Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale. Quoi ...

chirurgie.viscerale.org

Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale. Quoi ...

SOMMAIRE

Modérateurs :

D. ELIAS (Villejuif)

O. GLEHEN (Lyon)

C. HONORE (Liège)

Rappel des conclusions du rapport 2008

O. GLEHEN (Lyon)

Quoi de neuf dans la littérature sur les carcinoses péritonéales d’origine

digestive et primitive depuis le rapport de l’AFC ?

C. HONORE (Liège - Belgique)

Chimiothérapie intrapéritonéale per-opératoire : challenges et pistes à

explorer.

B. CHAUFFERT (Amiens)

Techniques de chirurgie et chimiohyperthermie intra-péritonéale : points

importants ou particuliers à retenir

P. DUBE ou L. SIDERIS (Montréal -

Canada)

Réflexions sur trois problématiques des CHIP en 2011 :

M. POCARD (Paris)

Second look : pourquoi ? pour qui ?

D. GOERE (Villejuif)

CHIP: les essais thérapeutiques en cours

D. ELIAS (Villejuif)

FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le

rapport de l'AFC en 2008 ?


Original Article

Toward Curative Treatment of Peritoneal

Carcinomatosis From Nonovarian Origin by

Cytoreductive Surgery Combined With

Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy

A Multi-Institutional Study of 1290 Patients

Olivier Glehen, MD, PhD 1 ; François N. Gilly, MD, PHD 1 ; Florent Boutitie 2 ; Jean M. Bereder, MD 3 ;

François Quenet, MD 4 ; Lucas Sideris, MD 5 ; Baudouin Mansvelt, MD 6 ;Gérard Lorimier, MD 7 ;

Simon Msika, MD, PhD 8 ; Dominique Elias, MD, PhD 9 ; and the French Surgical Association

BACKGROUND: Peritoneal carcinomatosis (PC) from nonovarian malignancies long has been regarded as a terminal

disease. Over the past decade, new locoregional therapeutic approaches combining cytoreductive surgery with perioperative

intraperitoneal chemotherapy (PIC) have evolved that have demonstrated improved survival. METHODS: A

retrospective, multicenter cohort study was performed in French-speaking institutions to evaluate toxicity and principal

prognostic factors after cytoreductive surgery and PIC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy [HIPEC] and/or

early postoperative intraperitoneal chemotherapy [EPIC]) for PC from nongynecologic malignancies. RESULTS: The

study included 1290 patients from 25 institutions who underwent 1344 procedures between February 1989 and December

2007. HIPEC was performed in 1154 procedures. The principal origins of PC were colorectal adenocarcinoma (N ¼

523), pseudomyxoma peritonei (N ¼ 301), gastric adenocarcinoma (N ¼ 159), peritoneal mesothelioma (N ¼ 88), and

appendiceal adenocarcinoma (N ¼ 50). The overall morbidity and mortality rates were 33.6% and 4.1%, respectively. In

multivariate analysis, patient age, the extent of PC, and institutional experience had a significant influence on toxicity.

The overall median survival was 34 months; and the median survival was 30 months for patients with colorectal PC, not

reached for patients with pseudomyxoma peritonei, 9 months for patients with gastric PC, 41 months for patients with

peritoneal mesothelioma, and 77 months for patients with PC from appendiceal adenocarcinoma. Independent prognostic

indicators in multivariate analysis were institution, origin of PC, completeness of cytoreductive surgery, extent of

carcinomatosis, and lymph node involvement. CONCLUSIONS: A therapeutic approach that combined cytoreductive

surgery with PIC was able to achieve long-term survival in a selected group of patients who had PC of nonovarian origin

and had acceptable morbidity and mortality. The current results indicated that this treatment should be centralized

to institutions with expertise in the management of PC. Cancer 2010;116:5608–18. VC 2010 American Cancer Society.

KEYWORDS: peritoneal carcinomatosis, intraperitoneal chemotherapy, hyperthermia, cytoreductive surgery,

peritonectomy.

Corresponding author: Olivier Glehen, MD, PhD, Surgical Oncology Department, Centre Hospitalo-Universitaire Lyon Sud, 69495, Pierre Bénite Cedex, France;

Fax: (011) 33-478-863-343; olivier.glehen@chu-lyon.fr

1 2

Surgical Oncology Department, Lyon Civil Hospices, South Lyon University Hospital Center, Lyon, France; Biostatistics Service, Lyon Civil Hospices, Lyon, France;

3 4

Surgical Oncology Department, l’Archet Hospital, Nice University Hospital Center, Nice, France; Surgical Oncology Department, Val d’Aurelle Center, Montpellier,

France; 5 Surgical Oncology Department, Maisonneuve-Rosemont Hospital, Montreal, Canada; 6 Surgical Oncology Department, Jolimont Hospital, Haine St. Paul,

Belgium; 7 Surgical Oncology Department, Paul Papin Center, Angers, France; 8 Surgical Oncology Department, Louis Mourier Hospital, Collombes, France; 9 Surgical

Oncology Department, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

We acknowledge Faheez Mohamed for help with English editing, Nadine Bossard for statistical analysis, and other authors of the Association Française de Chirurgie

(Abboud Karine, Bellevue Hospital, St. Etienne, France; Turrini Olivier, Padi Calmetteo Centre, Marseilles, France; Arvieux Catherine, Michallon Hospital, Grenoble,

France; Rat Patrick, Bocage Hospital, Dijon, France; Gertsch Philippe, San Giovanni Hospital, Bellinzana, Switzerland; Ferron Gwenael, Claudias Regaud Centre,

Toulouse, France; Meeus Pierre, Leon Berard Center, Lyon, France; Brigand Cécile, Hautepierre Hospital, Strausbourg, France; Marchal Frederic, Alexis Vautrin Center,

Nancy, France; Tuech Jean Jacques, Charles Nicolle Hospital, Rouen, France; Pocard Marc, Lariboisiére Hospital, Paris, France; Loungnarath Rasmy, Saint Luc

Hospital, Montreal, Canada; Saint Luc Hospital, Montreal, Canada; Tasseti Vincent, Emile Muller Hospital, Mulhouse, France; Lermite Emily, Angers Hospital, Angers,

France; Durand Sylvaine, Dupuytren Hospital, Limoges, France; Van der Speeten Kurt, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, Belgium).

DOI: 10.1002/cncr.25356, Received: August 17, 2009; Revised: November 14, 2009; Accepted: December 28, 2009, Published online August 24, 2010 in Wiley

Online Library (wileyonlinelibrary.com)

5608 Cancer December 15, 2010


The primary peritoneal malignancies, such as peritoneal

mesothelioma or papillary serous carcinoma, are rare. In

contrast, peritoneal dissemination from digestive cancers

is common. In the past, carcinomatosis was regarded as a

terminal disease, and most oncologists viewed it as a condition

only to be palliated. However, recent reports

describe curative treatment options for selected patients

with carcinomatosis from nongynecologic cancer. 1-5

Over the past 2 decades, novel therapeutic approaches

to peritoneal carcinomatosis (PC) have emerged that combine

cytoreductive surgery and peritonectomy procedures 6

with perioperative intraperitoneal chemotherapy (PIC),

including hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

(HIPEC) and/or early postoperative intraperitoneal chemotherapy

(EPIC). 7-9 Theoretically, cytoreductive surgery is

performed to treat macroscopic disease, and PIC is used to

treat microscopic residual disease with the objective of

removing disease completely in a single procedure. Many

consider it the standard of care for diseases like pseudomyxoma

peritonei or peritoneal mesothelioma. 2,5,10 Moreover,

it is the only plan that has produced curative results for

carcinomatosis in international registries, 11 in several phase 2

trials, and in 1 phase 3 trial. 3,12-14 Despite all of these studies

suggesting a survival benefit, oncologists remain skeptical

regarding this combined therapeutic approach partly because

of its perceived high toxicity. A collaborative effort of 25

French-speaking institutions involved in the treatment of

peritoneal surface malignancies was performed on a large

number of patients with PC from nongynecologic carcinomatosis

to evaluate the tolerance and the efficacy of this

Treatment of Peritoneal Carcinomatosis/Glehen et al

treatment, to answer questions regarding patient selection,

and to identify principal prognostic indicators.

MATERIALS AND METHODS

Patient Population

One thousand two hundred ninety patients who had

undergone 1344 procedures combining cytoreductive

surgery and PIC for the treatment of PC from nonovarian

origin between February 1989 and December 2007 made

up the study population. The inclusion criteria were

primary PC or PC of nonovarian origin confirmed by

pathologic examination with HIPEC, EPIC, or both

administered within 7 days of surgery. The exclusion

criteria were PIC performed >7 days after the surgery and

the presence of extra-abdominal metastases.

Standardized clinical data on consecutive patients

from each of 25 institutions involved in the management of

peritoneal surface malignancies (France, 20 institutions;

Belgium, 2 institutions; Quebec, Canada, 2 institutions;

and Switzerland, 1 institution) were received and entered

into a central database. Institutions provided data on

between 1 and 400 patients. Figure 1 lists the periods during

which patients were studied. The same author reviewed all

data sheets before their entry into the database in an effort

to make this a uniform interpretation of retrospective data.

Data Forms

A standard data form was created to retrieve information

on the origin of PC and the status of the patient before

undergoing the combined procedure, including age, sex,

Figure 1. This chart illustrates the evolution of 1 year’s inclusions of procedures combining cytoreductive surgery and

perioperative intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis.

Cancer December 15, 2010 5609


Original Article

extent of PC, and previous treatment with systemic chemotherapy.

The extent of PC was assessed intraoperatively.

Institutions used 2 different tools, the Gilly classification

15 and the Sugarbaker Peritoneal Cancer Index

(PCI), 16 to assess the extent of PC. By using the Gilly

classification, carcinomatosis was classified into 5 stages:

stage 0, positive peritoneal cytology; stage I, malignant

tumor nodules 2 cm in greatest dimension). For the descriptive

analysis, 4 subgroups according to the PCI score were

created: 1 to 6, 7 to 12, 13 to 19, and >19. Information

recorded about the combined procedure included the

date, the completeness of cytoreductive surgery, the

simultaneous resection of primary tumor or of liver metastases,

the presence or absence of lymph node metastases,

the type of perioperative intraperitoneal chemotherapy

(HIPEC or EPIC) and its modalities (drugs used,

‘‘closed’’ or ‘‘open’’ HIPEC, temperatures, duration), and

treatment with adjuvant systemic chemotherapy. The

assessment of the completeness of the cancer resection

(CCR) by cytoreductive surgery was performed by the

surgeon at the end of the procedure and was classified in 3

categories 4 : CCR-0 (no macroscopic residual cancer

remaining), CCR-1 (no residual nodule >2.5 mm), and

CCR-2 (residual nodules >2.5 mm in greatest dimension).

The institutions were classified regarding their

length of experience with performing cytoreductive

surgery at the time of the procedure (0-3 years, 3-7 years,

7-11 years, and >11 years). Four groups also were analyzed

regarding the period of the procedure (before 1997,

between 1997 and 1999, between 2000 and 2002,

between 2003 and 2004, and after 2005). Information

was obtained regarding the postoperative course, including

postoperative death (within 30 postoperative days)

and its cause, major complications (grade 3 and 4 complications

according to the National Cancer Institute’s

Common Toxicity Criteria), and reoperations. Follow-up

data recorded included the date of the most recent followup,

the status of the patient (alive with disease, alive

without disease, dead with disease, or dead without

disease), the site of initial recurrence, and all other

subsequent sites of recurrence.

