Note de synthèse n°24 - Haut Comité Français pour la Défense Civile

Note de synthèse
Actualités de la grippe humaine
n° 23 au 31 octobre 2010
Ce document prend la suite des mises au point régulières sur la grippe H1N1 pandémique
diffusées depuis avril 2009 ; il exclut les cas humains de grippe aviaire, principalement H5N1, qui
font l’objet d’un autre document.
Depuis fin août, les zones de transmission de la grippe les plus actives se sont situées dans les
régions tempérées de l’hémisphère sud :
- Nouvelle Zélande (pic fin août) où a circulé surtout le virus H1N1pdm et qui se
situait au-dessus du niveau habituel pour la saison.
- Australie qui est restée à un niveau inférieur avec des virus essentiellement
H1N1pdm et B avec une augmentation entre fin août et mi-septembre.
- Afrique du Sud où l’on a observé surtout les virus B et H3N2, avec une
augmentation plus récente du virus H1N1.
- Chili où le virus H1N1pdm a été dominant avec une présence actuellement en
augmentation des virus H3N2, B et du VRS. Notons que le pic grippal survient
habituellement beaucoup plus tôt dans ce pays (juin-juillet).
En Asie, l’Inde a vu une transmission régionale active du virus dominant H1N1pdm, ainsi que la
Thaïlande. Une circulation modérée des virus grippaux a été observée en Chine.
Dans toutes ces régions, on a observé à une réduction de l’incidence des affections grippales en
octobre alors que la saison grippale n’a pas encore débuté dans l’hémisphère nord (cas
sporadiques à bas niveau, sauf peut être dans certaines régions de Russie) 1 , 2 , 3 , 4 .
En France, le taux d’incidence des syndromes grippaux (autour de 30 cas pour 100.000) est
faible, très inférieur au seuil épidémique.
Globalement, les virus influenza A ont représenté près de 90% des virus circulant avec une forte
prédominance du virus H3N2 (plus de 80%) et moindre du virus H1N1pdm (de l’ordre de 15%).
I.1. La grippe H1N1pdm
- Cet article donne des estimations préliminaires de la mortalité par grippe
H1N1pdm comparée à celles des pandémies précédentes et de la grippe saisonnière
à H3N2 aux USA, prenant en compte l’âge en utilisant la métrique « nombre
d’années de vie perdues ». Elle est basée sur les données de surveillance de 122 villes.
Une estimation de 7.500 à 44.100 décès est attribuable à la pandémie entre mai et
décembre 2009, correspondant à un nombre d’années perdues de 334.000 à
1.973.000 pour un âge moyen de décès de 37,4 ans, bien plus faible que lors des
1 http://www.who.int/csr/disease/influenza/2010_09_10_GIP_surveillance/en/index.html
2 http://www.who.int/csr/disease/influenza/2010_09_24_GIP_surveillance/en/index.html
3 http://www.who.int/csr/disease/influenza/2010_10_08_GIP_surveillance/en/index.html
4 http://www.who.int/csr/disease/influenza/2010_10_20_GIP_surveillance/en/index.html

pandémies de 1968 (62,2 ans avec 86.000 décès et 1.693.000 années perdues) et de
1957 (64,6 ans avec 150.600 décès et 2.698.000 années perdues). Par comparaison, la
pandémie de 1918 a fait 1.272.300 décès pour un âge moyen de 27,2 ans et
63.718.000 années perdues, et la moyenne des plusieurs épidémies saisonnières à
virus H3N2 se situe à 47.800 décès pour un âge moyen de 75,7 ans et 594.000 années
perdues 5 .
- Un bilan détaillé de la pandémie grippale aux USA entre août 2009 et juin 2010 a
été publié dans Morbidity & Mortality Weekly Report 6 .
- Les cas sévères de maladies dues au H1N1pdm en 2009 à Pékin ont été au
nombre de 475 dont 73 critiques et 69 décès. Les facteurs de risque ont été identifiés
dans la moitié des cas seulement et comportaient l’hospitalisation tardive, le
traitement tardif par les antiviraux, les maladies allergiques et cardio-vasculaires.
Une obésité ou une grossesse n’ont été présentes que dans un petit nombre de cas.
Le risque a été moindre chez les sujets plus jeunes (6-17 ans). La mortalité est
survenue 10 jours en moyenne après le début de la maladie ; la maladie s’est alors
présentée comme une défaillance multi-organique 7 .
- Au Japon, au sein des ménages, le taux de transmission secondaire a été en
moyenne de 3,7%, mais de 26,1% en l’absence de mesures prophylactiques postexposition
; il n’est que de 0,6% avec ces mesures. En outre, le risque est apparu plus
élevé chez les sujets de moins de 20 ans 8 .
- Une estimation des sujets excrétant du virus infectieux a été réalisée au
moment du diagnostic et 8 jours après chez des malades et leur entourage. Le virus
H1N1pdm a été retrouvé par PCR dans 47 cas ; la culture du virus est alors positive
dans 92% des cas des sujets fiévreux (11/12) à moins de 7 jours après le début de la
maladie et dans 63% des cas des sujets non fébriles (22/35). Sur 43 personnes
initialement positives à la PCR, il n’en reste plus que 74% au 8 ème jour et 19% positifs
à la mise en culture. Pour 73 autres sujets symptomatiques mais PCR négatifs, seuls 6
malades excrètent du virus infectieux à J8. Ainsi, l’isolement jusqu’à ce que la fièvre
tombe est insuffisant pour limiter la transmission du virus ; il vaut mieux isoler
5 Cecile Viboud, Mark Miller, Don Olson, Michael Osterholm, and Lone Simonsen. Preliminary Estimates of
Mortality and Years of Life Lost Associated with the 2009 A/H1N1 Pandemic in the US and Comparison with
Past Influenza Seasons. PLoS Curr. 2010 March 20; 2: RRN1153. doi:10.1371/currents.RRN1153
6 D Mustaquim, A Bishop, S Epperson, K Kniss, L Blanton, R Dhara, L Brammer, L Gubareva, T Wallis, X Xu,
J Bresee, A Klimov, N Cox, L Finelli. Morbidity & Mortality Weekly Report, 2010, 59(29):901-908
7 Peng Yanga, Ying Denga, Xinghuo Panga, Weixian Shia, Xinyu Lia, Lili Tiana, Yi Zhanga, Xiaoli Wanga,
Fang Huanga, MacIntyre C. Rainab and Quanyi Wanga. Severe, critical and fatal cases of 2009 H1N1 influenza
in China. Journal of Infection, 2010, 61(4) : 277-283
8 N. Komiyaa, Y. Gua, H. Kamiyab, Y. Yahatab, Y. Yasuib, K. Taniguchib and N. Okabe. Household
transmission of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus in Osaka, Japan in May 2009. Journal of Infection,
2010, 61(4), 284-288

