Thésaurus cancer du poumon - GOThA (Groupe d'Oncologie ...

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Thésaurus cancer du poumon - GOThA (Groupe d'Oncologie ...

THESAURUS CANCER DU POUMON

RESEAU ONCAZUR

VERSION 2006

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TABLE DES MATIERES

I. TECHNIQUES ET CLASSIFICATIONS ANATOMOPATHOLOGIQUES

1. Technique p.4

2. Classification p.5

II. CLASSIFICATION TNM p.8

III. CANCER BRONCHIQUE NON PETITE CELLULE

1. Méthodes diagnostiques p.15

2. Bilan d’extension p.17

3. Place des marqueurs tumoraux p.22

4. Bilan préthérapeutique p.23

5. Traitement chirurgical p.28

6. La chimiothérapie p.43

7. Les thérapeutiques ciblées p.52

8. La radiothérapie p.56

9. Associations radiochimiothérapie p.61

10. Schémas thérapeutiques selon le stade p.64

11. Surveillance des malades opérés p.66

IV. CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES

1. Bilan d’extension et facteurs pronostiques p.67

2. Traitement des formes localisées p.68

3. Traitement des formes disséminées p.70

4. Traitement des rechutes p.71

5. Irradiation cérébrale prophylactique p.73

6. Surveillance p.73

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METHODOLOGIE

Niveau de preuve A : il existe une (des) métaanalyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais

randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents.

Niveau de preuve B : il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés, études

prospectives ou rétrospectives. Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble.

Niveau de preuve C : les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique

ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble.

Accord d’experts : il n’existe pas de données mais l’ensemble des experts est unanime.

Liste des auteurs :

Dr. O. Castelnau (Institut A. Tzanck)

Dr. G. Cavaglione (Clinique Saint Jean)

Dr. JM. Chavaillon (CH Antibes)

Dr. F Fauchon (Clinique Saint François)

Dr. V. Hofman (CHU Pasteur)

Pr. J. Mouroux (CHU Pasteur)

Dr. J. Otto (CLCC Lacassagne)

Pr. B. Padovani (CHU Pasteur)

Dr. Ch. Perrin (CHU Pasteur)

Dr. M. Poudenx (CLCC Lacassagne)

Dr. C. RotomondoMouroux (CH Antibes)

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Dr. O. Thomas (CLCC Lacassagne)

Dr. N. Venissac (CHU Pasteur)

Remerciements :

Dr. JL. Boublil (Clinique Saint Georges)

Dr. P. Carrier (CHU L’Archet)

Dr. R. Samak (Clinique Saint Georges)

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TECHNIQUES ET CLASSIFICATIONS ANATOMOPATHOLOGIQUES

1. TECHNIQUES

Prise en charge macroscopique des prélèvements :

• Biopsies bronchiques, pulmonaires transbronchiques (localisées lors de

l’endoscopie) et ponctions biopsies sous TDM thoracique :

* fixation 24h dans une solution formolée à 10% ou liquide de Bouin

* lames d’étalement séchées à l’air

• Biopsies pulmonaires sous thoracoscopie ou thoracotomie et biopsies

ganglionnaires sous vidéomédiastinoscopie :

* parvenues non fixées au laboratoire pour analyse extemporanée et éventuels prélèvements

microbiologiques et inclusion en tissuthèque-tumorothèque (si la quantité est suffisante).

* fixation 24h dans une solution formolée à 10%

• Pièces opératoires pulmonaires (Résections pulmonaires atypiques,

segmentectomie, lobectomie et pneumonectomie) :

* parvenues non fixées au laboratoire, rapidement (délai 15 min)

* analyse extemporanée sur les recoupes bronchiques, les ganglions et parfois sur la tumeur

dans le cadre d’un diagnostic histologique inconnu au préalable

* inclusion en tissuthèque-tumorothèque avec congélation de fragments tumoraux et de

parenchyme sain (si obtention du consentement signé par le patient et matériel suffisant)

* cathétérisation de la pièce opératoire et insufflation formolée puis fixation en formol

tamponné à 10% durant 24 à 48h.