Statistical Analysis

The descriptive analyses of the patients who were included

in the registry and the survival analyses were performed on

a patient basis (1 record per patient). However, all procedures

were considered for the analyses of postoperative

morbidity or mortality events (death or major complications

that occurred within 30 days after surgery). Categorical

variables are described in terms of frequency and

percentages. The distributions of continuous variables are

described as the mean, standard error, median, and first

and third quartiles. The influence of patient, disease, and

treatment characteristics was related to the risk of postoperative

morbidity or mortality events using univariate

and multivariate logistic regression models that were

adjusted by institution. The analysis of long-term mortality

censored information after the cutoff date of December

31, 2006, because an active enquiry was performed in

all institutions to collect the status (dead/alive) of the

patients at that date. There were 72 patients included after

the cutoff date, 4 patients had an unknown date of death,

and 46 patients were lost to follow-up (the last follow-up

before the cutoff date). The analysis of total mortality

considered the interval from the first procedure to the

date of death, the date of last follow-up, or the cutoff date,

whichever came first. The analysis of recurrence or death

was based on the interval from the first procedure to the

date of first recurrence, the date of death, the date of last

follow-up, or the cutoff date, whichever came first. When

the date of recurrence was unknown in patients who died,

the date of death was used instead. For this analysis, 32

patients were lost to follow-up. Kaplan-Meier survival

estimates were calculated and compared between strata

with the log-rank test. The influence of baseline risk factors

on the hazard of death was assessed using a multiple

proportional hazards regression model stratified by institution.

Stratification was justified by a large heterogeneity

of hazards between institutions and by a strong potential

confounding effect on other risk factors. In all multivariate

analyses, age and PCI were entered as continuous

variables. Completeness of cytoreduction (4 categories)

also was entered as a continuous variable when justified by

a linear trend across categories. Risk factors with a significance

degree .10 were retained in the final model. SAS

statistical software for Windows (version 9.1; SAS Institute,

Inc., Cary, NC) was used for all analyses.

RESULTS

Twenty-5 institutions treated 1290 patients who underwent

1344 procedures. One institution recorded >403

patients, 3 institutions recorded 100 to 300 patients, 3

institutions recorded 50 to 100 patients, 4 institutions

5610 Cancer December 15, 2010


Table 1. Origin of Carcinomatosis in Patients Who

Underwent Cytoreductive Surgery Combined With

Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy

Etiology No. of

Patients

Colorectal cancer 523 40.5

Pseudomyxoma peritonei 301 23.3

Gastric cancer 159 12.3

Peritoneal mesothelioma 88 6.8

Appendiceal adenocarcinoma 50 3.9

Small bowel adenocarcinoma 45 3.5

Primary peritoneal serous carcinoma 30 2.3

Peritoneal sarcomatosis 28 2.2

Others 66 5.1

Uterine adenocarcinoma 13

Unknown primary adenocarcinoma 8

Biliary 7

Small bowel carcinoid 7

Urachal fold 4

Uterine epidermoid carcinoma 4

Appendiceal carcinoid 3

Desmoplastic tumor (small round cell) 3

Adrenal 3

GIST 3

Hepatocellular carcinoma 2

Kidney 2

Breast 2

Malignant teratoma 2

Bladder 1

Pheochromacytoma 1

Esophagus 1

Total 1290

GIST indicates gastrointestinal stromal tumor.

recorded 20 to 50 patients, 5 institutions recorded 10 to

20 patients, and 9 institutions recorded


Original Article

Table 3. Types of Drugs and Regimens Used for

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy

and Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy

HIPEC (1154 procedures; 86.4%)

1. Mitomycin C-based regimens

Mitomycin 30-50 mg/m 2 with or without cisplatin

50-100 mg/m 2 delivered over 60-120 min at 41-42.5 C

2. Oxaliplatin-based regimens

Oxaliplatin 360-460 mg/m 2 with or without irinotecan

100-200 mg/m 2 with or without intravenous 5-fluouracil

and leucovorin delivered over 30 min at 43 C

EPIC (190 procedures; 13.6%)

Abdominal cavity filled at the end of surgery with 1 L/m 2

Ringer lactate

EPIC lasted 5 days (Days 1-5), drains clamped at 23 h/24 h

Day 1, Mitomycin C 10 mg/m 2

Days 2-5, 5-fluorouracil 600 mg/m 2

HIPEC indicates hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; EPIC, early

postoperative intraperitoneal chemotherapy.

Table 4. Details of Major Complications (Grade 3/4

According to the National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria)

Type of Complication No. of

Patients

Grade 3-4 complications 422 33.6

Reoperations 178 14

Neutropenia 161 13.3

Digestive fistula 123 9.7

Pneumonia 115 9.1

Postoperative bleeding 95 7.7

Intra-abdominal abscess 90 7

Systemic sepsis 32 2.3

Bowel obstruction 20 1.5

Renal insufficiency 14 1

perioperative surgery, and 4 patients underwent a third

procedure. Four hundred seventeen patients (34.8%)

received postoperative adjuvant systemic chemotherapy

when they demonstrated an objective response to preoperative

chemotherapy (if administered) or when they had

bad prognostic features (CCR-1 or CCR-2 reduction,

involved lymph nodes, or liver metastases), with a mean

SD of 7.6 4.5 cycles.

Postoperative Mortality and Morbidity

Fifty-two patients (4.1%) died postoperatively. The main

causes of death were multiorgan failure (11 patients),

septic shock (10 patients), respiratory complications

(10 patients), digestive fistula or peritonitis (4 patients),

cardiorespiratory failure (3 patients), pulmonary embolism

(2 patients), cardiac arrhythmia (2 patients), hemorrhagic

shock (2 patients), hematologic toxicity (2 patients),

and acute renal insufficiency (2 patients).

%

Figure 2. Overall and disease-free survival rates are illustrated

for 1290 patients who had peritoneal carcinomatosis of

digestive or primary origin.

Major complications (grade 3 and 4 complications)

occurred in 403 patients (33.6%). Details of postoperative

complications are reported in Table 4. A reoperation was

necessary in 173 patients (14%). Neutropenia was the principal

complication and occurred in 157 patients (13.3%).

Digestive fistula occurred in 119 patients (9.7%). The mean

SD duration of hospitalization was 24.1 17.4 days.

In univariate analysis, several factors had no significant

influence on postoperative complications: sex, origin

of carcinomatosis, performance status, treatment with a

second or third procedure, treatment with neoadjuvant

systemic chemotherapy, synchronous resection of liver

metastasis, and period of the procedure. The impact of

the PIC techniques (drugs, drug concentration, temperature,

duration) could not be analyzed because of significant

variations across centers. The logistic multiple

regression analysis of factors that significantly increased

the risk of postoperative morbidity and mortality revealed

3 important factors: an increased risk of death or postoperative

complication with increasing age (P ¼ .02), the

extent of carcinomatosis assessed by the PCI (P < .0001),

and the institution where the treatment was performed

(P < .0001).

Survival

The median follow-up was 45.3 months (first to third

quartiles, 20.3-90.9 months). The overall 1-year, 3-year,

and 5-year survival rates were 77%, 49%, and 37%,

respectively; and the corresponding disease-free survival

rates were 55%, 28%, and 22%, respectively (Fig. 2). The

overall median survival was 34 months, and it was 30

5612 Cancer December 15, 2010


Figure 3. Overall survival rates are illustrated for patients

with colorectal peritoneal carcinomatosis (PC), pseudomyxoma

peritonei, peritoneal mesothelioma, gastric PC, and

PC from appendiceal adenocarcinoma.

months for colorectal PC, not reached for pseudomyxome

peritonei, 9 months for gastric PC, 41 months for peritoneal

mesothelioma, and 77 months for PC from appendiceal

adenocarcinoma (Fig. 3).

In univariate analysis, the only factor that did not

have prognostic impact was treatment with EPIC and the

PCI. All other clinical and therapeutic factors had a significant

prognostic impact (Tables 5 and 6). Patients aged

>61 years had a significantly shorter survival than

younger patients (P < .001). There was a strong prognostic

influence of the center at which procedures were performed

(P < .001). Institutions with experience >7 years

produced significantly improved survival (P < .001)

(Fig. 4). There was a significant improvement in survival

from 1989 to 2004 (Fig. 5). The impact of PIC techniques

(drugs and concentrations used, temperature, duration)

could not be analyzed because of marked variations

between institutions.

In multivariate analysis, the principal independent

prognostic factors in addition to the effects of treatment

center were the etiology of PC (P < .001), the carcinomatosis

extent assessed with the Sugarbaker PCI (P < .001), the

completeness of cytoreduction (P < .001) (Fig. 6), and the

presence of lymph node involvement (P ¼ .001) (Table 7).

The multivariate analysis of disease-free survival selected

the same prognostic factors plus the presence of liver metastases

(P ¼ .008) with an increased risk of recurrence of

44% (95% confidence interval, 9.8%-88.8%).

We also specifically studied the prognostic factors in

patients who had undergone complete cytoreductive

Treatment of Peritoneal Carcinomatosis/Glehen et al

surgery (CC-0 resection). The multivariate analysis identified

3 significant prognostic factors: the extent of carcinomatosis

assessed by the PCI (P < .001), the etiology of

PC (P < .001), and age >52 years (P ¼ .029), with an

increased risk of death of 10.7% for every 5-year increase

in age (95% confidence interval, 1.1%-21.2%).

DISCUSSION

Peritoneal carcinomatosis of gastrointestinal or primary

origin long has been considered a fatal clinical entity to be

treated palliatively. Since the 1980s, the development of

new surgical techniques (cytoreductive surgery and peritonectomy

procedures) combined with PIC (and, preferentially,

HIPEC) have provided new hope of a potential

cure for patients with PC. Now, curing PC is a realistic

goal. The experiences of many single institutions, combined

with phase 2 studies, 12-14,17,18 an international

registry, 11 and a phase 3 trial, 3 have produced encouraging

survival results after treatment of PC with this therapeutic

strategy. This has led to the development of new

specialized centers for the management of peritoneal

surface malignancies that are treating increasing numbers

of patients (Fig. 1). This collaborative effort of 25 institutions

collected data from 1290 patients and, to our knowledge,

represents the largest experience in the treatment

of PC published to date. With a median follow-up of

45.3 months and a low rate of patients lost to follow-up

(4%), the overall median survival was 34 months, and the

disease-free survival rate at 5 years was 22%. For rare

diseases like pseudomyxoma peritonei or peritoneal mesothelioma,

the combination of cytoreductive surgery with

PIC already is considered by many as the standard of

care 2,5,10 The current large, retrospective experience

confirms that 5-year survival rates >70% may be obtained

for patients with pseudomyxoma peritonei, and a median

survival of >40 months may be obtained for patients with

peritoneal mesothelioma. Both of these etiologies have a

very different biology than other malignancies and represent

the best indication for such a therapeutic strategy.