pendant une semaine, même si quelques personnes excrètent encore du virus
infectieux 9 .
- Le risque de mortalité lors de la pandémie de 1918-19 a été analysé chez les
soldats australiens qui ont servi entre 1914 et 1919 en Europe et au Moyen-Orient.
L’hospitalisation pour affections respiratoires au cours du printemps et de l’été 1918
ont protégé les soldats de la mort mais non de l’hospitalisation au cours de
l’automne et de l’hiver 1918-19. En outre, une relation inverse forte a été mise en
évidence entre la date d’entrée en service et le risque de mortalité par grippe
pneumonique : le risque a été 9 fois plus important (6,33 décès pour 100 sujets par
an) chez les sujets enrôlés en 1918 que celui des sujets enrôlés en 1917 (0,72 décès
pour 100 sujets par an), et 14 fois plus important pour les sujets enrôlés en 1916
(0,43 décès pour 100 sujets par an), et ainsi de suite pour ceux enrôlés en 1915 (0,29
décès), 1914 (0,28 décès). Tout s’est passé comme si une immunité s’était créée au fur
et à mesure de leur service contre les virus influenza et les bactéries responsables des
complications graves de cette pandémie 10 .
- Les données collectées dans l’hémisphère sud au cours de l’hiver 2009 sur la
circulation des virus influenza, ont montré que le virus H1N1pdm a produit un
déplacement significatif de la grippe saisonnière à virus H1N1 et à un moindre degré
celle du virus H3N2. Le remplacement complet des virus saisonniers n’a cependant
pas été observé au cours de cette première vague pandémique 11 .
- Cette étude porte sur la protection croisée apportée chez le furet par les virus
influenza A (infection ou vaccination) vis-à-vis du virus H1N1pdm. Le vaccin ou
l’infection par un virus saisonnier réduit l’incidence et la sévérité de l’infection par le
virus pandémique H1N1 en améliorant la clairance du virus ; l’infection par un virus
H1N1pdm réduit l’excrétion virale lors d’une nouvelle infection par un virus
saisonnier. Ces faits expliquent les faibles incidence et sévérité chez les adultes de la
grippe pandémique 2009-2010 12 .
- Cette étude de séroprévalence vis-à-vis du virus H1N1pdm a été réalisée dans la
région de Pittsburgh (USA) entre mi-novembre et début décembre 2009 - à la fin de
la seconde vague pandémique - et présentée par tranches d’âges de 10 ans à partir
de l’année de naissance 1920 (environ une centaine de cas par décade, 846 sujets en
9 De Serres G, Rouleau I, Hamelin M-E, Quach C, Skowronski D, Flamand L, et al. Contagious period for
pandemic (H1N1) 2009. Emerg Infect Dis, 2010 May http://www.cdc.gov/EID/content/16/5/783.htm
10 G. Dennis Shanks, Alison MacKenzie, Ruth Mclaughlin, Michael Waller, Peter Dennis, Seung-eun Lee, and
John F. Brundage. Mortality Risk Factors During the 1918–1919 Influenza Pandemic in the Australian Army.
The Journal of Infectious Diseases, 2010, 201: 1880–1889
11 C C Blyth, A Kelso, K A McPhie, V M Ratnamohan, M Catton, J D Druce, D W Smith, S H Williams, Q S
Huang, L Lopez, B D Schoub, M Venter, D E Dwyer. The impact of the pandemic influenza A(H1N1) 2009
virus on seasonal influenza A viruses in the southern hemisphere, 2009. Eurosurveillance, 2010, 15(31), 05
August 2010
12 Karen L. Laurie, Louise A. Carolan, Deborah Middleton, Sue Lowther, Anne Kelso, and Ian G. Barr. Multiple
Infections with Seasonal Influenza A Virus Induce Cross-Protective Immunity against A(H1N1) Pandemic
Influenza Virus in a Ferret Model. The Journal of Infectious Diseases, 2010, 202: 1011–1020

tout). Cette séroprévalence a été comparée à celle d’autres souches virales
H1N1 (A/Brisbane/59/2007, A/Denver/1/1957 et A/South Carolina/1/1918). La
séroprévalence globale est de 21%, la plus forte étant observée dans la tranche
d’âges 10-19 ans (45%) et la plus faible dans la tranche 70-79 ans (5%). La
séroprévalence contrôle (sérums de 1998) chez les sujets de 18-24 est de 6%.
L’extrapolation de ces données à l’ensemble de la population américaine conduit à
une estimation de 63% de sujets infectés 13 .
I.2. Le virus H1N1pdm
- Il existe une immunité préexistante au virus pandémique H1N1 qui est expliquée par
la structure du site antigénique de l’HA. Cette équipe, étudiant la structure
cristallinienne de l’HA, a montré qu’il existe une grande similarité entre ce virus et
les souches de virus H1N1 circulant au début du XXème siècle, avec en particulier un
épitope conservé dans les deux souches pandémiques de 1918 et 2009. Cela explique
l’immunité préexistante âge-dépendante vis à vis de ce dernier 14 .
- Cette étude, réalisée chez la souris, montre que le virus H1N1pdm se prête à des
mutations qui conduisent à un virus plus virulent. À partir du virus
A/California/04/09/H1N1, les auteurs ont produit un virus létal chez la souris qui
comporte 5 substitutions (3 dans HA : D131E, S186P et A198E ; 1 dans PA : E298K et 1
dans NP : D101G) qui contribuent toutes au phénotype létal (étudié par génétique
inverse). Deux mutations (D131E et S186P), présentes dans le virus pdm de 1918 et
dans le virus H1N1 saisonnier, sont suffisantes pour conférer la virulence au virus
létal chez la souris. Ces deux mutations produisent des changements antigéniques
mineurs 15 .
- La conformation de la neuraminidase dans la région du site actif comporte
une boucle dite boucle 150 (acides aminés 147 à 152) qui, selon leur nature et leur
conformation, peut être ouverte (créant alors une cavité, dite cavité-150,
caractéristique de la neuraminidase de type 1) ou une boucle fermée sans cavité
(caractéristique de la neuraminidase de type 2). Jusqu’à présent, toutes les
neuraminidases du groupe 1 étudiées comportaient cette cavité-150. Ce travail
montre que la neuraminidase 1 du virus H1N1pdm est dépourvue de cette cavité. Les
inhibiteurs de la neuraminidase pourraient être moins actifs sur ce virus 16 .
13 Zimmer SM, Crevar CJ, Carter DM, Stark JH, Giles BM, et al. (2010) Seroprevalence Following the Second
Wave of Pandemic 2009 H1N1 Influenza in Pittsburgh, PA, USA. PLoS ONE 5(7): e11601.
doi:10.1371/journal.pone.0011601
14 Rui Xu, Damian C. Ekiert, Jens C. Krause, Rong Hai, James E. Crowe, Jr., Ian A. Wilson. Structural Basis of
Preexisting Immunity to the 2009 H1N1 Pandemic Influenza Virus. Science, 2010, 328(5976) : 357 - 360
15 Ye J, Sorrell EM, Cai Y, Shao H, Xu K, et al. (2010) Variations in the Hemagglutinin of the 2009 H1N1
Pandemic Virus: Potential for Strains with Altered Virulence Phenotype? PLoS Pathog 6(10): e1001145.
doi:10.1371/journal.ppat.1001145
16 Qing Li1, Jianxun Qi Wei Zhang, Christopher J Vavricka, Yi Shi, Jinhua Wei, Enguang Feng, Jingshan Shen,
Jilong Chen, Di Liu, Jianhua He, Jinghua Yan, Hong Liu, Hualiang Jiang, Maikun Teng, Xuebing Li & George

