e soir - Consensus Online

Groupe Consensus

Attitudes

Il faut hospitaliser les AVC en unité

neurovasculaire

L’épidémiologie des AVC : le Registre dijonnais

Sténose serrée de la bifurcation

carotidienne : quelle place pour le

traitement endovasculaire ?

Prévention des accidents

thromboemboliques

cérébraux

Prévention secondaire après un infarctus

cérébral ou un AIT non cardio-emboliques

Démences vasculaires : le traitement

antihypertenseur est essentiel

Cas clinique

Stenting carotidien et chirurgie cardiaque

Congrès

Session commune Société française

de cardiologie-Société française

neuro-vasculaire

Art & Cœur

La destruction d’un cœur de rubis

par Jacques Prévert

NEUROVASCULAIRE

ÉDITION SPÉCIALE

● ●

Rédacteur en chef

Nicolas Danchin

Comité éditorial

Éric Abergel

Christophe Bauters

Stéphane Cosson

Nicolas Danchin

Jean-Noël Fabiani

François Luizy

Jean-Michel Mallion

Jean-Jacques Mourad

Comité scientifique

et de lecture

Loïc Belle

Alain Berrebi

Didier Blanchard

Eric Bruckert

Philippe Buffet

Romain Cador

Yves Cottin

Nicolas Danchin

Denis Duboc

Laurent Fauchier

Pascal Guéret

Alain Hagège

Yves Juillière

Serge Kownator

Jean-François Leclercq

Jean-Yves Le Heuzey

Nicolas Méneveau

Hugues Milon

François Philippe

Pascal Poncelet

Hanna Raffoul

Simon Weber

Directeur de la publication

Yves Nadjari

Directeur médical

Anne Teyssédou-Mairé

Éditeurs

Alexandre Nadjari

Fabrice Nadjari

Secrétaire de rédaction

Virginie Condamine

Chargée de clientèle

Muriel Fixot

Coordination commerciale

Valérie Renouf

Congrès

Jiriane Kouevi

Christine Salinas

Rédactrice graphiste

Lara Eve

Groupe Consensus

MEDIQUID, 122, rue d’Aguesseau,

92641 Boulogne-Billancourt Cedex

Téléphone : 01 55 38 91 85

Rédaction : redaction@mediquid.fr

Publicité : publicite@mediquid.fr

Editorial

ISSN : 1767-5162

Site internet : www.consensus-medical.com

Corlet Imprimeur SA - ZI, route de Vire

14110 Condé-sur-Noireau, France

Prix au numéro : 4,50 €

CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Si les bienfaits du sport sur la santé sont - à mon sens - contestables, ses effets favorables

sur le système cardiovasculaire sont indéniables. Pourtant, il est des circonstances où le

sport peut majorer le risque d'accident cardiaque, comme cela a été bien démontré dans

une étude allemande de qualité parue il y a peu (1) …

Dans leur travail épidémiologique, les auteurs ont analysé la survenue des accidents cardiovasculaires

(infarctus, mort subite, troubles du rythme ventriculaire graves) dans la région de Munich

pendant la Coupe du monde de football de 2006. L'analyse a été détaillée, séparant les jours où

l'équipe d'Allemagne avait joué des jours où elle n'était pas sur le terrain, et comparant la fréquence

des événements à celle de plusieurs périodes contrôles : mois précédant et suivant la

Coupe du monde en 2006, et mêmes mois (juin-juillet) de 2003 et 2005. L'année 2004 a été intentionnellement

« oubliée » car avait lieu aux mêmes dates une coupe d'Europe de football.

Les résultats sont impressionnants. Globalement, les accidents cardiaques ont été multipliés par

près de 3 (odds ratio = 2,66 ; intervalle de confiance 2,33 à 3,04) les jours où l'Allemagne jouait,

par rapport à la période de référence. En revanche, le risque n'était pas significativement différent

les jours où l'équipe allemande n'était pas impliquée (odds ratio = 1,10). L'excès de risque a touché

les deux sexes, mais plus encore les hommes que les femmes (odds ratio = 3,26 chez les

hommes, 1,82 chez les femmes) et a été particulièrement sensible chez les sujets ayant des antécédents

coronaires connus (odds ratio = 4,03). Les sujets sans antécédents ont néanmoins vu leur

risque d'accident cardiaque doubler (odds ratio = 2,05). Tous les types d'accidents cardiaques

recensés ont été concernés; ainsi, le risque d'infarctus avec sus-décalage de ST a été majoré par

2,49, celui d'arythmies entraînant des symptômes sévères, par un facteur de 3,07.

Il peut y avoir différentes lectures de ces résultats; en particulier, on pourrait penser que les Bavarois

sont particulièrement nationalistes. Nous avons pourtant la preuve qu'il ne s'agit pas d'une

spécificité allemande : 6 ans auparavant, à l'occasion d'une précédente Coupe du monde, nos amis

d'outre-Manche avaient déjà rapporté un net excès de morts subites, lors d'une mémorable séance

de tirs au but d'un match Argentine-Angleterre (2) ; l'histoire ne dit pas ce qu'il se passait au même

moment en Argentine. En un mot, le sentiment nationaliste paraît largement partagé. Une autre

hypothèse consisterait à faire le lien, qui serait lui aussi certainement significatif, entre la consommation

aiguë de bière et le risque d'accident cardiaque; l'Allemagne comme l'Angleterre seraient

bien placées pour confirmer cette hypothèse. Mais ce serait méconnaître la composante certainement

la plus importante, liée à l'impact du stress émotionnel, qui peut déclencher les accidents cardiaques,

comme en ont attesté des observations faites dans les suites de grands tremblements de

terre à Thessalonique, au Japon, ou en Californie (3) .

En bref, le sport, lorsqu'il est pratiqué avec fougue devant un écran de télévision, fait courir un

risque accru d'accident cardiaque grave. Préparez-vous donc, si vous voulez suivre les prochains

Jeux olympiques. Mon conseil serait, lorsque vous regarderez les compétitions, de délaisser la bière

pour préférer un verre de vin rouge, dont on connaît les propriétés à la fois anxiolytiques et

favorables sur le plan artériel…

Et surtout que cela ne vous empêche pas de passer de bonnes vacances !

1. N Engl J Med 2008; 358: 475-83.

2. BMJ 2002; 325: 1439-42.

3. N Engl J Med 1996; 334: 413-9.

Rescapés de l’Euro,

gare aux Jeux olympiques !

Nicolas Danchin

Rédacteur en chef

3

Education sanitaire :

le cardiologue en

première ligne

Il y a un certain nombre

d’années, je m’apprêtais, par

une belle après-midi, à

« déguster » un match de haut

niveau à Roland-Garros quand

derrière moi un spectateur fit

un arrêt cardiaque. Je le massais et le sortis

d’affaire, le match fut arrêté pendant

40 minutes, mais une vie valait bien cela.

Depuis j’ai une sensibilité particulière au

moment du tournoi, surtout lorsqu’une campagne

sur les gestes qui sauvent a lieu.

Imagine-t-on la puissance que les cardiologues

ont dans toute la France au niveau des municipalités,

des stades, des salles de sport, etc.,

pour faire valoir l’importance de s’équiper en

défibrillateurs et faire apprendre les gestes

qui sauvent.

Dans un autre registre, un de mes confrères

me citait le cas d’une patiente qui buvait

2 litres d’une eau minéralisée fortement sodée

et avait une PAS à 200 mmHg. Il lui fit arrêter

cette boisson, et sa PAS passa à 140 mmHg.

À New York où j’étais le mois dernier, j’ai

remarqué une publicité vantant l’absence de

sodium dans certaines eaux minérales (y compris

sur l’étiquette). Où en sommes-nous en

France ? Pouvons-nous faire pression sur le

ministère ? Rendons-lui grâce, lorsque nous

avions dans l’éditorial du n°35 de Consensus

plaidé pour une meilleure information que le

sous-titre rouge « Manger et Bouger… » figurant

sur tous les produits alimentaires, nous

ne pensions pas qu’une campagne de lutte

contre l’obésité infantile allait encadrer les

publicités alimentaires diffusées sur les chaînes

télévisées.

Apportons donc le poids de la cardiologie

(de ville et hospitalière) qui a plébiscité notre

journal pour dire que, par l’intermédiaire de

nos lecteurs, nous sommes partie prenante

dans toute réflexion en ce domaine, car c’est

le cardiologue qui, en définitive, sera le maître

d’œuvre et surtout la référence scientifique

d’une telle démarche dans toute la France.

Au plaisir, à mon tour, de vous lire sur ce sujet.

Amicalement

Sommaire numéro 40 Juin 2008

Yves Nadjari

Directeur de la publication

ynadjari@mediquid.fr

Ce numéro comporte un supplément de 12 pages :

« Peut-on réellement traiter le patient hypertendu

selon les recommandations ? La théorie et la pratique»,

un 4 pages « REACH : mieux dépister les

patients polyartériels » et un encart 4 pages « Avantpremière

25 e Salon Consensus Cardio & Pratique ».


Éditorial

3 Rescapés de l’Euro, gare aux Jeux olympiques !

Nicolas Danchin

Attitudes

7 L'IRM en post-infarctus

Nicolas Meneveau

12 Conduite à tenir devant la découverte d’une HVG chez un sportif

Richard Brion, François Carré

18 Fibrillation auriculaire et ALD :

lecture critique des recommandations de la HAS

Laurent Fauchier

20 La mort subite dans les cardiopathies congénitales :

incidence, facteurs prédictifs et prévention

Elisabeth Villain

22 Les valvulopathies familiales existent-elles vraiment ?

Vincent Probst

Généalogie

NOUVELLE RUBRIQUE

24 Histoire du gène des laminopathies

Denis Duboc

Art et Cœur

29 Le cœur de Louise Bourgeois

Carole Libercier

Question juridique

30 Inaptitude du patient à la conduite automobile : que faire ?

Frédérique Claudot, Yves Juillière

Cahier diabétologie

35 Editorial

Serge Halimi

36 Les nouveaux insulinosécréteurs dans le traitement du diabète de type 2

Serge Halimi

40 Les sulfonylurées n’exercent pas toutes la même protection cardiovasculaire

Marie Virally

43 Le diabète de type 2 sous l’angle physiopathologique de l’hyperglucagonémie

Anne Teyssédou

Congrès

45 Printemps de la cardiologie (Montpellier)

Actualité du médicament

52 - 54

ERRATUM

Dans le n°39 de Consensus Cardio Spécial Neurovasculaire, le Cas clinique «Stenting carotidien et

chirurgie cardiaque» a été rédigé par l’équipe de l’hôpital Sainte-Anne

Photos couverture : DR et Getty Images

5

Attitudes Avant-propos

6

Consensus Cardio

fête ses 4 ans !

Lorsque nous avons lancé Consensus Cardio il y a quatre ans nous n’imaginions pas

le succès qu’allait rencontrer la revue et que l’ensemble de la cardiologie française,

aussi bien hospitalière que libérale, la plébisciterait. Les raisons en sont simples :

l’éthique et l’amitié qui nous lient, notre enthousiasme vivifié en permanence par toute

l’équipe de notre revue, depuis le comité de rédaction jusqu’aux médecins, journalistes,

concepteurs en interne. Notre ligne éditoriale «Du consensus à la pratique » anticipait

nettement l’une des réflexions qui allait prendre de plus en plus d’importance, en particulier

dans l’exercice quotidien du cardiologue.

Il s’est passé tellement de choses en quatre ans : la polémique sur les stents actifs, la

place de l’angiographie dans l’angor stable, le développement de l’ablation pour la fibrillation

atriale, les raffinements de la prévention secondaire, l’impact croissant du diabète

et du syndrome métabolique.

Au fil de nos réunions éditoriales passionnées et passionnantes, nous avons construit

pour vous cette revue qui se veut une référence en recommandations et en actualité

pour la profession cardiologique. Le retour direct ou à travers le groupe éditeur

Consensus est considérable montrant en permanence la richesse de notre spécialité.

Notre clin d’œil vis-à-vis de vous, fidèles lecteurs, c’est que quatre ans est aussi l’âge de nos

auteurs… en couverture ! Saurez-vous deviner qui est qui ?

Nicolas Danchin

Yves Nadjari

Jean-Yves Le Heuzey

Anne Teyssédou

Nicolas Danchin Hugues Milon

Serge Halimi Yves Juillière

Yves Nadjari

Albert Hagège

Laurent Fauchier

Pascal Guéret


Nicolas Meneveau

Pôle Cœur-Poumons,

CHU Jean-Minjoz, Besançon

Attitudes

I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I

L'IRM est devenue un examen de référence pour l'imagerie

cardiaque morphologique et fonctionnelle. Elle présente

un intérêt diagnostique et pronostique évident dans la prise

en charge des patients en post-infarctus. Sa très bonne résolution

spatiale offre une définition nette des structures tissulaires,

tandis que l'imagerie de perfusion myocardique

permet d’évaluer l’étendue de la zone nécrosée et son évolution

dans le temps. En post-infarctus, l’injection de gadolinium

permet d’apprécier les altérations de la microcirculation

et l’extension transmurale de la nécrose, qui sont des

facteurs prédictifs de remodelage ventriculaire gauche et

de récupération fonctionnelle myocardique. Enfin, l'IRM de

stress est aujourd’hui l’examen le plus performant pour évaluer

la viabilité myocardique en post-infarctus.

Etude de la fonction ventriculaire gauche

en post-infarctus

L'IRM est la méthode de référence pour analyser les volumes

ventriculaires, la masse myocardique, la fraction d'éjection

et la cinétique segmentaire. Le ciné-IRM, réalisé à partir

de séquences en écho de gradient synchronisées à

l'électrocardiogramme, donne une imagerie dynamique

d'excellente qualité où le sang circulant apparaît en hypersignal

et le myocarde en hyposignal. Ces séquences, réalisées

lors d'une apnée de quelques secondes, sont non irradiantes

et ne nécessitent pas d’injection de produit de

contraste. Dans l'infarctus du myocarde, on observe une

diminution de l'épaississement systolique associée à un amincissement

diastolique de la paroi infarcie. Les séquences faisant

appel à une technique de marquage myocardique

(le tagging) permettent d'affiner l'analyse segmentaire de

la fonction ventriculaire gauche. Le principe du tagging

repose sur une présaturation du myocarde sous la forme de

lignes orthogonales qui suivent les déformations des parois

myocardiques en systole et en diastole.

La qualité de l'imagerie anatomique, la bonne résolution spatiale

et la visualisation des flux facilitent en outre le diagnostic

des complications mécaniques du post-infarctus en IRM. Ce

bénéfice s'applique en particulier au diagnostic des épanchements

péricardiques, des communications interventriculaires,

des insuffisances mitrales, des faux anévrysmes et des thrombi

intracavitaires.

Caractéristiques du post-infarctus en IRM

Les séquences pondérées T1 sans injection de produit de

contraste ne permettent pas de distinguer la zone infarcie

du myocarde sain. Les séquences turbo spin-écho en pondération

T2 permettent de diagnostiquer l’infarctus du myocarde,

et d'en préciser le siège et l’étendue avec une excellente

résolution spatiale. Toutefois, à la phase aiguë,


L'IRM en post-infarctus

l'hypersignal observé surestime probablement la taille de

l’infarctus.

IRM de perfusion et post-infarctus

L'imagerie de perfusion constitue un apport fondamental

de l'IRM. Dans le contexte du post-infarctus, l’injection intraveineuse

de gadolinium révèle les altérations de la microcirculation

et de la perfusion tissulaire et permet

l'identification de deux situations physiopathologiques :

le no-reflow observé au cours du premier passage 1 minute

après l’injection de gadolinium et le rehaussement tardif

obtenu 1 à 30 minutes après l’administration de produit de

contraste.

Le phénomène de no-reflow

En l'absence de lésions cellulaires, le gadolinium ne traverse

pas la paroi cellulaire et se distribue exclusivement dans le

secteur vasculaire extracellulaire. Dans ce cas, l’injection

intraveineuse de gadolinium s'accompagne d’une prise

rapide et uniforme de contraste au cours du «premier passage»

(clairance de 1 à 2 minutes), suivie d’une élimination

progressive (< 10 minutes). En post-infarctus, apparaît au

centre de la zone infarcie un territoire en hyposignal par

rapport au myocarde sain ou même nécrosé adjacent. Cet

hyposignal précoce, de localisation souvent sous-endocardique,

résulte de lésions cellulaires sévères avec œdème et

obstruction capillaire. Ce défaut de perfusion observé lors

du premier passage correspond à une arrivée retardée du

produit de contraste (wash-in). Les études histopathologiques

ont révélé une accumulation intravasculaire de neu-

Phénomène de no-reflow avec hyposignal précoce observé

au cours du premier passage (< 1 minute) dans le cadre d’un

infarctus inférieur transmural.

7

8

Rehaussement tardif avec hypersignal observé à la 15 e minute dans le cadre d’un infarctus antérieur étendu.

trophiles associée à une stase de globules rouges. Il s'agit

d'une zone de no-reflow dont la prise de contraste très lente,

supérieure à 5 minutes, correspond à un territoire myocardique

non perfusé. L'hyposignal précoce après injection de

gadolinium reflète donc la sévérité des lésions cellulaires

myocardiques, responsable d'un défaut de reperfusion tissulaire,

même après restauration du flux coronaire.

Le rehaussement tardif

Les lésions myocytaires observées en cas de nécrose myocardique

sont à l'origine d'une stagnation du gadolinium dans

les espaces extracellulaires (secteur interstitiel), entraînant

un contraste tardif qui apparaît en hypersignal.

Dans la zone pathologique, la clairance du gadolinium

(wash-out) est rallongée du fait de l'augmentation du secteur

extracellulaire, conséquence des ruptures de membranes

cellulaires, de l'œdème interstitiel et éventuellement d'une

augmentation de la matrice extracellulaire en phase

subaiguë, ou de la cicatrice fibreuse en phase chronique. Le

gadolinium s'accumule dans la zone infarcie au cours des

10 à 15 minutes suivant l’injection, et s'élimine plus lentement

(> 20 minutes). Cette technique, dite du rehaussement

tardif, est extrêmement sensible dans l'identification de la

zone infarcie, la détection des infarctus non transmuraux,

des extensions au ventricule droit ou des nécroses de

l'appareil sous-valvulaire. Elle se montre supérieure à toute

autre imagerie, en particulier scintigraphique, PET comprise.

L'hypersignal atteint initialement la zone sous-endocardique,

et l’IRM permet de déterminer avec précision

l'extension de la nécrose du sous-endocarde vers le sous-épicarde.

Le rehaussement tardif n'est toutefois pas spécifique de

l'infarctus. La prise de contraste tardive après injection de

gadolinium représente, en effet, la fibrose myocardique

quelle que soit son étiologie. Ainsi, des foyers de rehaussement

tardif peuvent être observés dans le cadre des myo-

cardiopathies, des pathologies de surcharge (amylose), ou

inflammatoires (myocardite, sarcoïdose…).

Intérêt de l’IRM en post-infarctus

Evaluation de la taille de l’infarctus

Le ciné-IRM visualise les anomalies de la cinétique segmentaire

grâce à une excellente détection de l'endocarde. Les zones où

la contraction myocardique apparaît réduite peuvent correspondre

à un territoire infarci, hibernant ou sidéré. La quantification

du volume du rehaussement tardif permet le calcul

de la taille de l’infarctus exprimée en pourcentage de la masse

ventriculaire. En phase aiguë, le rehaussement tardif correspond

à l'addition du myocarde nécrosé et de l'œdème périphérique.

Au-delà, il apporte des arguments déterminants

dans l'évaluation de la viabilité myocardique. Les zones de

rehaussement tardif correspondent le plus souvent à du myocarde

non viable, et permettent la différenciation des états de

sidération ou d'hibernation. Les mesures répétées de la taille

de l'infarctus à partir de la zone de rehaussement tardif font

apparaître une réduction de 28% à 8 mois liée au remplacement

du tissu nécrotique par du tissu cicatriciel fibreux.

Impact pronostique du rehaussement tardif

L'étendue du rehaussement tardif est étroitement corrélée à

la récupération fonctionnelle des troubles de la cinétique segmentaire

et à la survenue d’un remodelage ventriculaire

gauche péjoratif à distance de l'infarctus. La récupération de

la contractilité myocardique après revascularisation est inversement

corrélée au degré d'extension transmurale de la nécrose

(Figure 1). Un hypersignal inférieur à 25% de l'épaisseur pariétale

s'accompagne d'une probabilité de récupération fonctionnelle

de l’ordre de 70%. À l'inverse, lorsque l’épaisseur de

l’hypersignal est supérieure à 75% (nécrose transmurale), la

probabilité de récupération fonctionnelle est virtuellement


Amélioration de la contractilité (%)

Segments avec hypokinésie sévère,

akinésie ou dyskinésie

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

128/148

0

56/86

1-25

29/68

26-50

10/103

51-75

Figure 1. Relation entre l’extension transmurale du rehaussement

tardif et l’amélioration de la contractilité segmentaire

après revascularisation (d’après Kim R, et al.

N Engl J Med 2000 ; 343 : 1445-53).

nulle et le risque de remodelage péjoratif très élevé. Le degré

de transmuralité a toutefois ses limites, et il existe une large

zone d'incertitude où le seul rehaussement n'est pas capable

de déterminer la possibilité de récupération. En particulier,

lorsque l’épaisseur du rehaussement tardif varie entre 25 et

75%, la probabilité de récupération fonctionnelle est de l'ordre

de 50%, soit une chance sur deux.

Impact pronostique de l’obstruction microvasculaire

L'obstruction microvasculaire définie par une zone

d'hyposignal lors du premier passage reflète l'état de la

microvascularisation et de l'endothélium (Figure 2). Son

incidence au décours d'un infarctus myocardique transmural

aigu varie entre 25 et 87%. Il s'agit d'un phénomène

évolutif dans le temps au décours de la reperfusion myocardique.

Les modèles expérimentaux animaux rapportent

une extension de la zone de no-reflow au cours des premières

48 heures, puis une stabilisation pendant la

première semaine et une disparition complète en règle

générale après quelques mois. Certains auteurs ont

suggéré que ces lésions d’obstruction microvasculaire pourraient

correspondre aux lésions myocardiques d'ischémiereperfusion.

Le phénomène de no-reflow a également une implication

pronostique importante. La persistance d'une obstruction

microvasculaire au 10 e jour d'un infarctus transmural reperfusé

est étroitement corrélée à la taille de l'infarctus et

associée à la survenue d'événements cardiovasculaires

graves incluant décès, récidive d’infarctus, insuffisance cardiaque,

ou revascularisation. La taille réelle de l'infarctus


0/57

76-100

Extension transmurale du rehaussement tardif (%)

Survie sans événement en fonction

de la présence ou non d’une obstruction

microvasculaire

Survie sans événement (%)

100

95

90

85

80

75

70

65

p = 0,044

Sans obstruction microvasculaire

60

0 50 100 150 200 250 300

Temps (jours)

Avec obstruction microvasculaire

Figure 2. (d’après Hombach V, et al. Eur Heart J 2005 ; 26 :

549-57).

semble étroitement corrélée à cette zone d'hyposignal précoce,

dont l'étendue au cœur de la zone infarcie constitue

un facteur de mauvais pronostic lié au développement de

la cicatrice fibreuse et à un remodelage péjoratif. En particulier,

il est établi que la persistance d'une zone de noreflow

au décours d'une reperfusion précoce (par traitement

fibrinolytique ou angioplastie) est associée à l'absence

de récupération fonctionnelle en termes de cinétique segmentaire

à 7 semaines.

Evaluation de la viabilité myocardique

post-infarctus

L'extension transmurale du rehaussement tardif permet, on

l’a vu, de prédire la récupération de la contractilité segmentaire

après revascularisation. Lorsque le score de transmuralité

est intermédiaire, entre 25 et 75%, il est nécessaire de

compléter l'analyse par un stress pharmacologique visant à

identifier une réserve contractile.

L'IRM de stress est devenue l'examen de référence dans

l'évaluation de la viabilité myocardique post-infarctus

compte tenu de sa capacité à combiner à la fois les informations

anatomiques et fonctionnelles. La réalisation d'une

IRM de stress fait appel à une technique identique à celle

utilisée en échographie. La même étude est réalisée au repos,

puis sous perfusion de dobutamine à faibles doses en plusieurs

paliers (< 10 µg/kg/min). Un segment est dit viable

s'il gagne un grade de score de cinétique segmentaire

(un segment akinétique au repos devient hypocinétique, ou

un segment hypocinétique au repos devient normocinétique

9

10

sous stress). La présence d'un amincissement pariétal télédiastolique

inférieur à 5,5 mm témoigne d'une fibrose transmurale

incompatible avec une viabilité myocardique. Pour

autant, une épaisseur pariétale supérieure à cette valeur

n'est pas une preuve de viabilité : au-delà de 5,5 mm

d'épaisseur, seuls 62% des segments sont viables. La quantification

de l'épaississement myocardique en diastole sous

faibles doses de dobutamine est prédictive d'une récupération.