For patients with PC from colorectal cancers, a median

survival of 30 months and a 5-year survival rate of 26%

were observed with this combined treatment. Palliative

systemic chemotherapy reportedly produces a median

survival between 7 months and 24 months; and, in these

patients, long-term survival is rarely, if ever, achieved. 13,19,20

These results are similar to those obtained in a previous

multicenter retrospective study. 11 For PC from gastric

cancer, the median survival reported was only 9 months,

reflecting either a more aggressive disease process that was

Cancer December 15, 2010 5613


Original Article

Table 5. Prognostic Impact of Clinical Factors on Overall Survival by Univariate Analysis

Clinical Factor No.

Analyzed

less responsive to this combined treatment modality or the

need for better patient selection.

One of the most important issues arising from our

analysis is the strong influence of the institution not only

on survival but also on morbidity and morbidity rates.

Median

Survival, mo

3-Year

Survival, %

Age, y


Table 6. Prognostic Impact of Clinical Factors on Overall Survival by Univariate Analysis

Therapeutic Factor No.

Analyzed

months to 42 months, but that effect was not replicated

when the analysis was adjusted based on the center.

However, it is reasonable to assume that experience may

provide better patient selection, surgical expertise, and

postoperative management. A learning curve already

had been reported by several authors. Moran reported a

decreased mortality rate from 18% down to 3%, 21 The

Netherlands Cancer Institute reported a decrease in

mortality from 8% to 4%, 22 and Yan et al reported a

decrease from 7% to 1%. 23 All interventional complex

procedures have an inherent risk, and experience

undoubtedly diminishes but can never abolish this

risk. 24

Median

survival,

mo

Treatment of Peritoneal Carcinomatosis/Glehen et al

3-Year

Survival,

%

Preoperative systemic chemotherapy

Yes 633 31 43 30

No 580 45 55 43

5-Year

Survival,

%

Synchronous resection of liver metastasis .003

Yes 117 21 34 25

No 955 36 51 39

CCR category


Original Article

Figure 4. Overall survival is illustrated according to the extent

of institutional experience.

Figure 5. Overall survival is illustrated according to the period

when the procedure was performed.

of cisplatin) and may have increased the rate of some

surgical complications (fistula), most complications that

we observed were caused by the surgery itself (digestive

fistula, intraperitoneal hemorrhage, and abscesses).

The extent of carcinomatosis also had a significant

influence on survival and was correlated strongly with the

completeness of cytoreduction (ie, the size of residual

tumor nodules). For intraperitoneal chemotherapy to be

effective, residual disease after attempted cytoreductive

surgery must be of low volume. For colorectal or gastric

carcinomatosis, long-term survival was obtained only by

patients who underwent complete macroscopic resection

(CCR-0). Elias et al 13 recently reported a 5-year survival

rate of >50% and a median survival of 63 months for

Figure 6. Overall survival is illustrated according to the

completeness of cytoreduction achieved.

Table 7. Multivariate Analysis of Prognostic Factors for

Overall Survival in 1290 Patients With Peritoneal

Carcinomatosis of Digestive or Primary Origin Who

Underwent Cytoreductive Surgery Combined With

Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy

Variable RR 95% CI P

Colorectal cancer 1.000 — —

Pseudomyxoma peritonei 0.157 0.104-0.237


CCR-1 resection (residual tumor nodules


Original Article

oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin.

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5618 Cancer December 15, 2010


QUOI DE NEUF DANS LA LITTERATURE SUR LES CARCINOSES PERITONEALES

D’ORIGINE DIGESTIVE ET PRIMITIVE DEPUIS LE RAPPORT DE L’AFC ?

Charles Honoré

Service de Chirurgie - CHU Sart Tilman - BATIMENT B 35

B-4000 – liege – Belgique

Tél : 00 32 43 66 76 45

Email : chhonore@hotmail.com

Introduction

Le rapport de l’Association Française de Chirurgie sur les carcinoses péritonéales (CP) d’origine digestive et

primitive a établi une base référentielle dans le domaine, dont ont été tirés la plupart des publications

majeures récentes [1-5]. Depuis sa parution en 2008, 475 articles traitant des CP ont été publiés, dont plus

d’une centaine concernant exclusivement les CHIP. Cette vaste littérature peut néanmoins être organisée en

plusieurs thèmes.

Traitement des carcinoses péritonéales

L’efficacité du traitement curatif des CP d'origine digestive ou primitive, associant une cytoréduction

chirurgicale complète (CRCC) à une chimiothérapie intra-péritonéale (IP) immédiate administrée selon une

technique de CHIP ou de CIPPI, a été clairement établie par le rapport de l’AFC. Néanmoins, les modalités

pratiques de ce traitement complexe varient selon les équipes et la part de la cytoréduction, de la

chimiothérapie ou de l’hyperthermie dans l’efficacité du traitement reste inconnue. En attendant les résultats

des grandes études cliniques randomisées en cours, la recherche expérimentale, grâce notamment à une

modélisation animale reproductible, tente d’apporter des réponses à cette question. Klaver et al [6] ont ainsi

étudié quatre groupes de rats avec une CP d’origine colorectale ayant bénéficié respectivement d’une

cytoréduction seule, associée à une chimiothérapie IP, associée à une hyperthermie seule et associée à une

CHIP pour conclure que la survie était étroitement liée à l’administration IP de chimiothérapie mais pas à

l’hyperthermie associée. Concernant le type de chimiothérapie IP, aucune donnée comparative récente n’est

disponible. Néanmoins, de nouvelles classes de molécules ont fait leur apparition tel le catumaxomab, un

anticorps trifonctionnel dirigé contre les antigènes CD3 et Ep-CAM exprimé à la surface de la plupart des

tumeurs. Utilisé IP par Ströhlein et al [7] dans des CP d'origine gastrique, pancréatique ou colorectale sans

cytoréduction, il a permis d’obtenir une réponse globale de 65% ainsi qu'un cas de réponse complète. Sur le

plan purement technique et sans qu’aucune données sur leurs résultats à long terme ne soit disponible, citons

la réalisation des premières CRCC plus CHIP sous laparoscopie par Esquivel et al [8].

Détection, diagnostic et évaluation des carcinose péritonéale

Dans le domaine de l'imagerie, Dromain et al [9] ont profité de la réalisation quasi systématique, dans le bilan

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d’extension avant CRCC plus CHIP, d'un TEP-scanner au 18-FDG pour étudier sa valeur dans la détection et

l’évaluation de l’extension des CP. Les auteurs ont comparé ses résultats à ceux du CT-scanner préopératoire et

aux découvertes peropératoires pour trouver que la sensibilité du TEP-scanner était nettement moindre que

celle du CT-scanner dans la détection de la CP (57% vs 82%) et que les deux examens sous-estimaient

systématiquement l’étendue de la CP (quantitativement, le PCI passait de 5,4 au CT-scanner à 10,2 lors de la

chirurgie). Les auteurs concluaient qu’aucune méthode d’imagerie n’était fiable dans l’évaluation de l’étendue

de la CP en préopératoire. Sur base de ces résultats et afin d’améliorer la détection précoce des CP, Elias et al

[10] ont évalué la réalisation d’une laparotomie systématique à 1 ans chez des patients ayant un cancer

colorectal à haut risque de récidive péritonéale et chez qui le bilan clinique, biologique (marqueurs tumoraux)

et radiologique (CT-scanner +/- TEP-scanner) était négatif. Une CP à un stade précoce a ainsi pu être

diagnostiqué chez 55% des patients à la chirurgie de "2nd look", confirmant le manque de fiabilité de l'imagerie

actuelle. Malgré des capacités de détection et d'évaluation morphologique médiocres, Passot et al [11] ont

décidé d'utiliser le potentiel d’imagerie fonctionnelle du TEP-scanner en cas de pseudomyxome péritonéal

(PMP). Ils ont pu établir une forte corrélation entre la fixation du 18-FDG et le grade histologique avec une

probabilité de 83% d’avoir un PMP de grade I si le TEP-scanner était négatif et de 86% d’avoir un PMP de grade

II ou III si le TEP-scanner était positif. Les auteurs ont également essayé de corréler la prédiction d’une CRCC à

cette fixation mais sans succès.

Carcinose péritonéale et fertilité

Avec l’amélioration de la survie après traitements curatif des CP d’origine digestive et primitive, la question de

la fertilité postopératoire est de plus en plus souvent soulevée. Aucune étude n’est disponible à ce jour sur les

risques liés à la préservation utérine. Concernant la préservation ovarienne, Evers et al [12] y ont retrouvé la

présence de métastases dans 52% des patients opéré de CRCC plus CHIP pour CP d’origine colorectale ou PMP.

Les auteurs ont également rapporté qu'un aspect ovarien macroscopiquement pathologique était associé à un

envahissement métastatique dans 92% des cas mais qu'en cas d'aspect normal, l'ovaire était le siège de micro-

métastases dans 40 à 46% des cas. Les auteurs recommandaient donc une ovariectomie bilatérale

systématique peut importe l’âge et l’aspect macroscopique de l'ovaire. Néanmoins, et passant outre les

principes de précaution, la conception naturelle après CRCC plus CHIP est techniquement possible. Ortega-

Deballon et al [13] ont retrouvé, par sondage auprès des centre experts dans le traitement des CP, 7 patientes

ayant mené à terme une grossesse spontanée après CRCC (ayant préservé les organes génitaux internes) plus

CHIP pour un PMP (n=5) ou mésothéliome péritonéal malin (n=2). Les auteurs ont également identifié 2

patientes chez qui le diagnostic de grossesse avait été posé en même temps que celui de PMP et chez qui le

traitement de la CP avait été différé avec succès jusqu'après l'accouchement. Enfin, ils citaient le cas d’une

patiente ayant eu recours, après hystérectomie et annexectomie bilatérale avec cryopréservation d’ovaire, à

une insémination d’ovule chez une mère porteuse qui avait mené à terme cette grossesse. Rappelons toutefois

que ce dernier cas de figure est illégal en France.

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Références

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CHIMIOTHERAPIE INTRAPERITONEALE PER-OPERATOIRE : CHALLENGES ET

Bruno CHAUFFERT

Oncologie Médicale. CHU d’Amiens

Olivier FACY , Pablo ORTEGA DEBALLON

Chirurgie Digestive et Oncologique. CHU de Dijon.

PISTES A EXPLORER.