- La substitution D225G (acide aspartique glycine) dans l’HA des virus H1N1pdm
altère leurs spécificités de liaison aux récepteurs. L’analyse du polymorphisme de 126
acides aminés incluant le site de liaison de l’HA chez 117 virus a retrouvé cette
substitution dans 7 cas de maladie sévère (12,5% de 57 malades) et jamais dans les
cas bénins (60 cas). Ces virus son identifiés surtout dans les prélèvements
endotrachéaux et rarement dans les prélèvements nasaux dans les cas sévères 17 .
- Le virus pandémique H1N1 2009 se réplique dans les cellules alvéolaires
pulmonaires de type 2 18 , comme le montre cette expérimentation réalisée sur une
vingtaine de prélèvements pulmonaires. Cette réplication est plus efficace que pour
les virus H1N1 saisonniers, et moins efficace que pour les virus aviaires H5N1 19 .
- Divers variants du virus H1N1 2009 ont été identifiés à la suite de la première
flambée épidémique au Mexique, à Mexico entre le 1 et le 5 mai 2009. Sur 751
malades (symptômes grippaux), 203 (27%) ont été positifs pour le virus pandémique.
La tranche d’âges 0-12 ans a été la plus affectée (87 cas soit 42%). Les mutations
suivantes ont été détectées sur 5 variants de la NA : G249E, M269I, Y274H, T332A,
N344K et 4 variants de l’HA : N461K, K505R, I435V, I527N. Aucune mutation associée
à la résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase n’a été détectée 20 .
- Deux articles récents décrivent l’apparition d’une substitution
isoleucinearginine en position 223 (I223R) de l’HA d’un virus H1N1pdm 21
conférant au virus une résistance à l’oseltamivir chez les virus du sous-type H3N2, ou
une substitution I222K (résistance au zanamivir) associée à une substitution H275Y 22
F Gao. The 2009 pandemic H1N1 neuraminidase N1 lacks the 150-cavity in its active site. Nature Structural &
Molecular Biology, 2010, 17 : 1266 - 1268 | doi:10.1038/nsmb.1909
17 Honglin Chen, Xi Wen, Kelvin K. W. To, Pui Wang, Herman Tse, Jasper F. W. Chan, Hoi-Wah Tsoi,
Kitty S. C. Fung, Cindy W. S. Tse, Rodney A. Lee, Kwok-Hung Chan, and Kwok-Yung Yuen. Quasispecies of
the D225G Substitution in the Hemagglutinin of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 Virus from Patients with
Severe Disease in Hong Kong, China. The Journal of Infectious Diseases, 2010, 201:1517–1521
18 Les pneumocytes de type 2 sont les cellules souches de pneumocytes de type 1 (ces derniers engagés dans les
échanges gazeux transalvéolaires) et sécrètent le surfactant alvéolaire.
19 Jinxia Zhang, Zengfeng Zhang, Xiaohui Fan, Yuansheng Liu, Jia Wang, Zuoyi Zheng, Rirong Chen,
Pui Wang, Honglin Chen, and Yi Guan. 2009 Pandemic H1N1 Influenza Virus Replicates in Human Lung
Tissues. The Journal of Infectious Diseases, 2010, 201: 1522–1526
20 Hector M. Zepeda, Lizbeth Perea-Araujo, Paola B. Zarate-Segura, Joel A. Vázquez-Pérez, Ángel Miliar-
García, Claudio Garibay-Orijel, Aarón Domínguez-López, Jesús A. Badillo-Corona, Eduardo López-Orduña,
Octavio P. García-González, Ignacio Villaseñor-Ruíz, Armando Ahued-Ortega, Leopoldo Aguilar-Faisal, Jorge
Bravo, Eleazar Lara-Padilla, Ricardo J. García-Cavazos. Identification of influenza A pandemic (H1N1) 2009
variants during the first 2009 influenza outbreak in Mexico City. Journal of Clinical Virology, 2010,
48(1) : 36-39
21 Erhard van der Vries, Foekje F. Stelma, Charles A.B. Boucher. Emergence of a Multidrug-Resistant Pandemic
Influenza A (H1N1) Virus. N Engl J Med, 2010; 363:1381-1382
22 Ha T. Nguyen, Alicia M. Fry, P. Ann Loveless, Alexander I. Klimov, and Larisa V. Gubareva. Recovery of a
Multidrug-Resistant Strain of Pandemic Influenza A 2009 (H1N1) Virus Carrying a Dual H275Y/I223R

(résistance à l’oseltamivir et au peramivir) 23 . Ces mutations ont été observées chez
des sujets porteurs d’une pathologie lourde, un déficit immunitaire et peut être des
doses d’antiviraux non optimisées. Pas d’infos actuellement sur les capacités de
diffusion de tels virus.
- Le virus H1N1 porcin « classique » dérive du virus pandémique de 1918.
L’adaptation au porc a conduit à de multiples changements dans la
protéine NS1, avec en particulier la substitution K217E et la coupure des 11 acides
aminés C-terminaux. La réintroduction par génétique inverse de ces caractéristiques
initiales sur un virus H1N1pdm n’a pas de conséquence sur la réplication du virus sur
cellules humaines ou de porc. Ainsi, le virus H1N1pdm est optimisé pour se répliquer
efficacement sans impliquer certaines fonctions de NS1 24 .
- Dans cette étude réalisée en Grèce, les virus H1N1 responsables de cas sévères
possèdent la mutation D222G, avec une fréquence plus grande que chez les virus
responsables de cas bénins. En outre, des variations dans la composition en acides
aminés sont mises en évidence, formant de nouveaux clades phylogénétiques 25 .
- Cette étude réalisée en Italie montre que la mutation D222G est retrouvée dans 3
cas sévères sur 52 et dans un cas de sévérité moyenne sur 117. Elle observe en outre
que la mutation D222E est plus fréquente et distribuée également dans les cas
sévères et les cas moyens. Un cluster de virus porteurs de cette dernière mutation
s’est produite chez des enfants scolarisées et confirme la transmission interhumaine
de virus mutés en position 222 26 .
- Le virus H1N1pdm a changé légèrement depuis son émergence en 2009. Des
variants ont été identifiés d’abord à Singapour en avril 2010 et ont ensuite diffusé
pendant la période hivernale (août 2010) en Nouvelle-Zélande et en Australie. Ces
virus présentent la mutation E391K de l’HA, puis la N142D avec des modifications de
la NA (M15I et N189S). Ces virus sont devenus prédominants dans ces pays et n’ont
Mutation from a Child after Prolonged Treatment with Oseltamivir. Clinical Infectious Diseases, 2010, 51(8):
983-984
23
Worldwide Spread of H1N1 Multi-Drug Resistance – XDR Recombinomics Commentary 17:17 October 2,
2010
24
Benjamin G. Hale, John Steel, Balaji Manicassamy, Rafael A. Medina, Jianqiang Ye, Danielle Hickman,
Anice C. Lowen, Daniel R. Perez and Adolfo García-Sastre. Mutations in the NS1 C-terminal tail do not
enhance replication or virulence of the 2009 pandemic H1N1 influenza A virus. J Gen Virol, 2010, 91 : 1737-
1742 DOI 10.1099/vir.0.020925-0
25
Angeliki Melidou, Georgia Gioula, Maria Exindari, Dimitris Chatzidimitriou, Eudoxia Diza, Nikolaos
Malisiovas. Molecular and phylogenetic analysis of the haemagglutinin gene of pandemic influenza H1N1 2009
viruses associated with severe and fatal infections . Virus Research, 2010, 151(2) : 192-199
26
S Puzelli, M Facchini, M A De Marco, A Palmieri, D Spagnolo, S Boros, F Corcioli, D Trotta, P Bagnarelli, A
Azzi, A Cassone, G Rezza, M G Pompa, F Oleari, I Donatelli, the Influnet Surveillance Group for Pandemic
A(H1N1) 2009 Influenza Virus in Italy. Molecular surveillance of pandemic influenza A(H1N1) viruses
circulating in Italy from May 2009 to February 2010: association between haemagglutinin mutations and clinical
outcome. Eurosurveillance, 2010, 15(43), 28 October 2010.
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19696