En effet, un gain d’épaississement sous dobutamine

inférieur à 2 mm signe l'absence de viabilité myocardique

dans 84% des cas. Lorsque cet épaississement est supérieur

à 2 mm, une récupération de la contractilité segmentaire

est obtenue dans 79% des cas après revascularisation.

Ces paramètres confèrent une sensibilité de 89% et une spécificité

de 94% pour prédire une récupération fonctionnelle

après revascularisation. Associée à l'analyse de l'épaisseur

myocardique, l'IRM de stress sous dobutamine est donc hautement

prédictive d'une viabilité myocardique. La combinaison

de l'évaluation du caractère transmural du rehaussement

tardif et de la réponse de la contractilité segmentaire

sous dobutamine paraît souhaitable avant revascularisation

chez les patients à haut risque ayant une dysfonction ventriculaire

gauche sévère.

En conclusion

En post-infarctus, l'IRM fournit des renseignements déterminants

d'ordre diagnostique, mais également pronostique.

L'obstruction microvasculaire et le rehaussement tardif sont

de puissants facteurs pronostiques de l’évolution clinique,

indépendamment de la fraction d'éjection ventriculaire

gauche ou de la taille de l'infarctus. L'IRM permet en outre

d'évaluer la viabilité myocardique en post-infarctus à la fois

sur la simple mesure de l'épaississement pariétal diastolique,

sur l'extension transmurale du rehaussement tardif, et sur

l'analyse de la cinétique segmentaire sous faibles doses de

dobutamine. Ces éléments sont aujourd'hui à prendre en

compte avant revascularisation chez les patients peu

échogènes ou ayant une dysfonction ventriculaire gauche

sévère. ■

Pour toute correspondance avec l’auteur

nicolas.meneveau@univ-fcomte.fr

Pour en savoir plus

- Kim R, et al. Relationship of MRI delayed contrast-enhancement to irreversible

injury, infarct age, and contractile function. Circulation 1999; 100: 1992-

2001.

- Kim R, et al. The use of contrast-enhancement MRI to identify reversible myocardial

dysfunction. N Engl J Med 2000; 343: 1445-53.

- Hombach V, et al. Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac

structure and function and their prognostic significance as assessed by MRI.

Eur Heart J 2005 ; 26 : 549-57.


12

Richard Brion *

François Carré **

* Dieulefit Santé, Dieulefit

** Hôpital Pontchaillou, Rennes

Attitudes


La distinction entre hypertrophie cardiaque liée au sport et cardiopathie

est le plus souvent simple, mais peut parfois être

d’une grande complexité. Les conclusions en termes d’aptitude

à la pratique sportive reposent alors souvent davantage sur

des arguments probabilistes que sur des certitudes. Ces difficultés

nous ont incités à proposer des recommandations adaptées

au contexte français*.

L’hypertrophie cardiaque du sportif

Nature

L’hypertrophie cardiaque (HC), synonyme d’hypertrophie myocardique,

est due à une hypertrophie myocytaire. C’est le plus

souvent un mécanisme d’adaptation à une contrainte, qui peut

être soit physiologique (croissance, grossesse, pratique sportive

intense), soit pathologique (hypertension artérielle, anomalie

génétique…).

L’HC du sportif diffère totalement des hypertrophies secondaires

à des contraintes pathologiques où l’HVG majeure est associée

à une fibrose importante et à une inadéquation vasculaire.

L’hypertrophie du sportif est par définition non pathologique

et indemne de complications.

Limites habituelles

Chez le sportif, l’échocardiogramme transthoracique de repos

peut être normal ou révéler des modifications de la morphologie

cardiaque de type hypertrophie-dilatation sur les quatre

cavités. Ces modifications équilibrées et proportionnelles

s’observent dans les deux sexes et à tout âge. Elles restent dans

la majorité des cas modérées, aux limites supérieures de la normale

et loin des valeurs relevées en pathologie.

La comparaison entre les valeurs observées dans une population

sédentaire témoin et des populations sportives montre que

le diamètre ventriculaire gauche est en moyenne majoré de

3 à 6 mm et l’hypertrophie pariétale de 2 à 3 mm. Des modifications

plus importantes ne sont observées que dans moins de

5% des cas. Cette HC est associée à un remplissage VG souvent

« supranormal » et à une fraction d’éjection ventriculaire gauche

dans les limites de la normale.

Facteurs déterminants

- Le niveau d’entraînement

L’HC du sportif ne s’observe que chez des pratiquants ayant un

haut niveau d’entraînement, c'est-à-dire au moins 10 heures

* Membres du comité de réflexion : J.-F. Aupetit, E. Abergel, L. Auriacombe,

R. Carlioz, P. Charron, H. Douard, P. Fornes, A. Hagège, P. Mabo,

M.-C. Malergue, E. Mousseaux, P. Obert, J.-F. Paul.

Conduite à tenir devant

la découverte d’une HVG

chez un sportif

par semaine à plus de 60% de la consommation maximale

d’oxygène (VO2 max), et est associée à une performance

physique correspondant à l’entraînement suivi.

- Le sexe

Chez l’homme adulte sportif

L’épaisseur pariétale est rarement supérieure à 13 mm.

Entre 13 et 15 mm, elle doit être considérée dans une zone

d’incertitude diagnostique réclamant un bilan complémentaire

complet avant que ne soit proposée une attitude définitive.

Une épaisseur pariétale supérieure à 15 mm est,

jusqu’à preuve du contraire, en faveur d’une cause pathologique

d’hypertrophie.

Classiquement, le diamètre ventriculaire gauche chez le

sportif dépasse rarement 60 mm en télédiastole et exceptionnellement

70 mm. Ces grandes dilatations sont plus

souvent observées chez des sportifs hyperendurants,

comme les cyclistes sur route, ou présentant des surfaces

corporelles importantes. La limite de normalité est de

31 mm/m 2 .

Chez la femme adulte sportive

L’épaisseur pariétale du VG ne dépasse qu’exceptionnellement

12 mm. Le diamètre ventriculaire gauche en télédiastole

dépasse rarement 55 mm et exceptionnellement

65 mm (sportives hyperendurantes, surfaces corporelles

importantes).

- L’âge

Chez les filles comme chez les garçons prépubertaires, les

modifications sont moins nettes et se limitent à une dilatation

cavitaire sans hypertrophie pariétale réactionnelle significative

qui reste modérée sans dépasser 12 mm avec une

fonction diastolique souvent «supranormale». Chez les sportifs

vétérans, qui débutent tard dans la vie un entraînement

intense, un épaississement pariétal prédominant sans nette

dilatation ventriculaire gauche a été décrit.

- L’influence du dopage sur l’hypertrophie cardiaque

du sportif

Les données de la littérature sont assez contradictoires, et

il est aujourd’hui difficile d’affirmer quels sont les effets

du dopage sur la morphologie et la fonction myocardiques

du sportif. Cependant, certaines données cliniques et expérimentales

semblent en faveur du développement d’une

hypertrophie concentrique après prise d’anabolisants et/ou

d’hormone de croissance et d’une hypertrophie excentrique

après utilisation d’érythropoïétine.


Diagnostic différentiel entre hypertrophie

ventriculaire gauche du sportif

et hypertrophie pathologique

Les problèmes diagnostiques concernent les hypertrophies pariétales

et/ou les dilatations cavitaires importantes.

Principaux diagnostics différentiels de l’hypertrophie

pariétale

Toute hypertrophie associée à une diminution significative

de la capacité de performance sportive est a priori pathologique.

Les pathologies candidates au diagnostic différentiel

sont celles qui peuvent induire une hypertrophie pariétale du

VG sans atteinte des capacités sportives. Trois pathologies

principales sont concernées : l’hypertension artérielle et les

valvulopathies faciles à diagnostiquer et la cardiomyopathie

hypertrophique (CMH), qui représente le vrai problème

diagnostique avec un risque vital souvent inaugural.

Diagnostic différentiel entre CMH et hypertrophie ventriculaire

gauche du sportif

a) Cardiomyopathie hypertrophique : les caractéristiques

Le rôle de l’exercice physique intense tel qu’il est pratiqué

en compétition a été considéré chez les sujets porteurs de

CMH comme un facteur individuel pouvant favoriser la

mort subite. L’expérience italienne va dans le même sens

en montrant qu’un bilan médical codifié avant autorisation

à la pratique sportive intensive permet le dépistage

de la CMH et que la contre-indication à la compétition dans

une population ainsi identifiée s’accompagne d’une baisse

marquée de la mort subite.

Le diagnostic de CMH doit être évoqué sur une épaisseur

pariétale du VG, évaluée en mode bidimensionnel, à partir

de 15 mm en dehors de tout contexte familial et de

13 mm dans un contexte de CMH familiale.

Bien que des patients ayant d’authentiques CMH à formes

génétiques particulières puissent présenter des hypertrophies

pariétales VG moins importantes, voire aux limites

de la normale, il est admis qu’une HVG inférieure ou égale

à 13 mm chez l’homme et à 12 mm chez la femme, chez

des sujets très entraînés, asymptomatiques et performants,

sans antécédents familiaux ou personnels pouvant faire

suspecter une cardiomyopathie, est a priori liée à

l’entraînement physique.

Dans la zone d’incertitude entre 13 et 15 mm d’épaisseur

ventriculaire gauche, le diagnostic de CMH doit être évoqué

systématiquement chez l’homme sportif.

Une épaisseur de plus de 12 mm chez les sportives et de

15 mm chez les hommes doit faire considérer qu’il s’agit,

jusqu’à preuve du contraire, d’une CMH.

b) Eléments du diagnostic différentiel entre CMH et cœur

d’athlète

Les éléments de présomption

- L’échocardiographie-Doppler transthoracique de repos

Une HVG isolée est a priori anormale chez un sportif si elle

n’est pas associée à une dilatation cavitaire adaptée, souvent

plus importante si l’entraînement est à prédominance

dynamique. Un diamètre télédiastolique VG supérieur à


55 mm est évocateur d’un cœur d’athlète, alors qu’un diamètre

inférieur à 45 mm associé à une hypertrophie pariétale

est un argument, non formel, en faveur d’une CMH.

Le rapport de la somme des épaisseurs pariétales sur le diamètre

VG chez le sportif est en règle générale inférieur à

0,48 et ne dépasse pas 0,50.

L’hypertrophie pariétale du sportif est plus souvent globale

et symétrique. Elle peut être asymétrique, mais dans

ce cas le rapport paroi postérieure/épaisseur du septum

interventriculaire est inférieur à 1,5.

L’existence d’un gradient intraventriculaire gauche de repos

observé à l’analyse Doppler est en faveur d’une CMH. Il n’y a

pas actuellement de consensus sur la valeur discriminante des

gradients obtenus à l’effort ou par test pharmacologique.

Le remplissage VG est analysé au minimum par le flux mitral.

Chez un sportif de moins de 40 ans, un flux transmitral anormal

(E

14

- l’apparition ou l’aggravation à l’effort d’une arythmie

ventriculaire (chez un sportif qui présente une HVG

«limite», cela représente une contre-indication à la pratique

intensive du sport);

- un profil tensionnel d’effort et de récupération inadapté à

la performance. Un défaut d’augmentation tensionnelle

à l’effort est un argument diagnostique et pronostique pour

une CMH ;

- un niveau de performance : la puissance maximale

d’exercice et la VO 2 max doivent être corrélées avec le

niveau d’entraînement dynamique suivi et au moins égale

à 120% des valeurs théoriques.

- Des explorations rythmologiques invasives peuvent être indiquées

en fonction du contexte (3,4,5) .

Les éléments de « certitude »

La découverte d’antécédents familiaux de CMH est un argument

diagnostique majeur. Une enquête cardiologique chez

les parents du premier degré (parents, fratrie) avec au moins

ECG et échocardiogramme transthoracique de repos doit

être réalisée au moindre doute.

La pratique systématique des tests génétiques dans ce contexte

est prématurée, mais leur réalisation peut être discutée

dans certaines situations ciblées. Il semble actuellement logique

de tester les 5 gènes les plus prévalents (MYBPC3, MYH7,

TNNT2, TNNI3, MYL2).

Si la découverte d’une mutation apporte un argument majeur

pour le diagnostic de CMH, son absence ne permet ni

d’éliminer formellement la maladie (30 à 40% de faux négatifs)

ni de rassurer le sportif sur l’absence de pathologie. Il n’y

a pas de forme génétique sans risque pour le sportif.

Une interruption de l’entraînement peut être proposée. Une

régression significative de l’hypertrophie pariétale dans un délai

de 2 à 6 mois est en faveur du diagnostic de cœur d’athlète.

A l’inverse, le maintien ou une régression modérée de

l’hypertrophie est en faveur d’une cardiopathie.

L’interruption d’entraînement doit être totale car une pratique

d’entretien physique, même modérée, risque de maintenir

le niveau d’hypertrophie. Il faut insister sur le fait que

l’arrêt temporaire de l’entraînement peut avoir des conséquences

importantes sur la carrière sportive de l’intéressé

et que cette décision doit être mûrement réfléchie, parfaitement

expliquée et proposée en dernier recours.

Ainsi dans certains cas rares d’HVG chez un sportif, le

diagnostic différentiel entre hypertrophie du sportif et

CMH reste difficile et repose sur un faisceau d’arguments

(Tableau 1).

En cas de décès, le diagnostic rétrospectif passe par l’autopsie

qui doit être complétée par un examen anatomopathologique

du cœur. Les études génétiques à la recherche de mutations

géniques dans la CMH sont souvent possibles sur des prélèvements

post-mortem. L’autopsie permettra enfin un examen toxicologique

à la recherche d’agents dopants ayant pu favoriser

le décès à partir de prélèvements de sang, d’urine et de phanères.

Le médecin qui constate le décès d’un sportif devrait impérativement

cocher la case «Obstacle au permis d’inhumer» sur

le certificat de décès afin de faire ouvrir une enquête judiciaire

dans le cadre de l’article 74 du Code de procédure pénale.

Diagnostic différentiel entre cœur d’athlète

et cardiomyopathie hypertrophique

(d’après 4,5,7,8 modifiés)

Paramètres CA CMH

Interrogatoire

Entraînement < 10 h/semaine +

Performance de haut niveau +

CMH familiale +++

Mort subite familiale ++

Symptômes (palpitations, malaise, dyspnée,

douleur thoracique)

Syncope d’effort ++

Examen physique

Souffle +

Electrocardiogramme de repos

Troubles de la repolarisation ±

ECG ondes q pseudo-nécrose ++

Arythmie ++

Echocardiogramme

Hypertrophie concentrique ± ±

Hypertrophie asymétrique S/PP > 1,5 - ++

Diamètre VG < 45 mm - +

Diamètre VG > 55 mm +

Oreillette gauche dilatée isolément - +

Remplissage VG anormal (avant 40 ans) - ++

Anomalie Doppler tissulaire - ++

Epreuve d’effort

Profil TA effort anormal - ++

VO 2 maximale < théorique - +

Arythmie - +

Persistance si déconditionnement - +++

Test génétique positif - +++

CA : cœur d’athlète. CMH : cardiomyopathie hypertrophique.

± point d’appel, + en faveur, ++ forte

présomption, +++ très forte présomption.

Tableau1.


+

16

Conduite à tenir chez le sportif

■ Quand rechercher une hypertrophie

cardiaque chez un sportif ?

➜ A) Ce qui est recommandé

Echocardiographie systématique pour les sportifs de haut

niveau

Depuis février 2004, un arrêté ministériel, paru au Journal

officiel, impose à tous les sportifs susceptibles d’être inscrits

sur les listes de haut niveau ou espoirs de leur fédération

sportive de bénéficier au moins une fois dans leur carrière

d’un échocardiogramme transthoracique de repos. Certaines

fédérations demandent la répétition des échocardiogrammes

à un rythme précisé dans leurs statuts. Ces examens systématiques

sont pris en charge par les fédérations ou les sportifs

eux-mêmes et ne doivent en aucun cas être pris en charge

par l’Assurance maladie.

Echocardiographie uniquement à visée diagnostique

chez les autres sportifs

Une échocardiographie doit être systématiquement réalisée

chez tout sportif dans les contextes suivants :

1. Épaisseur pariétale : ≤ 12 mm chez la femme

ou l’enfant et 13 mm chez l’homme

Sportif asymptomatique et performances corrélées

à l’entraînement

Examen clinique normal

Sans antécédent familial de CMH, ni de mort subite

Échocardiogramme normal par ailleurs

Hypertrophie d’adaptation probable

Aptitude au sport de compétition sans restriction

2. Épaisseur pariétale entre 13 et 15 mm

chez l’homme

2a- Bilan normal par ailleurs

Sportif asymptomatique et performances

corrélées à l’entraînement

Sans antécédent familial de CMH,

ni de mort subite

Examen clinique normal

Échocardiogramme normal par ailleurs

Absence totale d’arythmie

Épreuve d’effort normale

Hypertrophie pariétale limite

Conduite à tenir et détermination de l’aptitude

- antécédent familial de cardiomyopathie ou de mort subite

particulièrement chez un parent jeune ;

- signe fonctionnel (dyspnée anormale, douleurs thoraciques,

lipothymie, syncope, arythmie, baisse anormale

des performances…) ;

- signes physiques (souffle cardiaque, hypertension…) ;

- anomalie électrocardiographique pouvant faire suspecter

une cardiopathie (en particulier anomalies de la repolarisation

à type d’onde T négative ou sous-décalage du

segment ST dans les dérivations précordiales) ;

- anomalies lors d’une épreuve d’effort ;

- toute autre circonstance pouvant faire évoquer l’existence

d’une cardiopathie.

Ces examens réalisés dans un contexte pathologique peuvent

être pris en charge par l’Assurance maladie.

➜ B) Ce qui n’est pas recommandé

La réalisation d’une échocardiographie systématique chez

tous les autres sportifs, sauf en cas d’anomalie pouvant faire

suspecter une cardiopathie (interrogatoire, examen clinique,

biologie, ECG, etc.).

Aptitude au sport de compétition

sous surveillance

Tests génétiques recommandés chez les sportifs

jeunes orientés vers une carrière de compétiteurs

S’ils s’avèrent positifs cf. paragraphe 3

2b- Bilan anormal par ailleurs

cf. paragraphe 3

3. Épaisseur pariétale > 12 mm chez la femme

ou l’enfant et > 15 mm chez l’homme

ou hypertrophie limite avec un critère

associé évocateur de CMH

(cf. tableau 1, critères ++ et/ou +++)

CMH jusqu’à preuve du contraire

Arrêt total de la compétition et de l’entraînement

6 mois avec contrôle écho à 3 mois

Tests génétiques

Si négatifs et normalisation épaisseur VG :

reprise progressive de l’entraînement, puis de la

compétition sans restriction

Si positifs ou persistance de l’hypertrophie :

contre-indication définitive à la compétition et

à un entraînement intensif

Tableau 2. Conduite à tenir devant la découverte d’une hypertrophie ventriculaire gauche pariétale chez un(e) athlète

de haut niveau d’entraînement.


■ Comment affirmer une HVG chez un sportif ?

➜ A) L’échocardiographie est la méthode de référence

Les recommandations proposées pour la réalisation des

mesures et calculs échographiques doivent être particulièrement

respectées.

Le risque principal est la surestimation des épaisseurs pariétales.

La mesure en mode TM du VG qui présente une meilleure

résolution est la seule validée actuellement dans cette

population. Elle devra être complétée par des mesures 2D

en cas d’hypertrophie pariétale localisée en dehors de la

zone d’incidence TM classique. Chez le sportif où l’HC est de

type excentrique avec allongement des fibres myocardiques,

l’évaluation de la MVG par la méthode elliptique est mal

adaptée.

➜ B) Les autres méthodes d’imagerie

Les autres méthodes d’imagerie ont un rôle complémentaire

de l’échocardiographie et ne doivent pas être utilisées

d’emblée.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du myocarde

réalisée dans un centre spécialisé est l’examen de choix pour

éliminer les pièges échographiques de surestimation pariétale

(distinction d’une structure ventriculaire droite surajoutée,

etc.) et pour préciser une hypertrophie apicale.

■ Conduite à tenir et détermination

de l’aptitude au sport

Une hypertrophie cardiaque exclusivement en rapport avec

l’entraînement physique est compatible avec la pratique de

tous les sports en compétition et avec tous les niveaux

d’entraînement.

Une hypertrophie cardiaque en rapport avec une pathologie

cardiovasculaire entraîne des restrictions d’aptitude au

sport qui dépendent de l’étiologie en cause, du risque de

complications et de la nature du

sport pratiqué.

Une cardiomyopathie hypertrophique

ou une cardiomyopathie

dilatée contre-indique les entraînements

de haut niveau énergétique

et/ou la compétition en

dehors des sports à composante

dynamique et isométrique faible.

En cas de doute diagnostique entre

hypertrophie liée exclusivement au

sport et CMH, les recommandations

concernant la démarche

diagnostique et l’attitude vis-à-vis

de l’activité sportive sont présentées

dans le Tableau 2.


En conclusion

La découverte d’une HVG chez un sportif doit conduire à

rechercher une cause pathologique à l’hypertrophie, et

principalement une CMH. La décision diagnostique doit

être étayée sur un faisceau de données cliniques et

d’examens complémentaires. Le diagnostic de cœur

d’athlète implique la poursuite sans réserve de la compétition.

Un diagnostic de CMH entraîne aujourd’hui un arrêt

de la compétition en dehors des sports à très faible

dépense énergétique. La décision de la poursuite ou non

de la pratique sportive de compétition doit être établie

sans ambiguïté et très bien argumentée. C’est une décision

grave qui peut avoir d’importantes répercussions psychologiques

et professionnelles. Il est donc recommandé

en cas de doute diagnostique d’associer d’autres spécialistes

à la prise de décision. ■

Pour toute correspondance avec les auteurs

richard.brion@wanadoo.fr

francois.carre@univ-rennes1.fr

Pour en savoir plus

1. Pellicia A, Maron BJ, Di Paolo FM, Biffi A, et al. Prevalence and clinical significance

of left atrial remodeling in competitive athletes. J Am Coll Cardiol 2005;

46: 690-6.

2. Charron P, Dubourg O, Desnos M, Bouhour JB, et al. Diagnostic value of electrocardiography

and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy

in genotyped children. Eur Heart J 1998; 19: 1377-82.

3. Estes NA 3 rd , Link MS, Cannom D, et al. Expert Consensus Conference on

Arrhythmias in the Athlete of the North American Society of Pacing and

Electrophysiology. Report of the NASPE policy conference on arrhythmias

and the athlete. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 1208-19.

4. 36 th Bethesda Conference. Eligibility Recommendations for Competitive

Athletes With Cardiovascular Abnormalities. J Am Coll Cardiol 2005; 45:

1321-75.

5. Pellicia A, Fagard R, Bjornstad HH, Anastassakis A, et al. Recommendations

for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease :

a consensus document from the Study Group of Sports Cardiology of the

Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the

Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European

Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 26: 1422-45

6. Courteix D, Obert P, Lecoq AM, et al. Effect of intensive swimming training

on lung volumes, airway resistance and on the maximal expiratory flowvolume

relationship in prepubertal girls. Eur J Appl Physiol 1997; 76: 264-9.

7. Sharma S, Elliott P, Whyte G, et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the

assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic

cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86: 162-8

Bibliographie complète dans « recommandations »

sur le site de la Société française de cardiologie :

www.sfcardio.fr

17

18

Attitudes


Laurent Fauchier

CHU Trousseau, Tours

La fibrillation auriculaire (FA), pathologie si fréquente,

est associée à plusieurs contraintes

de prise en charge dans les recommandations

internationales. Celles-ci sont basées sur de

grandes études ayant fait la preuve de

l’intérêt de certaines stratégies d’évaluation

ou de traitement. Se conformer à ces recommandations

demande une mise à niveau quasi

constante des connaissances, ce qui est parfois difficile

au quotidien. Les guides des affections de longue durée

(ALD) de la Haute Autorité de santé (HAS) ont pour objectif de

synthétiser ces multiples recommandations pour une prise en

charge facilitée, mais également conforme aux données les

plus récentes de la science. Il n’est bien sûr pas question de paraphraser

ou de résumer ici un document dont l’objet est d’être

une synthèse d’experts accessible à tous. Les commentaires suivants

concernent donc plus des conséquences sur des points

notables de notre pratique ou sur des éléments qui restent

l’objet de discussions.

La FA n’existe pas en tant que telle dans la

liste des 30 ALD. Toutefois, elle peut

s’intégrer dans l’ALD n°5 (1) (« Insuffisance

cardiaque grave, troubles du rythme graves,

cardiopathies valvulaires graves; cardiopathies

congénitales graves »). On peut souligner que

si la fibrillation atriale peut engendrer des

complications sévères, elle n’est pas habituellement

considérée comme un trouble du

rythme grave. Néanmoins, il s’agit d’une pathologie

évolutive qui nécessite un suivi et des soins prolongés (plus de

6 mois) et dont les traitements sont coûteux. En outre, elle est

souvent associée à une insuffisance cardiaque, pour ne pas dire

à son origine, chez de nombreux patients, soit avec insuffisance

cardiaque systolique, soit plus fréquemment encore lorsque

l’insuffisance cardiaque est à fonction systolique préservée.