* prélèvement de la pièce opératoire :

- isolement des ganglions (en totalité), des recoupes vasculaires et bronchiques

- dissection de l’arbre bronchique

- description et prélèvement de la tumeur (aspect, dimensions, topographie, rapports

avec les bronches, la plèvre)

- prélèvement du parenchyme pulmonaire de voisinage et à distance et recherche

systématique d’une seconde localisation tumorale par palpation et sections fines

- analyse des marges de résection dans le cadre d’une exérèse élargie à la paroi

thoracique, au diaphragme et au médiastin

- prélèvement en totalité des ganglions médiastinaux

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Prise en charge microscopique des prélèvements :

• Analyse histologique standard (coloration par l’hématéine éosine safran) afin de

préciser:

* le type histologique (selon la classification de l’ OMS 1999)

* l’envahissement tumoral des recoupes bronchiques, vasculaires et du feuillet pleural

viscéral (parfois également pariétal)

* le nombre de ganglions métastatiques et leur topographie

* les lésions associées

* le stade pTNM

• Analyse immunohistochimique réalisée de façon systématique (excepté pour

les carcinomes malpighiens) afin de :

- distinguer une tumeur primitive d’une métastase ou d’un mésothéliome

- déterminer ou confirmer la présence d’une différentiation neuroendocrine

- préciser la nature épithéliale, conjonctive, mélanocytaire ou hématopoïétique d’une tumeur

indifférenciée

* diagnostic des adénocarcinomes primitifs pulmonaires :

- marquage nucléaire des cellules tumorales par l’anticorps TTF1 (Thyroid transcription

factor 1)

- marquage cytoplasmique et membranaire par l’anticorps CK7 et absence de marquage

avec l’anticorps CK20

* diagnostic des métastases d’origine colique : CK20 +, CK7 et TTF1 -

* diagnostic des métastases comportant un marqueur spécifique : thyroïde :

thyroglobuline, prostate : PSA et PAP, sein récepteurs hormonaux RO et RP

* diagnostic des tumeurs neuroendocrines :

chromogranine, synaptophysine, CD56

* diagnostic des tumeurs conjonctives : vimentine, desmine, actine …

* diagnostic des tumeurs mélanocytaire PS100, HMB45

2. CLASSIFICATION ANATOMOPATHOLOGIQUE DES CANCERS (OMS 1999)

1. Les Lésions Pré-invasives

1.2 Dysplasie/ Carcinome in situ

1.3 Hyperplasie atypique adénomateuse

1.3 Hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique

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2. Tumeurs malignes

2.1 Carcinome épidermoïde

2.1.1 Papillaire

2.1.2 A cellules claires

2.1.3 A petites cellules

2.1.4 Basaloïde

2.2 Carcinome à petites cellules

2.3 Adénocarcinome

2.3.1 Acineux

2.3.2 Papillaire

2.3.3 Bronchioloalvéolaire

2.3.3.1 non mucineux

2.3.3.2 mucineux

2.3.3.3 mixte

2.3.4 Adénocarcinome solide à sécrétion mucineuse

2.3.5 Mixte

2.3.6. Variantes

2.3.6.1 Adénocarcinome bien différencié de type fœtal

2.3.6.2 Mucineux colloïde

2.3.6.3 Cystadénocarcinome mucineux

2.3.6.4 A cellule en bague à chaton

2.3.6.4 A cellules claires

2.4 Carcinome à grandes cellules

Variantes :

2.4.1 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules

2.4.2 Carcinome basaloïde

2.4.3 Carcinome de type lympho-épithélial

2.4.4 Carcinome à cellules claires

2.4.5 Carcinome à grandes cellules de phénotype rhabdoïde

2.5 Carcinome adénosquameux

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2.6 Carcinomes pléomorphes, sarcomatoïdes ou avec des éléments sarcomateux

2.6.1 Carcinome à cellules fusiformes et/ou géantes

2.6.2 Carcinosarcome

2.6.3 Blastome

2.6.4 Autres

2.7 Tumeur carcinoïde

2.7.1 Carcinoïde typique

2.7.2 Carcinoïde atypique

2.8 Carcinoïde de type glandes salivaires

2.8.1 Carcinome muco-épidermoïde

2.8.2 Carcinome adénoïde kystique

2.8.3 Autres

2.9 Carcinome inclassable

2.6.1.1 Carcinomes pléomorphes

2.6.1.2 Carcinome à cellules fusiformes

2.6.1.3 Carcinome à cellules géantes

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CLASSIFICATION TNM

Les cancers sont actuellement classés selon la classification T (tumor) N (nodes) M (métastase). Cette

méthode est due à Denoix en 1946 et est appliquée à tous les cancers. Son principe repose sur le

classement des tumeurs selon le volume et l’extension locale de la tumeur primitive (T), sa

dissémination lymphatique (N) et la présence de métastases (M). Cette classification permet d’établir

des stades évolutifs (I à IV). Les stades I et II correspondent à un cancer encore localisé, le stade