pas été rapportés dans les pays de l’hémisphère nord. Ces virus ont été parfois
associés à des inefficacités vaccinales, cependant, ils ne correspondent pas à un
début de glissement antigénique (pas de différences antigéniques majeures avec le
virus de référence) 27 .
- Des mutations de l’HA du virus H1N1pdm en position 186 et 194 améliorent la
réplication du virus sur œufs et cultures cellulaires 28 .
- Deux acides aminés (lysine en position 627 ou asparagine en position 701) de la
polymérase PB2 sont critiques pour l’adaptation des virus influenza aux
mammifères. Or, le virus H1N1pdm ne possède pas ces acides aminés à cette place.
Cette étude montre qu’un acide aminé basique en position 591 compense l’absence
de lysine en position 627 et permet une réplication efficace de ce virus chez les
mammifères et augmente la létalité d’un virus aviaire H5N1 chez la souris 29 .
- Une étude portant sur le gène NS1 d’un sous-ensemble de 51 virus H1N1pdm
comparé à celui de 15 virus H1N1 et 47 H3N2 saisonniers a montré une faible
variabilité de NS1 du virus pandémique (identité de 99,5%) et une variabilité un peu
plus importante pour les virus saisonniers (identité de 98,6% pour le H1N1 et 98,9
pour le H3N2 des épidémies récentes). Le H1N1pdm est étroitement lié au virus
porcin de référence A/swine/Oklahoma/042169/2008 (identité 92,1%) et beaucoup
moins au virus humain de référence A/Brevig Mission/1/1918 (identité de 83,4%) et
aux virus H1N1 (identité de 78,9%) et H3N2 (identité de 77,6%) d’épidémies
précédentes. D’autres modifications de signification inconnue ont été observées :
une délétion C-terminale et une substitution T215P 30 .
- Cette étude réalisée en Nouvelle-Zélande montre qu’une co-infection impliquant
le virus H1N1pdm et le virus H1N1 saisonnier résistant à l’oseltamivir a été
mise en évidence dans 13 cas sur plus de 1000 essais. Ces co-infections sont possibles
27 I G Barr, L Cui, N Komadina, R T Lee, R T Lin, Y Deng, N Caldwell, R Shaw, S Maurer-Stroh. . A new
pandemic influenza A(H1N1) genetic variant predominated in the winter 2010 influenza season in Australia,
New Zealand and Singapore. Eurosurveillance, 2010, 15(42), 21 October
28 Pirada Suphaphiphat, Michael Franti, Armin Hekele, Anders Lilja, Terika Spencer, Ethan Settembre, Gene
Palmer, Stefania Crotta, Annunziata B Tuccino, Bjoern Keiner, Heidi Trusheim, Kara Balabanis, Melissa
Sackal, Mithra Rothfeder, Christian W Mandl, Philip R Dormitzer, Peter W Mason. Mutations at positions 186
and 194 in the HA gene of the 2009 H1N1 pandemic influenza virus improve replication in cell culture and eggs
Virology Journal, 2010, 7:157 doi:10.1186/1743-422X-7-157
29 Yamada S, Hatta M, Staker BL, Watanabe S, Imai M, et al. Biological and Structural Characterization of a
Host-Adapting Amino Acid in Influenza Virus. PLoS Pathog, 2010, 6(8): e1001034.
doi:10.1371/journal.ppat.1001034
30 Giulia Campanini, Antonio Piralla, Stefania Paolucci, Francesca Rovida, Elena Percivalle, Giovanni Maga,
Fausto Baldanti. Genetic divergence of influenza A NS1 gene in pandemic 2009 H1N1 isolates with respect to
H1N1 and H3N2 isolates from previous seasonal epidemics. Virology Journal, 2010, 7: 209 doi:10.1186/1743-
422X-7-209

en début de pandémie lorsque les souches saisonnières sont présentes et créent un
risque de réassortiment rendant le virus pandémique résistant à l’oseltamivir 31 .
- Une épizootie d’influenza s’est produite dans une ferme en Thaïlande comportant
une co-infection par un virus pandémique H1N1 2009 et un virus saisonnier H1N1
sans que l’on ait pu mettre en évidence de réassortiment entre les deux virus ni de
transmission d’un des deux virus à l’homme 32 .
- La protection des sujets âgés contre le virus H1N1pdm pourrait résulter d’un
« antigenic sin 33 », phénomène par lequel un contact avec un antigène dans le plus
jeune âge pourrait, tout au long de la vie, permettre de produire une réponse
immunitaire au virus de l'enfance, même lorsque le sujet est exposé à des virus
grippaux antigéniquement différents. C’est ainsi que la vaccination peut développer
une protection non seulement contre le sous-type vaccinal mais aussi augmenter la
protection contre le virus de l’enfance 34 .
- Dans cette étude, les auteurs montrent que la mutation (H274Y) confère bien une
résistance du virus H1N1pdm à l’oseltamivir in vitro et que la réplication dans les
poumons des virus résistants n’est pas différente de celle des virus sensibles. La
réplication des virus résistants dans les poumons de souris traitées à l’oseltamivir ou
au zanamivir est efficace et la pathogénicité pulmonaire de ces virus est comparable
chez le furet à celle de virus sensibles. De plus, la transmissibilité des virus résistants
entre furets est comparable à celle de virus sensibles. Ainsi, les virus pandémiques
résistants pourraient supplanter les virus sensibles comme cela s’est passé pour le
virus H1N1 saisonnier 35 .
- Cette étude concerne la transmission chez le furet d’un virus H1N1pdm
porteur de la mutation H275Y 36 lui conférant une résistance à l’oseltamivir,
comparée à un virus sensible dont le génome complet est identique, à part la
mutation de la NA en position 275. Ces deux virus ont été isolés chez le même
malade. La transmissibilité du virus résistant chez le furet par l’intermédiaire des
gouttelettes respiratoires est nulle contrairement à celle du virus sensible, mais reste
efficace par contact direct. Les pathologies causées par les deux virus sont
31 Matthew Peacey , Richard J. Hall, Stephanie Sonnberg, Mariette Ducatez, Shevaun Paine, Mackenzie Nicol,
Jacqui C. Ralston, Don Bandaranayake, Virginia Hope, Richard J. Webby, and Sue Huang. Pandemic (H1N1)
2009 and Seasonal Influenza A (H1N1) Co-infection, New Zealand, 2009. Emerging Infectious Diseases, 2010,
16(10), October 2010
32 Sreta D, Tantawet S, Na Ayudhya SN, Thontiravong A, Wongphatcharachai M, Lapkuntod J, et al. Pandemic
(H1N1) 2009 virus on commercial swine farm, Thailand. Emerg Infect Dis, [serial on the Internet]. 2010 Oct.
http://www.cdc.gov/EID/content/16/10/1587.htm
33 littéralement « péché antigénique »
34 Adalja AA, Henderson DA. Original antigenic sin and pandemic (H1N1) 2009 [letter]. Emerg Infect Dis, 2010
June http://www.cdc.gov/EID/content/16/6/1028.htm
35 Kiso M, Shinya K, Shimojima M, Takano R, Takahashi K, et al. Characterization of Oseltamivir-Resistant
2009 H1N1 Pandemic Influenza A Viruses. PLoS Pathog, 2010, 6(8): e1001079.
doi:10.1371/journal.ppat.1001079
36 selon la méthode de numérotation, on parle de mutation H274Y ou H275Y