En ce qui concerne la première partie sur la prise en charge

diagnostique de la FA, nous nous contenterons de signaler que

l’échocardiographie transthoracique recommandée sert aussi

à mesurer le diamètre de l’oreillette gauche. Bien des comptes

rendus ne notent plus ce paramètre. Pourtant, il apparaît dans

les recommandations européennes parues en 2006. Dans ce

contexte, il nous semble au moins aussi important que la

recherche d’une hypertrophie ventriculaire gauche citée dans

le bilan initial. D’ailleurs, on constate l’importance de cette

mesure simplissime dans l’algorithme de la page 14 où il est indiqué

qu’un diamètre auriculaire gauche supérieur à 55 mm est

un élément pour récuser la cardioversion.

Fibrillation auriculaire et ALD :

lecture critique des

recommandations de la HAS

Les antithrombotiques

Concernant le risque antithrombotique, il y a eu un souci de

simplification pour déterminer le traitement optimal en fonction

du nombre de facteurs de risque thromboembolique. Le

tableau de la page 9 est maintenant assez largement utilisé pour

décider des prescriptions dans la pratique, avec une place reconnue

à l’aspirine en alternative aux antivitamines K (AVK) dans

certains cas (Tableau). L’aspirine à la dose de 75 à 325 mg (75 ou

160 mg en pratique) est donc utilisée plus largement

qu’auparavant lorsqu’il existe une contre-indication aux AVK

ou si l’on pense que le traitement AVK risque d’être mal suivi.

Plutôt que de s’en tenir aux recommandations conjointes de

l’ACC/AHA/ESC de 2006 qui préconisent une dose minimale de

81 mg/j d’aspirine, les rédacteurs de la HAS ont de manière pragmatique

choisi une dose minimale de 75 mg/j comme dans les

recommandations du National Institute for Health and Clinical

Excellence (NICE) de 2006, et beaucoup de prescripteurs en

France leur en sont reconnaissants.

La cardiopathie ischémique est considérée comme un élément

de risque mineur comparativement à l’insuffisance cardiaque.

Dans ce domaine, il reste le problème courant mais non abordé

des patients coronariens dilatés avec éventuellement mise en

place d’une ou plusieurs endoprothèses, même non actives. La

triple association aspirine-clopidogrel-AVK est souvent indiquée

en théorie, au moins transitoirement, mais parfois difficile à

mettre en pratique ou associée à des complications hémorragiques

sévères (2) . Il n’y a que peu d’études pour ces patients et

quelques éléments de recommandations. La tendance actuelle

Pas de facteur de risque Aspirine 75-325 mg

Un seul facteur

de risque modéré (âge ≥

75 ans, HTA, insuffisance

cardiaque, FEVG

≤ 35% ou diabète)

> 1 facteur modéré

ou au moins un facteur

majeur (AVC, AIT,

embolie, RM,

prothèse valvulaire)

Tableau

Traitement antithrombotique chez

les patients avec fibrillation auriculaire

Aspirine 75-325 mg

ou AVK avec INR 2 à 3

AVK avec INR 2 à 3


Figure

serait plutôt d’associer clopidogrel et AVK ou de favoriser une

antiagrégation plaquettaire optimale s’il n’y a qu’un risque

modéré, dans l’attente d’éléments nouveaux (3) .

Il faut insister sur les recommandations concernant l’interruption

du traitement anticoagulant du fait de procédures diagnostiques

ou thérapeutiques (arrêt complet possible pour une durée

d’une semaine s’il n’y a pas de valve mécanique). Elles sont malheureusement

souvent insuffisamment mises en pratique avec

des relais AVK-héparine inutiles et associés à un risque hémorragique

élevé bien montré dans l’étude AFFIRM. Cela est particulièrement

vrai pour les procédures assez anodines (soins

dentaires, changement de pacemaker, coronarographie

diagnostique). Une réévaluation régulière de l’opportunité du

traitement AVK demeure nécessaire.

La stratégie antiarythmique

Traitement pharmacologique de la FA

persistante récurrente ou permanente

FA persistante récurrente FA permanente

Peu ou pas de symptômes Symptômes invalidants Traitement antithrombotique*

et contrôle éventuel

de la FC

Traitement antithrombotique*


de la FC

* Antithrombotique = aspirine, AVK ou héparine

** Anticoagulant = AVK ou héparine

Traitement antithrombotique*


de la FC

Traitement antiarythmique

Cardioversion électrique

si nécessaire

(sous anticoagulant**)

L’algorithme (Figure) concernant le maintien du rythme sinusal

résume les messages clés. En outre, comparé aux recommandations

européennes ou américaines de 2006, cet algorithme est

adapté aux prescriptions françaises car le dofétilide (non disponible

en France) n’apparaît pas. Le fait que l’ablation par radiofréquence

de la FA soit justifiée pour les patients très symptomatiques

rappelle que c’est finalement bien la symptomatologie

(de tachyarythmie paroxystique ou de dyspnée) qui est l’élément

majeur pour décider de toute la stratégie concernant le rythme:

ralentir ou régulariser avec des antiarythmiques ou des procédures

non médicamenteuses. L’ablation par radiofréquence du

nœud atrio-ventriculaire est indiquée pour améliorer les symptômes

de patients en FA avec fréquence ventriculaire rapide,

non contrôlés par les agents pharmacologiques. Un bénéfice

supplémentaire souvent escompté concerne les patients avec


stimulateur biventriculaire pour lesquels

la FA avec rythme ventriculaire rapide

spontané empêche de « délivrer » la thérapeutique

de resynchronisation.

Le contrôle des facteurs de

risque cardiovasculaire

La seconde partie concernant la prise

en charge des facteurs de risque cardiovasculaire

est un peu surprenante. Les

facteurs de risque cardiovasculaire (HTA,

diabète, obésité) ont un rôle envisageable

dans la FA et doivent faire l’objet

d’un contrôle le plus strict possible. Le

bénéfice sur les complications de la FA

est probable mais non prouvé. Les

recommandations en la matière sont

appliquées à la FA sur le seul argument

que les complications sont probablement

identiques lorsque les deux terrains

sont associés. Cela est finalement

assez discutable car en cas de FA, le

risque surajouté concerne principalement

une aggravation de l’insuffisance

cardiaque et des événements thromboemboliques,

et non des événements athéromateux. Il n’est

donc pas impossible que le bénéfice « relatif » de ces mesures

soit moindre dans la FA que dans d’autres pathologies cardiovasculaires.

A notre connaissance, il n’existe actuellement

aucune recommandation internationale similaire concernant

spécialement ce point pour la FA. Le côté « copier-coller » de

ce chapitre apparaît nettement dans l’introduction du livret

publié en juillet 2007 qui comporte une erreur («…la première

partie aborde la prise en charge de la maladie coronarienne

…» au lieu de « la fibrillation auriculaire »), erreur

qui n’est toujours pas corrigée à ce jour. Le raisonnement est

poussé à son terme dans les annexes très courtes mais qui

comportent tout de même l’ensemble du questionnaire du

test de Fagerström permettant d’évaluer la dépendance tabagique

des patients avec fibrillation auriculaire. Cette partie

nous paraît donc artificielle pour ne pas dire inappropriée car

elle contribue plutôt à diluer les informations déjà assez riches

de la première partie, le contrôle des facteurs de risque

cardiovasculaire étant nécessaire de principe. ■

Traitement AVK poursuivi

4 semaines minimum,

puis traitement antithrombotique*

Traitement de maintien

du rythme sinusal

Envisager ablation pour

les FA récurrentes

très symptomatiques après échec

de un ou plusieurs TAA


lfau@med.univ-tours.fr

Pour en savoir plus

1. Haute Autorité de santé. Affections de longue durée. Guides ALD n°5 - Fibrillation

auriculaire.

www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ald_5_fibrillation_auriculaire.pdf

2. Francescone S, Halperin JL. Triple therapy or triple threat? Balancing the risks of

antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation and coronary stents.

J Am Coll Cardiol 2008; 51 : 826-7.

3. Lip GY. Post-stenting antithrombotic drug therapy in patients with atrial fibrillation.

Am J Med 2007; 120 : 920-2.

19

20

Elisabeth Villain

Hôpital Necker-Enfants malades,

Paris

Attitudes


Toute cardiopathie congénitale opérée peut se compliquer de

mort subite (MS) tardive, en règle générale due à un trouble du

rythme. Si les bradycardies brutales peuvent être prévenues par

une stimulation prophylactique, aucun facteur ne permet pour

l’instant d’identifier avec certitude les patients à risque de trouble

du rythme ventriculaire. Quelle que soit la cardiopathie, la

présence d’anomalies résiduelles constitue un facteur qui

aggrave le substrat arythmogène, et c’est pourquoi ces patients

doivent être suivis régulièrement par des équipes pluridisciplinaires

très spécialisées.

Bien que le résultat à long terme de la chirurgie des cardiopathies

congénitales soit satisfaisant, l’un des grands risques

encourus par ces patients est la mort subite tardive. En dehors

des accidents emboliques et des défaillances cardiaques aiguës,

ces MS tardives sont en règle générale imputées à un trouble

du rythme (1) . Il s’agit d’un événement rare : en étudiant une

population de 3 589 patients opérés entre 1958 et 1998, Silka,

et al. (2) ont rapporté 41 MS tardives ; une étude plus récente,

portant sur 2 609 adultes ayant des cardiopathies congénitales

et âgés de 37 ans en moyenne, a montré une mortalité de 8%

sur une période de 15 ans, dont plus du quart était des MS (3) .

Les troubles de la conduction

auriculo-ventriculaire

La survenue retardée d’un bloc auriculo-ventriculaire complet

après chirurgie cardiaque est étroitement liée au risque de MS

tardives (4) . Sur une petite étude rétrospective, nous avions

trouvé que les patients à risque étaient ceux qui avaient eu un

bloc complet durant plus de 48 heures après la chirurgie, et

qui gardaient ensuite un allongement de l’espace PR et/ou des

complexes QRS avec bloc de branche et/ou déviation axiale

(Figure 1). Chez ces patients, nous recommandons de réaliser

une électrophysiologie endocavitaire et d’appareiller ceux qui

ont des troubles de conduction infra-hissiens (5) .

Les troubles du rythme ventriculaire

La fréquence des troubles du rythme ventriculaire, en particulier

après correction d’une tétralogie de Fallot, a joué

un rôle historique dans la connaissance des arythmies postopératoires

et de leur relation avec les MS tardives.

La mort subite dans les

cardiopathies congénitales :

incidence, facteurs prédictifs

et prévention

Figure 1. ECG et enregistrement endocavitaire d’un enfant

opéré de tétralogie de Fallot. BAV complet jusqu’au 4 e jour

postopératoire, puis bloc trifasciculaire, avec HV long

(100 ms) sur l’enregistrement endocavitaire. Indication prophylactique

de stimulation.

La tétralogie de Fallot

Après cure complète de tétralogie de Fallot, l’incidence des

MS augmente avec le recul postopératoire, surtout après

20 ans de suivi, pour atteindre 6 à 8% à 30 ans (6) . On attribue

ces MS à des troubles du rythme ventriculaire, mais

l’identification des patients à risque est difficile, en raison du

grand nombre de facteurs à prendre en compte. Outre l’âge

opératoire tardif et le recul postopératoire, les facteurs de

risque (6-8) sur lesquels on insiste le plus sont les anomalies

résiduelles (insuffisance pulmonaire, dilatation et insuffisance

ventriculaires droites), la baisse de la fraction d’éjection du

ventricule gauche et certains marqueurs ECG (QRS > 180 ms).

Le rôle de la stimulation ventriculaire programmée reste

controversé, mais ce test doit être pris en compte chez les

patients que les marqueurs non invasifs ont déjà repérés

comme étant à risque (9) .

Les interventions de Mustard et Senning

Avant les années 80, les enfants ayant une transposition simple

des gros vaisseaux étaient traités par chirurgie atriale. Ces

interventions (Mustard et Senning) ont donné de bons résultats,

avec néanmoins une incidence de MS qu’on peut évaluer


Figure 2. Tracés enregistrés chez un patient de 15 ans (intervention

de Mustard) après une syncope avec séquelles

anoxiques sévères :

- en haut : fibrillation atriale, immédiatement après reprise

de la conscience ;

- au milieu : ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire

;

- en bas : rythme habituel du patient. Bon fonctionnement

du stimulateur ventriculaire, implanté auparavant pour défaillance

sinusale sévère.

à 7,9 pour 1000 patients-année (10) . Tous ces patients ont une

défaillance sinusale, parfois sévère, mais elle n’est pas en cause

dans ces MS. La survenue d’un flutter ou d’une fibrillation auriculaires

reste le facteur de risque considéré comme le plus

important (11,12) , en particulier en cas d’anomalies sur le montage

et de défaillance du ventricule droit sous-aortique. C’est

un trouble du rythme ventriculaire qui semble être l’accident

final qui tue ces patients soudainement ; la majorité d’entre

eux décèdent à l’activité, ce qui souligne le rôle des tachycardies

atriales (passage en conduction 1/1 à l’effort) conjointement

à celui d’une altération hémodynamique par dysfonction

ventriculaire droite (Figure 2).

Les autres cardiopathies

Dans les obstacles gauches, les causes de MS tardives ont été

peu étudiées, mais la survenue d’arythmies ventriculaires est

étroitement liée à la fonction ventriculaire gauche.

Les interventions palliatives sur cœur univentriculaire se compliquent

surtout de troubles du rythme atriaux ; sur une série

récente concernant 261 patients suivis, il y a eu 7 MS tardives

imputées à des troubles du rythme, mais aucun facteur prédictif

n’a pu être identifié (13) .

Le traitement

La correction des séquelles hémodynamiques et le traitement

des substrats arythmogènes vont de pair. En général, le traitement

pharmacologique des TV n’est pas très efficace. L’ablation

par radiofréquence de circuits de réentrée ventriculaire (14) est

parfois possible, mais reste en règle générale associée à

l’implantation d’un défibrillateur automatique implantable

(DAI). Les recommandations des sociétés savantes concernant


l’implantation d’un DAI en prévention secondaire sont applicables

aux cardiopathies congénitales. En prévention primaire

en revanche, les indications restent controversées, car la sensibilité

et la spécificité des facteurs de risque connus sont trop

faibles pour justifier l’implantation d’un DAI chez des patients

asymptomatiques, compte tenu du taux important de complications

(environ 30 %) liées à l’implantation d’un DAI dans

cette population (15,16) .

En conclusion

Quelle que soit la cardiopathie, l’évaluation exacte du risque

de MS tardive est difficile, en raison de la multiplicité des facteurs

en cause et de la rareté des événements rapportés. Dans

tous les cas, les anomalies anatomiques et hémodynamiques

résiduelles constituent un facteur aggravant, et ces patients

doivent donc être suivis très régulièrement par des équipes

habituées à ces pathologies. ■


elisabeth.villain@nck.aphp.fr

Pour en savoir plus

1. Pelech AN, Neish SR. Sudden death in congenital heart disease. Pediatr Clin North

Am 2004; 51(5): 1257-71.

2. Silka MJ, Hardy BG, Menashe VD, et al. A population-based prospective evaluation

of risk of sudden cardiac death after operation for common congenital heart

defects. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 245-51.

3. Oechslin EN, Harrison DA, Connelly MS, Webb GD, Siu SC. Mode of death in adults

with congenital heart disease. Am J Cardiol 2000; 86: 1111-6.

4. Hokanson JS, Moller JH. Significance of early transient complete heart block as a

predictor of sudden death late after operative correction of tetralogy of Fallot.

Am J Cardiol 2001; 87: 1271-7.

5. Villain E, Ouarda F, Beyler C, Sidi D, Abid F. Facteurs prédictifs de bloc auriculo-ventriculaire

complet tardif après traitement chirurgical des cardiopathies congénitales.

Arch Mal Cœur Vaiss 2003; 96: 495-8.

6. Nollert G, Fischlein T, Bouterwek S, Bohmer C, Klinner W, Reichart B. Long-term

survival in patients with repair of tetralogy of Fallot: 36-year follow-up of 490 survivors

of the first year after surgical repair. J Am Coll Cardiol 1997; 30(5): 1374-83.

7. Gatzoulis MA, Balaji S, Webber SA, et al. Risk factors for arrhythmia and sudden

cardiac death late after repair of tetralogy of Fallot: a multicentre study.

Lancet 2000 ; 356(9234) : 975-81.

8. Ghai A, Silversides C, Harris L, Webb GD, Siu SC, Therrien J. Left ventricular dysfunction

is a risk factor for sudden cardiac death in adults late after repair of

tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 2002 ; 40(9) : 1675-80.

9. Khairy P, Landzberg MJ, Gatzoulis MA, et al. Value of programmed ventricular stimulation

after tetralogy of fallot repair: a multicenter study. Circulation 2004;

109(16): 1994-2000.

10. Wren C. Late postoperative arrhythmias. In Wren C and Campbell RWF (ed.) :

Paediatric cardiac arrhythmias, Oxford University Press, 1996, 239-59.

11. Gelatt M, Hamilton RM, McCrindle BW, et al. Arrhythmia and mortality after the

Mustard procedure : a 30 year single-center experience. J Am Coll Cardiol 1997;

29: 194-201.

12. Kammeraad JA, van Deurzen CH, Sreeram N, Bink-Boelkens MT, Ottenkamp J,

Helbing WA, Lam J, Sobotka-Plojhar MA, Daniels O, Balaji S. Predictors of sudden

death after Mustard or Senning repair for transposition of the great arteries.

J Am Coll Cardiol 2004; 44 : 1095-102.

13. Khairy P, Fernandes SM, Mayer JE Jr, Triedman JK, Walsh EP, Lock JE, Landzberg MJ.

Long-term survival, modes of death, and predictors of mortality in patients with

Fontan surgery. Circulation 2008; 117(1): 85-92.

14. Kriebel T, Saul JP, Schneider H, Sigler M, Paul T. Noncontact mapping and radiofrequency

catheter ablation of fast and hemodynamically unstable ventricular

tachycardia after surgical repair of tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 2007;

50 : 2162-8.

15. Khairy P, Harris L, Landzberg MJ, Viswanathan S, Barlow A, Gatzoulis MA, Fernandes

SM, Beauchesne L, Therrien J, Chetaille P, Gordon E, Vonder Muhll I, Cecchin

F. Implantable cardioverter-defibrillators in tetralogy of Fallot. Circulation

2008; 117 : 363-70.

16. Alexander ME, Cecchin F, Walsh EP, Triedman JK, Bevilacqua LM, Berul CI. Implications

of implantable cardioverter defibrillator therapy in congenital heart

disease and paediatrics. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15(1) : 72-6.

21

22

Vincent Probst

Institut du thorax, CHU, Nantes

Attitudes


La réponse à la question pourrait être extrêmement simple

et se résumer à « oui bien sûr puisque j'en ai vu ». La question

est en fait probablement plus complexe et doit amener

à se demander si les formes familiales des valvulopathies

ont véritablement un sens clinique.

Nous allons donc voir, pour les deux formes de valvulopathie

les plus fréquentes, le rétrécissement aortique et le

prolapsus valvulaire mitral, si les formes familiales de ces

maladies existent, quelle est leur fréquence et si

l'identification de ces formes familiales doit modifier le

mode de prise en charge.

Le prolapsus valvulaire mitral

Les valvulopathies à dégénérescence myxoïde sont des maladies

cardiaques fréquentes. Elles forment un groupe complexe

de maladies se caractérisant par une atteinte valvulaire

commune définie par un épaississement valvulaire par

l’accumulation de protéoglycanes et une rupture de la structure

conjonctive.

Le prolapsus valvulaire mitral est de loin la forme la plus fréquente.

Il touche entre 2 et 3% de la population.

L'identification des premières formes familiales de cette

pathologie est ancienne, mais le caractère génétique, et

donc indéniablement héréditaire, a été récemment trouvé

lors de l'identification du premier locus de prolapsus valvulaire

mitral en 1999 par l’équipe de X. Jeunemaître en 16p11-13 (1) .

Depuis, deux autres localisations sur les chromosomes 11 et

13 ont été rapportées par une équipe américaine (2,3) .

La localisation chromosomique du prolapsus valvulaire dans

ces différentes familles permettait donc d'affirmer que le

Les valvulopathies familiales

existent-elles vraiment ?

BSIP

prolapsus valvulaire mitral pouvait être d'origine génétique,

mais à ce stade la cause génétique de la pathologie n'était

pas encore identifiée.

Notre équipe avait identifié une grande famille, comportant

plus de 300 membres, atteinte de dystrophie valvulaire

liée à l’X (XMVD). La valvulopathie coségrégait avec une

hémophilie A mineure, ce qui nous a permis de localiser en

1998 le gène responsable de XMVD en Xq28, puis récemment

d'identifier une mutation faux sens C A c1910 dans

l’exon 13 A qui est prédit pour entraîner le remplacement

d’une proline par une glutamine au niveau de l’acide aminé

637 (P637Q) du gène codant pour la filamine A (4-6) .

L'identification de cette première anomalie génétique responsable

de formes non syndromiques de prolapsus valvulaire

mitral permet donc de commencer à comprendre la

physiopathologie de cette maladie. En effet, la filamine

module l’organisation du cytosquelette d’actine en réseaux

parallèles ou orthogonaux. Elle joue un rôle dans

l’interaction entre les réseaux d’actine et les récepteurs transmembranaires

pour moduler les signaux de transduction de

cellule à cellule et a un rôle essentiel dans la voie de signalisation

du TGF-bêta.

Nous avons depuis recherché des mutations dans ce gène

dans plusieurs petites familles ayant une transmission liée

à l’X de la valvulopathie. Nous avons pu retrouver la présence

d'une mutation sur 4 des 7 familles qui correspondaient

à ces critères montrant que la filamine A joue un rôle

majeur dans la survenue des valvulopathies lorsque la transmission

se fait sur le chromosome X.

Une recherche systématique de la présence de mutations

dans la filamine A sur des cas sporadiques de valvulopathie

myxoïde n'a permis de retrouver une mutation que chez un

seul des 50 patients testés, ce qui montre que ce type

d'anomalie génétique n’est responsable que d'une part

mineure des valvulopathies. En revanche, notre équipe a

réalisé de manière systématique la recherche de formes familiales

de la maladie sur les cas sporadiques hospitalisés pour

une chirurgie de plastie mitrale. Parmi les 160 patients que

nous avons contactés, une enquête familiale a pu être réalisée

chez 65 d'entre eux. Sur ces 65 familles, 45 (69%)

avaient au moins un deuxième cas de valvulopathie myxoïde

mitrale. Ces résultats montrent que les formes familiales de

valvulopathie myxoïde mitrale sont très fréquentes.

Le rétrécissement aortique

Le rétrécissement aortique est actuellement la forme la plus

fréquente de valvulopathie. Il touche environ 2 à 3% des sujets

âgés. Nous avons tous appris, lors de nos études de médecine,

que le rétrécissement aortique est une maladie du sujet âgé,


du moins dans sa forme la plus fréquente, et que cette pathologie

est liée à une dégénérescence progressive avec calcifications

de la valve aortique liée à l'âge. Certains facteurs favorisants

ont pu être rapportés comme l'insuffisance rénale ou

l'hypercholestérolémie. Actuellement, la physiopathologie du

rétrécissement aortique reste mal connue, et c’est probablement

pour cette raison qu’aucun traitement médical n'est disponible.

Afin de rechercher la présence de formes familiales de cette

maladie, nous avons développé une approche d'épidémiologie

génétique. Cette approche est basée sur l'hypothèse que la

population de notre région étant très sédentaire, si un ancêtre

était atteint d'une forme génétique de la maladie, il a dû

la transmettre à ses descendants qui sont restés dans les mêmes

communes. Par conséquent, les communes dans lesquelles des

formes familiales de la maladie sont présentes doivent avoir

une fréquence anormalement élevée de la maladie.

Nous avons utilisé notre fichier hospitalier des patients opérés

d'un remplacement valvulaire aortique au CHU de Nantes.

Ce fichier comprenait 2 527 patients opérés entre 1992 et 2002.

Le lieu de naissance de tous ces patients a été déterminé grâce

au numéro de Sécurité sociale qui contient le code Insee permettant

de localiser la commune de naissance. La fréquence

des patients opérés a été calculée dans chaque commune en

rapportant le nombre de patients opérés à la population de

la commune estimée lors des recensements effectués entre1926

et 1936. Cette approche nous a permis de montrer que la répartition

de la fréquence du rétrécissement aortique était extrêmement

variable avec des taux pouvant osciller entre 1 et 100.

Nous avons alors étudié les communes dans lesquelles la fréquence

du rétrécissement aortique était la plus élevée et dans

lesquelles plusieurs patients avaient le même nom de famille.

Une de ces communes a particulièrement retenu notre attention

car elle avait le deuxième taux le plus élevé de rétrécissements

aortiques et plusieurs patients étaient apparentés.

A partir de ces patients, nous avons pu identifier une grande

famille constituée de 135 membres parmi lesquels 83 étaient

encore vivants au moment de l'étude. Treize patients étaient

atteints d'une forme sévère de rétrécissement aortique, dont

10 étaient toujours vivants au moment de l'étude. Huit avaient

bénéficié d'un remplacement valvulaire aortique pour rétrécissement

aortique symptomatique.