Nul ne peut contester les avancées thérapeutiques obtenues dans le traitement des carcinomatoses

péritonéales (CP). La sélection attentive des patients pouvant bénéficier d’une cytorréduction

macroscopiquement complète suivie d’une chimiothérapie hyperthermie intrapéritonéale peropératoire

(CHIP) permet d’obtenir des survies longues pour un bon nombre d’entre eux. On peut affirmer aujourd’hui

que les pseudo-myxomes d’origine appendiculaire (Sugarbaker, 2001) et les mésothéliomes péritonéaux,

maladies insidieuses longtemps considérées comme mortelles de façon constante, peuvent guérir après un

traitement péritonéal combiné (Yan, 2011 ; Sugarbaker, 2003). Une fraction significative des patients ayant une

CP d’origine colique, variant de 15 à 50 %, peut survivre à 5 ans (Elias 2001; Glehen, 2004). L’essai français

multicentrique PRODIGE 7 en cours évalue l’intérêt de la chimiothérapie intrapéritonéale sur la cytoréduction

seule pour les carcinoses d’origine colorectale. Cet essai pourrait confirmer les données expérimentales qui

sont en faveur de l’association de la CHIP/cytoréduction par rapport la cytoréduction seule chez le rat (Klaver,

2010) Des résultats récents sont aussi en faveur d’une approche combinée pour les carcinoses d’origine

gastrique, même si les études sont moins nombreuses. Glehen et coll. (2010b) rapportent une survie de 18 %

à 3 ans et de 13 % à 5 ans dans une série de 159 patients porteurs de CP d’origine gastrique. Une étude

randomisée en cours de publication conforte l’indication de la CHIP/résection par rapport à la seule résection

pour les CP gastriques (Yang, in press). Par contre, l’apport du traitement combiné n’a pas pu être clairement

établi pour les cancers de l’ovaire, un modèle pourtant quasi-expérimental de la diffusion maligne

intrapéritonéale. Ce bilan contrasté amène à se poser des questions sur les mécanismes des échecs des

techniques actuelles afin de proposer de nouvelles pistes.

Influence du mode d’invasion et d’extension tumorale.

Comme les métastases hépatiques isolées, les CP sont une étape régionale de la diffusion métastatique. La

maladie peut encore être enrayée à ce stade dans les cas favorables.

La propagation des cellules cancéreuses dépend de paramètres cellulaires et immunologiques complexes, en

grande partie liés à l’histologie et au degré de différenciation. Ainsi la croissance ‘’en boule’’ des métastases

hépatiques des cancers coliques permet plus facilement leur exérèse que celles des métastases de cancer du

sein, du pancréas ou du poumon qui sont plus évolutives, plus invasives et plus diffuses. La curabilité des

pseudo-myxomes et de certains mésothéliomes péritonéaux tient beaucoup à leur malignité locale

prédominante.

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Les facteurs moléculaires de l’invasivité péritonéale sont en cours de démembrement (revue par Ceelen,

2009). Les processus d’adhésion, d’invasion, de mobilité cellulaire en rapport avec la transition épithélio-

mésenchymateuse, d’immunologie locale et d’angiogénèse sont complexes. Des outils moléculaires intégrés

(dissection du transcriptome, analyse des microRNA...) pourront sans doute être utilisés pour mieux décrire le

potentiel évolutif local ou général et pour mieux sélectionner les patients candidats à un traitement

intrapéritonéal. Pour l’instant le clinicien ne peut s’appuyer que sur des critères simples (simplistes !) pour le

guider : histologie, différenciation, index d’extension péritonéale, envahissement ganglionnaire, métastases

extra-péritonéales.

Influence pronostique de la masse tumorale initiale

Il s’agit d’un facteur majeur du pronostic (Glehen, 2004, 2010). Il conditionne la résécabilité de l’iceberg

tumoral visible mais il influe aussi sur l’importance du contingent cellulaire qui a diffusé vers le sanctuaire des

tissus péritumoraux non résécables. C’est ce compartiment résiduel post chirurgical que vise la chimiothérapie

IP. On comprend bien que la curabilité est plus facilement obtenue pour des carcinoses sectorielles, extirpées

soigneusement par le chirurgien avec une large collerette de tissu péritumoral que pour les CP volumineuses

qui demandent des résections complexes péritonéales et viscérales, laissant nécessairement de nombreux

résidus microscopiques, voire millimétriques en place. Le concept classique de résection R0 n’est plus adapté

dans le cadre la chirurgie péritonéale et il a été remplacé par celui de CC-0 (cytoréduction macroscopiquement

complète). De plus, le volume tumoral est étroitement lié au potentiel métastatique lymphatique et viscéral qui

conditionne la survie sans progression. La diminution de la masse tumorale péritonéale donc est un objectif

majeur d’une stratégie thérapeutique intégrant un traitement péritonéal. L’aboutissement ultime de ce

raisonnement serait celui de ne réaliser la CHIP que sur des carcinoses au stade purement microscopique, ce

qui a été appelé la CHIP prophylactique. La validation de ce concept fait appel à la notion de réintervention

programmée avec CHIP chez les patients présentant des facteurs de risque de carcinose (perforation,

métastases ovariennes, résection de foyer de carcinomatose péritonéale) (Lefevre, 2009).

Comme pour les métastases hépatiques, une chimio-biothérapie néo-adjuvante pourrait permettre de

‘’downstager’’ la carcinose et de diminuer le risque métastatique. Ceci dit, le rôle du traitement systémique,

pourtant couramment utilisé, n’est pas aussi bien évalué dans les CP que dans les métastases hépatiques où il

participe du contrôle tumoral. Néanmoins, un traitement général est un facteur très significatif dans l’analyse

des facteurs pronostiques de survie après cytoréduction complète et CHIP.

Choix des médicaments

Le but de la C(H)IP est de tuer toutes les cellules malignes résiduelles pour éviter la récidive locale péritonéale.

Elle est fondée sur le concept simple de la relation proportionnelle entre la concentration et l’effet antitumoral

des médicaments cytotoxiques. Une faible concentration intratumorale, comme celle qui est obtenue après un

traitement intraveineux, est souvent insuffisante pour tuer toutes les cellules ayant un certain niveau de

chimiorésistance intrinsèque (en d’autres termes, les cellules ayant la capacité de détruire le médicament

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et/ou de réparer les dommages à l’ADN). L’avantage de l’administration systémique est cependant la relative

homogénéité de la distribution du médicament dans la masse tumorale par une vascularisation intacte.

La C(H)IP aboutit à cette forte concentration locale qui peut détruire les cellules tumorales en saturant les

processus cellulaire de détoxification ou de réparation. Certaines cellules sont néanmoins naturellement hyper-

résistantes –résistance intrinsèque). Ainsi les lignées cancéreuses coliques humaines HT29 et HCT8 ne sont pas

totalement tuées in vitro après une exposition de 30 à 60 minutes aux concentrations de cisplatine, de

mitomycine, d’oxaliplatine ou d’irinotécan atteinte lors d’une C(H)IP. L’augmentation de la température de 37

°C à 42 ° C est donc logique car elle accroit la cytotoxicité d’un facteur 2 en termes d’ IC50 (Facy, 2011).

Il faut cependant relativiser la portée des résultats obtenus in vitro car les lignées de cancer colique ne sont pas

des indicateurs fidèles de la sensibilité des cellules cancéreuses des patients tout-venant. L’efficacité clinique

de la CHIP montre qu’une partie au moins des patients sont sensibles aux médicaments utilisés aux doses

atteignables en C(H)IP. Néanmoins, il y a des maladies humaines qui sont résistantes d’emblée à toute forme

de chimiothérapie systémique ou locale (environ 30 % de cancers coliques, la majorité des linites gastriques, les

cancers de l’ovaire de type mucineux). Les lignées à fort niveau de résistance intrinsèque ou acquise pourraient

aider à sélectionner des nouveaux médicaments contre ces maladies réfractaires.

Choix de la technique de C(H)IP

Si les cellules sont sensibles au médicament choisi et donné à la concentration maximale tolérée, la technique

même de la C(H)IP devient primordiale pour que toutes les cellules soient bien exposées au médicament et à

l’hyperthermie. Il faut notamment que le médicament pénètre en profondeur dans les nodules tumoraux

résiduels et dans le tissu péritonéal microscopiquement contaminé. Les travaux de Los (1990) avaient montré

que la pénétration du cisplatine n’était que de l’ordre du mm, expliquant pourquoi la cytoréduction

chirurgicale CC-0 est si importante. Cette pénétration tumorale limitée s’explique par la conjonction de deux

barrières. L’une d’ordre histologique est liée aux connections intercellulaires qui s’opposent à la diffusion des

médicaments de la cavité péritonéale vers le centre des nodules. L’autre barrière est fonctionnelle ; elle est en

rapport avec le drainage rapide des médicaments hors des nodules tumoraux par le flux capillaire. De plus, la

circulation des fluides dans une tumeur, qui se fait des vaisseaux vers les tissus, et l’absence de drainage

lymphatique des tissus tumoraux qui provoque une augmentation de la pression interstitielle, gênent la

pénétration des substances de la cavité péritonéale vers le tissu tumoral, comme le montrent bien les

expériences utilisant un colorant vital injecté par voie péritonéale à des rats porteurs de carcinoses

péritonéales.

Une question qui se pose de prime abord quand une équipe décide d’utiliser une technique de CIP est celle du

choix entre une technique de C(H)IP ouverte ou fermée. Ce choix peut être guidé par les études

expérimentales. Une technique ouverte permet une distribution plus homogène du médicament dans la cavité

abdominale et pénétration tissulaire supérieure par rapport à une technique fermée (Elias, 2000 ; Ortega

Deballon, 2010) . Il faut cependant remarquer qu’aucune étude clinique n’a pour l’instant validé ces données

expérimentales en termes de différence d’efficacité clinique.

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Malgré de nombreuses études montrant l’absence de risque pour le personnel en cours de CHIP ouverte

(Stuart, 2002 ; Gonzalez Bayon, 2006 ; Schmid, 2006 ; Guerbet, 2007, Nasslund-Andreasson, 2010 ; Pocard,

2011), le choix d’une technique fermée est souvent fait par crainte d’un risque hypothétique. Les systèmes de

CHIP semi-ouverte permettent de marier l’intérêt du patient (en termes de distribution de chimiothérapie) et

celui du personnel (en termes d’exposition et sentiment de sécurité) (Benoit, 2008 ; Ortega Deballon, 2010).

Les pistes possibles

1- choisir des médicaments plus actifs par voie péritonéale.

Il n’ y a pas de règle pharmacologique simple pour choisir les médicaments efficaces par voie péritonéale. Ce

choix résulte d’un compromis entre l’efficacité antitumorale, la tolérance locale du péritoine et des organes

abdominaux et la toxicité générale entrainée par la fraction du médicament qui va circuler dans l’organisme. Il

est souvent considéré que les médicaments à faible clairance péritonéale et à haut poids moléculaire comme

les taxanes doivent être privilégiés pour maintenir une forte concentration intrapéritonéale pendant la durée

de la C(H)IP (Yan, 2010). La contrepartie est une faible diffusion tissulaire. D’autre part, les taxanes ne sont pas

efficaces sur toutes les cellules cancéreuses, notamment celles d’origine digestive ayant une résistance

multidrogue. Une autre approche classique est de choisir des médicaments qui sont actifs par voie générale

contre les tumeurs visées. Ainsi le paclitaxel et le cisplatine sont proposés par voie IP pour les cancers de

l’ovaire; les fluoropyrimidines, la mitomycine, l’oxaliplatine ou l’irinotécan sont employés pour les cancers

colorectaux. Cette approche pragmatique a été validée des résultats cliniques favorables mais elle reste

insuffisante, notamment parce que la relation entre la cytotoxicité et la concentration n’est pas

proportionnelle, en d’autres termes, il y a dans les populations tumorales des clones hyperrésistants qui ne

sont tués que par des concentrations inatteignables de médicaments, même par voie locale.