comparables. La co-infection du furet par les deux virus montre que le virus résistant
possède une croissance plus faible que le virus sauvage. La neuraminidase du virus
résistant possède une plus faible affinité de liaison et une plus faible activité
catalytique in vitro que le virus sauvage, ainsi qu’un démarrage de culture sur
cellules MDCK plus lent. Ces faits expliquent au moins en partie leur transmission
moins efficace 37 .
- Cette autre étude des virus H1N1pdm résistants à l’oseltamivir, porteurs de la
mutation H274Y, montre que, quoique ces derniers se répliquent un peu moins vite
que le virus sauvage en culture (cellules MDCK), ils induisent une symptomatologie
comparable chez la souris et le furet (perte de poids) et une réponse pyrétique
identique chez le furet. Des titres similaires de virus sont obtenus au cours de
l’infection dans les poumons de souris et les prélèvements nasaux des furets.
Cependant, une inflammation péri-vasculaire pulmonaire et pleurale plus
importante est observée avec le virus mutant en accord avec un taux plus élevé d’IL-6
pulmonaire et dans les ganglions lymphatiques du furet. Ainsi, le virus mutant n’est
pas moins pathogène que le virus sauvage 38 .
- L’immunité croisée entre un virus H1N1pdm et un virus H1N1 saisonnier
reste incertaine. Cette étude montre qu’un large pourcentage de sujets qui n’avaient
pas été exposés au virus H1N1pdm possèdent des titres élevés d’anticorps
neutralisants contre ce virus et ce de manière corrélée avec la présence d’anticorps
neutralisants pour le virus saisonnier. De plus, ces anticorps sont retrouvés à titre
élevé après un vaccin saisonnier 2008-2009. Cette immunité croisée apporte une
explication au moins partielle à la faible sévérité observée de la pandémie 39 .
- Comprendre la signature moléculaire de la virulence des virus influenza est
important dans le contexte de la pandémie actuelle ou des futures pandémies. Les
auteurs ont apporté une contribution sur le rôle de la protéine PB1-F2 en étudiant
des souches virales d’importance épidémiologique. Ils démontrent que la mort
cellulaire induite par cette protéine est dépendante de la libération de cytochrome C
par la mitochondrie (en utilisant la souche A/Puerto Rico/8/34). Ce n’est pas vrai pour
le virus H1N1pdm. Cependant, les protéines PB1-F2 des 3 souches virales
responsables des pandémies du XX ème siècle ainsi que du virus H5N1 hautement
pathogène augmentent la réponse inflammatoire pulmonaire, ce qui n’est pas le cas
des souches récentes de grippe saisonnière dont la protéine PB1-F2 a subi des
amputations ou des mutations au cours de leur adaptation à l’homme. Ainsi, la
37 Duan S, Boltz DA, Seiler P, Li J, Bragstad K, et al. Oseltamivir–Resistant Pandemic H1N1/2009 Influenza
Virus Possesses Lower Transmissibility and Fitness in Ferrets. PLoS Pathog, 2010, 6(7): e1001022.
doi:10.1371/journal.ppat.1001022
38 Hamelin M-E, Baz M, Abed Y, Couture C, Joubert P, et al. Oseltamivir-Resistant Pandemic A/H1N1 Virus Is
as Virulent as Its Wild-Type Counterpart in Mice and Ferrets. PLoS Pathog, 2010, 6(7) : e1001015.
doi:10.1371/journal.ppat.1001015
39 Labrosse B, Tourdjman M, Porcher R, LeGoff J, de Lamballerie X, et al. Detection of Extensive Cross-
Neutralization between Pandemic and Seasonal A/H1N1 Influenza Viruses Using a Pseudotype Neutralization
Assay. PLoS ONE, 2010, 5(6): e11036. doi:10.1371/journal.pone.0011036

protéine PB1-F2 contribue à la virulence des virus pandémiques lorsque le segment
de gène PB1 provient récemment d’un virus aviaire 40 .
I.3. Les vaccins H1N1pdm
- Cette étude multicentrique de phase II a été réalisée chez 1313 sujets (3 groupes
de sujets, de moins et de plus de 65 ans et de plus de 75 ans), soumis à une
vaccination en 2 doses de vaccins contenant 7,5, 15 ou 30 µg d’hémagglutinine.
Avant vaccination, des anticorps anti-H1N1pdm à taux significatifs ont été retrouvés
chez 28,8% des jeunes adultes, 43,9% chez les plus de 65 ans et 62,9% chez les plus
de 75 ans. Une seule injection de 7,5 µg d’HA induit des anticorps significatifs chez
94,5% de l’ensemble des groupes d’âges, avec des titres plus élevés chez les plus
jeunes 41 .
- La vaccination à l’aide d’un plasmide ADN codant pour l’hémagglutinine du
virus H1N1, avec un rappel par un vaccin saisonnier ou par un vecteur type
adénovirus de type 5 codant pour l’HA, produit des anticorps neutralisants et
augmente le taux d’anticorps neutralisants dirigés contre une série de souches
virales de H1N1 datant de 1934 à 2007 et produit une protection contre diverses
souches chez la souris et le furet ; ces anticorps sont dirigés contre une région
conservée de l’HA 42 .
- L’immunisation contre le virus H1N1 de 1918 et le virus H1N1 porcin
classique produit une protection croisée contre le virus H1N1pdm montrant qu’il
existe une similarité antigénique entre ces virus. Les auteurs montrent dans cette
étude que la vaccination contre le virus H1N1pdm produit une protection croisée
contre le virus H1N1 1918 chez la souris et l’homme. On peut donc considérer que la
majorité de la population mondiale est protégée contre ce virus de 1918, ce qui
atténue considérablement les craintes de libération accidentelle du virus à partir
d’un laboratoire ou de son utilisation comme agent de bioterrorisme 43 .
40 McAuley JL, Chipuk JE, Boyd KL, Van De Velde N, Green DR, et al. PB1-F2 Proteins from H5N1 and 20th
Century Pandemic Influenza Viruses Cause Immunopathology. PLoS Pathog, 2010, 6(7): e1001014.
doi:10.1371/journal.ppat.1001014
41 Kawsar R. Talaat, Michael E. Greenberg, Michael H. Lai, Gunter F. Hartel, Christine H. Wichems,
Steven Rockman, Robert J. Jeanfreau, M. Rita Ghosh, Martin L. Kabongo, Charmaine Gittleson, and
Ruth A. Karron. A Single Dose of Unadjuvanted Novel 2009 H1N1 Vaccine Is Immunogenic and Well
Tolerated in Young and Elderly Adults. The Journal of Infectious Diseases, 2010, 202: 1327–1337
42 Chih-Jen Wei, Jeffrey C. Boyington, Patrick M. McTamney, Wing-Pui Kong, Melissa B. Pearce, Ling Xu,
Hanne Andersen, Srinivas Rao, Terrence M. Tumpey, Zhi-Yong Yang, Gary J. Nabel. Induction of Broadly
Neutralizing H1N1 Influenza Antibodies by Vaccination. Science, 2010, 329(5995) : 1060 – 1064 DOI:
10.1126/science.1192517
43 Rafael A. Medina, Balaji Manicassamy, Silke Stertz, Christopher W. Seibert, Rong Hai, Robert B. Belshe,
Sharon E. Frey, Christopher F. Basler, Peter Palese & Adolfo García-Sastre. Pandemic 2009 H1N1 vaccine
protects against 1918 Spanish influenza virus. Nature Communications, 2010,1(28) doi:10.1038/ncomms1026