Nous avons alors réalisé un dépistage de la maladie chez les

habitants originaires de cette commune et des communes avoisinantes,

et nous avons réalisé un large travail de généalogie

pour connaître les ancêtres des patients que nous avions pu

identifier comme étant porteurs d'un rétrécissement aortique.

Ce travail nous a permis d'identifier 65 personnes atteintes

d'un rétrécissement aortique sévère et toutes reliées au même

ancêtre commun né en 1650 (7) .

L'analyse génétique sur cette famille est rendue difficile car

seule une génération est disponible (compte tenu de l'âge

d'apparition du rétrécissement aortique). Une analyse de liaison

a permis d'identifier des zones chromosomiques potentiellement

liées à la maladie dans la famille, mais avec une

ségrégation imparfaite. Ce travail a été la première démonstration

que la forme classique de rétrécissement aortique pouvait

être héréditaire. Nous avons parallèlement continué à

identifier de nouvelles familles atteintes d’un rétrécissement


aortique. Ainsi, en partant de 233 patients hospitalisés en vue

d’une chirurgie de remplacement valvulaire pour un rétrécissement

aortique nous avons pu réaliser une enquête familiale

chez 73 d'entre eux. Parmi ces 73 familles, une forme familiale

de la maladie a pu être identifiée chez 59. Pour chacune de

ces familles, il s’agissait d’une forme classique de rétrécissement

aortique avec des patients âgés généralement de plus

de 70 ans et une valve tricuspide.

Ce travail démontre donc que même dans la forme classique

du rétrécissement aortique touchant le sujet âgé les formes

familiales sont très fréquentes.

En conclusion

Ces travaux mettent donc en évidence que les formes familiales

des valvulopathies existent et sont probablement fréquentes

lorsqu’elles sont recherchées. Cependant, jusqu’à

présent nous n’avons pas remarqué que l’évolution clinique

des patients atteints d’une forme familiale de ces maladies

était différente de celle des autres patients. Le clinicien

pourrait donc se désintéresser de ce problème en considérant

que, puisque cela ne va pas modifier la prise en charge

du patient, il n’est pas nécessaire de le rechercher. Cela serait

une erreur car l'identification de ces formes familiales peut

permettre le dépistage précoce de la maladie dans la famille,

et ainsi éviter des complications graves, telles que les endocardites,

et peut-être, dans le futur, permettre la mise en

place précoce de traitements médicaux afin d'éviter

l'aggravation de la maladie. ■


vincent.probst@chu-nantes.fr

Pour en savoir plus

1. Disse S, Abergel E, Berrebi A, Houot AM, Le Heuzey JY, Diebold B, Guize L,

Carpentier A, Corvol P, Jeunemaître X. Mapping of a first locus for autosomal

dominant myxomatous mitral-valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1.

Am J Hum Genet 1999; 65: 1242-51.

2. Freed LA, Acierno JS Jr., Dai D, Leyne M, Marshall JE, Nesta F, Levine RA, Slaugenhaupt

SA. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome

11p15.4. Am J Hum Genet 2003; 72: 1551-9.

3. Nesta F, Leyne M, Yosefy C, Simpson C, Dai D, Marshall JE, Hung J, Slaugenhaupt

SA, Levine RA. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on

chromosome 13: clinical insights from genetic studies. Circulation 2005 ; 112:

2022-30.

4. Trochu JN, Kyndt F, Schott JJ, Gueffet JP, Probst V, Benichou B, Le Marec H.

Clinical characteristics of a familial inherited myxomatous valvular dystrophy

mapped to Xq28. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1890-7.

5. Kyndt F, Gueffet JP, Probst V, Jaafar P, Legendre A, Le Bouffant F, Toquet C,

Roy E, McGregor L, Lynch SA, Newbury-Ecob R, Tran V, Young I, Trochu JN,

Le Marec H, Schott JJ. Mutations in the gene encoding filamin A as a cause

for familial cardiac valvular dystrophy. Circulation 2007; 115: 40-9.

6. Kyndt F, Schott JJ, Trochu JN, Baranger F, Herbert O, Scott V, Fressinaud E,

David A, Moisan JP, Bouhour JB, Le Marec H, Benichou B. Mapping of X-linked

myxomatous valvular dystrophy to chromosome Xq28. Am J Hum Genet 1998 ;

62: 627-32.

7. Probst V, Le Scouarnec S, Legendre A, Jousseaume V, Jaafar P, Nguyen JM,

Chaventre A, Le Marec H, Schott JJ. Familial aggregation of calcific aortic

valve stenosis in the western part of France. Circulation 2006 ; 113: 856-60.

23

NOUVELLE RUBRIQUE

24

Généalogie

I Transmission - gène - découverte - mutation I

Denis Duboc

Hôpital Cochin, Paris

La génétique moléculaire a fait des progrès considérables au

cours des vingt dernières années. De nombreuses mutations

situées sur l’ADN, qui constitue notre patrimoine génétique,

ont été découvertes et rendues directement responsables ou

sont au moins impliquées dans la pathogénie de nombreuses

affections, en particulier cardiovasculaires. Cependant, l’outil

clinique que représente la génétique moléculaire est encore

difficilement appréhendable et perceptible par le cardiologue

clinicien. Dans cette rubrique Généalogie, nous allons essayer

de préciser dans quelques affections héréditaires auxquelles le

cardiologue peut être confronté dans sa pratique quelle peut

être la place de la généalogie, de la génétique, de la biochimie

moléculaire dans la prise en charge d’un patient concerné et

les retombées familiales que cela peut avoir.

Histoire d’un gène :

à propos des laminopathies

Histoire du gène

des laminopathies

L’histoire commence à la fin des années 1990 par un patient

que nous appellerons le propositus qui présentait des troubles

du rythme ventriculaire et un problème neuromusculaire.

Il était en effet suivi depuis de nombreuses années pour des difficultés

à la marche, attribuées à un syndrome de Kugelberg-

Welander qui est un type d’amyotrophie spinale de l’adulte.

Or dans ce type d’affection neuromusculaire, l’atteinte cardiaque

est quasi inexistante, ce qui rendait cette observation

particulièrement troublante, mais aussi passionnante pour le

jeune chercheur clinicien en quête de nouvelle publication.

En fait, en réexaminant le patient, il ne s’agissait pas d’une

amyotrophie spinale par atteinte du motoneurone antérieur

de la moelle, mais très clairement d’une dystrophie musculaire

assez rare, la dystrophie d’Emery-Dreifuss qui donne notamment

des rétractions tendineuses au niveau des coudes et

du tendon d’Achille et qui est associée à des anomalies cardiaques

bien connues. Il s’agit de troubles du rythme supraventriculaire,

puis de troubles de conduction auriculo-ventriculaire,

enfin de troubles du rythme ventriculaire et parfois

de dysfonctions ventriculaires gauches. Le chercheur clinicien

pouvait donc être a priori déçu, puisqu’il s’agissait de quelque

chose de connu et publié. Heureusement, l’histoire ne s’arrête

pas là.

La reconstitution de l’arbre généalogique de sa famille,

particulièrement informatif, va permettre d’aboutir à la

découverte du gène et des mutations impliqués dans la survenue

de cette affection. En effet, au sein de cette très

grande famille de l’ouest de la France se trouvaient de nombreux

patients atteints de la dystrophie musculaire d’Emery-

Dreifuss avec une évolution clinique assez stéréotypée qui

comportait des troubles de la marche dans l’enfance, des

rétractions tendineuses puis, vers l’adolescence, l’apparition

des premiers symptômes cardiaques : arythmie complète,

trouble de conduction conduisant à la pose d’un pacemaker

et à la transplantation chez un certain nombre de

patients vers l’âge de 30 à 40 ans.

Au sein de cette même famille, une deuxième maladie semblait

exister, il s’agissait de patients ayant une atteinte purement

cardiaque avec la survenue de troubles du rythme vers

l’âge de 20 ans, puis de troubles de conduction, puis de troubles

du rythme très sévères, parfois même d’insuffisance cardiaque

ayant nécessité de recourir à la transplantation cardiaque.

Donc, au sein de cette grande famille, des patients

consultaient le neurologue qui lui-même de temps en temps

appelait le cardiologue comme consultant, à la recherche de

complications cardiaques associées à la maladie d’Emery-

Dreifuss. Et d’autres patients consultaient uniquement le cardiologue

car eux n’avaient pas la maladie d’Emery-Dreifuss,

mais simplement une cardiopathie souvent sévère qui pouvait

les conduire à la transplantation cardiaque.

La forme cardiaque et musculaire

Là encore, l’histoire ne s’arrête pas là. Au sein de cette famille,

un certain nombre de patients ne voyaient ni le neurologue

ni le cardiologue car eux étaient frappés par la malédiction

qui était connue dans de cette grande famille, la mort subite.

Etant donné l’extrême similarité du phénotype cardiaque

dans la maladie d’Emery-Dreifuss et dans la cardiomyopathie

dilatée associée à des troubles conductifs et rythmiques

observés tous les deux dans cette famille, nous avons fait le

pari que le mécanisme moléculaire était probablement

le même, responsable de ces deux affections, une s’exprimant

au niveau du cœur et l’autre au niveau du muscle squelettique

et du cœur. Enfin, probablement, mais cela restait à

démontrer, que les patients ayant fait une mort subite inaugurale

étaient atteints par la forme la plus extrême de la

même affection. En pratique, tous les patients considérés

comme phénotypiquement atteints ont pu être prélevés, et

cela a abouti à la mise en évidence d’une mutation sur le

gène des lamines AC. Le gène code pour une protéine située

sur la membrane interne du noyau de la cellule.

Les laminopathies venaient d’apparaître sur la scène de la neurologie

mais aussi de la cardiologie, et la publication eut lieu

en 1999. Cette mutation se transmet sur un mode autosomique

dominant ce qui veut dire qu’un enfant sur deux est atteint

et que le mode de transmission ne passe pas par les chromosomes

sexuels mais par un autosome (chromosome non sexuel).

Ainsi, lorsqu’un parent est porteur, il y a une chance sur deux

qu’il transmette à son enfant le chromosome atteint ou le

chromosome sain, ce qui explique l’arbre généalogique de

cette famille (Figure).


I

II

III

IV

V

1

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22 23

2 3 4 5 6 7 8 9 11 1213 1415 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

1 2 3 4 5 6


Arbre généalogique de la grande famille française

ayant permis de localiser la mutation du gène des lamines AC

2

1

2

3 4 5 6 7 8

Figure. Un des deux parents est porteur de la mutation (caractérisée par la couleur noire), et dans chaque fratrie un

enfant sur deux est atteint, quel que soit le sexe. Il s'agit d'une transmission autosomique (non liée au sexe) dominante

(un seul gène muté suffit à faire exprimer la maladie) (phénotype). Les ronds représentent les individus de sexe

féminin, les carrés ceux de sexe masculin : quand le carré ou le rond est clair, il s'agit de sujets sains. Quand il est

pleinement noir , le phénotype est complet (cardiaque et musculaire), quand il est à moitié noir , le phénotype

est purement cardiaque. Quand le sigle rond ou carré est rayé, il indique que l'individu est décédé. Le patient

numéro 13( ), monsieur W. W., est le « propositus » qui a été le départ de la reconstitution de cet arbre familial.

Les * représentent les sujets prélevés pour analyse génétique, les ▲ ceux porteurs d’un pacemaker.

Figure. Tracés ECG d'un patient ayant fait une mort subite

récupérée sur la voie publique. L'interrogatoire retrouve

une mort subite prématurée chez un jeune frère et le tracé

met en évidence la coexistence de troubles de conduction

AV et IV et de troubles du rythme supraventriculaire.

Ces anomalies doivent faire évoquer le diagnostic de

laminopathie.

Cet arbre est tout de même un peu particulier puisque certains

ont la forme cardiaque exclusive et d’autres la forme

cardiaque et musculaire. Un point particulier mérite d’être

mentionné, c’est celui de la bénignité du phénotype cardiaque

au moment où certains patients (les plus jeunes)

ont pu être examinés. Au sein de cette famille, il y avait une

jeune fille de 17 ans qui présentait comme seule anomalie

un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (PR entre

0,22 et 0,24 centièmes de seconde). Certes, il peut s’agir

d’une anomalie physiologique dans la population générale,

mais nous avons fait le pari que cette patiente était

porteuse de cette mutation car appartenant à une famille

à haut risque d’anomalie de conduction. Le pari a été tenu

puisque malheureusement cette jeune femme était également

porteuse de la mutation et a développé dans les

années de suivi une dysfonction ventriculaire gauche qui

a conduit à la mise en place d’un défibrillateur, puis à

une transplantation cardiaque.

Cette histoire familiale illustre l’aspect pratique de la

découverte, grâce au clonage positionnel, d’une nouvelle

anomalie moléculaire responsable d’affections graves.

Cela a été rendu possible sur une grande famille informative

chez laquelle un arbre généalogique a pu être reconstitué,

ce qui a permis le prélèvement de l’ADN d’un certain

nombre de patients et de déterminer avec précision

la localisation du gène impliqué dans la genèse de cette

affection. Depuis, les laminopathies occupent une place

non négligeable dans la pathologie cardiovasculaire,

en particulier rythmique, car les formes cardiaques pures

25

26

peuvent se compliquer de mort subite, et un certain nombre

de nouvelles familles sont découvertes à l’occasion

d’une mort subite récupérée. Pour illustrer ce point,

je rapporterai une observation particulière récente de

laminopathie.

De la mort subite récupérée au diagnostic

de laminopathie cardiaque

Il s’agit d’un patient de 39 ans, hospitalisé pour un arrêt cardiaque

récupéré ayant démarré par une tachycardie ventriculaire

à 200/min avec secondairement l’apparition d’une dissociation

électromécanique qui a pu être réanimé par les mesures

habituelles. L’histoire de ce patient retrouve 10 ans auparavant

la notion d’un Holter anormal avec une hyperexcitabilité ventriculaire

et supraventriculaire et une fraction d’éjection du ventricule

gauche légèrement diminuée à environ 50%. L’histoire

familiale est également troublante, puisque l’un de ses frères

est décédé brutalement dans son sommeil à l’âge de 45 ans. Une

fois les conditions hémodynamiques du patient redevenues normales,

la fraction d’éjection a été mesurée à 37%. Le diagnostic

de laminopathie est évoqué étant donné l’antécédent familial

de mort subite qui suggère un mode de transmission

autosomique dominant (décès brutal chez le frère) et par ailleurs

la notion d’anomalie rythmique supraventriculaire et ventriculaire

ayant précédé et accompagné la manifestation aiguë.

Un prélèvement adressé en biochimie génétique confirme le

diagnostic en retrouvant une mutation présente à l’état hétérozygote

(en effet un seul des chromosomes autosomiques sur

les deux est atteint). Un défibrillateur est implanté et le traitement

conventionnel de la dysfonction ventriculaire gauche

débuté. Pour mémoire, ce patient n’a aucun signe musculaire

et présente donc la forme cardiaque pure de laminopathie.

A partir de là, l’enquête familiale doit commencer.

Il s’agit d’un mode de transmission autosomique dominant,

50% des enfants de ce patient peuvent être porteurs, et exposés

à ce même risque de mort subite. Ils sont âgés de 5 à 13 ans.

Se pose donc le problème du diagnostic génétique présymptomatique

chez de jeunes enfants, ce qui peut avoir des répercussions

psychologiques et de comportement parental chez des

enfants dont le risque clinique réel n’est pas probant avant l’âge

de 15 ans. Là, deux attitudes sont possibles : soit instaurer une

surveillance « phénotypique » en faisant régulièrement des électrocardiogrammes

et des échographies sans savoir si les enfants

sont porteurs du gène de la mutation sur le gène des lamines,

soit faire une détermination génétique et ne focaliser cette surveillance

« phénotypique » que chez les seuls porteurs de la

mutation. Cela mérite sans doute une approche pluridisciplinaire

avec un psychologue, un généticien médical, mais il est

clair que passé l’âge de 10 ans, étant donné le risque vital, j’aurais

tendance à recommander de discuter avec les parents et les

enfants, pour que l’on puisse faire cette détermination génétique

et voir si l’enfant, futur jeune adolescent, est exposé à un

risque notamment rythmique.

Mais l’enquête familiale doit continuer ; après les descendants,

les ascendants. Dans ce cas particulier, les deux parents du patient

ressuscité sont décédés de problèmes non cardiaques, aussi il

est difficile de savoir si ce sont les collatéraux et leurs descen-

dants du côté de la mère ou les collatéraux et leurs descendants

du côté du père qui sont concernés. En effet, on a de bonnes

raisons de penser que la mutation a été transmise par l’un des

parents, une néomutation étant peu probable dans ce cas. Le

patient et son frère décédé brutalement sont atteints du phénotype

laminopathie, et on a du mal à imaginer deux néomutations

au sein de la fratrie. Il s’agit donc d’une maladie qui a

été transmise et il faut essayer de recueillir des informations,

naturellement par l’intermédiaire du patient concerné, sur ces

deux parties de la famille. Concernant les collatéraux du patient,

c’est-à-dire ses frères et sœurs, il faut là aussi les amener à un

examen cardiologique et à un prélèvement génétique. Pour

mémoire, le patient est d’ores et déjà capable de dire que sa

sœur est suivie pour des problèmes rythmiques en province, et

il y a fort à parier qu’elle est porteuse de la mutation, ce qui probablement

modifiera sa prise en charge, notamment en termes

de prévention de mort subite.

En conclusion

Les laminopathies à présentation cardiaque illustrent une affection

grave à mode de transmission autosomique dominant

avec une sanction thérapeutique, la prévention de la mort

subite et un suivi cardiologique en cas de survenue de dysfonction

ventriculaire gauche. Cela a des implications pratiques

considérables, aussi l’enquête génétique doit être menée le

plus scrupuleusement possible. De plus, cela illustre l’application

pratique de la découverte d’une mutation d’un gène. On peut

aussi en conclure que dans ce cas particulier il aura fallu un

peu moins de 10 ans entre le clonage positionnel à

l’identification du gène et la prévention de la mort subite.

En revanche, le lien physiopathologique entre la diminution

quantitative d’une protéine sur la membrane nucléaire

(et non cellulaire) et la survenue d’une arythmie reste pour

l’instant obscur. ■


denis.duboc@cch.aphp.fr

Pour en savoir plus

- Becane HM, Bonne G, Varnous D, Muchir A, Ortega V, Hammouda EH,

Urtizberea JA, Lavergne T, Fardeau M, Eymard B, Weber S, Schwartz K, Duboc D.

High incidence of sudden death with conduction system and myocardial

disease due to lamins A and C gene mutation. Pacing Clin Electrophysiol 2000;

23(11 Pt 1): 1661-6.

- Van der Kooi AJ, Bonne G, Eymard B, Duboc D, et al. Lamin A/C mutations

with lipodystrophy, cardiac abnormalities, and muscular dystrophy. Neurology

2002; 59(4): 620-3.

- Van Berlo JH, Duboc D ,Pinto Y. Often seen but rarely recognised: cardiac complications

of lamin A/C mutations. Eur Heart J 2004; 25(10):812-4.

- Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, Bonne G, Pinto YM, Duboc D. Primary

prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations.

N Engl J Med 2006; 354(2): 209-10.


Art et Cœur

I Photographie - sculpture - poésie - peinture - musique I

Carole Libercier

« Tout mon travail des

cinquante dernières années,

tous mes sujets trouvent leur

source dans mon enfance »,

Louise Bourgeois

Heart 2004, caoutchouc, acier inoxydable, métal, fil, plastique,

bois et carton (59,1 x 48,5 x 29,2 cm).


Le cœur

de Louise Bourgeois

Née à Paris en 1911, Louise Bourgeois

est une figure éminente de la sculpture

du XXe siècle. Installée aux Etats-Unis

depuis 1938, elle n’est reconnue qu’assez

tardivement.

Le Musée d’art moderne de New York lui

consacre une grande rétrospective en

1982, et c’est en 1999 qu’elle reçoit le

Lion d’or de la Biennale de Venise pour

l’ensemble de son œuvre. Ses créations,

étonnantes et singulières, traversent tous

les mouvements artistiques de la

deuxième partie du XXe siècle : expressionnisme,

surréalisme, minimalisme…,

et échappent à toute classification.

Qu’il s’agisse de la « Femme-maison »,

des « Personnages» sculptés sous forme

de totems, des « Cellules » ou lieux de

mémoire, ses œuvres – dessins, gravures

ou sculptures – tournent autour des

mêmes thèmes obsessionnels déclinés

tout au long de sa vie avec des matériaux

différents.

L’œuvre représentée ici

Heart 2004 a été exposée au

centre Pompidou du 5 mars

au 2 juin 2008 dans le cadre

d’une rétrospective présentant

près de 200 œuvres

allant de 1938 à 2007.

Cette sculpture récente est

intimement liée à son histoire

familiale et s’inscrit dans cette

thématique qui a toujours

existé, mais qui revient de

façon répétitive et obsessionnelle

ces dernières années.

Louise Bourgeois est la

seconde fille d’une famille de

3 enfants. Ses parents possèdent

un atelier de restauration

de tapisseries anciennes,

et dès 12 ans elle est mise à

contribution pour redessiner

les pieds manquants sur les

tissus endommagés. Elle tra-

© ADAGP, Paris 2008. Galerie Karsten Greve AG, Saint-Moritz

vaille sous l’œil aimant et

attentif d’une mère patiente

et ordonnée. Dans cette

œuvre, l’artiste se réfère à

son enfance, à cet univers tissé de

bobines de fil, d’aiguilles et d’écheveaux.

Cette sculpture, sorte de portemanteau

ou arbre métallique, est composée d’un

socle sur lequel est fixée une longue tige

en acier d’où partent des « ramifications»

auxquelles sont suspendus divers éléments

: boules sphériques de couleur,

bobines de fil, écheveaux, alors qu’un

gros cœur en caoutchouc rose piqué

d’aiguilles occupe le premier plan.

L’ensemble ordonné et symétrique rassure,

sorte de squelette familial où les

différents matériaux s’équilibrent. Il renvoie

à la géométrie que l’artiste étudia

et à son goût pour les relations des

figures entre elles dans l’espace. Ne ditelle

pas: « Mes sculptures sont des équations

infaillibles. »

Les écheveaux ou bobines dans des tons

de bleu de tailles différentes rappellent

les adultes et les enfants de son

passé. Le cœur piqué d’aiguilles exprime

une émotion forte.

L’aiguille évoque ici non seulement

l’acte de restauration dans l’entreprise

familiale, mais elle est aussi symboliquement

celle qui répare les blessures du

cœur. Louise Bourgeois a toujours eu

une fascination pour le pouvoir

magique de l’aiguille qui « sert à réparer

les dommages ». La place prépondérante

du cœur fait sans doute allusion

à cette mère aimante qui restaurait

inlassablement les tissus abîmés malgré

ses peines dues à un mari coureur de

jupons.

Tous ces fils qui s’enroulent évoquent

le long écheveau de ses souvenirs

d’enfance. Avec cette œuvre, Louise

Bourgeois donne à voir le long et

patient travail d’une « Pénélope des

temps modernes» qui remonte dans le

temps en quête de reconstruction d’un

passé.

Elle est la « couseuse-réparatrice », celle

qui a assemblé les différents éléments de

son enfance et qui utilise l’aiguille pour

réparer ce qui a été endommagé par le

passé et se réconcilier avec lui. ■

29

30

Frédérique Claudot*

Yves Juillière**

Juridique

I Déontologie - code - exercice de la médecine - droit - éthique I

CHU, Nancy

En France, tout conducteur doit disposer d’un permis de

conduire délivré par la préfecture et adapté au type de véhicule

qu’il conduit. Sauf dispositions particulières (1) , il n’existe

ni examen médical préalable à l’obtention du permis de

conduire ni suivi médical obligatoire après l’obtention dudit

permis. Le titulaire est supposé s’assurer lui-même de son

aptitude à la conduite en cas de maladie, traitement ou handicap

susceptibles d’entraîner des risques pour la conduite

automobile. Dans ce cas, il est censé contacter spontanément

un médecin agréé ou la Commission médicale des permis

de conduire (pour plus de détails concernant les pathologies

cardiovasculaires, voir l’arrêté du 21 décembre 2005 (2) ).

Lorsque le médecin se trouve confronté à un patient inapte

à l’obtention d’un permis de conduire ou devenu inapte,

peut-il lui interdire de conduire ? Que faire ? Quelle est la

responsabilité du médecin ?

1. Le médecin peut-il interdire à son patient de

conduire ?