L’approche expérimentale sur les cultures cellulaires, puis chez les animaux, permet de tester d’autres

molécules, pas forcément efficaces par systémique du fait de leur dilution dans l’ensemble de l’organisme mais

fortement cytototoxiques quand ils sont maintenus dans le compartiment péritonéal. Un candidat médicament

particulièrement intéressant pour les traitements loco-régionaux est l’idarubicine, une anthracycline très

lipophile à pénétration cellulaire rapide utilisée pour le traitement des leucémies. L’idarubicine est le

médicament le plus cytotoxique parmi onze molécules courantes chimiothérapie testées in vitro sur 3 lignées

de carcinome hépatocellulaire à forte chimiorésistance intrinsèque (Boulin, 2011). L’idarubicine est très

cytotoxique in vitro sur des lignées de cancers coliques ou de cancer ovarien humains ayant une résistance

intrisèque ou acquise aux dérivés du platine (données personnelles non publiées). Du fait de sa pénétration

intracellulaire forte et rapide, l’idarubicine dépassent la résistance multidrogue associée aux protéines

transporteuses qui rejettent les autres cytotoxiques. Chez le rat Fischer ayant reçu en IP des cellules ovariennes

NuTU19 intrinsèquement résistantes au cisplatine et à l’oxaliplatine, l’idarubicine par voie IP est le seul

médicament qui stérilise la carcinose péritonéale microscopique (traitement fait à 72 heures après l’injection IP

des cellules) . Dans ce modèle, le cisplatine et l’oxaliplatine IP sont inefficaces, le paclitaxel, la gemcitabine, la

mitomycine ne sont que partiellement efficaces. Nous prévoyons de tester l’idarubicine chez des souris nude

porteuses de cellules cancéreuses coliques humaines d’origine colique ou ovarienne. L’utilisation

FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le

rapport de l'AFC en 2008 ?


d’anthracycline comme la doxorubicine par voie IP est possible chez l’homme (Sugarbaker, 2011) ; la

substitution de la doxorubicine IP par l’idarubicine IP mérite donc une évaluation préclinique soigneuse.

contaminé.

péritonéale.

2- augmenter la pénétration des médicaments dans les nodules cancéreux et dans le tissu péritonéal

Il faut lutter contre les freins à la diffusion en profondeur des molécules administrées dans la cavité

- l’hyperthermie augmente la perméabilité de la membrane plasmique et sensibilise les cellules à

l’apoptose chimioinduite. L’hyperthermie augmente l’efficacité de certains médicaments

(oxaliplatine, mitomycine, melphalan) mais pas d’autres (docetaxel, paclitaxel) (Yan, 2010). Le

rôle de l’hyperthermie sur la pénétration intratumorale des médicaments est très controversé.

Jaquet (1998) a montré que l’hyperthermie augmente l’accumulation de la la doxorubicine IP dans

les tissus péritonéaux. Par contre, nous n’avons pas mesuré d’augmentation du cisplatine dans les

nodules cancéreux péritonéaux (Facy, 2011). Klaver et coll. ont montré une efficacité semblable

de la mitomycine avec ou sans hyperthermie (Klaver, 2011). Ceci est logique car la température de

42 °C n’est pas suffisante pour disjoindre les jonctions intracellulaires des tumeurs. D’autre part,

l’hyperthermie entraine une vasodilatation qui peut accentuer la fuite des médicaments hors des

nodules par voie vasculaire. Il faut cependant noter que l’hyperthermie avec chimiothérapie n’est

utilisée que chez des patients n’ayant plus de nodules péritonéaux ou ayant des nodules

péritonéaux inframillimétriques après chirurgie, ce qui favoriserait son activité sur une maladie

résiduelle de très faible volume faites de cellules quasiment isolées ou en tout petit amas.

- la péritonectomie large est souvent réalisée même si le péritoine parait localement sain. La

péritonectomie pourrait permettre une meilleure diffusion dans le tissu sous péritonéal.

Cependant la séreuse saine est aussi une barrière relative contre l’invasion des cellules

cancéreuses. L’intérêt de l’ablation étendue du péritoine quand il est sain n’est donc pas évident.

Une étude expérimentale mériterait d’être conduite chez le rat pour évaluer son intérêt.

- les vasoconstricteurs par voie IP, comme l’adrénaline, diminuent d’environ 80 % le flux sanguins

dans les nodules tumoraux péritonéaux, limitent la pression interstitielle, augmentent ainsi

l’accumulation tumorale du cisplatine et de l’oxaliplatine et accroissent l’effet antitumoral dans un

modèle de CP chez le rat (Chauffert, 2003). Il est possible d’utiliser l’adrénaline avec le cisplatine

par voie IP chez la femme pour le traitement des rechutes de cancer ovarien (Guardiola, 2010). La

preuve d’une augmentation de l’activité antitumorale du cisplatine IP par l’adrénaline IP

nécessiterait la mise en place d’un essai randomisé qui est difficile à organiser et à financer.

- L’augmentation de la pression abdominale est un moyen simple et bien toléré pour augmenter la

pénétration tumorale et tissulaire du cisplatine IP. Son efficacité antitumorale a été montrée dans

FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le

rapport de l'AFC en 2008 ?


En conclusion :

notre modèle de CP chez le rat (Esquis, 2006). La pression est plus efficace que l’utilisation

d’adrénaline IP que nous ne préconisons donc plus. Il est par ailleurs possible de générer une

pression abdominale contrôlée lors d’une CHIP ouverte avec oxaliplatine, et de la coupler à une

hyperthermie. L’étude pharmacologique montre une synergie des techniques sur la pénétration

tissulaire du médicament (Facy, en préparation). Cela rend cette technique très intéressante, car

elle obtient les meilleures concentrations tissulaires connues jusqu'à présent dans la CHIP avec la

qualité de distribution qui est propre aux techniques ouvertes.

Il reste une large marge de progression pour faire de la chirurgie de réduction tumorale combinée à la

chimiothérapie intrapéritonéale une arme plus régulièrement efficace et acceptable en termes de tolérance et

de coût. On pourrait alors en élargir les indications aux cancers ovariens qui sont fréquents et encore

inguérissables dans 2/3 des cas par le traitement conventionnel. L’approche expérimentale doit être

développée en parallèle de l’approche clinique, l’une et l’autre se fertilisant mutuellement. Une piste à

explorer est celle de l’idarubicine IP sous pression abdominale. L’utilisation de modèles expérimentaux

pertinents permettrait de savoir si cette approche originale est supérieure à l’association oxaliplatine

hyperthermie qui est la référence clinique actuelle.

Dans cette présentation, nous avons discuté essentiellement de nos travaux personnels mais d’autres

approches sont en développement au niveau expérimental et clinique. Le Catumaxomab (Linke 2010)

(Removab) est le premier anticorps bispécifique à avoir reçu une AMM pour le traitement symptomatique des

ascites néoplasiques. Son efficacité sur la partie solide de la tumeur est limitée quand il est étudié seul. Il

pourrait être complémentaire de la chimiothérapie par voie IV ou IP. Le bévacizumab (Avastin) est un anticorps

monoclonal antiVEGF qui est efficace par voie IV, en combinaison avec la chimiothérapie IV dans les cancers du

colon et de l’ovaire. Il a une certaine activité sur les ascites réfractaires par voie IP ; sa combinaison avec la

chimiothérapie est aussi une piste à suivre (Shak, 2011). .

On ne peut pas tester en clinique toutes les opportunités, toutes les hypothèses, toutes les techniques.

L’approche préclinique est à la disposition des cliniciens pour rechercher des solutions plus efficaces. Il est

infiniment plus simple et plus rapide de conduire une étude expérimentale dans un modèle pertinent chez le

rat, avec une valeur statistique forte, que de mettre en place une étude randomisée multicentrique pour tester

un nouveau paramètre. On peut regretter la faiblesse de l’approche préclinique dans le développement des

techniques de chimiothérapie loco-régionale jusqu’à présent ; la constitution de réseau de recherche associant

cliniciens et expérimentalistes est indispensable pour progresser. C’est à ce prix qu’on pourra convaincre les

sceptiques qui contestent l’apport la C(H)IP et rapportent les progrès en survie uniquement à la sélection

draconienne des patients, à la cytoréduction et à l’amélioration des traitements généraux (Khatri, 2010 ; Ryan,

2011).

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TECHNIQUES DE CHIRURGIE ET CHIMIOHYPERTHERMIE INTRA-PERITONEALE :

Pierre Dubé et Lucas Sidéris,

POINTS IMPORTANTS OU PARTICULIERS A RETENIR

Université de Montréal, Montréal, Canada

Introduction

En matière de traitement de la carcinose péritonéale (CP), la stratégie chirurgicale est le plus souvent élaborée

à partir d’opinions d’experts et d’études de cohortes mais parfois à partir d’études de phase II et plus

exceptionnellement à partir d’études de phase III. Les habitudes locales, le faible volume relatif de patients et

les attentes de ces derniers expliquent la vulnérabilité des évidences qui supportent le développement de cette

science. En dépit de cela, il est désormais accepté par la communauté médicale que la chirurgie de

cytoréduction tumorale combinée à la chimiohyperthermie intra-péritonéale (CHIP) est avantageuse par

rapport aux traitements conventionnels dans certains cas sélectionnés. Par contre, la grande variabilité

observée dans la technique opératoire est très certainement un obstacle supplémentaire à une meilleure

compréhension et à une meilleure justification de cette approche thérapeutique.

Grâce à cette présentation, nous souhaitons forcer la discussion à propos de certaines conduites dogmatiques

préconisées car nous voulons questionner la pertinence de certains gestes opératoires que nous semblons

avoir accepté collectivement à force de nous en convaincre, mais assez souvent peu supportés par des données

probantes.

L’installation du patient

L’installation du patient est dictée par l’éventualité d’une chirurgie pelvienne qui ne peut jamais être

complètement éliminée en matière de CP. A cause du risque de syndrome de loges ou de compression

nerveuse, sauf si une rare anastomose colo-anale était envisagée (ex : primaire en place), les étriers allant du

pied à la mi-jambe sont à éviter. Idéalement, on devrait utiliser une table qui permette l’abduction des

membres inférieurs sur des coussinets plats afin de permettre l’insertion d’agrafeuses circulaires via l’anus.

Une alternative privilégiée par notre équipe à toutes les fois ou le segment à abaisser est suffisamment long

consiste à utiliser l’agrafeuse circulaire par voie abdominale en plaçant l’enclume dans le rectum résiduel de

façon à créer une anastomose latéro-terminale sur le rectum. Cela nous évite un temps périnéal ainsi que de

devoir manipuler les membres inférieurs.

Les péritonectomies complètes ou radicales

Les inconvénients des péritonectomies complètes sont nombreux : allongement du temps chirurgical, pertes

sanguines per et post-opératoire, formation d’adhérences et ré-intervention plus difficile.

Bien que de pratique assez répandue dans les cas de pseudomxome peritonei et de mésothéliome péritonéal,

peu de données supportent son utilisation sur du péritoine normal à titre préventif, par opposition aux

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péritonectomies sélectives, réalisées dans le but de réséquer la CP macroscopique et qui sont une nécessité

pour parvenir à une cytoréduction maximale (1).