- Un vaccin saisonnier trivalent inactivé produit une réaction croisée limitée, via
les anticorps neutralisants, contre le virus H1N1pdm. Telles sont les conclusions de
cette étude réalisée chez une cinquantaine de sujets à Singapour 44 .
- Un vaccin à l’aide d’un plasmide ADN administré sous forme particulaire a été
administré directement dans les cellules épidermiques chez le macaque, à l’aide d’un
dispositif spécifique, en trois injection à 0, 8 et 16 semaines. Des niveaux significatifs
d’inhibition de l’hémagglutination et de cellules T spécifiques, sécrétrices de
cytokines, sont observés dans les tissus lymphoïdes pulmonaires et digestifs, ainsi
qu’une augmentation significative de l’immunogénicité systémique et muqueuse 45 .
- Un vaccin constitué d’un virus de vaccine modifié Ankara (vecteur de type
poxvirus vivant non réplicatif) sur lequel ont été insérés les gène de l’HA et/ou de
la NA du virus H1N1pdm a été testé chez la souris en association avec un vaccin
virus entier inactivé. Le vaccin vivant (porteur de HA seul) et le vaccin inactivé sont
déjà protecteurs après une première dose (les souris sont protégées contre une
infection pulmonaire) alors que le vaccin vivant comportant uniquement le gène NA
n’induit qu’une protection partielle. Le vaccin vivant induit un taux significatif
d’anticorps neutralisants et de cellules T CD4 et CD8 spécifiques, sécrétrices
d’interféron, dans les poumons et la rate. Après infection avec un virus d’origine
porcine, on observe une augmentation rapide de cellules HA-spécifiques CD4 et CD8
dans les poumons qui contribuent à la forte inhibition de la réplication virale
observée 46 .
- Une étude suédoise confirme l’absence de liens entre la vaccination contre le
virus H1N1pdm et l’apparition d’une narcolepsie qui se développe chez les
sujets vaccinés ou non-vaccinés . 6 cas avaient été décrits chez l’enfant et 10 cas chez
l’adulte, certains d’entre eux ayant reçu le vaccin Pandemrix (vaccin adjuvanté de
GlaxoSmithKline). Les infections respiratoires avec fièvre élevée sont capables
d’induire un syndrome narcoleptique. En Finlande, ce sont 26 cas qui ont été
rapportés, dont 21 chez l’enfant de moins de 15 ans ; ce pays a recommandé la
suspension de la vaccination par ce vaccin. Le CDC n’a détecté aucun signe liant la
vaccination contre les souches pandémiques et saisonnières et la survenue de
narcolepsies 47 .
44 Vernon J. Leea, Joshua K. Taya, Mark I.C. Chend, M.C. Phoone, M.L. Xiee, Y. Wue, Cynthia X.X. Leee,
Jonathan Yapa, K.R. Sakharkarf, M.K. Sakharkarf, Raymond T. Ling, Lin Cuig, Paul M. Kellyb, Yee Sin Leod,
Yee Joo Tane and Vincent T.K. Chowe. Inactivated trivalent seasonal influenza vaccine induces limited crossreactive
neutralizing antibody responses against 2009 pandemic and 1934 PR8 H1N1 strains. Vaccine, 2010,
28(42), 6852-6857
45 Loudon PT, Yager EJ, Lynch DT, Narendran A, Stagnar C, et al. GM-CSF Increases Mucosal and Systemic
Immunogenicity of an H1N1 Influenza DNA Vaccine Administered into the Epidermis of Non-Human Primates.
PLoS ONE, 2010, 5(6): e11021. doi:10.1371/journal.pone.0011021
46 Hessel A, Schwendinger M, Fritz D, Coulibaly S, Holzer GW, et al. A Pandemic Influenza H1N1 Live
Vaccine Based on Modified Vaccinia Ankara Is Highly Immunogenic and Protects Mice in Active and Passive
Immunizations. PLoS ONE, 2010, 5(8): e12217. doi:10.1371/journal.pone.0012217
47 Lisa Schnirring. Sweden finds no link between H1N1 vaccine, narcolepsy. CIDRAP news, 9 septembre 2010
http://www.cidrapforum.net/cidrap/content/influenza/swineflu/news/sep0910narcolepsy-br.html

I.4. Le traitement de la grippe H1N1pdm
I.5. Divers
- Dans ce travail, les auteurs montrent que la cavéoline-1 48 est impliquée dans la
modulation du cycle de vie du virus influenza A probablement par sa liaison avec la
protéine M2. Cette observation devrait pouvoir être exploitée pour la mise au point
de nouveaux antiviraux 49 .
- Un anticorps monoclonal humain (A06), issu d’une librairie combinatoire dérivée
d’un sujet ayant survécu à une grippe aviaire H5N1, neutralise les virus H5N1, le virus
saisonnier H1N1 et le virus pandémique H1N1 in vitro et est capable de prévenir
l’apparition de la maladie chez la souris et de la traiter après infection par le virus
H1N1pdm. Cet anticorps est dirigé contre des zones hautement conservées des virus
influenza 50 .
- Nombre des réponses initiales à la pandémie de grippe H1N1 de 2009 se sont bien
passées, mais il y a un certain nombre de leçons à tirer pour la planification de
la future pandémie.
La communication en santé publique doit être claire et ne pas
confondre ce qui pourrait se produire (et l’on doit y être préparés) avec
ce qui apparaît le plus probable.
Les décisions concernant les réponses à la pandémie en situation
d’urgence de santé publique doivent être jugées selon les meilleures
données disponibles sur le moment.
La révision des plans en cas de pandémie - être plus souples et plus
détaillés - devrait attendre les directives de l’OMS si les plans nationaux
ne s’en écartent pas. Au-delà de la grippe elle-même, la surveillance
devrait être intensifiée pour prendre en compte la résurgence de
pathogènes connus ou l'émergence de nouveaux agents.
La collecte et le partage des données épidémiologiques et
immunologiques sont essentiels. La prise en charge clinique des cas
graves de grippe ne devrait pas être limitée aux antiviraux actuels et
doivent inclure le développement d'autres produits thérapeutiques
(nouveaux antiviraux et immunothérapie).
48 Les cavéoles sont des régions discrètes de la membrane plasmique caractérisées par une invagination
membranaire dont la cavéoline est la protéine majeure. Les cavéoles sont impliquées dans les phénomènes
d’endocytose.
49 Lijing Sun, Gun-Viol Hemgård, Sony A Susanto, Manfred Wirth. Caveolin-1 influences human influenza A
virus (H1N1) multiplication in cell culture. Virology Journal, 2010, 7:108 (26 May 2010)
50 Kashyap AK, Steel J, Rubrum A, Estelles A, Briante R, et al. () Protection from the 2009 H1N1 Pandemic
Influenza by an Antibody from Combinatorial Survivor-Based Libraries. PLoS Pathog, 2010, 6(7): e1000990.
doi:10.1371/journal.ppat.1000990

Un accès plus rapide aux antiviraux et aux vaccins antigrippaux dans le
monde demeure un défi constant.
L’article décrit en particulier ce que l’on attendait et ce qui s’est passé, ainsi que ce
qui était prévu, ce qui n’a pas été prévu et ce qui n’a pu être fait 51 .
- Le numéro du 29 juin 2010 du BEH fait un premier bilan de la pandémie en
France: une épidémie particulièrement bénigne voire asymptomatique pour
laquelle les scénarios pré-pandémiques n’avaient pas pris en compte l’immunité
préexistante d’une partie de la population et la remarquable stabilité du virus.
o Les premiers cas de grippe ont été détectés le 1 er mai 2009 ; le virus a
diffusé au cours de l’été et la vague pandémique est survenue fin octobre
pour s’achever 10 semaines après (plus précoce qu’une épidémie saisonnière).
Entre 13 et 24% de la population a été atteinte en métropole. Le profil des cas
graves (1334 hospitalisations dont 273 sans facteur de risque, 312 décès) est
bien différent de la grippe saisonnière ; il a concerné les sujets de moins de 65
ans (88%) 52 .
o Un article porte sur la construction des scénarios pandémiques et des
estimations afférentes. Les hypothèses ont été revues à la baisse au fur et à
mesure de la disponibilité de données nouvelles. Les données observées ont
été très en dessous des estimations en raison d’une protection préalable à la
pandémie d’une partie de la population et du nombre plus faible
d’asymptomatiques qu’au cours des grippes saisonnières 53 .
o Un point sur la vaccination en décembre 2009 et de son acceptabilité 54 .
o Les aspects virologiques obtenus par l’analyse de 103.352 prélèvements
dont 24.279 positifs entre mai 2009 et février 2010 (vague épidémique de la
semaine 43 à la semaine 52 2009, avec un pic de détection au cours de la
semaine 48 avec 3877 cas. Aucun variant génétique n’a été détecté ; seuls
quelques rares mutants dans des formes sévères ont été observés 55 .
o La surveillance syndromique (données issues des 250 services d’urgences, 55
associations SOS Médecins, 1000 bureaux d’état-civil) a permis de suivre
parfaitement l’épidémie, conforme à ce qui a été décrit par ailleurs 56 .
51 Leung GM, Nicoll A, 2010 Reflections on Pandemic (H1N1) 2009 and the International Response. PLoS Med
7(10): e1000346. doi:10.1371/journal.pmed.1000346
52 Sophie Vaux, Cécile Brouard, Claire Fuhrman, Clément Turbelin, et coll. Dynamique et impact de l’épidémie
A(H1N1)2009 en France métropolitaine, 2009-2010. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 259-264
53 Isabelle Bonmarin, Jean-Claude Desenclos, Marc Gastellu-Etchegorry, Christine Saura, Daniel Lévy-Bruhl.
Grippe pandémique A(H1N1)2009 : de l’estimé à l’observé ! BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 264-267
54 Michaël Schwarzinger, Rémi Flicoteaux, Sébastien Cortaredona, Yolande Obadia, Jean-Paul Moatti.
Déterminants de l’acceptation individuelle de la vaccination pandémique A(H1N1)2009 en population adulte
française. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 267-271
55 Dominique Rousset, Maude Bouscambert-Duchamp, Vincent Enouf, Martine Valette, Isidore Grog, Valérie
Caro, Sylvie van der Werf, Bruno Lina. Épidémie de grippe A(H1N1)2009 en France : les paramètres
virologiques. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 272-274
56 Loïc Josseran, Nadège Caillère, Nicolas Goncalves, Dominique Ringard, Christophe Leroy, Nelly Fournet,
Anne Fouillet, Marie-Christine Delmas, Danièle Ilef. Surveillance syndromique dans le cadre de la pandémie
grippale A(H1N1)2009 : intérêts et limites. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 274-277