La réponse est non. Même s’il estime que la maladie dont son

patient est atteint et/ou le traitement qu’il suit peuvent être

dangereux au regard de la conduite automobile, le médecin ne

dispose d’aucun pouvoir lui permettant d’interdire à l’un de ses

patients de conduire. Le législateur n’ayant pas prévu de dérogation

pour le signalement des conducteurs à risque, le médecin

reste soumis au secret professionnel et ne peut pas saisir

directement la Commission des permis de conduire ou le préfet

[le patient sera convoqué par le préfet devant la commission et

ne pourra pas s’y soustraire. Le patient ne saura pas qui a alerté

le préfet. La saisine du préfet ou de la commission est anonyme

(sic)!…]

2. Que faire ?

2.1. Informer toujours et encore…

2.1.1. L’information du patient

En plus de l’information claire, loyale, appropriée et compréhensible

que tout médecin doit à son patient (art. L. 1111-2 CSP),

il doit également dispenser une information particulière en

termes de conséquences de sa maladie et/ou de la mise en œuvre

de son traitement sur l’aptitude à la conduite (signes annonciateurs

des crises, éviter les heures de circulation difficile, stress,

météo, altitude, association de l’alcool au traitement, troubles

de la vigilance liés au traitement…). L’information doit notamment

porter sur les risques, y compris les risques fréquents ou

* Frédérique Claudot est avocat au barreau de Nancy,

consultante juridique du CHU de Nancy.

** Yves Juillière est professeur des universités en cardiologie

et maladies vasculaires à la faculté de médecine de Nancy

et expert de cardiologie près la cour d’appel de Nancy.

Inaptitude du patient à la conduite

automobile : que faire ?

graves, normalement prévisibles liés à la maladie et/ou au

traitement, pour lui et pour autrui.

Il doit essayer de convaincre son patient (sans obligation de

résultat) soit d’arrêter de conduire, soit de se présenter de luimême

devant un médecin agréé ou une commission médicale

du permis de conduire et, le cas échéant, signaler le problème

au médecin du travail.

L’information doit être réitérée lors de nouvelles consultations,

à chaque évolution de la maladie, à chaque modification de traitement

(changement de médicament ou de posologie).

2.1.2. L’information de la personne de confiance/de la famille

En principe, l’information doit être délivrée au patient lui-même.

Hormis les situations d’urgence, la loi ne prévoit de dérogations

que dans les cas :

où un patient hospitalisé aurait désigné une personne de

confiance. Cette personne peut être un parent, un proche ou le

médecin traitant. Elle est consultée dans les cas où le patient est

hors d'état d'exprimer sa volonté et de recevoir l'information

nécessaire à cette fin. Si le malade le souhaite, la personne de

confiance l'accompagne dans ses démarches et assiste aux entretiens

médicaux afin de l'aider dans ses décisions ;

de diagnostic ou de pronostic graves : dans ce cas, le secret

médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches de la

personne malade ou la personne de confiance reçoivent les

informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter

un soutien direct à celle-ci, sauf opposition de sa part.

Cependant, l’article 34 du Code de déontologie médicale

dispose que « le médecin doit formuler ses prescriptions

avec toute la clarté indispensable, veiller à leur compréhension

par le patient et son entourage et s'efforcer d'en

obtenir la bonne exécution ». L’ordonnance sur laquelle le

médecin formule sa prescription (qui n’est pas obligatoirement

une prescription d’actes d’investigation ou de traitement

complémentaires ou une prescription médicamenteuse)

engage sa responsabilité. Sa délivrance doit être

accompagnée d’explications claires, précises et nécessaires

au patient et à son entourage pour une bonne observance

du traitement. Il est par ailleurs à noter que l’obligation

de conseil du pharmacien ou d’information des autres

confrères qui sont intervenus ou qui interviendront par

la suite ne dispense pas le médecin de son obligation

d’information.

2.1.3. L’information des autres médecins

Le médecin traitant

Sauf opposition du patient, le cardiologue peut informer le

médecin traitant des précautions à prendre ou des contre-indications

à la conduite automobile en raison de la maladie

et/ou du traitement, afin que celui-ci relaie et complète les

conseils du cardiologue et, le cas échéant, tente également de


convaincre son patient d’arrêter de conduire ou de se présenter

devant la Commission des permis de conduire.

Le médecin du travail

La collaboration entre le médecin du travail et le médecin

traitant ou médecin spécialiste s’effectue dans le respect du

secret professionnel. Une information concernant un patient

ne peut - en principe - qu’être partagée entre les médecins

concourant aux soins (sont exclues les situations d’expertise judiciaire,

de contrôle médical…). Il s’ensuit que le médecin traitant

(et par extension le médecin spécialiste) ne peut communiquer

des informations médicales au médecin du travail qu’avec

l’accord de l’intéressé et généralement par l’intermédiaire de

l’intéressé (lettre remise au patient).

Il est à noter que tout certificat d’inaptitude ou limitant l’aptitude

du patient a une valeur informative, mais n’a aucune valeur

légale vis-à-vis de l’employeur qui n’est tenu que des seules

conclusions du médecin du travail.

2.2. Consigner les informations dans le dossier du patient

Les informations délivrées au patient et, le cas échéant, un

double de tout certificat d’inaptitude à la conduite automobile,

de tout document de mise en garde – conduite à tenir –,

de toute prescription détaillée devront être consignés dans le

dossier médical qui constituera le seul moyen de preuve en cas

de mise en jeu de la responsabilité du médecin. Chaque venue

du patient motivera une information et une consignation dans

le dossier médical.

3. Quelle responsabilité pour le médecin ?

3.1.1. Sur le plan civil/administratif

La responsabilité du médecin (ou de l’établissement en cas

d’exercice public) pourrait être mise en cause s’il est établi qu’il a

manqué à son obligation d’information (pas d’information, pas

d’information suffisante, pas d’information réitérée…). Pour un

certain nombre de juristes, le médecin pourrait être poursuivi

dans les cas d’accidents graves, dans un premier temps dans les

cas d’accidents mortels ou d’accidents aux conséquences lourdes.

3.1.2. Sur le plan pénal

La responsabilité du médecin pourrait être recherchée dans le

cadre des délits de risques causés à autrui :

La mise en danger de la vie d’autrui (art. 223-1 CPe) : « Le

fait d'exposer directement autrui à un risque immédiat de mort

ou de blessures de nature à entraîner une mutilation ou une

infirmité permanente par la violation manifestement délibérée

d'une obligation particulière de sécurité ou de prudence imposée

par la loi ou le règlement est puni d'un an d'emprisonnement

et de 15 000 euros d'amende.»

La violation d'une obligation de sécurité ou de prudence

(art. 121-3 al. 3 CPe)

Le médecin qui n’a pas causé directement le dommage, mais

qui a créé ou contribué à créer la situation qui a permis la réalisation

du dommage ou qui n’a pas pris les mesures permettant

de l’éviter est pénalement responsable s’il est établi qu’il a soit

violé de façon manifestement délibérée une obligation particulière

de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement,

soit commis une faute caractérisée et qui exposait autrui


à un risque d'une particulière gravité qu'il ne pouvait ignorer.

L’intention délibérer de violer une obligation de sécurité sera

dans ce cas difficile à établir puisque le médecin n’a aucun moyen

d’interdire à son patient de conduire… Cependant, l’avocat de

la victime pourrait plaider qu’entre deux maux, il faut savoir

choisir le moindre : respecter le secret professionnel comme un

absolu ou ne rien avoir fait pour éviter la survenue d’un accident

d’une particulière gravité?

En conclusion

Les médecins sont de plus en plus sollicités pour jouer un rôle

dans la prévention des accidents sans toutefois disposer de

moyens préservant leur responsabilité.

Le problème de l’information à l’assureur n’a volontairement

pas été abordé. Tout conducteur est normalement dans

l’obligation d’apporter toute information sur une maladie ou

un handicap susceptible de modifier les clauses du contrat qu’il

a signé avec son assurance. Ce signalement peut ne pas être sans

conséquences sur les autres contrats que le patient aurait signés

avec son assureur. Dans cette perspective, l’information du médecin

doit-elle aller jusqu’à informer ou conseiller à son patient de

prévenir son assureur ?

Le problème des autres permis (chasse, bateau) n’a pas non plus

été abordé. L’acquisition de ces permis est soumise à examen

médical et production d’un certificat médical. Toutefois, aucun

« contrôle » de capacité n’est organisé après la délivrance du

permis. ■

Pour toute correspondance avec les auteurs

f.claudot@chu-nancy.fr ou fclaudot@medecine.uhp-nancy.fr

y.juilliere@chu-nancy.fr

Pour en savoir plus

1. Liste des conducteurs soumis à un examen médical préalable :

articles R. 221-10 à R. 221-14 du Code de la route consultable à l’url

http://www.legifrance.gouv.fr/ rubrique « les codes en vigueur ».

2. Arrêté du 21 décembre 2005, fixant la liste des affections médicales incompatibles

avec l’obtention ou le maintien du permis de conduire ou pouvant

donner lieu à la délivrance de permis de conduire de durée de validité limitée.

JO du 28 décembre 2005, NOR EQUS0500620A téléchargeable à l’url

http://www.legifrance.gouv.fr/ rubrique autres textes législatifs et réglementaires.

A lire également

Dossier « Médicaments et conduite automobile » publié par l'Afssaps ,

consultable à l’url :

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/picauto/sommaire.htm

« Le médecin et son patient conducteur », brochure réalisée par le

Centre d’études et de recherches en médecine du trafic et La Prévention

routière, avec le soutien de la Fédération française des sociétés

d’assurances et du Conseil national de l’ordre des médecins téléchargeable

à l’url : www.preventionroutiere.asso.fr

Rôle des médecins devant des cas manifestes d'incapacité à la

conduite. Bull Acad Natle Méd 2006 ; 190(4-5) : 1089-90.

Article R. 5121-129 du Code de la santé publique - apposition des pictogrammes

sur le conditionnement extérieur de certains médicaments.

31

BSIP


Sommaire

35 EDITORIAL

Contrôle glycémique et risque

cardiovasculaire :

ADVANCE, VADT, ACCORD

Serge Halimi

36 Les nouveaux insulinosécréteurs

dans le traitement du diabète

de type 2

Serge Halimi, Laure Villaret,

Isabelle Debaty

40 Les sulfonylurées n’exercent pas

toutes la même protection

cardiovasculaire

Marie Virally

43 Le diabète de type 2 sous l’angle

physiopathologique de

l’hyperglucagonémie

Anne Teyssédou

33

DR

Diabéto pour le praticien

Serge Halimi

Rédacteur en chef

Dans le précédent numéro alors que nous ne disposions que

de très peu d’éléments sur les résultats de l’étude ACCORD et

de presque aucun détail concernant les raisons exactes de

l’arrêt du bras « contrôle intensif » hormis une surmortalité

significative, il me semblait déjà indispensable de ne pas aller trop

vite en besogne et accuser l’optimisation glycémique de tuer les diabétiques

de type 2 ! La grande presse s’en est emparé, certains praticiens

ont déjà conclu à la seule priorité du contrôle lipidique et

tensionnel et considérablement relativisé l’importance de gérer

l’hyperglycémie, tenant ainsi les recommandations actuelles pour

inadaptées et excessives.

Le congrès américain de diabétologie 2008 ADA, qui vient de se terminer,

a rapporté les résultats de trois études, ADVANCE, VADT et

ACCORD, qui ont principalement porté sur les effets cardiovasculaires

du renforcement intensif de la glycémie et permis de clarifier

les choses. Les designs de ces études diffèrent, en particulier quant

à l’HbA1c de départ, aux objectifs d’HbA1c (6,5% pour ADVANCE et

< 6% pour les deux études américaines) et aux modalités pour les

atteindre (nombre d’antidiabétiques oraux et vitesse d’abaissement

des glycémies). De plus, ADVANCE est la seule étude représentative

de la population mondiale (Europe, Chine, Inde, Australie, Amérique

du Nord) alors que les deux autres essais portent sur une

population nord-américaine. Dans les trois études, les autres facteurs

de risque cardiovasculaire sont aux objectifs et le risque cardiovasculaire

des diabétiques de type 2 n’avait jamais été aussi bas,

en particulier dans les deux bras de l’étude ACCORD. C’est bien là,

en premier lieu, ce qui doit retenir notre attention, comme le pointe

l’éditorial qui accompagne la publication du NEJM rappelant: «ceci

est l’affirmation du succès du traitement moderne du diabète, ce

constat prime sur toute autre considération », et « ces résultats soulignent

la difficulté d’aller plus loin dans la réduction du risque cardiovasculaire

une fois le traitement optimisé. Le praticien doit

continuer à œuvrer pour réduire tous les facteurs de risque cardiovasculaire,

plutôt que d’envisager sans motif de relever les objectifs

glycémiques des recommandations, s’efforcer au contraire d’y amener

un grand nombre de patients qui en sont souvent si éloignés!»

En effet, les deux études, ADVANCE comme VADT, ne retrouvent pas

de bénéfice cardiovasculaire, mais pas non plus de surmortalité globale

ou cardiovasculaire liée au contrôle glycémique intensif ni à aucun

médicament, y compris la rosiglitazone dans VADT (ni dans

ACCORD au demeurant).

Dans une étude ancillaire de VADT* (RACED**), il a été mis en évidence

un lien fort entre score calcique élevé et risque cardiovasculaire,

ainsi qu’un bénéfice du contrôle glycémique intensifié sur le

risque cardiovasculaire chez les patients dont le score calcique était

bas et l’ancienneté du diabète faible, alors que les sujets dont le diabète

évoluait de longue date avec score calcique élevé n’ont eu aucun

bénéfice au plan cardiovasculaire. Dans VADT et plus encore

dans ACCORD, l’incidence des hypoglycémies graves (comas, besoin

d’assistance médicale) a été particulièrement élevée dans le groupe

intensif, de façon inacceptable. Toutefois, l’imputabilité de la mortalité

n’a pu être rattachée avec certitude aux accidents hypoglycémiques

dans le groupe traitement intensif. L’âge, l’ancienneté du


Contrôle glycémique et risque

cardiovasculaire :

ADVANCE, VADT, ACCORD

diabète, le haut niveau de risque cardiovasculaire, les objectifs glycémiques

très bas (en deçà des recommandations internationales),

la forte prise de poids du bras intensif (28% ayant pris 10,5 kg) sont

peut-être responsables de cette surmortalité. Néanmoins les responsables

de l’étude eux-mêmes ont admis ne pas être en mesure de

fournir une explication satisfaisante et devoir encore travailler leurs

données. Mais quoi qu’il en soit la conclusion première à tirer de ces

études, selon moi, est qu’un sujet âgé, fragile, dont le diabète est

ancien, ne doit certainement se voir proposer une « normalisation

glycémique », mais des valeurs d’HbA1c raisonnables, autour de 7%.

En revanche, conclure à l’inutilité d’un bon contrôle glycémique dès

le début ou plus tard dans le cours de la maladie et imaginer que

seuls le risque et la protection cardiovasculaires comptent, que des

statines, des antihypertenseurs et des glycémies médiocres suffisent

à la prise en charge du diabète de type 2 serait lourd de conséquences.

Les effets remarquables du traitement du diabète ont accru

l’espérance de vie des diabétiques de type 2 laissant tout le

temps à la microangiopathie de faire son œuvre. Rétinopathie, néphropathie,

neuropathie sont les conséquences directes de

l’hyperglycémie. Elles étaient le triste lot de la plupart de nos patients

il y a deux décennies encore. Ce serait un dramatique retour

en arrière que de mettre tous les diabétiques de type 2 sur le même

plan et de leur proposer à tous le même objectif glycémique, très

strict ou plus souple, mais surtout pas laxiste.

Traiter le diabète de type 2 repose sur des objectifs faciles à atteindre

et à prescrire « lipides, tension artérielle et antiagrégants », cela

est à la portée de tout praticien et certainement pas d’une spécialité

quelconque (sous réserve de connaître les objectifs et de veiller

à les atteindre). En revanche, contrôler l’hyperglycémie demande

« beaucoup plus d’efforts et de compétence » du patient comme du

soignant. Il serait trop aisé de se servir des résultats d’ACCORD pour

remiser au placard la spécificité du contrôle glycémique et ses bénéfices

parfaitement démontrés depuis l’UKPDS.

Si certains n’en sont pas convaincus ou pas capables qu’ils laissent

d’autres soignants faire, plus motivés, plus persévérants et simplement

plus compétents. De plus, les nouveaux antidiabétiques se

multiplient enfin. Ils sont efficaces, ont peu d’effets secondaires,

en particulier ils n’exposent plus au risque d’hypoglycémie qui fut à

la fois un risque et un obstacle dans ces études. Ce n’est donc pas le

moment de baisser la garde ou de démotiver patients et soignants.

Cette mode qui tend à médiatiser à la hâte des résultats encore incertains,

sans en connaître le moindre détail, sans réflexion ni mise

en perspective, à céder à la tentation de les monter en épingle, de

les colporter, de douter de tout, est irresponsable. Cela s’apparente

au monde des médias à sensation qui ne doit en aucun cas aussi envahir

et venir polluer « ce sanctuaire qui devrait y résister : la médecine

». Le diabète de type 2 est responsable d’un tiers des

cardiopathies ischémiques, la première cause d’insuffisance rénale,

de cécité et d’amputation. Le contrôle glycémique y joue un rôle

majeur. Mais le « bon sens et l’art médical » nous dictaient déjà

d’appliquer avec prudence et de façon nuancée les recommandations

selon le profil de chaque patient. Ces études n’ont fait que le

confirmer. ■

* Proliferative Diabetic Retinopathy in Diabetes type 2 is related to Coronary Artery Calcium in the Veterans Affairs Trial (VADT).

** RACED : Risk Factors, Atherosclerosis and Clinical Events in Diabetes.

35

36


Serge Halimi,

Laure Villaret et

Isabelle Debaty

Service de diabétologie-nutrition,

CHU, Grenoble

Durant près de quatre décennies les médicaments antidiabétiques

se sont limités à deux classes thérapeutiques : les

sulfamides hypoglycémiants et la metformine. Puis en cas

d’échec, c’est-à-dire de résultat glycémique jugé insuffisant

sous antidiabétiques oraux (ADO), le seul recours était un

passage à l’insuline souvent indispensable après 10 à 15 ans

et qui demeure, aujourd’hui, la meilleure option pour nombre

de patients. Puis vint l’acarbose (Glucor) dont l’effet

hypoglycémiant est plus modeste, et enfin les glitazones

(thiazolidinediones), depuis environ six ans en Europe et

une dizaine d’années aux Etats-Unis. Cette dernière classe

d’ADO a élargi notre arsenal thérapeutique en permettant

d’agir sur l’insulinorésistance presque toujours présente

mais à des degrés divers chez la plupart des diabétiques de

type 2 (DT2), cette action s’exerce principalement en abaissant

les acides gras libres circulants donc agissant ainsi sur

le muscle (meilleure utilisation du glucose), mais aussi sur

le foie (moindre production de glucose). Cette insulinorésistance

n’était pas influencée par les traitements précédents

hormis l’excès de production de glucose hépatique

réduit par la metformine. Les glitazones ont surtout permis

de diversifier les associations thérapeutiques indispensables

pour traiter le DT2, où les troubles à corriger sont multiples

expliquant que les monothérapies sont souvent rapidement

mises en échec. Enfin, cela a ouvert la voie à de

véritables trithérapies « metformine-sulfamides-glitazones».

Les effets indésirables

et les limites d’action des précédents ADO

Quoique disposant de cinq classes thérapeutiques en pratique

courante, le médecin est souvent confronté aux effets indésirables

ou aux échecs des ADO (1) .

Ainsi, la metformine, qui est aujourd’hui préconisée dans toutes

les recommandations internationales comme le traitement de

première intention pour la plupart des DT2, a néanmoins

quelques inconvénients, d’abord une tolérance intestinale

médiocre (diarrhées) chez au moins 20% des patients et un usage

limité chez les sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants cardiaques

et en général chez les patients fragiles. Les sulfamides

hypoglycémiants sont essentiellement pénalisés par les hypoglycémies

qu’ils entraînent, les glitazones par la rétention hydrosodée,

les décompensations d’insuffisances cardiaques sousjacentes

et la prise de poids par rétention hydrosodée et

accumulation de graisse sous-cutanée.

Le passage sous insuline est lui-même responsable d’effets secondaires

: risque hypoglycémique bien sûr mais aussi, chez les

Les nouveaux insulinosécréteurs

dans le traitement

du diabète de type 2

patients très insulinorésistants, en surpoids ou obèses, prise de

poids supplémentaire avec peu de bénéfice glycémique malgré

de fortes doses d’insuline, au grand désespoir des patients et de

leur médecin. Les nouveaux antidiabétiques, oraux ou injectables,

comblent en partie certaines de ces lacunes.

Le phénomène « incrétine »

Chez un sujet normal, lorsque le glucose est administré par voie

orale, il entraîne une sécrétion d’insuline beaucoup plus importante

que s’il est administré par voie veineuse, à même niveau

glycémique (Figure 1). Cette plus grande amplitude de sécrétion

est due au fait que la voie orale déclenche la sécrétion

d’hormones du tube digestif, le GLP-1 et le GIP. Ce sont les hormones

dites « incrétines » (2) . Elles sont sécrétées dès le début de

la prise alimentaire, mais seul le GLP-1 est altéré chez les diabétiques

de type 2 et constitue la base des nouveaux insulinosécréteurs.

En effet, son taux est plus bas que chez les sujets non

diabétiques et la réponse insulinique postprandiale au stimulus

glucose serait réduite de 60% chez les DT2 du fait de ce déficit

en GLP-1.

Mais le GLP-1 a aussi d’autres effets intéressants, en particulier

la régulation de la sécrétion de glucagon. Celui-ci est

normalement freiné par la prise alimentaire. Chez les DT2,

il reste trop élevé à jeun comme en postprandial, et il est

ainsi responsable d’un excès de production de glucose par

Glycémie (mmol/l)

11

5,5

0

0 1 02

50 g de glucose par voie orale

ou glucose isoglycémique

en perfusion IV

60 120 180 60 120 180

Temps (min)

L’effet incrétine

Glucose oral

Glucose IV

Figure 1. Amplification de la réponse insulinique par l’apport

oral de glucose par rapport à l’effet obtenu par son apport par

voie veineuse.

CPeptide- (nmol/L)

2,0

1,5

1,0

0,5

00

Non-Diabétiques

0 1 02

50 g de glucose par voie orale

ou glucose isoglycémique

en perfusion IV

Temps (min)

Effet

incrétine


Échange d'AA

Exénatide

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R amide

Site de dégradation

protéolytique

Les analogues du GLP-1

Acide Gras sur chaîne

Latérale Liraglutide

Enzymes DPPIV

Figure 2. Le GLP-1 est rapidement dégradé par des enzymes dites

DPP IV (dipeptidyl peptidases IV), les solutions thérapeutiques

passent par leur inhibition (inhibiteurs des DPP IV ou gliptines)

ou des analogues du GLP-1 rendus résistants aux DPP IV de

diverses manières (exénatide et bientôt liraglutide).

le foie et d’une hyperglycémie à jeun et en partie aussi après

les repas.

De plus, la stimulation de la sécrétion d’insuline comme le freinage

du glucagon par le GLP-1 sont « gluco-dépendants ». En

effet, ils ne s’exercent que tant que la glycémie est au-dessus de

la normale évitant ainsi tout risque d’entraîner une hypoglycémie

même en cas de surdosage. Enfin, le GLP-1 retarde la vidange

gastrique et accroît la satiété ; deux autres éléments importants

pour le traitement des DT2. Rétablir des taux plus physiologiques

de GLP-1 constitue donc une approche thérapeutique innovante

et prometteuse.

Les inhibiteurs des DPP IV ou gliptines

Mais le GLP-1 est très vite détruit par des enzymes dites dipeptidyl

IV ou « DPP IV », et de ce fait l’administration de GLP-1

humain est inutile sauf à le perfuser de façon continue. Deux

voies ont été développées avec succès : les inhibiteurs des

DPP IV ou « gliptines », par exemple la sitagliptine (Januvia)

récemment introduite sur le marché français (3) . Ces molécules

permettent de rétablir des taux plus élevés de GLP-1 endogène

en réduisant sa protéolyse. Il s’ensuit une amélioration du profil

glycémique chez les DT2 tant à jeun qu’en postprandial, sans

hypoglycémie, sans prise de poids avec une baisse moyenne de

0,7 à 1,1% d’HbA1c. Comparée à la metformine, aux sulfamides

hypoglycémiants et aux glitazones, la baisse d’HbA1c est considérée

comme non inférieure, quoique en général un peu moins

forte. En revanche, les gliptines entraînent moins de troubles

digestifs que la metformine, pas d’hypoglycémie contrairement

aux sulfamides et aucune prise de poids ou aucun œdème à

l’inverse des glitazones. En bithérapie, la synergie est excellente

avec la metformine et les glitazones, la première constituant

néanmoins la combinaison la plus logique et promise à un développement

important. Toutefois si les gliptines semblent présenter

beaucoup d’avantages par rapport aux sulfamides hypoglycémiants,

il n’est pas certain que leur pouvoir hypoglycémiant

soit équivalent lorsque l’HbA1c de départ est > 8,5%. De ce fait,

le choix entre ces deux classes d’insulinosécréteurs pourrait se

faire sur le degré initial d’hyperglycémie. La tolérance et

l’efficacité des gliptines semblent excellentes chez l’insuffisant


Lien albumine

CJC 1131

Inhibiteur des DPPIV

Figure 3.