La résection des anastomoses digestives réalisées au moment de la chirurgie du primaire

Un débat existe à propos de la résection des anastomoses digestives faites au moment de la chirurgie du

primaire. La rationnelle de cette approche étant évidemment de réséquer une éventuelle maladie

microscopique capturée dans la ligne d’anastomose.

Bien qu’impossible à prouver, nous pensons que la résection systématique des anastomoses est une mesure

trop radicale dans un certain nombre de cas car elle n’est pas sans risque. Les anastomoses à faible risque de

contenir de la CP devraient être laissée en place. Une anastomose sera considérée à faible risque si : 1. la

résection du primaire fut réalisée en marges saines, 2. l’investigation pré-CHIP ne laisse pas suspecter la

présence de récidive anastomotique, 3. si l’intervalle entre le primaire et la maladie est long et 4. les trouvailles

opératoires confirment le faible risque. Lorsque ces 4 critères sont présents, l’anastomose ne devrait pas être

réséquée.

Points techniques sur la création des anastomoses digestives

Doit-on faire les anastomoses digestives avant ou après la CHIP ? En révisant la littérature, rien ne nous permet

de conclure que la création des anastomoses avant la CHIP soit délétère pour le pronostic des patients. Par

contre, la création d’anatomoses sur un intestin plus inflammatoire et oedématié par la CHIP augmente le

risque de fuite anastomotique ou la nécessité de devoir créer des stomies de protection (1). Depuis 2006, nous

préconisons la création des anastomoses digestives avant la CHIP.

En ce qui concerne la technique des anastomoses digestives, nous favorisons la création d’anastomoses

manuelles plutôt qu’à l’agrafeuse car il nous semble plus facile de contrer les effets néfastes de l’œdème de la

paroi intestinale qui est toujours présent après une longue chirurgie, même si l’anastomose est réalisée avant

la CHIP. Cependant, dans le cas des anastomoses rectales et oesophago-jéjunales, nous préconisons l’utilisation

d’une agrafeuse circulaire. Dans les autres situations, l’utilisation d’agrafeuse est une option acceptable si

l’œdème de la paroi intestinal est limité. Il est alors important de respecter une pause entre l’application de

l’agrafeuse en position fermée et l’enclenchement du mécanise de l’appareil afin de permettre a l’œdème de la

paroi intestinale d’être évacué à l’extérieur de la zone d’installation des agrafes et de coupe.

Les stomies temporaires de dérivation devraient être utilisées de façon libérale, surtout dans les cas

d’anastomoses digestives basses ou difficiles à réaliser. Elles sont à notre avis obligatoires dans les cas

d’irradiation pelvienne antérieure si une anastomose sur le rectum est nécessaire. L’iléostomie en boucle nous

apparaît un premier choix lorsque requis (1).

Le choix de l’agent cytotoxique pour la CHIP

Probablement équivalents en terme d’efficacité, la mitomycine (MMC) et l’oxaliplatine (OX) sont les 2 agents

les plus fréquemment utilisés par voie intra-péritonéale en hyperthermie dans le traitement des CP d’origine

colorectale et appendiculaire.

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Les arguments pour la MMC sont la longue expérience de plusieurs centres avec cette molécule, son profil

pharmacocinétique intéressant, son faible coût, et un profil de toxicité acceptable. Les arguments contre la

MMC sont la grande variabilité inter-équipe en terme de dose administrée, du durée de perfusion et de

température de perfusion. Malgré les différences observées, il est habituellement reconnu que la MMC doit

être perfusée plus longtemps que l’OX, en général pendant 90 minutes, ce qui en soit est un inconvénient

(temps opératoire prolongé et risque d’hyperthermie centrale plus élevé).

Les arguments militant en faveur de l’OX sont : une efficacité reconnue dans le traitement des cancers

colorectaux, une plus grande uniformité dans la dose utilisée (460 mg/m2) (2), la durée de la perfusion (30

minutes) et la température de perfusion (42-43°C). De plus, nous avons démontré chez le rat certains

avantages théoriques à l’utilisation de l’OX pour la CHIP. Lors d’une CHIP à l’OX à dose constante,

l’augmentation de la température de perfusion de 37°C à 43°C augmente la pénétration péritonéale de la

molécule tout en diminuant son absorption systémique, résultant en une possible limitation de toxicité

systémique (3).

CHIP à ventre ouvert ou fermé ?

L’exposition du personnel de la salle d’opération à des agents cytotoxiques à haute dose lors de la CHIP peut

poser un problème de biorisque. Lors d’une CHIP à ventre ouvert (Coliseum technique), toutes les surfaces

péritonéales sont exposées de façon assez homogène à l’agent cytotoxique par le brassage manuel de la

solution péritonéale, conférant ainsi un avantage thérapeutique théorique. En contrepartie, le risque

d’exposition du personnel est augmenté. Lors de la CHIP à ventre fermé, cette exposition est minimisée, aux

dépends d’une distribution intra-péritonéale de l’agent possiblement inhomogène. L’approche à ventre ouvert

a longtemps été la plus populaire (4,5), mais un nombre croissant d’institutions opte pour une technique

fermée ou hybride « ouvert-fermé » (6). Il faut également noter que le profil pharmacocinétique des agents

cytotoxiques utilisés dans la CHIP peut varier entre une technique à ventre ouvert versus fermé. Dans une

étude animale pharmacocinétique comparant la CHIP à l’oxaliplatine à ventre ouvert versus fermé, l’absorption

systémique et péritonéale d’oxaliplatine fut supérieure dans le groupe à ventre ouvert (7). Cependant, il n’y a

aucune évidence dans la littérature démontrant l’avantage d’une approche par rapport à une autre en ce qui

concerne les résultats thérapeutiques (morbidité et survie des patients) et la sécurité du personnel de la salle

d’opération. Dans notre institution, nous préconisons désormais l’approche à ventre fermé, essentiellement

pour des considérations de biorisque.

Contrôle de l’hémostase

Les hémorragies intra-abdominales post CHIP nécessitant une réintervention chirurgicale font partie des

complications rapportées dans toutes les grandes séries. Dans la majorité des cas, aucune zone claire de

saignement n’est identifiée, mais plutôt un suintement diffus des zones de péritonectomies. L’utilisation de

l’oxaliplatine, bien qu’avantageuse à de nombreux égards, semble augmenter le risque de saignement post-

opératoire (8). Afin de diminuer au minimum ce risque, nous limitons l’étendue des péritonectomies qu’aux

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zones atteintes de maladie macroscopique, contrôlons avec rigueur la température du patient et appliquons du

gel hémostatique (type flosealMD, Baxter) sur toutes les surfaces à risque de saignement.

Conclusion

Au cours des deux dernières décennies, d’importants progrès ont été réalisés dans le traitement des carcinoses

péritonéales. La cytoréduction chirurgicale suivie de CHIP est devenue un standard de traitement dans de

nombreux pays pour des indications précises. L’aspect technique de ce traitement demeure une pierre

angulaire de l’approche, et tout progrès en ce sens permettra d’augmenter les bénéfices cliniques tout en

minimisant la morbidité.

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FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le

rapport de l'AFC en 2008 ?


Marc Pocard

Hôpital Lariboisière

REFLEXIONS SUR TROIS PROBLEMATIQUES DES CHIP EN 2011 :

Département Médico-Chirurgical de Pathologie Digestive Chirurgie

2 rue Ambroise Paré - 75475 – PARIS

Tél : 01 49 95 82 58

Fax : 01 49 95 82 58

Email: marc.pocard@lrb.aphp.fr

Alors que la chirurgie d’exérèse de la carcinose est actuellement codifiée, que l’importance de l’exérèse totale

est démontrée et que l’apport de la CHIP semble se confirmer, certaines questions restent en suspens.

L’occasion de cette réunion nous a semblé opportune pour proposer des réflexions sur trois de ces questions

non résolues.

Place de la coelioscopie et CHIP ?

Coelioscopie et cancérologie

En soi, elle ne représente qu’une voie d’abord et doit donc pouvoir être utilisée pour la quasi totalité de la

chirurgie si on respecte ses interdictions en cancérologie.

Evidemment, l’existence d’une carcinose est considérée classiquement comme une contre-indication du fait de

3 éléments, un peu oubliés depuis dix ans : un risque d’ensemencement de la cavité péritonéale (effet spray),

un risque de croissance tumorale accrue (rare et uniquement décrit oralement) et un risque d’envahissement

des trajets de trocarts.

Le risque d’ensemencement est laissé de côté puisque la question est ici de traiter cette carcinose et non de la

craindre.

Le risque de croissance tumorale accrue doit être très faible. Dans ma pratique, il est survenu à l’évidence dans

2 à 4% des cas. De façon associée, une évolution tumorale très rapide en cas d’arrêt de la chimiothérapie, que

ce soit avec ou sans biothérapie existe et est survenu dans mon expérience avec une même fréquence. Ces

évènements survenant avec une fréquence plus faible que 5% ne seront jamais mis en évidence dans des

études. Enfin, la progression d’une carcinose n’est pas linière comme celle d’une métastase et des à-coups sont

habituels ce qui va rendre impossible la réponse à la question : effet véritable mais rare ou biais d’analyse dû à

l’évolution clinique chaotique.

Le risque d’avoir à effectuer la résection des orifices de trocarts implique de limiter ceux-ci et à ne placer des

trocarts que sur la ligne médiane. Il y a ici un intérêt manifeste à utiliser une technique à trocart unique.

La coelioscopie a été proposée dans plusieurs circonstances : CHIP par coelio considérée comme une simple

voie d’abord – CHIP a minima pour contrôler une ascite et ce sans résection associée – exploration de

l’abdomen pour faire un bilan de la carcinose en matière de résécabilité.

FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le

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Une équipe grecque a proposé après avoir réalisé par laparotomie une proctectomie et constaté sur l’histologie

que la lésion est de stade III (a priori T4) de reprendre le patient par coelioscopie. Lors de la reprise, une CHIP a

été réalisée (Lygidakis NJ, et al).

Cette attitude n’est pas validée et probablement très loin du concept classique de la CHIP. Dans cette attitude,

il n’y a pas d’omentectomie totale, les organes (foie, estomac et rate) ne sont pas mobilisés pour vérifier

l’absence de petit nodule de carcinose non palpé en per-opératoire car derrière un recessus. L’idée est ici de

considérer la CHIP comme prophylactique d’une future carcinose induite par l’effraction tumorale

peropératoire d’un T4. Ce concept n’est pas illogique et correspond à une des situations admises dans l’étude

ProphyloCHIP. Il serait en fait probablement plus pertinent de valider celui-ci après chirurgie initiale par

coelioscopie puisque des collègues prônent la coelioscopie pour les côlons T4 sans analyse du risque de

carcinose. La difficulté va ici venir du nombre considérable de patients à inclure pour démontrer l’intérêt de

cette CHIP coelio prophylactique, a priori plusieurs milliers. Et qui s’inquiète d’un événement survenant à

moins de 5%, pas ceux qui prônent la coelioscopie pour les tumeurs coliques T4, mais peut-être à juste titre ?