o Un article est en outre consacré à la pandémie dans les territoires
ultramarins (où un taux d’attaque moyen de 8% et une faiblesse de la
vaccination oblige à considérer que la survenue d’une nouvelle vague
pandémique est possible 57 , et une étude à la Réunion et Mayotte 58 .
o Un dernier article concerne la veille internationale à l’InVS 59 .
II. Les autres virus grippaux
- Les virus influenza stimulent l’inflammasome 60 via l’activation du récepteur
NLRP3 (récepteur NOD-like). Cette étude montre que la présence de la protéine M2
est nécessaire et suffisante pour activer l’inflammasome NLRP3. Cela passe par la
présence de la protéine M2 dans l’appareil de Golgi 61 .
- La capture des antigènes par les macrophages des vaisseaux du sinus sous
capsulaire des ganglions lymphatiques est importante pour limiter la diffusion
systémique des virus grippaux, mais pas pour la réponse immunitaire. Par contre, les
cellules dendritiques de la médullaire ganglionnaire utilisent le récepteur SIGN-R1
(chez la souris) pour capturer les virus lymphatiques et promouvoir l’immunité
humorale 62 .
- L’effet antiviral des interférons INF-αs/β est bien admis, mais leurs mécanismes
restent mal définis. Cette étude montre que le traitement par l’IFN-β accélère la
migration cellulaire en direction du ganglion lymphatique après infection nasale par
le virus influenza A chez la souris et inhibe la migration du poumon au ganglion
d’une catégorie de cellules présentant l’antigène associée à l’immunité de type 2.
57 Alain Blateau, Vanessa Ardillon, Marie Barrau, Luisiane Carvalho, Sylvie Cassadou, Jean-Loup Chappert,
Claude Flamand, Sophie Larrieu, Martine Ledrans, Jacques Rosine, Philippe Quénel. Description des épidémies
de grippe A(H1N1)2009 dans les territoires français ultramarins des Amériques : Martinique, Guadeloupe,
Guyane et îles du Nord (Saint-Barthélemy et Saint-Martin), avril 2009 à janvier 2010BEH, 29 juin 2010/n° 24-
25-26, 277-282
58 Laurent Filleul, Evelyne Durquéty, Noémie Baroux, Philippe Chollet, Agnès Cadivel, Tinne Lernout. Le
développement de la surveillance non spécifique à Mayotte et à La Réunion dans le cadre de l’épidémie de
grippe à virus A(H1N1)2009. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 283-285
59 L’équipe de la veille internationale et l’Unité Grippe de l’Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice, France
Arnaud Tarantola. La veille internationale menée à l’Institut de veille sanitaire lors de la pandémie grippale
A(H1N1)2009. BEH, 29 juin 2010/n° 24-25-26, 286-288
60 l’inflammasome est un complexe multiprotéique responsable de l’activation du processus inflammatoire. Il
est ainsi responsable de la maturation des cytokines proinflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-18) et la pyroptose,
forme de mort cellulaire secondaire aux affections microbiennes.
61 Influenza virus activates inflammasomes via its intracellular M2 ion channel
Takeshi Ichinohe, Iris K Pang & Akiko Iwasaki. Nature Immunology, 2010, 11 : 404–410
DOI: doi:10.1038/ni.1861
62 Santiago F Gonzalez, Veronika Lukacs-Kornek, Michael P Kuligowski, Lisa A Pitcher, Søren E Degn,
Young-A Kim, Mary J Cloninger, Luisa Martinez-Pomares, Siamon Gordon, Shannon J Turley & Michael C
Carroll. Capture of influenza by medullary dendritic cells via SIGN-R1 is essential for humoral immunity in
draining lymph nodes. Nature Immunology, 2010, 11 : 427–434 DOI: doi:10.1038/ni.1856

Ainsi, l’INF-β polarise la réponse vers une immunité de type 1, accroissant les
réponses effectrices de type Th-1 et cytolytiques et diminuant les réponses effectrices
de type Th-2 dans les ganglions comme dans le tissu pulmonaire. Associées à ces
réponses, on observe une diminution de la clairance virale et une réduction de
l’éosinophilie dans les poumons infectés 63 .
- Un nouveau variant du virus H3N2 a émergé en janvier 2009 et devint la
souche dominante à Taiwan en avril 2009. Ce variant a été détecté dans d’autres
régions du monde (Asie du sud et du sud-est, Amérique du nord). Ce variant,
comparé à la souche A/Brisbane/10/2007, comporte 5 substitutions E62K, N144K,
K158N, K173Q et N189K localisées respectivement dans les sites antigéniques E, A, B,
D et B ; il est antigénétiquement distinct de la souche A/Brisbane/10/2007. La souche
A/Perth/16/2009 (H3N2), incluse dans le vaccin saisonnier 2010-11 comporte ces
mêmes substitutions 64 .
- Le gène NS1 semble jouer un rôle important dans la réplication du virus
influenza et sa pathogénicité. Des mutations de ce gène induisent des modifications
de la virulence. Dans cette étude, les auteurs montrent que les gènes NS1 de 3 virus
aviaires H3 faiblement pathogènes possèdent 3 différences en acides aminés en
position 127, 205 et 209 qui contribuent à une modification de la virulence de virus
recombinés chez la souris. Une seule substitution suffit à accroître l’incidence de
l’infection chez la souris tout en restant non létale ; 2 substitution entraînent la mort
de 20 à 100% des souris infectées 65 .
- Dans cette étude réalisée à Hong Kong en 2008, les auteurs étudient l’excrétion
virale (mesurée par RT-PCR et cultures virales) associée aux grippes A et B. Ils
montrent que les symptômes sont plus fortement liés à la charge virale pour la
grippe A que pour la grippe B. Pour les virus A, la charge virale (se répliquant en
culture) décroît à des taux indétectables plus rapidement qu’avec la PCR. La charge
virale la plus importante se situe au cours des 2 à 3 jours après le début de la
maladie et 1 à 8% de la contagiosité se produit avant l’apparition des signes
cliniques. Seules 14% des infections détectées par PCR sont asymptomatiques, avec
une réplication virale faible dans ces cas. La contagiosité de sujets asymptomatiques
est inférieure à ce que l’on avait supposé précédemment 66 .
63 Jae-Kwang Yoo, Darren P. Baker, Eleanor N. Fish. Interferon-β modulates type 1 immunity during influenza
virus infection. Antiviral Research, 2010, 88(1) : 64-71
64 Ji-Rong Yang, Chao-Hua Lin, Chun-Jung Chen, Jian-Liang Liu, Yuan-Pin Huang, Chuan-Yi Kuo, Ching-
Yuan Yao, Li-Ching Hsu, Je Lo, Yu-Lin Ho, Ho-Sheng Wu, Ming-Tsan Liu. A new antigenic variant of human
influenza A (H3N2) virus isolated from airport and community surveillance in Taiwan in early 2009. Virus
Research, 2010, 151(1) : 33-38
65 Juan Pu, Jingjing Wang, Yi Zhang, Guanghua Fu, Yuhai Bi, Yipeng Sun, Jinhua Liu. Synergism of comutation
of two amino acid residues in NS1 protein increases the pathogenicity of influenza virus in mice. Virus
Research, 2010, 151(2), 200-204
66 Lincoln L. H. Lau, Benjamin J. Cowling, Vicky J. Fang, Kwok-Hung Chan, Eric H. Y. Lau, Marc Lipsitch,
Calvin K. Y. Cheng, Peter M. Houck, Timothy M. Uyeki, J. S. Malik Peiris, and Gabriel M. Leung. Viral
Shedding and Clinical Illness in Naturally Acquired Influenza Virus Infections.The Journal of Infectious
Diseases, 2010, 201: 1509–1516

