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Tableau 1 : Principaux médiateurs agissant au niveau périphérique sur le prurit. Activateur Récepteur direct sur la fibre nerveuse Mécanisme Histamine H1, H2, H3 H1, Prurit [15-17] (influx de calcium), H3, Apaisement [18](modulation) Protéases PAR 1, 2, 4 PAR2, Prurit [19-21] PGE2 Faible Prurit [9, 22] Bradykinine Récepteur a la bradykinine (B1, B2) Induit par le récepteur B2 une douleur plus que du prurit [9, 23, 24] Interleukine 2 IL-2 Récepteur A forte concentration prurit [25, 26] Sensibilise Substance P Récepteur NK1 Activation du récepteur NK1 du mastocyte ce qui induit la libération de TNFα [27] TNFα Récepteur au TNFα Diminution du seuil d’activation [27] PGE1 Diminution du seuil d’activation [28] Désensibilise Cannabinoide CB1, CB2 Apaisement d’un prurit histaminergique [29] Froid H1 Inhibe l’activité des récepteurs H1 [30] substances ou de parasites par l'intermédiaire du grattage. Cette agression physique de la peau génère une douleur, qui soulage le prurit. Cette inhibition par la douleur a été démontrée expérimentalement par l'intermédiaire de stimuli douloureux mécaniques, chimiques et thermiques. Plus récemment, une inhibition du prurit a été effectuée par l'intermédiaire d'une stimulation électrique appliquée via un champ d'électrodes, à même la peau [13]. L’étude de cette inhibition suggère un mécanisme impliquant le SNC. Cette hypothèse est confortée : Premièrement, par l’absence d’activité spontanée le long du trajet spinothalamique prurigineux [10] (voie reliant les neurones spinaux au thalamus). Au contraire de la voie spinothalamique de la nociception qui présente une activité même en l’absence de stimulation périphérique. Et deuxièmement, par le fait qu’une inhibition de l’activité nociceptive conduit à la facilitation ou même a l’apparition de prurit. On peut donc conclure, que l’activité nociceptive inhibe en permanence, au niveau spinal, l’activité prurigineuse (figure 3) [14, 31]. 3) - Les différents médiateurs du prurit Différents médiateurs chimiques ou physiques ont un impact sur la démangeaison. Il est utile de séparer une action au niveau périphérique (extrémités C libres cutanée) d’une action au niveau central (Voie spinothalamique). Au niveau périphérique Ces cellules reliées au système immunitaire, sont fréquemment impliquées dans les prurits d’origine cutanée. Beaucoup de substances connues comme 14 - Kératin n°11 - Juin 2006 / Kératin 2006 ; 11 : 12-18 / U. PEREIRA, L. MISERY étant prurigineuses provoquent cette dégranulation et agissent donc de façon indirecte sur la fibre nerveuse. Parmi Les produits excrétés par le mastocyte, on peut citer : L’histamine qui est le pruritogène le plus étudié. Sa libération provoque l’activation des récepteurs H1, H2, H3 des fibres nerveuses. Cependant, ces récepteurs n’ont pas la même importance. En effet, c’est l’activation du récepteur H1, qui provoque un influx de calcium intracellulaire responsable de la dépolarisation de la fibre [15-17]. L’activation différé du récepteur H3 conduit à une modulation du prurit et un retour a la normale [18]. Les protéases, longtemps cataloguées à tort comme de simples agents métaboliques. Ces enzymes ont un rôle important dans la signalisation cellulaire. Bien que les mastocytes soient la principale source de ces protéases, de nombreuses cellules au niveau de la peau en libèrent comme les kératinocytes, les fibroblastes, les lymphocytes T, les basophiles, les éosinophiles, neutrophiles et même des organismes étrangers comme des bactéries,des champignons et des virus. Les extrémités C libres présentent les récepteurs aux protéases PAR 1, 2, 4. Cependant, tout comme pour l’histamine, ces récepteurs n’ont pas la même importance. C’est l’activation de PAR 2 qui conduit à l’apparition d’un prurit. [19-21, 32]. Ces 2 molécules ne sont pas les seules .D’autres comme la prostaglandine E2 (PGE2) [9, 22], la bradykinine [9, 23, 24] ou l’interleukine 2 [25, 26]sont également capables de d’activer ces extrémités C Libres. L’injection de substance P peut également conduire