La seule équipe qui essaye de réaliser des résections d’organes par coelioscopie suivies d’une CHIP coelio est

dirigée par J Esquivel et n’a inclus dans ce projet qu’une dizaine de cas en deux ans. Le critère de sélection a été

porté sur le caractère très limité de la carcinose et sur le fait que les résections étaient très limitées (Esquivel J

et al.).

Il n’y a pas encore eu de proposition sur l’homme d’essayer d’utiliser le fait que la concentration plasmatique

d’une CHIP coelio pourrait être plus rapide ou plus importante. Des travaux expérimentaux ont été publiés sur

ce sujet et d’autres sont en cours (Gesson-Paute A et al).

D’autres auteurs ont proposé la CHIP coelioscopique pour ne traiter de façon palliative, sans résection

d’organe, qu’une carcinose symptomatique de part son ascite. L’indication princeps du fait de l’absence de

chirurgie abdominale a donc été la carcinose des cancers lobulaires du sein. Les séries sont très petites, mais

l’efficacité semble potentielle, comme pour les mésothéliomes avec exérèse incomplète. La difficulté vient bien

évidemment de la balance risque-bénéfice ici bien complexe à évaluer. J’ai déjà été informé d’un décès pour

cette indication, ce qui est logique puisque les patients sont à ce stade très affaiblis. Il faut probablement poser

une telle indication avec une RCP très habituée à la cancérologie d’organe et non par une RCP de carcinose

habituée aux CHIP qui ne connaitrait pas ou mal, l’apport d’autres traitements y compris par injection

d’anticorps dans l’ascite (Facchiano E et al; ).

La coelioscopie pour explorer la carcinose et évaluer soit son existence soit sa résécabilité ?

Cette situation a déjà été étudiée et trouve un écho grandissant devant l’échec des techniques d’imagerie de la

carcinose puisque malgré diverses études le TDM spiralé reste l’imagerie de référence avec une sensibilité et

une spécificité jugées cliniquement peu puissantes.

Le groupe de Lariboisière a rapporté des études animales pour comparer diverses voies d’abord de la cavité

abdominale, y compris par NOTES en trans-gastrique et conclut que la meilleure solution est d’utiliser une voie

trans-abdominale à trocart unique mais avec un endoscope souple. Ce système permet de ne pas faire de

dissection en naviguant entre les adhérences et d’explorer la majeure partie de l’abdomen. L’absence de

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rapport de l'AFC en 2008 ?


dissection des adhérences postopératoires ou des adhérences de la carcinose devrait en partie limiter l’effet

potentiel « spray » et peut-être d’éventuelles complications.

Actuellement, l’étude est faite chez l’homme et a été présentée avec un taux de complication très faible et un

rendement qui semble intéressant. Le taux de faux négatif en cas de suspicion de carcinose n’est pas

actuellement connu, car la technique est débutante et le recul insuffisant.

La chirurgie en deux temps des volumineux pseudomyxomes ?

La morbidité des CHIP pour carcinose colique est aujourd’hui contrôlée et a permis de passer d’une chirurgie

« héroïque » à une activité standardisée. De fait, la prise en charge des volumineux pseudomyxomes

péritonéaux (PMP) paraît donc de plus en plus anachronique.

Difficile de défendre une prise en charge qui conduit à près de 50% de complications de grade 3 ou 4 et à près

de 15% de décès. D’autant que la morbidité de cette chirurgie est liée à de nombreux facteurs non modifiables,

sauf pour la nutrition.

Renutrire ces patients en préopératoire est un impératif majeur, mais peut-être impossible du fait de la masse

du PMP.

Il a donc été proposé, de discuter deux approches en deux temps :

i) Une approche première copiée sur le modèle de la chirurgie d’urgence (Pocard M et al). Dans cette approche

une première intervention doit diminuer la masse tumorale, avoir une morbidité limitée. L’hypothèse d’une

colectomie totale avec ou sans anastomose a été proposée.

ii) Un autre approche est de traiter un étage, sus ou sous-mésocolique et de faire la CHIP en ignorant l’autre

étage. La seconde intervention devant a priori traiter l’étage restant sans forcément re-disséquer le premier

étage et de nouveau avec une CHIP.

Aucune de ces deux possibilités n’a été à ma connaissance réellement évaluée, mais cela semble nécessaire,

d’autant que ces patients peuvent être programmés longtemps à l’avance et ces dossiers évalués par plusieurs

équipes.

La CHIP à l’eau pour les pseudomyxomes ?

La chimiothérapie doit en principe agir de deux manières différentes dans la CHIP : par contact direct et par

accumulation si la molécule ne traverse pas le péritoine et y reste concentrée. De façon associée,

l’hyperthermie aurait une action directe sur la survie des cellules.

Dans une maladie strictement localisée au péritoine, où les adénopathies tumorales sont inhabituelles et où

l’état général des patients est précaire, il a été proposé de n’utiliser la CHIP que comme un lavage continu de la

cavité péritonéale. On peut faire le parallèle avec le lavage de la péritonite qui doit diminuer la concentration

bactérienne pour rendre efficace le traitement.

Les cellules tumorales sont habituellement incapables de survivre en dilution limite, c'est-à-dire isolée les unes

des autres. Seule, une cellule sur un millier ou même sur un million a habituellement la propriété de survivre et

de se multiplier si elle est isolée (test de clonogénicité). L’hypothèse est ici de détruire un maximum de cellules

par le lavage, puisque elles sont détruites dans le filtre de la machine.

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Il peut donc être utile, en cas de PMP important et ce dans un pays où le coût de la chimiothérapie est le coût

le plus important de la technique (ce qui est loin de notre pays) de proposer des CHIP à l’eau. C’est ce qu’a

proposé une équipe brésilienne lors du dernier congrès international.

Et si nous faisions la CHIP en deux temps pour les PMP avec une des deux CHIP, à l’eau ?

M Pocard avril 2011

Références

1. Esquivel J, Averbach A, Chua TC. Laparoscopic cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal

chemotherapy in patients with limited peritoneal surface malignancies: feasibility, morbidity and

outcome in an early experience. Ann Surg. 2011 Apr;253(4):764-8

2. Facchiano E, Scaringi S, Kianmanesh R, et al. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

(HIPEC) for the treatment of malignant ascites secondary to unresectable peritoneal carcinomatosis

from advanced gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2008; 34:154-8.

3. Gesson-Paute A, Ferron G, Thomas F et al. Pharmacokinetics of oxaliplatin during open versus

laparoscopically assisted heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC): an

experimental study. Ann Surg Oncol 2008; 15:339-44.

4. Lygidakis NJ, Patil A, Giannoulis K, Fukuda T, Kumar R. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal

chemotherapy as adjuvant modality following radical surgery for advanced rectal cancer a new look to

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2011 Jan;18(1):282-3.

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Goéré D

SECOND LOOK CHIRURGICAL CHEZ LES PATIENTS A HAUT RISQUE DE

DEVELOPPER UNE CARCINOSE PERITONEALE D’ORIGINE COLO-RECTALE

Département de Chirurgie Oncologique - Institut Gustave Roussy,

114 Avenue Edouard Vaillant, 94805, Villejuif, Cedex, France

Tél : 01 42 11 44 39

e-mail: goere@igr.fr

Concept

Initialement développé en 1949 (1), le but du second look chirurgical est de diagnostiquer une récidive intra-

abdominale à un stade précoce, accessible à un traitement curatif. Puis, avec les progrès de l’imagerie, de plus

en plus performante, ce concept de second look chirurgical est apparu de moins en moins rentable.

Cependant, il persiste des localisations tumorales pour lesquelles l’imagerie reste décevante, telles que le

péritoine. En effet, la sensibilité de la tomodensitométrie (TDM) abdomino-pelvienne pour le diagnostic de

carcinose péritonéale est de 90% pour des lésions mesurant plus de 5 cm, mais chute à moins de 25% pour des

lésions de taille inférieure à 5 mm (2). De nombreux facteurs influencent la sensibilité de la TDM : la taillle des

lésions, leur aspect (nodulaire ou en plage), leur localisation (en périphérie des organes pleins ou au centre des

anses digestives) et l’expérience du radiologue (3). La tomographie par émission de positron (PET) au

18FluoroDeoxyglucose (18FDG) est encore moins performante, cet examen est utile pour caractériser une

image vue au scanner ou rechercher des lésions à distance, mais il est moins sensible que le scanner pour la

détection de carcinose (4). La résolution est améliorée lorsque l’examen est couplé à un scanner (PET-CT). Il est

important de souligner que les lésions mucineuses, fréquentes dans les carcinoses péritonéales, ne fixent pas le

traceur radioactif 18FDG, ne sont donc pas visibles sur le PET. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) est

en cours d’évaluation, la sensibilité semblerait plus élevée que celle du scanner (5).

Ainsi, le diagnostic de carcinose est le plus souvent fait à un stade avancé, inaccessible à un traitement à visée

curative comprenant une chirurgie de cytoréduction complète (CCRS) suivie de chimiohyperthermie intra-

péritonéale (CHIP). Actuellement, seuls 10% des patients atteints de carcinose d’origine digestive ont une

maladie accessible à un traitement à visée curative.

Par conséquent, l’exploration chirurgicale de la cavité abdominale pourrait permettre de diagnostiquer

précocement une carcinose, de la traiter et d’améliorer ainsi la survie de ces patients. Mais, l’exploration est un

geste invasif, que l’on ne peut pas proposer à tous les patients opérés d’un adénocarcinome colorectal ; il

convient donc d’identifier des groupes de patients à haut risque de développer une carcinose.

Patients à haut risque de développer une carcinose péritonéale

• Travaux préliminaires

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Le second look chirurgical a été décrit pour la première fois par Wangensteen en 1949 (1). Le principe était

basé sur l’exploration chirurgicale de l’abdomen chez des patients opérés de tumeur maligne à haut risque

de développer une récidive (tumeur avec envahissement ganglionnaire, ou de résection incomplète ou

occlusive). Cette laparotomie exploratrice était réalisée 6 mois après la résection de la tumeur primitive,

avec résection de la récidive chaque fois que possible. Un programme de second-look systématique tous les

6 mois chez ces patients définis comme a haut risque de développer une récidive a été conduit jusque dans

les années 60 (6). Parmi 234 patients asymptomatiques opérés initialement d’un cancer abdominal N+

(colon, rectum, estomac, ovaires), une récidive était diagnostiquée dans 51% des « second look ». La

mortalité postopératoire était de 6,8%, et seuls 10% des patients ont eu une résection à visée curative de la

récidive. La définition des patients à haut risque de récidive, le délai arbitraire de 6 mois, et le traitement

réalisé en cas de récidive (chirurgie seule) ne semblent pas optimaux de nos jours.

• Sélection des patients

Depuis, de nombreux travaux ont été réalisés afin d’analyser les patients à risque de développer une

carcinose péritonéale après résection d’un adénocarcinome colorectale. Ce sont les patients ayant une

carcinose limitée synchrone, les patientes ayant des métastases ovariennes synchrones, les patients opérés

d’une tumeur perforée, ou de stade T4 ou en occlusion. Ainsi, le risque de développer une carcinose varie de

14 à 58% lorsque la tumeur primitive est perforée (7-9), de 27 à 56% lorsqu’elle est associée à des métastases

ovariennes (10,11) et de 64 à 91% lorsqu’il existe une carcinose minime synchrone réséquée (12,13).