III à un cancer dont l’évolution est loco-régionale et le stade IV à un cancer métastatique. Cette

classification permet de mieux connaître le pronostic, de comparer les études et d’établir les

stratégies thérapeutiques. La première classification pour les cancers du poumon est apparue en 1974

elle a été remaniée en 1986 et plus récemment en 1997.

T Tumeur Primitive

T0 : Absence de tumeur

Tx : Tumeur primitive ne pouvant être évaluée ou tumeur prouvée par la présence de

cellules dans les secrétions broncho-pulmonaires ou le lavage alvéolaire, mais non

visible aux examens radiologiques et endoscopiques.

Tis : Carcinome in situ

T1 : Tumeur inférieure ou égale à 3 cm dans sa plus grande dimension entourée de

poumon ou de plèvre viscérale, sans envahissement plus proximal de la bronche lobaire

(i.e pas de tumeur dans la bronche souche)

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T2 : Tumeur avec un quelconque des caractères suivants :

• Plus de 3 cm dans sa plus grande dimension

• Envahissement de la plèvre viscérale

• Envahissement de la bronche souche à plus de 2 cm de la carène

• Associé à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais

qui n’atteint pas le poumon dans sa totalité.

T3 : Tumeur de quelle taille que ce soit qui envahit soit :

• La paroi thoracique

• Le diaphragme

• La plèvre médiastine, feuillet pariétal du péricarde, graisse médiastine ou nerf phrénique

Ou tumeur de la bronche principale à moins de 2 cm de la carène mais sans l’envahir

Ou tumeur associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du poumon en

totalité.

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T4 : Tumeur de quelle taille que ce soit qui envahit soit :

• le médiastin

• le cœur, Les gros vaisseaux

• la trachée

• l’œsophage

• la carène

• les corps vertébraux

• Nerf récurrent

Ou tumeur associée à un épanchement pleural ou péricardique malin ou avec un ou

plusieurs nodules satellites dans le même lobe.

Envahissement cardiaque Nodule satellite Envahissement de la veine cave

Envahissement de l’artère pulmonaire Epanchement néoplasique

N Ganglions régionaux

Nx : Les ganglions régionaux ne peuvent pas être évalués

N0 : Absence de métastase au niveau des ganglions régionaux

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N1 : Métastase dans les ganglions péri-bronchiques ou/et hilaires homolatéraux, y

compris une extension directe.

N2 : Métastase au niveau de ganglion(s) du médiastin homolatéral ou/et sous

carénaire.

N3 : Métastase au niveau de ganglion(s) du médiastin controlatéral, sus-claviculaire

homo ou controlatéral.

M Métastases

Mx : Présence de métastase à distance qui ne peut être évaluée

M0 : Absence de métastase

M1 : Métastases à distance

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STADES EN FONCTION DU TNM

Cancer occulte TX N0 M0

STADE 0 Tis, N0 M0

STADE IA T1 N0 M0

STADE IB T2N0 M0

STADE IIA T1 N1 M0

STADE IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

STADE IIIA T3 N1 M0

T (1-3), N2 M0

STADE IIIB Tout T N3 M0

T4 Tout N M0

STADE IV Tout T Tout N M1

•S-4) N3 ou T4 (N0-N2)

MALADIE LOCALISEE

MALADIE LOCO-REGIONALE

MALADIE GENERALISEE

CARTOGRAPHIE GANGLIONNAIRE

La cartographie ganglionnaire permet de repérer les différents sites ganglionnaires pulmonaires et

médiastinaux. Chacun de ces groupes est nommé par un chiffre.

Ganglions médiastinaux

Leur atteinte fait que la tumeur est classée N2 ou N3. Il s’agit de tous les ganglions situés à l’intérieur

de la plèvre médiastinale.

