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22 Vincent Probst Institut du thorax, CHU, Nantes Attitudes I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I La réponse à la question pourrait être extrêmement simple et se résumer à « oui bien sûr puisque j'en ai vu ». La question est en fait probablement plus complexe et doit amener à se demander si les formes familiales des valvulopathies ont véritablement un sens clinique. Nous allons donc voir, pour les deux formes de valvulopathie les plus fréquentes, le rétrécissement aortique et le prolapsus valvulaire mitral, si les formes familiales de ces maladies existent, quelle est leur fréquence et si l'identification de ces formes familiales doit modifier le mode de prise en charge. Le prolapsus valvulaire mitral Les valvulopathies à dégénérescence myxoïde sont des maladies cardiaques fréquentes. Elles forment un groupe complexe de maladies se caractérisant par une atteinte valvulaire commune définie par un épaississement valvulaire par l’accumulation de protéoglycanes et une rupture de la structure conjonctive. Le prolapsus valvulaire mitral est de loin la forme la plus fréquente. Il touche entre 2 et 3% de la population. L'identification des premières formes familiales de cette pathologie est ancienne, mais le caractère génétique, et donc indéniablement héréditaire, a été récemment trouvé lors de l'identification du premier locus de prolapsus valvulaire mitral en 1999 par l’équipe de X. Jeunemaître en 16p11-13 (1) . Depuis, deux autres localisations sur les chromosomes 11 et 13 ont été rapportées par une équipe américaine (2,3) . La localisation chromosomique du prolapsus valvulaire dans ces différentes familles permettait donc d'affirmer que le Les valvulopathies familiales existent-elles vraiment ? BSIP prolapsus valvulaire mitral pouvait être d'origine génétique, mais à ce stade la cause génétique de la pathologie n'était pas encore identifiée. Notre équipe avait identifié une grande famille, comportant plus de 300 membres, atteinte de dystrophie valvulaire liée à l’X (XMVD). La valvulopathie coségrégait avec une hémophilie A mineure, ce qui nous a permis de localiser en 1998 le gène responsable de XMVD en Xq28, puis récemment d'identifier une mutation faux sens C A c1910 dans l’exon 13 A qui est prédit pour entraîner le remplacement d’une proline par une glutamine au niveau de l’acide aminé 637 (P637Q) du gène codant pour la filamine A (4-6) . L'identification de cette première anomalie génétique responsable de formes non syndromiques de prolapsus valvulaire mitral permet donc de commencer à comprendre la physiopathologie de cette maladie. En effet, la filamine module l’organisation du cytosquelette d’actine en réseaux parallèles ou orthogonaux. Elle joue un rôle dans l’interaction entre les réseaux d’actine et les récepteurs transmembranaires pour moduler les signaux de transduction de cellule à cellule et a un rôle essentiel dans la voie de signalisation du TGF-bêta. Nous avons depuis recherché des mutations dans ce gène dans plusieurs petites familles ayant une transmission liée à l’X de la valvulopathie. Nous avons pu retrouver la présence d'une mutation sur 4 des 7 familles qui correspondaient à ces critères montrant que la filamine A joue un rôle majeur dans la survenue des valvulopathies lorsque la transmission se fait sur le chromosome X. Une recherche systématique de la présence de mutations dans la filamine A sur des cas sporadiques de valvulopathie myxoïde n'a permis de retrouver une mutation que chez un seul des 50 patients testés, ce qui montre que ce type d'anomalie génétique n’est responsable que d'une part mineure des valvulopathies. En revanche, notre équipe a réalisé de manière systématique la recherche de formes familiales de la maladie sur les cas sporadiques hospitalisés pour une chirurgie de plastie mitrale. Parmi les 160 patients que nous avons contactés, une enquête familiale a pu être réalisée chez 65 d'entre eux. Sur ces 65 familles, 45 (69%) avaient au moins un deuxième cas de valvulopathie myxoïde mitrale. Ces résultats montrent que les formes familiales de valvulopathie myxoïde mitrale sont très fréquentes. Le rétrécissement aortique Le rétrécissement aortique est actuellement la forme la plus fréquente de valvulopathie. Il touche environ 2 à 3% des sujets âgés. Nous avons tous appris, lors de nos études de médecine, que le rétrécissement aortique est une maladie du sujet âgé, CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
du moins dans sa forme la plus fréquente, et que cette pathologie est liée à une dégénérescence progressive avec calcifications de la valve aortique liée à l'âge. Certains facteurs favorisants ont pu être rapportés comme l'insuffisance rénale ou l'hypercholestérolémie. Actuellement, la physiopathologie du rétrécissement aortique reste mal connue, et c’est probablement pour cette raison qu’aucun traitement médical n'est disponible. Afin de rechercher la présence de formes familiales de cette maladie, nous avons développé une approche d'épidémiologie génétique. Cette approche est basée sur l'hypothèse que la population de notre région étant très sédentaire, si un ancêtre était atteint d'une forme génétique de la maladie, il a dû la transmettre à ses descendants qui sont restés dans les mêmes communes. Par conséquent, les communes dans lesquelles des formes familiales de la maladie sont présentes doivent avoir une fréquence anormalement élevée de la maladie. Nous avons utilisé notre fichier hospitalier des patients opérés d'un remplacement valvulaire aortique au CHU de Nantes. Ce fichier comprenait 2 527 patients opérés entre 1992 et 2002. Le lieu