à un prurit. Cependant, les concentrations nécessaires sont non physiologiques. En réalité, cette tachykinine émise par la fibre nerveuse elle-même, va stimuler le récepteur NK1 des mastocytes. Ceux-ci, en retour sécrètent plus de tumor nécrosis factor (TNF α) [27].Le TNFα va alors se fixer sur son récepteur et sensibiliser la fibre, c'est-à-dire diminuer son seuil d’activation (seuil 1) (figure 4). De façon comparable, le prétraitement d’une peau à la prostaglandine E1 (PGE1) diminue le seuil d’activation des fibres nerveuses à l’histamine et aux protéases [28]. A l’opposé, les agonistes des récepteurs cannabinoides (CB1, CB2) [29] tel que HU210, sont capables d’atténuer un prurit induit par l’histamine [38]. Le froid atténue également les démangeaisons. Bien qu’appliqué au niveau cutané son action sur le prurit n’est pas essentiellement périphérique. On distingue son action inhibitrice sur les récepteurs H1 thermo dépendant (action périphérique) de son action, via le chemin de la douleur, au niveau central. Au niveau central Au niveau spinal, la douleur inhibe en permanence la voie du prurit. Cette inhibition s’accentue avec l’intensité du signal douloureux. Ainsi, certains stimuli qui activent les fibres nerveuses cutanées de la douleur, vont renforcer cette inhibition et agir au niveau du SNC sur le prurit. Le froid par exemple active les récepteurs Transient Receptor Potential Melastatin 8 (TRPM8) et TRP (Ankyrin like) 1 (TRPA1) et inhibe la démangeaison. D’autres agonistes de ces récepteurs comme l’iciline ou le menthol en sont également capables. D’autres facteurs physiques ou chimiques (Tableau 2) ont une réaction similaire. Les opiacés agissent différemment. En effet, ils permettent, via leurs récepteurs présents au niveau SNC, d’agir directement sur cette inhibition. Des études cliniques ont montré que l’utilisation de µ opioïdes par voie intra spinale levait cette inhibition [36] (figure 2) et engendrait un prurit. Contrairement aux κ opioïdes Lieu d’application du stimulus Cutané Spinale 15 - Kératin n°11 - Juin 2006 / Kératin 2006 ; 11 : 12-18 / U. PEREIRA, L. MISERY Fig. 4 : La communication entre les mastocytes et les extrémités C libres des fibres nerveuses pruritoceptor d’après [7]. qui semblent la renforcer [37]. Par conséquent une pathologie qui modifie l’équilibre présent au niveau du SNC peut engendrer un prurit sans aucune activation périphérique. Cette découverte offre de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement de certains prurits comme l’utilisation d’antagonistes µ opioïdes (Naloxone) ou agonistes κ opioïdes (nalbuphine). 4) - Orientation diagnostique L’ensemble de ces nouvelles connaissances sur les mécanismes des prurits nous ouvre de nouvelles voies thérapeutiques plus spécifiques. Cependant, il reste difficile d’associer le bon traitement à la bonne pathologie. Dans cette optique, un consensus d’experts internationaux Récepteur Mécanisme impliqués au niveau central Froid Inhibition du prurit Iciline, menthol TRPM8, TRPA1 par activation de la douleur [33, 34] Chaleur >42°c Inhibition du prurit pH < 5,9 pH TRPV1 par activation de la douleur Coup Inhibition du prurit par activation de la douleur Stimulation électrique Inhibition du prurit par activation de la douleur [13, 35] µ opioïdes Récepteurs aux µ opioïdes (MOR) Soulage la douleur. mais lève l’inhibition permanente du prurit [36]. κ opioïdes Récepteur aux κ opioïdes (KOR) Soulage le prurit [37] Tableau 2 : Principaux médiateurs agissant au niveau central sur le prurit.
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