Exemple d’un analogue du GLP-1

résistant aux DPP IV

Exénatide HG EGT F T SD L S KQME EEA VRL FIE WLKNGGPSSGAPPPS-NH 2

GLP 1

HA EGT F TSDVSSY L EGQAAKE F I AWLVKGR-NH humain

2

Site d’action de la DPP IV

L’exendine-4 a été isolé dans la salive d’un lézard,

Heloderma suspectum.

rénal et le sujet âgé. Dans un avenir proche cette classe pourrait

donc être recommandée en bithérapie dès que les objectifs

(entre < 6,5 ou 7% d’HbA1c) ne sont pas atteints en monothérapie

par metformine d’autant qu’à ces niveaux d’HbA1c aucun

risque hypoglycémique n’est encouru avec une telle bithérapie.

En revanche, hormis certaines situations (intolérance absolue

ou contre-indications formelles), la metformine devrait rester

la première ligne de traitement de cette maladie pour toutes

ses qualités, y compris son coût très faible.

Les analogues du GLP-1

C’est l’autre voie thérapeutique utilisant le principe des « incrétino-mimétiques

» (4) . Il s’agit d’analogues du GLP-1 résistant aux

enzymes DPP IV (Figure 2), le premier sur le marché est

l’exénatide (Byetta), la version synthétique de l’exendine-4, peptide

naturel isolé de la salive d’un lézard appelé Heloderma

suspectum (Figure 3). Il présente 53% d’homologie structurelle

avec le GLP-1. Les études précliniques ont montré que l’exénatide

possède tous les effets du GLP-1 : la stimulation glucodépendante

de la sécrétion de l’insuline, l’inhibition de la sécrétion du

glucagon, les effets trophiques et protecteurs sur la cellule bêta,

l’inhibition de la prise alimentaire et de la vidange gastrique,

l’induction d’une perte pondérale, et l’amélioration de la sensibilité

à l’insuline. L’action globalement plus puissante de

l’exénatide en comparaison aux inhibiteurs des DPP IV, y compris

glycémique tient au fait que ces derniers ne font que rehausser

partiellement le GLP-1 endogène, alors que cet analogue

assure un effet exogène « pharmacologique » de type GLP-1

like. Il est administré par voie injectable sous-cutanée à raison

de 2 injections quotidiennes de 5 ou 10 µg. Les effets secondaires

sont essentiellement digestifs, nausées (20 à 30%), mais

s’amendent avec le temps et justifient de débuter par la plus

37

38


petite dose le premier mois. Chez des patients DT2 insuffisamment

contrôlés par la metformine et/ou une sulfonylurée,

l’adjonction de l’exénatide pendant 30 mois a permis d’obtenir

une baisse significative des glycémies à jeun et postprandiale,

du taux d’HbA1c de 0,4 à 1%, et une perte pondérale progressive

et dose-dépendante de 1 à 2 kg. Certains patients de ces

trois études ont été suivis en ouvert jusqu’à 2 ans. Ils ont maintenu,

voire accentué, la baisse initiale du taux d’HbA1c (-1,1%)

et la perte pondérale (- 4,7 kg). En association à une glitazone

chez des DT2 non contrôlés par celle-ci, l’exénatide sur

16 semaines a apporté une diminution supplémentaire du taux

d’HbA1c de 0,89% de même qu’une perte pondérale de

1,75 kg. Une forme à libération prolongée, une injection hebdomadaire,

est en cours de développement. L’indication princeps

actuelle (comme l’AMM européenne) est l’échec de la bithérapie.

En somme, l’exénatide est une alternative soit à la

trithérapie orale, soit au passage à l’insuline. Une étude montre

l’équivalence d’effet glycémique entre l’exénatide et la glargine

(Lantus) en maintenant les ADO habituels, -1,1% d’HbA1c

à 26 semaines, mais l’exénatide entraîne moins d’hypoglycémies

nocturnes et la perte pondérale moyenne est de 2,3 kg comparativement

à une prise pondérale d’environ 1,8 kg dans le groupe

glargine (5) . Néanmoins cette étude ne doit surtout pas faire

conclure à l’équivalence stricte avec quelques avantages pour

l’exénatide dans la mesure où, d’une part, la titration de l’insuline

semble avoir été inhabituellement prudente dans cette étude

et, d’autre part, et surtout les indications de passage impératif

sous insuline sont encore très nombreuses et spécifiques : carence

insulinique patente, sécurité chez les sujets fragiles et/ou âgés,

etc. Ce serait une grave erreur de croire que l’alternative existe

chez tout diabétique étiqueté type 2 en échec de bithérapie

ADO. Le praticien sera très vigilant et particulièrement avisé de

prendre l’avis d’un spécialiste au moindre doute et plus encore

de ne sevrer aucun diabétique déjà sous insuline sans avis spécialisé

et encadrement strict.

Les schémas et stratégies thérapeutiques

de demain

Ces deux nouvelles classes thérapeutiques enrichissent indéniablement

l’arsenal thérapeutique et comblent des lacunes avec

des effets indésirables très modestes (1,6) .

On peut ainsi envisager d’introduire les gliptines en bithérapie

dès que l’HbA1c dépasse 6,5 ou 7% chez des diabétiques

de type 2 en échec de metformine seule. Cette association synergique

offre l’avantage sur l’association metformine + sulfamides

de ne pas exposer au risque d’hypoglycémie, surtout si la bithé

7 ou 7,5% en monothérapie. Au-delà, aujourd’hui, il est logique

de maintenir les indications de l’association metformine +

sulfamides. L’autre bithérapie est bien sûr metformine + glitazone.

Là encore, l’association metformine + gliptine semble préférable

sur le plan pondéral et de la rétention hydrosodée. Toutefois,

si le patient est de façon prédominante insulinorésistant,

alors la glitazone semble préférable. On dispose encore d’assez

peu d’indicateurs phénotypiques simples pour orienter vers l’une

ou l’autre bithérapie. On pourrait donc voir plus souvent les glitazones

repoussées au moment du passage en trithérapie. Quant

à l’exénatide, si l’indication « officielle » est l’échec d’une bithé-

rapie, on dispose encore d’assez peu de critères de choix. Certes,

les résultats sont très encourageants, mais on doit rester prudent

lorsque le choix « insuline ou exénatide » se pose et ne

jamais interrompre une insulinothérapie déjà entreprise sans

avis, dans la mesure où 10% des DT2 sont mal classés (les sujets

les plus minces) et sont en réalité d’authentiques DT1 apparus

à l’âge adulte ou chez des sujets âgés, de plus nombre de vrais

DT2 évoluent vers une insulinopénie authentique. Ainsi dans

toutes ces situations le choix de l’exénatide serait une erreur

lourde de conséquences.

En conclusion

Ces nouvelles molécules ciblent des mécanismes physiopathologiques

du DT2 mal connus jusqu’alors et surtout pour lesquels

les traitements précédents étaient inopérants. Ils relancent, au

moins partiellement, la réponse insulinosécrétoire au glucose

chez les DT2, freinent l’excès de glucagon et exercent des effets

sur la prise alimentaire et le poids à long terme. Cela leur confère

une neutralité ou un bénéfice pondéral et aucun risque hypoglycémique

(hormis en association aux sulfamides hypoglycémiants

ou à l’insuline). Indéniablement elles ouvrent des perspectives

très prometteuses et ont enrichi et diversifié notre

arsenal thérapeutique. Néanmoins, tout remplacement systématique

des sulfamides hypoglycémiants (ou d’une glitazone)

par une gliptine en association avec la metformine serait une

erreur et conduirait à quelques déconvenues. Il en serait de

même pour l’usage de l’exénatide comme une alternative systématique

à l’insuline. Une réflexion sur chaque patient s’impose

plus que jamais tant les molécules se multiplient et les combinaisons

thérapeutiques plus encore. Cette réflexion doit porter

sur les spécificités de chaque patient afin d’orienter le traitement

selon ses caractéristiques phénotypiques clinico-biologiques,

donc physiopathologiques. Cet effort de compréhension

et d’analyse s’impose plus que jamais face à une

pharmacopée diversifiée. ■


shalimi@chu-grenoble.fr

Pour en savoir plus

1. Virally M, Blicklé JF, Girard J, Halimi S, Simon D, Guillausseau PJ. Type 2 diabetes mellitus:

epidemiology, pathophysiology, unmet needs and therapeutical perspectives. Diabetes

Metab 2007; 33 : 231-44.

2. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes

Care 2003; 26 : 2929-40.

3. Rosenstock J, Zinman B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the management of

type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14 : 98-107.

4. Buse JB, Klonoff DC, Nielsen LL, et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment

on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an

interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three doubleblind,

placebo-controlled trials. Clin Ther 2007; 29 : 139-53.

5. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic

review and meta-analysis. JAMA 2007; 298 : 194-206.

6. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group.

Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes:

a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143 : 559-69.


40


Les sulfonylurées n’ont pas toutes la même efficacité sur le

risque et/ou la protection coronaires des patients diabétiques

de type 2. Les « anciennes » molécules, comme le glibenclamide

ou le tolbutamide, sont associées à un risque

d’événements coronaires plus élevé que les plus « récentes»,

comme le gliclazide et le glimépiride. Ces effets bénéfiques

pourraient être expliqués par des propriétés anti-oxydantes

des sulfonylurées récentes.

Les données de l’étude FRAMINGHAM montrent que le diabète

expose le patient à un haut risque vasculaire, au moins

multiplié par 2 chez l’homme comme chez la femme, quel

que soit l’événement cardiovasculaire (AVC, claudication intermittente,

insuffisance cardiaque, accidents coronaires, infarctus

du myocarde, angor, mort subite et décès coronaires). Le diabète

de type 2 est une maladie évolutive dont la progression est

essentiellement tributaire de la perte fonctionnelle de la cellule

bêta au cours du temps. Cette évolution conduisant à une nécessaire

escalade thérapeutique a été bien démontrée dans UKPDS.

Depuis plus d’un demi-siècle, les cliniciens utilisent un sulfamide

pour stimuler l’insulinosécrétion. Voilà 10 ans déjà que l’étude

UKPDS a montré que la prescription d’un sulfamide (SU) chez

des patients diabétiques nouvellement diagnostiqués est plus

efficace que les simples règles hygiéno-diététiques pour améliorer

le contrôle glycémique au long cours et diminuer

l’incidence des complications liées au diabète. La diminution du

risque d’infarctus du myocarde est de 16%, à la limite de la significativité

(p = 0,052). La tolérance aux sulfamides s’est révélée

tout à fait satisfaisante, sans augmentation du risque de complications

cardiovasculaires levant ainsi le doute soulevé par

l’étude américaine UGDP (University Group Diabetes Project)

dans les années 1970.

Les différences d’efficacité entre

sulfonylurées anciennes et récentes

La question reste posée sur l’efficacité vis-à-vis du risque cardiovasculaire

des SU anciennes et récentes. Il n’existe pas d’étude

d’intervention « head to head », c’est-à-dire comparant directement

les effets de deux SU différentes, et on ne dispose que

de données de registres. Mais toutes les données évaluant

l’impact du traitement antidiabétique sur le risque d’infarctus

du myocarde et son pronostic sont concordantes et semblent

montrer que les SU ne sont pas identiques, avec une différence

entre les SU anciennes et récentes. L’étude française USIC, réalisée

en novembre 2000 sur une période de 1 mois dans les

unités de soins intensifs cardiaques (369 USIC), a évalué

Les sulfonylurées n’exercent

pas toutes la même

protection cardiovasculaire

2 320 patients hospitalisés pour infarctus du myocarde dont

487 diabétiques de type 2 (DT2). Les données montrent une

diminution du risque de mortalité hospitalière (en analyse multivariée)

chez les DT2 traités antérieurement par SU comparés

aux DT2 non traités par SU (RR : 0,44 contre 0,37, p < 0,020). Les

patients traités par SU avant l’admission n’étaient pas différents

pour les caractéristiques d’HbA1c, le type et la localisation de

l’IDM ainsi que l’index Killip. Ils étaient un peu plus âgés

(71 contre 68 ans), avec une dyslipoprotéinémie un peu plus fréquente

(52% contre 42%). La mortalité intrahospitalière a aussi

été évaluée chez 1 268 diabétiques hospitalisés pour IDM en

France fin 2005. Les données mettent en évidence que les diabétiques

traités antérieurement par SU ont une mortalité significativement

moindre que ceux non traités par SU (7,8% contre

4,1%, p = 0,025). De plus, le type de SU a un impact différent.

En effet, le traitement par glimépiride ou gliclazide est associé

à une mortalité significativement abaissée comparé au traitement

par glibenclamide (7,8% contre 3%).

Les données des registres et des études

L’étude cas-témoins des registres danois a évalué l’impact du

traitement antidiabétique sur le risque d’infarctus du myocarde

et son pronostic. Elle a été menée sur un effectif plus important

de 6 738 patients, dont 867 DT2, admis dans les hôpitaux du

comté du North Jutland pour un premier IDM. Les patients ont

été appariés pour le sexe et l’âge avec 67 374 témoins (dont

3 148 DT2) issus des registres de l’état civil. L’identification des

médicaments antidiabétiques a été faite à partir des données

de l’Assurance maladie. Les critères d’analyse de l’étude étaient

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Figure 1.

Risque relatif de survenue d’un

1 er IDM selon le type de sulfonylurée

OR : 2,32

OR : 2,08

OR : 1,36

OR : 1,37

Non-diabétiques

Glibenclamide

Tolbutamide

Gliclazide

Glimépiride

Non- Glibenclamide Tolbutamide Gliclazide Glimépiride

diabétiques (Johnsen SP, et al. Am J Therap 2006 ;13 : 134-40)


1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Figure 2.

Mortalité dans les 30 jours après IDM

selon le type de sulfonylurée

Non-diabétiques

OR : 1,29 [1-1,67]

OR : 1

[0,53-1,90]

Glibenclamide Gliclazide

Tolbutamide Glimépiride

(Johnsen SP, et al. Am J Ther 2006 ; 13 : 134-40)

le risque de survenue d’un premier IDM et la mortalité au cours

des 30 jours suivants chez les DT2 comparés aux témoins après

ajustement sur les comorbidités et les traitements associés. Le

risque de survenue d’un premier IDM augmente chez les DT2

traités par des sulfonylurées « anciennes » comparés aux témoins

(OR : 2,08 [1,77-2,45] avec glibenclamide et OR : 2,32 [1,48-3,64]

avec tolbutamide). En revanche, le risque est le même chez les

témoins ou les DT2 traités par des sulfonylurées « récentes»

(OR : 1,37 [0,84-2,22] avec gliclazide et OR : 1,36 [0,93-1,99] avec

glimépiride) (Figure 1). Le risque de mortalité 30 jours après IDM

chez les DT2 comparés aux témoins est le même en cas de traitement

par insuline (OR : 1,27 [0,92-1,74]) et par sulfonylurées

« récentes » (OR: 1 [0,53-1,90] avec gliclazide et glimépiride). En

revanche, il est augmenté chez les DT2 traités par SU

« anciennes » (OR : 1,29 [1-1,67]) (Figure 2).

L’impact du type de SU sur le risque et le pronostic des IDM a

également été évalué dans la Florence Register Study. Il s’agit

d’une étude de cohorte, menée chez 568 DT2 consécutivement

inclus entre janvier 1998 et décembre 2001, puis suivis jusqu’en

décembre 2004 (378 étaient traités par glibenclamide et 190 par

gliclazide). Les critères d’analyse étaient la mortalité toute cause

et les causes de décès. Le suivi a été de 5 ± 1,6 an pour les décès

et de 4,4 ± 2 ans pour les événements coronaires. Les données


Non-diabétiques

Glibenclamide /

Tolbutamide

Gliclazide/

Glimépiride

Le stress oxydant au cours de la maladie diabétique

Le stress oxydant peut être défini comme un déséquilibre

de la balance entre les radicaux libres oxygénés et les

systèmes antioxydants au profit des premiers. Le diabète

sucré s’accompagne d’un stress oxydant. Celui-ci est la

conséquence de concentrations anormalement élevées de

glucose dans les milieux intra- et extracellulaires. Il conduit

à une altération des macromolécules biologiques comme

les acides nucléiques, les protéines et les lipoprotéines, ces

dernières étant en particulier plus sensibles à l’oxydation.

Les modifications de l’activité des facteurs de transcription,

le métabolisme altéré du monoxyde d’azote et l’oxydation

accrue des lipoprotéines (LDL, HDL) sont des facteurs contribuant

au développement des complications vasculaires.

Enfin, le stress oxydant est de plus en plus suspecté d’être

à l’origine d’une réduction de la sécrétion d’insuline par les

cellules bêta, et d’une aggravation de l’insulinorésistance.

montrent que les diabétiques traités par gliclazide ont une diminution

significative des décès toute cause (p < 0,006) et de

l’incidence des événements coronaires (p < 0,016) comparativement

aux DT2 traités par glibenclamide.

Enfin, l’impact du type de SU sur la survie des DT2 après infarctus

du myocarde aigu a été évalué dans l’étude FAST-MI 2005.

Il s’agit du registre français national de la Société française de

cardiologie, incluant tous les patients admis pour un IDM de

moins de 48 heures, sur une période de 1 mois (2 mois pour

les diabétiques). L’étude a été menée dans 223 centres,

3 670 patients, dont 1 316 diabétiques, ont été évalués. La mortalité

intrahospitalière est différente selon le type de traitement

par SU avant admission. Celle-ci est significativement abaissée

en cas de traitement par les SU « récentes » comparées aux SU

« anciennes » (2,7% gliclazide/glimépiride contre 7,5% glibenclamide,

p = 0,003). De même, la courbe de survie à 6 mois et à

1 an est meilleure avec les nouvelles SU.

En conclusion

L’ensemble de ces données permet de dire qu’il existe aujourd’hui

des arguments solides pour penser que les SU ne sont pas identiques

en termes d’événements coronaires. Les SU

« anciennes », comme le glibenclamide et le tolbutamide, sont

associées à un risque d’événements coronaires plus élevé que

les SU « récentes », comme le gliclazide et le glimépiride. Des

propriétés particulières de ces nouvelles SU, qui ont bien été

démontrées avec le gliclazide, pourraient expliquer ces effets

favorables protecteurs.

Le gliclazide est un agent hypoglycémiant oral appartenant au

groupe des sulfonylurées. Il a une affinité spécifique pour le

récepteur des sulfonylurées du pancréas (récepteur SUR-1) et

ferme le canal ATP-dépendant sur la cellule bêta des îlots de

Langerhans, ce qui initie le processus d’exocytose de l’insuline.

Il possède un hétérocycle azoté à liaison endocyclique le différenciant

des autres médicaments de cette classe. Cette configuration

particulière du noyau expliquerait l’effet protecteur sur

le stress. De nombreuses études se sont attachées à démontrer

les effets propres de la molécule gliclazide, indépendants de

ceux sur la glycémie, sur divers aspects de la problématique vasculaire

comme la dysfonction endothéliale, le processus thrombotique,

le stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes spécifiques

ont été mises en évidence in vivo et in vitro : réduction

de la peroxydation lipidique in vitro et augmentation du pouvoir

total antioxydant du sérum avec le temps in vivo chez des

DT2, alors que les marqueurs du stress oxydant diminuent.

En conclusion, le Pr Pierre-Jean Guillausseau a montré à partir

des données des registres que les nouvelles sulfonylurées ont

un effet protecteur coronaire chez le diabétique de type 2. Ces

effets bénéfiques pourraient être expliqués par les propriétés

antioxydantes, démontrées en pharmacologie et in vivo chez

les DT2 avec le gliclazide. Enfin, les données du bras glycémique

de l’étude ADVANCE, présentées au dernier congrès de

l’American Diabetes Association, permettent d’apporter un

niveau de preuve plus élevé de l’efficacité du gliclazide. ■

Marie Virally

D’après un déjeuner-débat «Le stress oxydatif, une

nouvelle cible thérapeutique pour le diabète de type 2»

41


Le pancréas endocrine, au cours du diabète de type 2, présente

une anomalie bifonctionnelle, caractérisée par une

mauvaise sécrétion de l’insuline et de sa cinétique, et une

hyperglucagonémie que le glucose ne peut freiner et qui

perturbe l’homéostasie de la glycémie.

Il est admis par tous que le diabète de type 2 est dû à

l’incapacité du pancréas à compenser l’insulinorésistance des

tissus périphériques, en particulier des muscles et du foie ; les

défauts de sécrétion des cellules bêta du pancréas se caractérisent

par des anomalies quantitatives, c’est-à-dire la diminution

de la masse de ces cellules qui se réduit au fur et à

mesure de l’évolution de la maladie, et qualitatives, avec une

perte de la phase précoce de l’insulinosécrétion et de sa pulsatilité.

Le défaut de sécrétion des cellules bêta-pancréatiques

en période postprandiale est dû en partie à la diminution de

l’effet incrétine (50% de l’insulinosécrétion dépend de l’effet

incrétine). Curieusement, l’hyperglucagonémie a longtemps

été ignorée dans la physiopathologie du diabète de type 2.

Une hyperglucagonémie permanente

Pourtant… les diabétiques de type 2 sont en permanence

hyperglucagonémiques, et cela malgré l’hyperinsulinémie.

Le diabète de type 2 se caractérise par une augmentation

de la masse des cellules alpha-pancréatiques, le rapport

des cellules alpha sur les cellules bêta s’en trouve augmenté:

l’hyperglucagonémie est donc présente malgré l’hyper-

glycémie qui est incapable de freiner la production de glucagon.

La réponse au glucagon est également exacerbée

par rapport à un sécrétagogue naturel, comme les aminoacides.

Le glucagon est aussi beaucoup moins freiné en

réponse au glucose, et il existe une diminution de l’effet

incrétine (alors que le GLP-1 a pour rôle de freiner la sécrétion

de glucagon). Grâce aux études menées dans les familles

de diabétiques, on sait que le défaut de sécrétion du glucagon

est une anomalie précoce qui précède l’apparition du

diabète de type 2. Cette anomalie n’est vraisemblablement

pas due à des défauts d’environnement métabolique et pourrait

être prédéterminée.

Les facteurs responsables de l’hyperglucagonémie dans le diabète

de type 2 sont assez nombreux. Différentes hypothèses

ont été émises, celle d’une insulinorésistance des cellules alpha,

bien que le défaut des cellules alpha ne soit pas corrigé par

une insulinothérapie appropriée, en particulier chez le diabétique

de type 1. La deuxième hypothèse met en cause le tonus

sympathique que l’on sait exacerbé chez les diabétiques de


Le diabète de type 2 sous

l’angle physiopathologique

de l’hyperglucagonémie

type 2 et qui exerce des effets stimulants sur la sécrétion de

glucagon. Hypothèse pour laquelle peu d’éléments expérimentaux

permettent de conclure. Enfin, l’hyperglycémie chronique

pourrait désensibiliser la cellule alpha et l’empêcher de

répondre à une deuxième stimulation hyperglycémique. Finalement,

on ne connaît pas vraiment les mécanismes moléculaires

responsables de la cécité au glucose des cellules alpha.

Quel est le rôle de cette hyperglucagonémie ?

L’hyperglucagonémie permet d’expliquer les anomalies de

la période postprandiale. Du fait de l’hyperglucagonémie,

le foie est exposé de façon chronique à des taux très élevés

de glucagon, mais aussi d’AMP cyclique, le second médiateur,

qui va jouer un rôle au niveau de la transcription des

gènes : tous les gènes impliqués dans la production hépatique

de glucose, en particulier ceux de la néoglucogenèse,

sont augmentés. Cela a pour conséquence d’entraîner une

néoglucogenèse à tous les moments de la journée (à jeun

comme en postprandial). L’augmentation de la production

de glucose est donc liée à celle de la néoglucogenèse, et ce

facteur est particulièrement important puisque la néoglucogenèse

est peu sensible à l’inhibition qu’exerce

l’insulinémie portale, contrairement à la glycogénolyse, et

participe probablement à l’insulinorésistance du foie. Enfin,

l’absence d’inhibition de la sécrétion de glucagon en période

postprandiale entraîne une intolérance au glucose due à la

non-suppression de la production hépatique de glucose.

Le rôle des GLP-1

Le rétablissement d’une homéostasie normale du glucose

chez le diabétique de type 2 nécessite premièrement de corriger

les défauts de la sécrétion précoce d’insuline, en particulier

en période postprandiale, et en second lieu d’inhiber

la sécrétion de glucagon en période postabsorptive et postprandiale

; les molécules telles que les inhibiteurs de la

DPP IV, qui augmentent le taux de GLP-1, ont des propriétés

qui permettent de restaurer ces deux fonctions. ■

Dr Anne Teyssédou

D’après la communication du Pr Jean Girard

(faculté Cochin-Port-Royal, Paris) lors du symposium

des laboratoires MSD : « Corriger les anomalies

du pancréas endocrine »

43

Pour les contempteurs de la réduction des

apports sodés, le gain sur la PA est minime.

Mais le Pr Albert Mimran a d’autres arguments

pour promouvoir une politique de

santé moins salée.