- Les virus porcins triple réassortants, circulant en Amérique du Nord, comportent
des gènes d’origine porcine (protéines de la matrice, protéines non-structurales et
nucléoprotéine), d’origine humaine (PB1) et d’origine aviaire (PB2 et gènes de la
polymérase acide) relativement bien conservés, alors que les gènes externes (HA et
NA) le sont moins, reflet de multiples réassortants ayant abouti à des combinaisons
diverses de HA et NA. La co-infection expérimentale des animaux avec le virus triple
réassortant H3N2 A/Swine/Texas/4199-2/98 et le virus porcin classique H1N1
A/Swine/Iowa/15/1930. Les animaux au contact de ces porcs infectés ont été
secondairement mis au contact de nouveaux animaux. Chez ces derniers, différents
sous-types viraux ont été détectés : H1N1, H1N2, H3N1 et H3N2, la plupart contenant
les gènes conservés du virus triple réassortant. En outre, seul le virus triple
réassortant H3N2 a été trouvé non modifié. Ces gènes conservés, associés à certaines
combinaisons de HA et NA, confèrent donc un avantage sélectif aux souches virales
qui peuvent se transmettre facilement et se maintenir chez cet animal 67 .
- Cette étude a été réalisée à partir de nombreuses données de températures et
humidité relevées dans des endroits fermés comme les transports souterrains,
les hôtels, les magasins, les bureaux… en pays tropicaux et tempérés, que des sujets
transportés par avion sont susceptibles de rencontrer dans les pays visités. Une
représentation graphique des risques de transmission des virus influenza a été
élaborée en fonction des données de températures et d’humidité relative 68 , en
fonction des données épidémiologiques de chaque pays 69 .
- La mutation His274Tyr274 (H274Y) de la neuraminidase confère une résistance
à l’oseltamivir en réduisant la quantité de neuraminidase pouvant atteindre la
membrane plasmique et ainsi compromettre l’aptitude infectieuse du virus. Mais ce
défaut est contrecarré par une autre mutation qui restaure l’aptitude virale et qui
est présente dans les virus H1N1 saisonniers 70 .
- Un vaccin à base d’adénovirus recombinant exprimant la protéine M2 et la
nucléoprotéine a été administré en une seule dose à la souris par voie intranasale
ou intramusculaire. Les animaux vaccinés par voie intranasale survivent à l’infection
par des virus virulents H1N1, H3N2 et H5N1, présentent une morbidité plus faible
que celle des animaux vaccinés par voie intramusculaire et des titres réduits de virus
dans les poumons. Cette réponse est obtenue précocement (2 semaines) et dure plus
67 Wenjun Ma, Kelly M. Lager, Porntippa Lekcharoensuk, Eva S. Ulery, Bruce H. Janke, Alicia Solórzano,
Richard J. Webby, Adolfo García-Sastre and Jürgen A. Richt. Viral reassortment and transmission after
coinfection of pigs with classical H1N1 and triple reassortant H3N2 swine influenza viruses. J Gen Virol, 2010,
91 : 2314-2321 DOI 10.1099/vir.0.021402-0
68 http://www.virologyj.com/content/7/1/98/figure/F1?highres=y
69 Brian P Hanley, Birthe Borup. Aerosol influenza transmission risk contours: A study of humid tropics versus
winter temperate zone. Virology Journal 2010, 7:98 (14 May 2010)
70 Jesse D. Bloom, Lizhi Ian Gong, David Baltimore. Permissive Secondary Mutations Enable the Evolution of
Influenza Oseltamivir Resistance. Science, 2010, 328(5983) : 1272 – 1275 DOI: 10.1126/science.1187816

de 10 mois. Les IgA ne sont pas essentielles dans cette protection, comme le
montrent les études chez des souris déficientes en cette immunoglobuline 71 .
- La peau humaine maintenue viable en culture apporte un modèle intéressant
d’étude des modifications des cellules de Langerhans 72 après vaccination
intradermique à l’aide d’un vaccin influenza particulaire. À la suite de l’injection, les
cellules de Langerhans perdent leur morphologie dendritique et se dispersent dans
l’épiderme surtout au contact de la membrane basale, ce qui permet leur
migration 73 .
- En raison de réactions d’hyperthermie et des convulsions observées en
Australie chez le jeune enfant (9/1000 vaccinés ; taux attendu moins de 1/1000) avec
le vaccin saisonnier Fluvax, vaccin trivalent fragmenté sans adjuvant (CSL), les
autorités sanitaires ont suspendu début juin la vaccination chez les enfants de moins
de 5 ans 74 .
- Les virus influenza de sous-type H2N2 (pandémie de 1957-58) n’ont plus circulé
chez l’homme depuis une quarantaine d’années alors que des virus H2 de souches
aviaires sont isolés occasionnellement chez les oiseaux et les porcs. L’immunité
contre ce sous-type est donc en décroissance. Ce travail étudie la transmissibilité de
ce virus au furet. Les souches étudiées, comportant la combinaison d’acides aminés
dans les positions 226L/228S de l’HA se lient aux deux types de récepteurs glycanesα2,6
et α2,3 et se transmettent efficacement aux furets via les gouttelettes
respiratoires. Une autre souche (ElSalv/57), comportant la combinaison 226Q/228G,
se lie préférentiellement aux récepteurs α2,3 et ne se transmet pas efficacement au
furet. Une transmission efficace est « restaurée » par un variant naturel 226L/228G
qui montre un accroissement de sa liaison au récepteur α2,6. Ainsi, la capacité de se
lier à un récepteur de type α2,6, caractéristique d’un virus pandémique H2N2
transmissible par les gouttelettes respiratoires est corrélée aux capacités de liaison
au récepteur α2,6 75 .
71 Price GE, Soboleski MR, Lo C-Y, Misplon JA, Quirion MR, et al. (2010) Single-Dose Mucosal Immunization
with a Candidate Universal Influenza Vaccine Provides Rapid Protection from Virulent H5N1, H3N2 and H1N1
Viruses. PLoS ONE 5(10): e13162. doi:10.1371/journal.pone.0013162
72 Les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes et dérivées des
monocytes sanguins qui se situent dans l’épiderme, mais aussi dans les ganglions lymphatiques et divers
organes.
73 Pearton M, Kang S-M, Song J-M, Anstey AV, Ivory M, et al. () Changes in Human Langerhans Cells
Following Intradermal Injection of Influenza Virus-Like Particle Vaccines. PLoS ONE, 2010, 5(8): e12410.
doi:10.1371/journal.pone.0012410
74 Lisa Schnirring. Australian flu-vaccine probe confirms increased reactions in small children. CIDRAP News,
Jun 1, 2010 et http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/influenza/swineflu/news/apr2310vaccine.html
75 Pappas C, Viswanathan K, Chandrasekaran A, Raman R, Katz JM, et al. () Receptor Specificity and
Transmission of H2N2 Subtype Viruses Isolated from the Pandemic of 1957. PLoS ONE, 2010, 5(6): e11158.
doi:10.1371/journal.pone.0011158

D’autres informations sur CIDRAP news
http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/influenza/swineflu/news/index.html
Michel Curé
Secrétaire général du Haut comité français pour la défense civile,