Concernant le caractère péjoratif de la cytologie péritonéale, les résultats des nombreuses études sont

contradictoires, conduisant à ne pas réaliser de façon systématique une cytologie lors de la résection d’un

adénocarcinome colorectal.

Expérience de Gustave Roussy

Depuis les années 1990, le traitement de la carcinose péritonéale a été bouleversé, par le principe de

cytoréduction complète suivie de chimiohyperthermie intra-péritonéale. Ce traitement permet d’obtenir, chez

des patients sélectionnés, des survies à 5 ans proche de 50%, et une médiane de survie de 63 mois (14).

L’extension de la maladie péritonéale est un des principaux facteurs pronostiques après CCRS+CHIP. De plus, la

morbi-mortalité post-opératoire est étroitement corrélée à l’extension de la maladie et à l’extension de la

résection. Par conséquent, un diagnostic précoce de la récidive péritonéale suivi d’un traitement par

CCRS+CHIP devrait améliorer la survie de ces patients.

Seule l’exploration chirurgicale peut permettre de diagnostiquer une carcinose à un stade précoce, chez ces

patients asymptomatiques, sans aucun signe de récidive radiologique ou biologique.

Nous avons donc réalisé une étude à l’Institut Gustave Roussy, dont le but était d’évaluer les résultats d’un

second look chirurgical chez des patients à haut risque de récidive péritonéale (15). Il s’agissait :

1. de patients ayant une carcinose localisée synchrone réséquée avec la tumeur primitive,

2. de patientes ayant des métastases ovariennes synchrones et

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3. de patients ayant une tumeur initialement perforée.

Après une chimiothérapie adjuvante d’une durée de 6 mois, le second look était programmé 6 mois plus tard,

soit un an après la chirurgie initiale. Les patients ne présentaient aucun signe clinique de récidive. Les dosages

sériques des marqueurs tumoraux (ACE et CA 19-9) étaient normaux. Aucun signe de récidive était présent sur

la TDM thoraco-abdo-pelvienne. Le PET et l’IRM n’étaient pas réalisés de façon systématique.

Le second look consistait en une exploration complète de l’abdomen avec réouverture de tous les plans de

dissection antérieurement ouverts. Lorsqu’une carcinose était constatée et confirmée à l’examen histologique

extemporané, la résection complète des lésions suivie de CHIP était réalisée. Pour les patients initialement

opérés d’une tumeur avec carcinose localisée synchrone, la CHIP était réalisée de façon systématique (et

arbitraire) même en l’absence de carcinose visible. Pour les 2 autres groupes de patients, seule l’exploration

chirurgicale était effectuée en l’absence de carcinose.

Ving-neuf patients à haut risque de récidive péritonéale ont eu un second look chirurgical. Il s’agissait de 16

patients ayant une tumeur avec une carcinose localisée initialement réséquée, de 4 patientes ayant une

tumeur avec métastase ovarienne synchrone et de 9 patients ayant une tumeur colorectale perforée

initialement.

Une carcinose péritonéale a été découverte durant l’exploration et traitée par CCRS+CHIP chez 16 patients

(55%). L’index péritonéal était faible (moy 10,2), comparativement aux index rapportés dans les séries de la

littérature. Une carcinose était présente chez 10/16 (62%) des patients initialement atteints de carcinose

localisée, chez ¾ des patients ayant des métastases ovariennes synchrones et chez 3/9 patients opérés d’une

tumeur perforée (figures 1,2,3). Parmi les 13 patients sans carcinose visible lors du second look, 6 patients ont

reçu une HIPEC de façon systématique, seuls 7 patients (24%) ont eu uniquement une exploration chirurgicale.

Il n’a pas eu de décès post-opératoires, et une complication grave (grades III et IV) est survenue chez 14% des

patients. Le taux de morbi-mortalité était inférieur à ceux rapportés dans la littérature après CCRS+CHIP pour

carcinose colorectale.

Après un suivi médian court de 27 mois (9-96), la survie à long terme n’était pas disponible, mais les résultats

étaient encourageants, puisque parmi les patients 16 patients traités par CHIP, 8 étaient vivants sans récidive, 4

avaient récidivé dans le péritoine et 4 en dehors du péritoine (figure 4)

Perspectives

• Un essai randomisé

Après ces résultats préliminaires encourageants, un essai randomisé de phase III multicentrique a débuté en

2010, comparant une attitude standard de surveillance clinique, biologique et morphologique, à une

exploration chirurgicale associée à une CHIP systématique, qu’il y ait ou non une carcinose visible. Les patients

recoivent tous une chimiothérapie systémique adjuvante après la résection de la tumeur primitive, pendant 6

mois, puis seront randomisés dans l’un des 2 bras.

Les critères d'inclusion sont :

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a) patients présentant une carcinose péritonéale minime (réséquée) lors de la chirurgie de la tumeur

primitive, ou des métastases ovariennes, ou une perforation de la tumeur primitive, ou une effraction

« iatrogènique » de cette tumeur,

b) patients ne présentant aucun signe décelable de récidive tumorale au bilan réalisé à la fin des 6 mois

de chimiothérapie adjuvante suivant l’exérèse du primitif

Cent trente patients devront être inclus, sur une durée de 3 ans.

Références

1. Gunderson LL, Sosin H. Areas of failure found at reoperation (second or symptomatic look) following

curative surgery for adenocarcinoma of the rectum. Cancer 1974; 34:1278-92

2. Archer A, Sugarbaker PH, Jelinel JS. Radiology of peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res. 1996;82:263-

88

3. de Bree E, Koops W, Kröger R, van Ruth S, Witkamp AJ, Zoetmulder FAN. Peritoneal carcinomatosis from

colorectal origin: correlation of preoperative CT with intraoperative findings and evaluation of

interobserver agreement. J Surg Oncol 2004;86:64-73

4. Dromain C, Leboulleux S, Auperin A, et al. .Staging of peritoneal carcinomatosis: enhanced CT vs. PET/CT.

Abdom Imaging. 2008 ; 33:87-93

5. Low RN. Extrahepatic abdominal imaging in patients with malignancy: comparaison of MR imaging and

helical CT in 164 patients. J Magn Reson Imaging 2000;12:269-77

6. Gilberstsen VA, Wagensteen OH. A summary of thirteen years’ experience with the second look program.

Surg Gynecol Obstet 1962;114:438-42

7. Willett C, Tepper JE, Cohen A, et al. Obstructive and perforative colonic carcinoma : patterns of failure. J

Clin Oncol 1985; 3:379-84

8. Cheynel N, Cortet M, Lepage C, et al. Incidence, patterns of failure, and prognosis of perforated colorectal

cancers in a well-defined population. Dis Colon Rectum 2009; 52:406-11

9. Ogawa M, Watanabe M, Eto K, et al. Clinicopathological features of perforated colorectal cancer.

Anticancer Res. 2009; 29:1681-4

10. Chung TS, Chang HJ, Jung KH, et al. Role of surgery in the treatment of ovarian metastases from colorectal

cancer. J Surg Oncol 2009 ; 100:570-4

11. Tan KL, Tan WS, Lim JF, et al. Krukenberg tumors of colorectal origin: a dismal outcome--experience of a

tertiary center. Int J Colorectal Dis 2010; 25:233-8

12. Gunderson LL, Sosin H, Levitt S. Extrapelvic colon--areas of failure in a reoperation series: implications for

adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:731-41

13. Sugarbaker PH, Gianola FJ, Speyer JC, et al. Prospective, randomized trial of intravenous versus

intraperitoneal 5-fluorouracil in patients with advanced primary colon or rectal cancer. Surgery 1985;

98:414-22,

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rapport de l'AFC en 2008 ?


14. Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal

chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol. 2009

;27:681-5.

15. Elias D, Goéré D, Di Pietrantonio D, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk

of developing colorectal peritoneal carcinomatosis.Ann Surg. 2008;247:445-50

16. Esquivel J, Sugarbaker PH.Second-look surgery in patients with peritoneal dissemination from appendiceal

malignancy: analysis of prognostic factors in 98 patients. Ann Surg. 2001;234:198-205.

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CHIP: LES ESSAIS THERAPEUTIQUES EN COURS

Dr Dominique Elias

Département de Chirurgie Générale - Institut Gustave Roussy

39 Rue Camille Desmoulins

94800 – VILLEJUIF

Tél : 01 42 11 44 39

Email: elias@igr.fr

Pour les Cancers du colon-rectum: 2 essais randomisés multicentriques sont en cours :

1. L’essai Prodige 7, randomisé, FFCD + FNCLCC qui s’adresse aux carcinoses péritonéales (CP) en place.

Il compare CHIP versus pas de CHIP après exérèse complète de la CP.

CHIP (oxali) + Chimio IV

Résection R1 (complète) R 6 mois (avt ,

ou R2 > 1 mm

Pas de CHIP après, ou les 2)

But : Augmenter la survie globale de 30 à 48 mois.

Nb de patients à randomiser : 264

Mai 2011 : 115 patients randomisés.15 centres participant L’essai se poursuit…

2. L’essai « Prophylochip », Prodige 19, randomisé, FFCD + FNCLCC

Il s’adresse aux patients à haut risque de développer une CP après exérèse de leur primitif.

Haut risque = 1) perforation du primitif, 2) présence de métas ovariennes, 3) CP débutante réséquée

totalement avec le primitif.

Il compare : attitude classique (6 mois de chimio systémique) à l’attitude expérimentale (6 mois de

chimio IV idem) suivi d’une chirurgie de second-look + CHIP.

Bilan négatif Second-look + CHIP

Haut risque Après les 6 mois R

De chimio IV Surveillance (= standard)

Le but : augmenter la survie sans récidive à 3 ans de 40%à 65%

Nb de patients : 130 patients devront être randomisés.

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rapport de l'AFC en 2008 ?


Mai 2011 : Une vingtaine de patients ont été randomisés en juillet 2011. Dix-neuf centres ont déclaré leur

participation.

Pour les cancers de l’ovaire : 2 essais en cours.

CHIPOR : Etude randomisée testant la CHIP dans les Récidives des cancers de l’ovaire.

Patients présentant une récidive péritonéale.

Compare chirurgie de réduction maximale, avec ou sans CHIP (faite avec de l’oxaliplatine).

But : améliorer la survie médiane globale à 12 mois (de 29 mois à 29+12 mois).

Nb de patientes à inclure : 444

Coordinateur : JM Classe, Promoteur : FNCLCC

CHIPASTIN : Phase 1-2 d’escalade de dose du platine en IP après chirurgie macroscopiquement complète chez

des patientes non résécables d’emblée traités par 6 cycles de Carbo-taxol, suivi de 12 mois de bévacizumab.

Promoteur : IGR. Multicentrique (7 centres).

Objectif principal : déterminer la dose de platine à utiliser en CHIP.

Nb de patientes : 30

Participez à ces essais (+++), soit en tant qu’investigateur, soit en référant vos patients dans un centre

investigateur. C’est un devoir citoyen…

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