U n

Congrès

I 28 au 31 mai 2008 - Printemps de la cardiologie - Montpellier I

Dossier réalisé

par le Dr Maia Gouffrant

régime désodé permet au mieux

de gagner 2 mmHg de PA, un chiffre

qui réduit néanmoins de 5% les

maladies coronaires et de 15% les

AIT/AVC, «mais il semble encore plus

important de raisonner en termes

d’atteinte des organes cibles au niveau desquels

le sodium alimentaire pourrait représenter

un modulateur d’interactions»,

a suggéré le Pr Albert Mimran (hôpital

Lapeyronie, Montpellier). Ainsi il existe

une relation linéaire entre le niveau de

PA, l’index de masse ventriculaire gauche

et la microalbuminurie, mais la pente de

cette relation est majorée par la consommation

de sodium, que le sujet soit ou

non hypertendu. La prévalence de

l’index de masse ventriculaire gauche

et de la microalbuminurie, marqueurs

de risque cardiovasculaire, augmente

avec la consommation de sel, et passe

respectivement de 38 à 57% et de

16 à 34% entre les deux derniers

quartiles.


Lara Eve

Le Printemps de la

cardiologie

Le Groupe de réflexion sur la recherche cardiovasculaire (GRRC), la Fédération

française de cardiologie (FFC) et la Société française de cardiologie (SFC) se sont

retrouvés pour une nouvelle édition du « Printemps de la cardiologie » au centre

de congrès le Corum à Montpellier du 28 au 31 mai 2008.

Le Printemps de la cardiologie est un lieu privilégié pour faire le point sur l'avancée

de la recherche française dans le domaine des pathologies cardiovasculaires, sous

la direction scientifique des Prs Geneviève Derumeaux et Alain Lacampagne.

Le sodium alimentaire au-delà de ses effets

sur la pression artérielle

Des études de G. du Cailar ont par ailleurs

montré une relation entre la

natriurèse et l’index de masse ventriculaire

gauche indépendante des niveaux

de PA, ainsi qu’entre le niveau de pression

pulsée et la consommation de sel.

Phanie

Impact en termes

d’événements

cardiovasculaires

Ces effets délétères du sodium se traduisent

en termes de mortalité cardiovasculaire,

et une étude finlandaise (2001)

confirme qu’une élévation de la natriurèse

de 100 mmol/j aboutit après 10 ans

à un RR significatif de 1,51 pour les

maladies coronaires, de 1,45 pour

toutes les maladies cardiovasculaires et

de 1,26 pour la mortalité toute cause.

Sur le plan épidémiologique, il existe

donc bien une relation entre l’apport

sodé et la mortalité, mais on déplore

l’extrême pauvreté de la littérature sur

l’intérêt d’une réduction du sel alimentaire.

L’impact du sodium sur les organes

cibles pourrait s’expliquer partiellement

par l’augmentation de la microalbuminurie,

de l’hypertrophie ventriculaire

gauche, de l’insulinorésistance, des

lésions de fibrose induites par

l’aldostérone endogène. Cela n’a pas

encore été démontré, mais il existe des

arguments en faveur d’une aggravation

de la dysfonction endothéliale avec

chez les sujets sensibles au sodium une

45

MALADIE DE FABRY

L’enquête TOPS confirme

sa sévérité et son caractère

évolutif

La maladie de Fabry est une

sphingolipidose héréditaire liée à l’X

concernant 1 naissance sur 80 000.

L’enquête TOPS, enquête observationnelle,

rétrospective, multicentrique,

réalisée en France de février à septembre

2007, a inclus 108 sujets

(71 hommes, 37 femmes,

d’âge moyen 40 ans)

dont 100 recevaient le traitement

enzymatique substitutif.

Au moment du diagnostic, 22% des

patients avaient déjà une atteinte

cardiaque, 15% une insuffisance rénale

et 7% un antécédent d’AIT/AVC. Entre

le diagnostic et le recueil des informations,

49% ont développé une pathologie

cardiaque (IDM chez 5% d’entre

eux), 68% une atteinte rénale,

43% une atteinte cardiaque et rénale et

27% une atteinte neurologique. ■

Une nouvelle technique

de dépistage : résultats

intermédiaires de l’étude

FOCUS

La maladie de Fabry peut se présenter

chez l’adulte comme une cardiomyopathie

hypertrophique (CMH) d’allure primitive.

Une nouvelle technique simple

de dépistage par microdosage d’un

échantillon sanguin sur papier buvard

de l’α-galactosidase A, enzyme déficiente

dans la maladie, a été utilisée;

si elle est ≤ 40%, elle est confirmée par

dosage enzymatique leucocytaire chez

l’homme et génotypage chez la femme.

Chez les 273 patients atteints de CMH

primitive inclus, 228 buvards ont été

analysés, avec dans 9 cas une activité

enzymatique ≤ 40%, confirmée dans

3 cas (3 hommes), soit une prévalence

de 1,3%.

L’étude FOCUS confirme la faisabilité

de ce dépistage systématique dans les

CMH d’allure primitive, ce microdosage

se montrant très spécifique en

dessous d’un seuil de 20 %

de l’α-galactosidase A. ■

D’après les communications du

Dr Georges Kruszynski (CH de Feurs) et du

Pr Albert Hagège (HEGP, Paris)

46

La survenue d’accidents neurologiques

ischémiques dont le bilan ne retrouve

qu’un FOP pose la question de sa responsabilité

dans l’événement et/ou sa récidive,

car les liens entre FOP et AVC ne sont toujours

pas clairement prouvés. L’étude française

CLOSE devrait apporter une réponse

en évaluant l’impact de la fermeture du

FOP.

D e

FOP et AVC : close or not to close ?

nombreuses études cas-témoins

ont mis en évidence une relation

entre FOP et infarctus cérébral cryptogénique

(ICC), une relation d’autant plus

forte que la taille du FOP est importante

ou qu’il est associé à un anévrysme du

septum interauriculaire (ASIA). L’étude

de Handke (NEJM 2007) confirme le lien

chez le sujet de moins de 55 ans, mais

aussi chez le sujet âgé ainsi que le rôle

de l’ASIA. En revanche, l’étude de Petty

(2006) ne montre pas d’association chez

1 022 personnes en population générale,

mais ses conclusions ne sont peut-être

pas très solides. Dans deux autres études

– celle de Meissner (JACC 2006) et celle

de Di Tullio (JACC 2007) –, l’ASIA semble

un élément prédictif significatif d’ICC,

mais pas le FOP.

Des mécanismes

physiopathologiques

incomplètement connus

Deux études prospectives – celle de

Mas JL (NEJM 2001) et celle de Homma S

(Circulation 2002) –, portant sur un nombre

important de patients sont en

contradiction avec les études cas-témoins

en ce qui concerne les récidives d’ICC,

dont le risque n’est pas augmenté par la

présence d’un FOP, quelle que soit la

taille du shunt (mais chez les sujets

jeunes ce risque est faible, de l’ordre de

1 à 2%). En revanche, l’étude FOP-ASIA

a montré qu’entre 18 et 55 ans, le risque

de récidive est multiplié par 4 en présence

d’un FOP associé à un ASIA alors

que les patients sont traités par aspirine.

On incrimine toujours le rôle de

l’embolie paradoxale dans la survenue

d’un ICC, mais elle n’est pas seule en

cause, et d’autres mécanismes ont été

invoqués, comme un thrombus formé

dans le tunnel du FOP sur un ASIA associé

ou des troubles du rythme paroxystique.

Aucune recommandation formelle ne

peut être actuellement établie, mais les

diverses sociétés savantes, comme le

groupe de travail de la Société française

de cardiologie et de la Société française

neuro-vasculaire (SFC/SFNV), ont établi

des propositions reposant sur un consensus

d’experts :

- les antiagrégants plaquettaires (AAP)

réduisent le risque de récidive après un

ICC, mais n’ont pas été spécifiquement

étudiés dans les FOP. Ils sont actuellement

indiqués devant un premier ICC

associé à un FOP isolé ;

- les anticoagulants oraux (ACO) sont

logiques dans l’hypothèse de l’embolie

paradoxale ou du thrombus, mais le

risque hémorragique est loin d’être

négligeable, et on les réserve aux associations

FOP/ASIA, aux récidives sous

AAP et aux thromboses veineuses associées

;

- la fermeture endovasculaire du FOP ne

peut être efficace que sur l’embolie

paradoxale. Or on ne connaît pas la

proportion de patients concernés par

ce mécanisme, et on manque de recul

sur les risques à court et à long terme

de cette intervention. Elle n’a pas

d’indication après un premier ICC associé

à un FOP isolé, mais pourrait être

envisagée chez les moins de 55 ans

dans les FOP avec ou sans ASIA en cas

d’ICC récidivant sous traitement anticoagulant

bien conduit, de contre-indication,

de refus de ce traitement ou de

maladie thromboembolique veineuse

à haut risque de récidive thrombotique.

Les recommandations américaines de

2006 sont à peu près identiques.

L’étude CLOSE

Afin de vérifier le lien de causalité, plusieurs

essais thérapeutiques sont en

cours. L’étude CLOSE évite le biais que

présentent certains essais, à savoir la comparaison

en 2 bras, fermeture versus trai-


tement médical par AAP ou ACO, ce dernier

déséquilibrant la balance bénéfice/risque

du fait du risque hémorragique.

CLOSE, dont les inclusions

viennent de commencer, est une étude

indépendante, menée sous l’égide de la

SFC/SFNV, dont le promoteur est

l’Assistance publique. Elle inclut des

patients de 16 à 60 ans dans les 6 mois suivant

un ICC confirmé modérément ou non

La responsabilité d’un antiparkinsonien,

le pergolide, dans la survenue d’atteintes

valvulaires se précise dans des études

comme PERGOLA où il semble exister un

lien entre la valvulopathie et la dose

cumulée de pergolide.

L e

pergolide est un agoniste dopaminergique

ergoté efficace dans la

maladie de Parkinson en monothérapie

ou en association avec la lévodopa. Les

3 premiers cas de valvulopathie associés

à ce médicament ont été recueillis aux

Etats-Unis, suivis par une douzaine

d’observations entre 2002 et 2003 dans

le registre de la FDA. Une étude de Van

Camp (Lancet 2004), critiquée du fait

des très fortes doses et des associations

thérapeutiques utilisées, a ensuite

retrouvé une prévalence de 33% de valvulopathie

chez des patients prenant

du pergolide versus aucun cas dans le

groupe contrôle ; dans une étude rétrospective

de Baseman (2004), la prévalence

était de 44 %.

D’autres études montrent que l'atteinte

valvulaire associée au pergolide ressemble

à celle décrite dans les cancers carcinoïdes

ou les traitements par anorexigènes

comme la fenfluramine. Les

mécanismes responsables de la fibrose

valvulaire ne sont pas connus, mais pourraient

incriminer les récepteurs 5-HT(2B),

exprimés en particulier au niveau des

valves cardiaques.

Devant la difficulté d’affirmer la responsabilité

du pergolide chez des patients

parkinsoniens âgés, donc plus volontiers

atteints de régurgitations valvulaires,


invalidant, ayant un FOP large (> 30 microbulles)

ou associé à un ASIA. Ils seront

randomisés en 3 bras, fermeture versus

AAP versus ACO. Le critère principal est

la survenue d’un AVC ischémique ou

hémorragique, les critères secondaires

portant sur les AVC invalidants, les accidents

ischémiques, les décès et les

complications iatrogènes. Une analyse

intermédiaire permettra, si la fermeture

ou les AVK sont 2 fois supérieurs à

l’aspirine, d’arrêter celle-ci et de continuer

par un essai de non-infériorité de

la fermeture par rapport aux ACO. ■

D’après la communication

du Pr Jean-Louis Mas (hôpital Saint-Anne)

lors de la session SFC/SFNV

Des agonistes dopaminergiques impliqués

dans les valvulopathies

la Société française de cardiologie a

entrepris l’étude PERGOLA, qui a comparé

la prévalence des valvulopathies

de grade ≥ 2 chez des parkinsoniens

traités par pergolide depuis plus de

6 mois ou par d’autres molécules.

Les 86 patients sous pergolide et les

47 du groupe contrôle avaient les

mêmes caractéristiques démographiques,

les premiers ayant cependant

une maladie de Parkinson plus sévère.

Le taux de valvulopathies était de 17 %

dans ce groupe versus 4 % dans le

groupe contrôle, un chiffre correspondant

à la tranche d’âge. Les valvulopathies

sont plus volontiers tricuspidiennes

et mitrales, avec moins de

lésions aortiques que sous anorexigènes.

On a aussi mis en évidence une corrélation

entre la sévérité de la valvulopathie

mitrale - évaluée par l’aire sous la

tente - et de la PAP systolique avec

la dose cumulée de pergolide.

Un risque

avec le cabergolide

Un autre agoniste dopaminergique,

le cabergolide, est aussi impliqué

dans la survenue de valvulopathies.

Or il est prescrit chez des femmes

jeunes pour des adénomes à prolactine

; des études échographiques

sont en cours chez ces patientes

pour dépister les atteintes valvulaires.

« La question de l’imputabilité n’est pas

totalement résolue, en l’absence

d’échographie avant traitement ; on a

néanmoins observé quelques cas de

régression après arrêt du pergolide, ce

qui est plutôt en faveur de son implication,

même si on ne comprend pas très

bien comment une fibrose valvulaire

pourrait régresser », a expliqué le

Dr Jean-Christophe Corvol (hôpital de

la Pitié-Salpêtrière, Paris). Dans le suivi

de PERGOLA, une deuxième échographie

a été réalisée environ 9 mois après

la première chez certains patients. Chez

ceux qui ont poursuivi le pergolide,

l’épaisseur des valves a continué

d’augmenter de façon significative - de

façon non significative après son arrêt -,

et on a aussi découvert 3 nouvelles

régurgitations de grade ≥ 2 ainsi qu’une

élévation de la PAP.

Malgré le risque élevé (RR = 3,1,

p = 0,001) de développer une valvulopathie

sous pergolide, cette molécule

continue à être autorisée en France (elle

a été retirée aux Etats-Unis) en seconde

intention vu son efficacité sur la maladie

de Parkinson, mais sa prescription

est soumise à certaines conditions par

l’Afssaps : surveillance échographique

tous les 6 à 12 mois et arrêt en cas de

régurgitation. ■


du Dr Jean-Christophe Corvol (Paris),

lors de la session SFC/pharmacologie clinique

et thérapeutique

47

SYNDROME MÉTABOLIQUE

Le rapport taille/hanche et

graisse viscérale

Trente diabétiques de type 2 tous porteurs d'un

syndrome métabolique ont bénéficié d'une analyse

de la répartition du tissu adipeux (TA) par

IRM en L4. Une mesure de l'épaisseur intimamédia

et du diamètre de l'aorte a été réalisée.

Les résultats montrent que tous les patients ont

une masse grasse tronculaire, mesurée par

DEXA, prédominante. A tour de taille équivalent,

deux tiers des sujets ont une adiposité majoritairement

viscérale en IRM et un tiers à prédominance

sous-cutanée abdominale. Le rapport

taille/hanche est le paramètre clinique le mieux

corrélé à cette répartition de la graisse abdominale

(r = 0,65). La mesure du simple tour de

taille n'était pas discriminante. Cette étude souligne

l'importance de prendre en compte le pourcentage

de tissu adipeux viscéral versus souscutané

abdominal, reflété cliniquement par le

rapport taille/hanche, dans l'évaluation du risque

de stéatose hépatique et d'atteinte vasculaire de

sujets présentant un syndrome métabolique. ■

IMAGERIE

Détermination de la taille de

l’IDM: 2D strain versus IRM

A la phase précoce de l'infarctus du myocarde,

le taux de transmuralité de la nécrose

est un élément déterminant du pronostic. Son

analyse par IRM en utilisant le gadolinium

pour montrer un rehaussement tardif est une

méthode de référence largement validée. Plus

récemment l'arrivée du « speckle tracking»

permettant la détermination rapide et angleindépendante

de la déformation myocardique

semble prometteuse pour la prédiction de la

viabilité. Une étude (Cécile Roiron, hôpital

cardiologique Louis-Pradel, Bron) a analysé la

corrélation entre les paramètres de strain longitudinal

déterminés par méthode de 2D

strain et le taux de transmuralité IRM à la

phase précoce de l’IDM. Cette étude pilote

permet de rapporter des valeurs moyennes de

strain en phase aiguë d'infarctus, elle montre

une bonne corrélation entre le taux de transmuralité

IRM et le strain longitudinal

d'analyse maintenant facilité par les modalités

embarquées (AFI). Cette technique plus

accessible et moins coûteuse que l'IRM

nécessite d'être validée sur une plus large

série de patients. ■

48

Taux de risque cumulé

Chez les patients en prévention secondaire

ou à haut risque cardiovasculaire,

qui représentent 70% de la consultation

de cardiologie, la balance bénéfice/tolérance

est en faveur du telmisartan

par rapport au ramipril.

L’

Prise en charge du patient

à haut risque cardiovasculaire :

les résultats d’ONTARGET

étude ONTARGET a posé la question

de savoir si un antagoniste de

l’angiotensine II, le telmisartan, pouvait

être aussi efficace que le ramipril et si leur

combinaison pouvait apporter un bénéfice

supérieur au ramipril seul.

Les patients d’ONTARGET ont globalement

les mêmes caractéristiques que ceux de

HOPE : ils sont âgés de 66 ans en moyenne,

74% sont coronariens, 21% ont des antécédents

d’AVC, 13% d’AOMI, avec des artérites

relativement sévères et 37% un diabète

de type 2 à un stade assez avancé

puisqu’ils doivent avoir au moins une

atteinte d’un organe cible. Etaient exclus

les insuffisants cardiaques et les hypertendus

non contrôlés (> 160/100 mmHg),

ONTARGET n’étant pas une étude axée sur

le traitement de l’HTA, mais sur la prévention

des complications vasculaires.

Les critères de jugement sont similaires à

ceux de HOPE, avec un critère principal

combiné portant sur le premier événement

- décès de cause cardiovasculaire, AVC ou

IDM non mortel, et hospitalisation pour

insuffisance cardiaque congestive.

Il s’agit d’une étude relativement complexe

avec deux hypothèses à confirmer : celle

de la non-infériorité du telmisartan par

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0

0

Principal résultat

Telmisartan

Ramipril

1 2 3 4

Années de suivi

rapport au ramipril et celle de la supériorité

de l’association telmisartan 80 mg/

ramipril 10 mg sur le ramipril seul.

L’hypothèse selon laquelle le double blocage

du SRA était supérieur à l’IEC n’a pas

été confirmée et, en raison des effets

secondaires de l’association (dysfonction

rénale et hyperkaliémie), la balance bénéfice/risque

est en défaveur de cette combinaison.

En revanche, la non-infériorité du telmisartan

sur le ramipril est confirmée

(RR = 0,1) avec une équivalence des

2 bras en termes de prévention et un nombre

inférieur d’effets indésirables sous telmisartan

(en particulier moins de toux et

d'angio-œdèmes). «La démonstration est

clairement faite que la balance prévention/tolérance

est en faveur du telmisartan,

avec un nombre d’arrêts de traitement

réduit de 10 % sous telmisartan, ce qui, de

mon point de vue, constitue une avancée

importante dans la prise en charge de nos

patients », a conclu le Pr Xavier Girerd

(hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).

La baisse de la PAS/PAD a été plus importante

avec l’association telmisartan/ramipril

(8,4/6 mmHg) que sous telmisartan (6,9/

5,2 mmHg) ou sous ramipril (6/4,6 mmHg).

Elle était plus marquée dans ONTARGET

que dans HOPE (autour de 3 mmHg). Ce

qui amène l’hypertensiologue à se poser

certaines questions, comme de savoir si la

méthode de mesure de la PA n’était pas

meilleure dans ONTARGET et si l’horaire

des prises des médicaments n’a pas joué

un rôle. On doit aussi expliquer pourquoi

la baisse de pression artérielle

dans ONTARGET n’a pas amené de

réduction plus importante des événements

cérébro-vasculaires. « Certes,

chaque millimètre de mercure

compte, mais cette baisse n’apporte

pas le même bénéfice en termes de

prévention selon le niveau initial de la

PAS », a expliqué le Pr Girerd. ■

D’après la communication du

Pr Xavier Girerd, lors du symposium

organisé par les laboratoires

Boehringer Ingelheim


L’âge de ses télomères

Il existe deux façons pour les cellules

de devenir sénescentes : la sénescence

réplicative liée aux divisions successives

des cellules et la sénescence prématurée

résultant d’une exposition

des cellules à un stress oxydatif. On

cherche à savoir quel est le rôle de la

sénescence dans les pathologies cardiovasculaires

et l’impact respectif de

ces deux mécanismes.

D ans

la pathologie cardiovasculaire,

seraient impliquées à la fois la

sénescence réplicative et la sénescence

prématurée. La longueur des télomères

est un marqueur de la sénescence réplicative

puisqu’elle diminue à chaque division

cellulaire, et elle d’autant plus

réduite que l’athérosclérose est plus

avancée. Mais on sait maintenant que

si on expose l’arbre vasculaire à un stress

oxydant, non seulement on crée une

sénescence prématurée, mais on majore

la sénescence réplicative. «Selon le

concept actuel, a déclaré le Dr Serge

Adnot (hôpital Henri-Mondor, Créteil),

Neuf mois après la parution du « bras

hypertension » de l’étude ADVANCE, le

Pr Jean-Jacques Mourad remet en perspective

l’amplitude de ses résultats.

C hronologiquement,

Etude ADVANCE : les diabétiques

sous haute protection cardiovasculaire et rénale

ADVANCE

arrive après 30 ans de progrès dans

le pronostic des diabétiques de type 2,

marqués par une amélioration de la

microangiopathie, mais sans preuves évidentes

d’une réduction des complications

macrocirculatoires, et en particulier

de l’infarctus du myocarde. Les

années 1990-2000 ont été marquées par

HOPE, le premier essai «intelligent» sur

l’HTA, qui a permis de se démarquer de

la classification binaire, hypertendu à


les stimuli athérogènes peuvent induire

une sénescence réplicative ou prématurée,

mais les deux sont associées à un

raccourcissement des télomères et

contribuent au remodelage vasculaire.»

Pathologie coronaire

et longueur des télomères

Selon diverses études, chez des patients

athéroscléreux, le risque de développer

une insuffisance coronaire est d’autant

plus élevé que les télomères sont plus

courts, mais cette corrélation disparaît

chez les sujets traités par statines. Il est

difficile de savoir si la longueur des télomères

pourrait permettre de prédire la

durée de vie d’un individu, mais des

études rétrospectives mettent en évidence

que les sujets ayant des télomères

courts meurent plus rapidement que les

autres et plus volontiers de pathologies

cardiovasculaires ou infectieuses. Par ailleurs,

il existe une nette corrélation

entre le raccourcissement des télomères,

142 mmHg de PAS, normotendu à

138 mmHg, qui a impacté tant de prescriptions

; HOPE montrait clairement

qu’il est indispensable d’élargir

l’indication des médicaments cardioprotecteurs

à tous les sujets exposés à un

haut niveau de risque. Puis «l’avènement

des sartans, avec leurs lettres de noblesse

acquises sur le diabète de type 2, a expliqué

le Pr Jean-Jacques Mourad (hôpital

Avicenne, Bobigny), a quelque peu

brouillé les pistes, puisque pour diverses

raisons on a écarté les IEC et qu’entre

2000 et 2006 on est resté sur l’option IEC

dans le diabète de type 1 et sartans dans

le diabète de type 2, ce qui a été partiellement

corrigé par les recommandations

la rigidité artérielle et la propagation

de l’onde de pouls.

Toutes les pathologies cardiovasculaires

comprenant à des degrés divers une

inflammation systémique sont associées

à une sénescence réplicative et prématurée

au niveau de l’arbre vasculaire

avec un raccourcissement des télomères

et des stigmates de vieillissement

comme la rigidité vasculaire, mais la

relation de cause à effet n’est pas évidente

et il est encore difficile de savoir

qui de l’inflammation ou de la sénescence

est le primum movens. ■

D’après la communication du Dr Serge Adnot,

lors de la session FFC/SFC

de la HAS en 2005 qui accordaient le

même niveau de preuve à ces deux

classes thérapeutiques dans le diabète

de type 2.» Il faut donc se féliciter de

l’idée du Pr John Chalmers de se lancer

dans ce qui est le plus grand essai de

morbi-mortalité dédié au diabétique

afin d’évaluer l’intérêt d’opter systématiquement

pour une stratégie qui a fait

ses preuves dans l’HTA chez des diabétiques

qui ne sont pas tous hypertendus.

On connaît la réponse aujourd’hui, et le

bénéfice d’une titration de Preterax

allant jusqu’au Bipreterax est clairement

apparu. Cette démarche thérapeutique

est intéressante dans la mesure où elle

augmente les doses tant que le patient

49

DR

50

le tolère, alors que la pratique utilise plutôt

le schéma inverse ; or il semble que

la stratégie utilisée dans ADVANCE soit

la meilleure pour contrôler les hypertendus

- et pas seulement les diabétiques -

dans la vraie vie.