de naissance de tous ces patients a été déterminé grâce au numéro de Sécurité sociale qui contient le code Insee permettant de localiser la commune de naissance. La fréquence des patients opérés a été calculée dans chaque commune en rapportant le nombre de patients opérés à la population de la commune estimée lors des recensements effectués entre1926 et 1936. Cette approche nous a permis de montrer que la répartition de la fréquence du rétrécissement aortique était extrêmement variable avec des taux pouvant osciller entre 1 et 100. Nous avons alors étudié les communes dans lesquelles la fréquence du rétrécissement aortique était la plus élevée et dans lesquelles plusieurs patients avaient le même nom de famille. Une de ces communes a particulièrement retenu notre attention car elle avait le deuxième taux le plus élevé de rétrécissements aortiques et plusieurs patients étaient apparentés. A partir de ces patients, nous avons pu identifier une grande famille constituée de 135 membres parmi lesquels 83 étaient encore vivants au moment de l'étude. Treize patients étaient atteints d'une forme sévère de rétrécissement aortique, dont 10 étaient toujours vivants au moment de l'étude. Huit avaient bénéficié d'un remplacement valvulaire aortique pour rétrécissement aortique symptomatique. Nous avons alors réalisé un dépistage de la maladie chez les habitants originaires de cette commune et des communes avoisinantes, et nous avons réalisé un large travail de généalogie pour connaître les ancêtres des patients que nous avions pu identifier comme étant porteurs d'un rétrécissement aortique. Ce travail nous a permis d'identifier 65 personnes atteintes d'un rétrécissement aortique sévère et toutes reliées au même ancêtre commun né en 1650 (7) . L'analyse génétique sur cette famille est rendue difficile car seule une génération est disponible (compte tenu de l'âge d'apparition du rétrécissement aortique). Une analyse de liaison a permis d'identifier des zones chromosomiques potentiellement liées à la maladie dans la famille, mais avec une ségrégation imparfaite. Ce travail a été la première démonstration que la forme classique de rétrécissement aortique pouvait être héréditaire. Nous avons parallèlement continué à identifier de nouvelles familles atteintes d’un rétrécissement CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008 aortique. Ainsi, en partant de 233 patients hospitalisés en vue d’une chirurgie de remplacement valvulaire pour un rétrécissement aortique nous avons pu réaliser une enquête familiale chez 73 d'entre eux. Parmi ces 73 familles, une forme familiale de la maladie a pu être identifiée chez 59. Pour chacune de ces familles, il s’agissait d’une forme classique de rétrécissement aortique avec des patients âgés généralement de plus de 70 ans et une valve tricuspide. Ce travail démontre donc que même dans la forme classique du rétrécissement aortique touchant le sujet âgé les formes familiales sont très fréquentes. En conclusion Ces travaux mettent donc en évidence que les formes familiales des valvulopathies existent et sont probablement fréquentes lorsqu’elles sont recherchées. Cependant, jusqu’à présent nous n’avons pas remarqué que l’évolution clinique des patients atteints d’une forme familiale de ces maladies était différente de celle des autres patients. Le clinicien pourrait donc se désintéresser de ce problème en considérant que, puisque cela ne va pas modifier la prise en charge du patient, il n’est pas nécessaire de le rechercher. Cela serait une erreur car l'identification de ces formes familiales peut permettre le dépistage précoce de la maladie dans la famille, et ainsi éviter des complications graves, telles que les endocardites, et peut-être, dans le futur, permettre la mise en place précoce de traitements médicaux afin d'éviter l'aggravation de la maladie. ■ Pour toute correspondance avec l’auteur vincent.probst@chu-nantes.fr Pour en savoir plus 1. Disse S, Abergel E, Berrebi A, Houot AM, Le Heuzey JY, Diebold B, Guize L, Carpentier A, Corvol P, Jeunemaître X. Mapping of a first locus for autosomal dominant myxomatous mitral-valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1. Am J Hum Genet 1999; 65: 1242-51. 2. Freed LA, Acierno JS Jr., Dai D, Leyne M, Marshall JE, Nesta F, Levine RA, Slaugenhaupt SA. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 11p15.4. Am J Hum Genet 2003; 72: 1551-9. 3. Nesta F, Leyne M, Yosefy C, Simpson C, Dai D, Marshall JE, Hung J, Slaugenhaupt SA, Levine RA. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 13: clinical insights from genetic studies. Circulation 2005 ; 112: 2022-30. 4. Trochu JN, Kyndt F, Schott JJ, Gueffet JP, Probst V, Benichou B, Le Marec H. Clinical characteristics of a familial inherited myxomatous valvular dystrophy mapped to Xq28. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1890-7. 5. Kyndt F, Gueffet JP, Probst V, Jaafar P, Legendre A, Le Bouffant F, Toquet C, Roy E, McGregor L, Lynch SA, Newbury-Ecob R, Tran V, Young I, Trochu JN, Le Marec H, Schott JJ. Mutations in the gene encoding filamin A as a cause for familial cardiac valvular dystrophy. Circulation 2007; 115: 40-9. 6. Kyndt F, Schott JJ, Trochu JN, Baranger F, Herbert O, Scott V, Fressinaud E, David A, Moisan JP, Bouhour JB, Le Marec H, Benichou B. Mapping of X-linked myxomatous valvular dystrophy to chromosome Xq28. Am J Hum Genet 1998 ; 62: 627-32. 7. Probst V, Le Scouarnec S, Legendre A, Jousseaume V, Jaafar P, Nguyen JM, Chaventre A, Le Marec H, Schott JJ. Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France. Circulation 2006 ; 113: 856-60. 23
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