ADVANCE : faire encore

mieux chez des patients bien

contrôlés

11 140 patients ont été inclus dans

l’étude ADVANCE. «L’inclusion a été

d’autant plus facile, remarque le Pr Mourad,

que les candidats correspondaient

aux patients de la consultation quoti-

dienne, soit des diabétiques de plus de

55 ans avec un facteur de risque additionnel

qui pouvait être autre que l’HTA,

et une prise en charge pré-inclusion déjà

efficace, puisque la PA moyenne était de

145/80 mmHg et l’HbA1c de 7,5%.»

On a déjà pu constater que chez des

patients recevant un traitement cardiovasculaire

adapté, le traitement par Preterax

permettait de gagner 5,5 mmHg

supplémentaires sur la PAS, un gain

important en termes de santé publique,

d’autant qu’il ne se fait pas au détriment

d’une baisse trop importante de la PAD.

Les résultats parlent d’eux-mêmes avec

une réduction de la mortalité totale de

14 % et de la mortalité cardiovasculaire

Quels stents, pour quels patients ?

L’angioplastie coronaire continue à

soulever au moins autant de questions

qu’elle en résout. Dans le débat entre

stents actifs et stents nus, Jean-Michel

Juliard resitue la problématique dans

une approche plus raisonnée des indications.

L a

première question est de déterminer

le bénéfice apporté par les stents

actifs (DES) par rapport aux stents nus

(BMS), qui doit s’évaluer par des critères

angiographiques - le late-loss* (LL) en

sachant que sa pertinence dépend aussi

du diamètre initial de la lésion -, des critères

intermédiaires comme le taux de

revascularisation et des critères cliniques

comme le taux de réinfarctus et de décès.

Globalement, les résultats étaient en

faveur des stents actifs avec des LL et des

taux de resténose et de revascularisation

plus faibles, mais avec des événements cliniques

peu nombreux donc difficiles à évaluer,

jusqu’au pavé dans la mare lancé en

2006. Ce qui a amené à intégrer certaines

notions, comme le taux linéaire persistant

de 0,6 % par an de thromboses de stent

ou l’importance capitale de la compliance

au traitement antiplaquettaire, et à revoir

les définitions de la thrombose de stent,

une mort subite chez un patient stenté

n’étant pas obligatoirement liée à une

thrombose de stent. « Si on s’en tient à une

définition académique de la thrombose

de stent, a expliqué le Dr Jean-Michel

Juliard (hôpital Bichat, Paris), son taux se

rapproche de celui des stents nus avec lesquels

le risque n’est pas nul. »

La décision d’implanter un stent actif

dépend bien évidemment du risque de resténose.

Un patient diabétique avec des

lésions longues sur un petit vaisseau a un

pourcentage de resténose de 18% avec un

BMS versus 8% avec le DES, qui constitue

l’option la plus intéressante ; en revanche,

chez le même diabétique avec une lésion

courte sur une artère de large diamètre,

le DES devient certainement moins utile.

Le DES garde des « niches » aussi chez les

non-diabétiques, en fonction de la longueur

de la lésion ou du diamètre du vaisseau,

mais ces sujets à risque de resténose

- auxquels il faut ajouter les sujets présentant

des resténoses sur stent nu - représentent

moins de 50%, ce qui correspond au

taux d’implantation des DES de l’AP-HP

(45%).

Chez les autres patients, c’est le risque de

thrombose de stent qui détermine la décision,

comme chez les diabétiques pluritronculaires

ou dans les SCA où le taux

d’événements cardiovasculaires est en

défaveur des DES.

« En pratique, nous retiendrons comme

bons candidats au DES les patients qui ont

plusieurs facteurs de risque de resténose,

ceux ayant des resténoses après BMS, ceux

qui seront compliants au traitement par

de 18%, et ce dans tous les sous-groupes

de patients. La réduction de 6% des AVC

est non significative, ce qui s’explique

dans la mesure où plus le niveau initial

de PAS est bas, moins le bénéfice sur la

prévention des AVC est important. La

diminution de 21 % des événements

rénaux confirme l’effet néphroprotecteur

d’un blocage du SRA. « Si on appliquait

cette stratégie à la moitié des diabétiques

français, a conclu Jean-Jacques

Mourad, cela permettrait de sauver

une ville de 30 000 habitants tous les

5 ans.» ■

D’après un déjeuner-débat «Une avancée

décisive dans la prévention cardiovasculaire et

rénale du patient diabétique»

antiagrégants plaquettaires, qui ont une

faible probabilité de saignement et pas de

chirurgie programmée », a conclu Jean-

Michel Juliard, et il sera aussi nécessaire

d’optimiser l’implantation avec en particulier

l’utilisation de l’échographie endocoronaire.

» ■


du Dr Jean-Michel Juliard, lors de la session

parrainée par Abbott Vascular

* Late-loss : perte tardive correspondant à la

différence entre le diamètre minimum de la

lésion mesuré en fin d’angioplastie et le diamètre

minimum mesuré lors du contrôle angiographique

(exprimé en millimètre). Cette mesure

est corrélée au risque de resténose et

d’événements cliniques. Le late loss est une

méthode simple pour juger de l’efficacité d’un

stent actif. Le late loss d’un stent « conventionnel

» se situe entre 0,7 et 1 mm, le late loss

d’un stent actif est inférieur à

0,6 mm (pour CYPHER environ 0,2 mm, pour

TAXUS environ 0,4 mm).

D’après « Le glossaire de cardiologie

interventionnelle », Didier Blanchard, Paris,

Consensus Cardio n°15, janvier 2006


BSIP

La fréquence cardiaque se hausse au

niveau des autres facteurs de risque

d’accident coronaire, mais dans la vie

réelle sa prise en charge se heurte aux

effets indésirables des thérapeutiques

classiques. La spécificité d’action de

l’ivabradine lui confère un intérêt particulier

pour baisser la fréquence cardiaque

sans modifier les paramètres

hémodynamiques et cardiovasculaires

essentiels.

L a

question cruciale dans l’angor est

l’inadéquation entre la perfusion

et les besoins myocardiques. Il existe

divers moyens d’augmenter la perfusion,

en diminuant les besoins en 02 par

le ralentissement de la fréquence cardiaque,

en augmentant la période de

perfusion coronaire ou en luttant

contre la vasoconstriction. «De plus en

plus, la fréquence cardiaque nous

apparaît comme un facteur de risque

majeur, et on sait que plus elle est élevée

au repos, plus le risque de complications

est important », commente le

Dr Patrick Jourdain (CH, Pontoise).

La méta-analyse de Cucherat (Euro

Heart J 2006) a ainsi montré qu’une

baisse de 10 points de la fréquence cardiaque

réduit de 26% la mortalité

cardiovasculaire. «Or la fréquence car-

P armi

Ivabradine : une alternative

thérapeutique pour réduire

la fréquence cardiaque

les 1 348 patients vus par

360 cardiologues libéraux, 49% ont

bénéficié d’au moins une exploration

vasculaire. Les patients explorés sont à

plus haut risque, et certains facteurs sont

prédictifs de la réalisation d’un bilan

d’extension : l’âge (entre 45 ans et

75 ans), le diabète, l’hérédité coronaire,

les antécédentsd’AOMI,d’athérosclérose

carotidienne, de sténose de l’artère

rénale ou d’anévrysme de l’aorte abdominale.

Les patients explorés bénéficient


diaque est un facteur de risque modifiable,

qu’on devrait contrôler au

même titre que la PA ou la dyslipidémie»,

a poursuivi Patrick Jourdain.

Jusqu’à présent on disposait des bêtabloquants,

dont la prescription est souvent

limitée dans la vie réelle chez des

patients de plus en plus polypathologiques,

et des inhibiteurs calciques,

mais au prix d’une hypotension et

d’anomalies de la conduction et de la

contractilité myocardiques. Le mode

d’action de l’ivabradine est innovant,

puisqu’elle agit de façon spécifique sur

les cellules du pacemaker sinusal. En

réduisant la fréquence cardiaque, non

seulement elle diminue la consommation

en O 2 , mais elle augmente le

temps passé en diastole, d’où une meilleure

perfusion et un meilleur remplissage.

Elle n’a pas d’effet inotrope

négatif, ce qui lui assure donc le même

impact que les bêtabloquants sur la fréquence

cardiaque sans les conséquences

négatives sur la contractilité.

On dispose de plus en plus de données

provenant d’études pilotes menées en

particulier chez les patients avec une

FEVG < 30-45%, qui montrent que

l’ivabradine induit un remodelage

inverse et permet probablement de

récupérer une meilleure fonction ven-

triculaire gauche. En conservant la

vasodilatation à l’effort, contrairement

aux bêtabloquants, elle maintient la

possibilité d’adaptation à l’exercice.

Le programme de développement de

l’ivabradine a prouvé sa non-infériorité

par rapport aux bêtabloquants ou

aux inhibiteurs calciques, et ce quels

que soient l’âge et l’indice de masse

corporelle (IMC) et dans toutes les

situations aiguës ou chroniques, avec

une réduction de l’angor clinique ou

de la prise de dérivés nitrés de l’ordre

de 50% sous ivabradine.

Un profil de tolérance adapté

aux patients les plus fragiles

L’ivabradine n’a montré aucune conséquence

délétère sur les paramètres de

contractilité, et la réduction des effets

indésirables est un argument de poids

quand on sait qu’après 4 ans, pratiquement

la moitié des patients arrêtent

spontanément les bêtabloquants. On

observe essentiellement des symptômes

visuels qui ne gênent pas la conduite ;

transitoires, ils ne justifient pas l’arrêt

du traitement. Le risque de bradycardie

est faible et n’a entraîné la sortie

d’étude que dans 1% des cas et le retentissement

sur l’asthme est identique à

celui du placebo. Par ailleurs, il n’y a pas

d’effet rebond ni de modification du

profil glucidique chez les diabétiques de

type 2. ■


du Dr Patrick Jourdain, lors du

symposium «De l’ischémie à la dysfonction

ventriculaire gauche : préserver la force

contractile du cœur»

DISCOVER : l’athérothrombose sous-diagnostiquée

par ailleurs d’une prise en charge plus

conforme aux recommandations.

Lorsque l’atteinte coronaire était la seule

connue (88 % des patients), une autre

localisation n’était recherchée que chez

39 % des patients, surtout chez les 45-

75 ans, en cas d’hérédité coronaire, de

dysfonction érectile ou si une réadaptation

cardiaque post-SCA était prévue. Or

le bilan dépistait une autre localisation

dans 20 % des cas.

La pratique d’une revascularisation amé-

liore l’exploration des autres territoires,

puisque chez ces 1 149 patients sans

antécédent, elle a été réalisée chez

35,2 % des sujets revascularisés versus

26,6% en l’absence de revascularisation

(p = 0,027). Une autre localisation athérothrombotique

a été retrouvée respectivement

chez 13,4 et 18,5 % de ces

patients. ■

D’après les communications du Pr Yves Cottin

(CHU, Dijon) et du Dr Pierre Sabouret

(hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

51

52

Actualité du médicament

I Événements - AMM - nouvelle indication - conditionnement I

ATHENA : Multaq réduit de 24% les hospitalisations d'origine

cardiovasculaire ou les décès chez les patients atteints

de fibrillation auriculaire

L'étude ATHENA est la plus grande

étude randomisée, en double aveugle,

réalisée chez des patients

atteints de fibrillation auriculaire.

Elle a été menée dans plus de

550 centres investigateurs dans

37 pays, et a porté sur un total de

4 628 patients. ATHENA est la première

étude de morbi-mortalité et

la plus importante d'un programme

de développement clinique.

Les résultats de l'étude internationale

ATHENA montrent que la dronédarone

(Multaq, sanofi aventis) diminue

significativement le risque d'hospitalisation

d'origine cardiovasculaire ou de

décès de 24% (p = 0,00000002), chez les

patients atteints de fibrillation auriculaire

(FA) ou de flutter auriculaire, atteignant

ainsi l'objectif principal. Les résultats de

l'étude ATHENA ont été présentés lors des

29es Journées scientifiques annuelles de la

Heart Rhythm Society qui se sont tenues

à San Francisco du 14 au 17 mai.

Pour la première fois en vingt ans de

recherche pharmaceutique dans la FA, un

médicament en développement permet

une réduction significative de 30%

(p = 0,03) du risque de décès cardiovasculaire

en complément de traitements

conventionnels (comprenant entre autres

I-PRESERVE teste le bénéfice de l’irbésartan dans l'insuffisance

cardiaque à fonction systolique préservée

L’insuffisance cardiaque est une pathologie

fréquente, synonyme d'une

morbi-mortalité lourde, et qui affecte

prioritairement le sujet âgé. Un groupe

d'experts, le groupe Tactic, se réunit

depuis 2004 pour mieux comprendre

les aspects de l'insuffisance cardiaque

à fonction systolique préservée (IC-FSP)

qui touche la moitié des patients

atteints d'insuffisance cardiaque.

des traitements antiarythmiques et des

antithrombotiques). Multaq a également

diminué significativement de 45 % le

risque de décès pour cause d'arythmie

(45%, p = 0,01). De plus, une tendance à

une réduction de la mortalité toutes

causes confondues de 16% a été observée

dans le bras dronédarone (p = 0,17),

et Multaq réduit également le risque de

première hospitalisation d'origine cardiovasculaire

de 25 % (p = 0,000000009)

comparé au groupe placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment

rapportés par rapport au placebo

sont digestifs (26% contre 22%), cutanés

(10 % contre 8 %, essentiellement des

éruptions) ainsi qu'une élévation de la

La dronédarone

La dronédarone (Multaq) est un nouveau

traitement découvert et développé

par la recherche sanofi aventis

dans le traitement de la fibrillation auriculaire

et du flutter auriculaire. La dronédarone

est un inhibiteur des canaux

calciques, potassiques et sodiques qui

possède des propriétés antiadrénergiques.

La dronédarone ne contient pas

de radical iodé, et aucun signe de toxicité

thyroïdienne ou pulmonaire n'a été

mis en évidence lors des essais cliniques

réalisés.

La prévalence de l'IC-FSP augmente

régulièrement, notamment en raison

du vieillissement de la population et d'une

meilleure prise en charge de certaines

pathologies cardiovasculaires. Dans un

cas sur deux, les patients souffrant

d'insuffisance cardiaque ont une fraction

d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale

ou subnormale. Le seuil de cette

« normalité » se situe, selon les études,

entre 40 et 50%.

créatininémie (4,7% contre 1%). Le profil

de tolérance cardiovasculaire de Multaq

mis en évidence par l'étude indique

un risque faible d'effet proarythmique

et pas d'augmentation du nombre

d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque

congestive. Le taux d'arrêts prématurés

de traitement pendant l'étude

était comparable dans les deux groupes.

Cinq autres essais en cours

Le programme de développement clinique

de phase III de Multaq comprend

également cinq autres études. Une étude

initiale, ANDROMEDA, dédiée aux

patients atteints d'insuffisance cardiaque

sévère, ainsi que 4 autres études internationales

dans la fibrillation auriculaire :

EURIDIS, ADONIS, ERATO et l'étude en

cours DIONYSOS. Sur la base de ces nouvelles

données cliniques, sanofi aventis

prévoit de soumettre une demande

d'autorisation de mise sur le marché

auprès de l'Agence européenne du médicament

(EMEA) ainsi qu'une demande

d'homologation « NDA » auprès de la

Food and Drug Administration (FDA) d'ici

au troisième trimestre 2008. ■

D’après une conférence de presse

des laboratoires sanofi aventis

La vocation du groupe Tactic

Fondé en 2004 avec le soutien de Bristol-

Myers Squibb et de sanofi aventis, le

groupe Tactic, composé de 12 experts en

cardiologie, s'est constitué afin de mieux

comprendre l'IC-FSP, d'en faire progresser

la connaissance et la reconnaissance

et de contribuer à en améliorer la prise

en charge. En 2005, une première étape

a consisté à réaliser un état des lieux en


France à travers deux enquêtes de perception

auprès des cardiologues hospitaliers

puis des cardiologues libéraux. En

avril 2006, le groupe Tactic a proposé un

algorithme diagnostique de l'IC-FSP afin

de permettre d'établir un diagnostic avec

fiabilité.

Nécessité de mieux connaître

les éléments du diagnostic

de l'IC-FSP

Afin d'évaluer comment est réellement

appréhendée cette maladie en France, le

groupe Tactic a mis en place deux études

observationnelles actuellement en cours,

l'une en cardiologie libérale, l'autre en

cardiologie et gérontologie hospitalières.

Ces deux études de pratique ont pour

objectifs de répondre à 5 questions :

- Sur quels éléments le diagnostic est-il

porté ?

- Quelles sont les caractéristiques de ces

patients ?

Procoralan couronné par le prix Galien 2008 et son découvreur,

le Pr DiFrancesco, récompensé par le prix de la Fondation

LeFoulon-Delalande

L'ivabradine, commercialisée sous le

nom de Procoralan, molécule innovante

issue de la recherche des laboratoires

Servier, vient de recevoir le

prestigieux Prix Galien 2008.

Procoralan est un inhibiteur sélectif

et spécifique du courant If sinusal

découvert et développé par le département

de recherche des laboratoires

Servier, qui représente une avancée

dans le traitement symptomatique de

l’angor stable chronique. Procoralan

est le fruit de recherches approfondies

qui ont eu pour objectif de parvenir à

synthétiser une molécule capable

d’induire une réduction exclusive de

la fréquence cardiaque, sans incidence

sur les autres paramètres hémodynamiques

(contractilité, conduction, excitabilité).


- Quelles sont les modalités de suivi ?

- Quelle est la prise en charge thérapeutique

?

- Peut-on identifier des éléments pronostiques

à moyen terme ?

Intérêt d'une étude

spécifique dans l'IC-FSP:

l'étude I-PRESERVE

L'étude I-PRESERVE a été réalisée chez des

patients souffrant d'insuffisance cardiaque

à fonction systolique préservée. C'est une

étude randomisée menée en double aveugle

avec irbésartan versus placebo chez

4 133 patients dans 25 pays. Son objectif

principal est de comparer l'efficacité de

l'irbésartan au placebo sur la mortalité

totale ou sur une hospitalisation pour

cause cardiovasculaire : insuffisance cardiaque,

angor instable, infarctus du myocarde

non fatal, accident vasculaire cérébral

non fatal, arythmie ventriculaire,

arythmie auriculaire. A l'inclusion dans

Indiqué dans le traitement

symptomatique de

l’angor chronique

Procoralan ouvre désormais une nouvelle

voie dans le traitement symptomatique

de l’angor chronique stable

par l’intermédiaire d’une réduction

exclusive de la fréquence cardiaque.

Procoralan est indiqué chez les patients

en rythme sinusal et présentant une

contre-indication ou une intolérance

aux bêtabloquants, mais ne doit pas

être administré chez les sujets ayant

une fréquence cardiaque de base inférieure

à 60 battements par minute

avant le début du traitement.

Par ailleurs, son mode d'action unique

ouvre des perspectives thérapeutiques

nouvelles dans bien d'autres domaines

de la cardiologie, dans lesquels de très

grandes études ont été entreprises : leurs

résultats seront présentés dans les pro-

l'essai, l'âge moyen des patients était de

72 ans. 40% étaient des hommes et 60%

des femmes. 80% étaient en surpoids ou

obèses. Dans 64% des cas, l'insuffisance

cardiaque était secondaire à une hypertension

artérielle. Une fibrillation auriculaire

était associée à l'IC-FSP chez un quart

des patients et un diabète chez un tiers.

83% des patients étaient traités par des

diurétiques, 59% par des bêtabloquants,

40% par des inhibiteurs calciques, 25%

par des IEC, 15% par la spironolactone et

14% par la digoxine. Les caractéristiques

des patients de l'étude I-PRESERVE correspondent

aux critères des études épidémiologiques

sur I'IC-FSP, notamment la

prédominance féminine et l'âge plus élevé

que la population souffrant d'insuffisance

cardiaque systolique.

Les résultats de I-PRESERVE devraient être

présentés en novembre prochain dans le

cadre du congrès de l'American Heart

Association (AHA). ■

D’après une conférence

de presse des laboratoires BMS et sanofi aventis

chains congrès de la Société européenne

de cardiologie. Procoralan est

aujourd'hui utilisé avec succès chez des

dizaines de milliers de malades coronariens

en France et dans le monde.

« I f » comme « funny »

La mise au point de l'ivabradine couronne

des années de recherche sur les

mécanismes à l'origine du rythme cardiaque,

qui ont conduit à la découverte

du courant I f par le Pr Dario DiFrancesco,

du département des sciences biomoléculaires

et biotechnologies de l’université

de Milan, qui vient de se voir décerner le

Prix de la Fondation Lefoulon-Delalande.

Créé en 2000, ce prix récompense chaque

année un scientifique ayant contribué à

améliorer les connaissances dans la physiologie,

la biologie et la médecine cardiovasculaire.

Le jury, composé d’un

53

54

panel de chercheurs et présidé par le

Pr Alain Carpentier, a choisi cette année

de récompenser les travaux du Pr Dario

DiFrancesco. Ce prix, d’un montant

de 500 000 euros, est reconnu par

l’ensemble de la communauté scientifique

comme la distinction la plus

prestigieuse dans le domaine cardiovasculaire.

Les travaux du Pr Dario DiFrancesco ont

débuté dans les années 1970, ciblés

Le Pr Dario DiFrancesco est directeur du laboratoire

de physiologie moléculaire et neurobiologie,

département des sciences biomoléculaires et biotechnologies

à Milan. Actuellement l’équipe du

Pr DiFrancesco est engagée dans plusieurs projets

de recherche, tous centrés sur les différents développements

du concept de pacemaker cardiaque

fondé sur l’emploi du canal funny. Le laboratoire est

équipé de toutes les technologies de pointe pour la

biologie cellulaire, l’électrophysiologie, la génétique

du DNA recombinant, l’immunofluorescence, etc.

Première mondiale :

les laboratoires MSD ouvrent

une nouvelle voie dans le

traitement contre le VIH

Les laboratoires MSD-Chibret ont reçu l'autorisation de mise

sur le marché d'Isentress, nouveau médicament contre le

VIH. Cet inhibiteur de l'intégrase est le premier d'une nouvelle

classe de traitement contre le VIH. Bénéficiant d'une

procédure d'évaluation accélérée, Isentress a été autorisé

par la Commission européenne et l'Afssaps (Agence française

de sécurité sanitaire des produits de santé), dans le

traitement de l'infection

par le VIH1,

en association avec

d'autres agents

antirétroviraux,

chez des patients

adultes prétraités,

ayant une charge

virale détectable

sous traitement

antirétroviral en

cours. ■

d’emblée sur les mécanismes qui gouvernent

la naissance d’une activité électrique

spontanée du nœud sinusal.

Dario DiFrancesco et deux de ses collaborateurs,

Hylary Brown et Susan

Noble, ont publié leurs premiers résultats

sur ce courant fantaisiste aux propriétés

électriques inhabituelles, qu’ils

baptiseront courant I f , le « f » pour

« funny », dans la célèbre revue Nature

en 1979.

DR

BEAUTIFUL : résultats

en septembre 2008

L’essai BEAUTIFUL est le premier essai

de morbi-mortalité destiné à évaluer

les bénéfices du ralentissement « pur »

de la fréquence cardiaque par le

Procoralan. Dans ce vaste essai, dont les

résultats seront présentés en avant-première

lors du prochain congrès de

l’European Society of Cardiology

à Munich en septembre prochain,

10 000 patients coronariens avec dysfonction

ventriculaire gauche ont été

randomisés en deux groupes afin de

recevoir un placebo ou le Procoralan à

la dose de 5 mg deux fois par jour, pendant

deux semaines, puis 7,5 mg deux

fois par jour. Le critère primaire de cet

essai est un critère composite associant

la mortalité et les hospitalisations pour

infarctus du myocarde, la survenue ou

l’aggravation d’une insuffisance cardiaque.

■

Le programme IRM

d’autoformation en français

À travers un partenariat éditorial avec l'ACC, et avec l'aide

des laboratoires Solvay Pharma, Cardinale et la société de

production multimédia MVS sont en mesure de proposer ce

programme de formation en français. Il s'agit d'un enseignement

complet dans lequel chacun peut trouver la part

qui l'intéresse, depuis l'ensemble d'une formation plutôt

nécessaire à ceux qui seront amenés à réaliser des IRM cardiaques

jusqu'à des notions d'usage pratique intéressant les

prescripteurs de la méthode.

La version française est présentée sous forme de 2 CD Rom,

chacun accompagné d'une brochure introductive.

Le premier de ces documents fait une large place aux aspects

techniques, aux principes physiques mais aussi aux aspects

pratiques. Comment ça fonctionne, qu'est-ce que cela veut

dire, quelles sont les précautions, quelles sont les contreindications

? Mais également quel type d'examen demander,

pour quel type de problème clinique ? Telles sont les

questions que ce premier volume se propose de dresser,

étape pouvant paraître aride, mais ô combien utile !

Le deuxième volume, à paraître sous quelques semaines,

sera, quant à lui, consacré aux indications et aux résultats à

travers des cas cliniques largement illustrés. Tout au long de

ces deux CD Rom, on retrouvera des questions permettant

de s'autoévaluer... outil de formation oblige. ■


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