• Site 1 : Ganglions médiastinaux les plus hauts situés

Ganglions qui siègent au-dessus d’une ligne horizontale passant par le bord supérieur de la veine

brachiocéphalique gauche à l’endroit ou elle monte vers la gauche, croisant la trachée en son milieu.

• Site 2 : Ganglions paratrachéaux supérieurs

Ganglions situés au-dessus d’une ligne horizontale tracée tangentiellement au bord supérieur de la

crosse de l’aorte et en dessous des ganglions du groupe 1.

• Site 3 : Ganglions prévasculaires et rétrotrachéaux

Les ganglions en avant du plan vasculaire et les ganglions rétrotrachéaux sont classés

respectivement 3A et 3B. Les ganglions médians sont considérés comme étant des homolatéraux.

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• Site 4 : Ganglions paratrachéaux inférieurs

Les ganglions paratrachéaux inférieurs à droite sont situés à droite de la ligne médiane de la

trachée entre une ligne horizontale tangente au bord supérieur de la crosse de l’aorte et une ligne

croisant la bronche principale droite à la limite de la bronche lobaire supérieure et contenus dans la

plèvre médiastinale. Les ganglions paratrachéaux inférieurs gauches siègent à gauche de la ligne

médiane de la trachée entre une ligne horizontale tangente au bord supérieur de la crosse de

l’aorte et une ligne croisant la bronche principale à la limite de la bronche lobaire supérieure gauche

coupant au milieu le ligament artériel et contenus dans la plèvre médiastine.

• Site 5 : Ganglions sous aortiques (fenêtre aorto-pulmonaire)

Les ganglions sous aortiques sont latéraux au ligament artériel ou à l’aorte ou à l’artère pulmonaire,

situés avant la première branche de l’artère pulmonaire gauche et contenus dans la plèvre

médiastinale.

• Site 6 : Ganglions para-aortiques (aorte ascendante ou phrénique)

Ganglions qui siègent en avant et latéralement de l’aorte ascendante et de la crosse de l’aorte ou de

l’artère innominée, sous une ligne tangente au bord supérieur de la crosse de l’aorte.

• Site 7 : Ganglions sous carénaires

Ganglions situés sous la carène mais non associés aux bronches lobaires inférieures ni aux artères

situées dans le poumon.

• Site 8 : Ganglions para-oesophagiens (sous la carène)

Ganglions adjacents à l’œsophage à droite et à gauche de la ligne médiane, à l’exclusion des

ganglions sous-carénaires.

• Site 9 : Ganglions des ligaments pulmonaires

Ganglions situés dans le ligament triangulaire incluant ceux du mur postérieur et ceux de la portion

inférieure de la veine pulmonaire.

Tous les ganglions siégeant à distance de la réflexion de la plèvre médiastinale et à l’intérieur de la

plèvre viscérale.

• Site 10 : Ganglions hilaires

Les ganglions lobaires proximaux à distance de la réflexion pleurale médiastinale et les ganglions

adjacents à la bronche intermédiaire droite

• Site 11 : Ganglions inter lobaires

Ganglions siégeant entre les bronches lobaires

• Site 12 : Ganglions lobaires

Ganglions adjacents aux bronches lobaires distales

• Site 13 : Ganglions segmentaires

Ganglions adjacents aux bronches segmentaires

• Site 14 : Ganglions sous segmentaires

Ganglions adjacents aux bronches sous segmentaires

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CANCER BRONCHIQUE NON PETITE CELLULE

1. METHODES DIAGNOSTIQUES

1.1 Introduction

Un cancer du poumon peut être suspecté chez des patients qui ont une radiographie pulmonaire

anormale et /ou qui ont des symptômes cliniques en rapport, soit avec la tumeur primitive, soit avec une

localisation métastatique. Les méthodes permettant le diagnostic vont dépendre de la taille et de la

localisation tumorale primitive, de l’existence ou non de métastases et du statut du patient.

1.2 Approche générale du diagnostic Recommandations

- Le diagnostic doit être obtenu par la méthode la plus facile à réaliser (niveau de preuve B)

- En cas d’épanchement pleural accessible à une ponction, une cytologie pleurale doit être

réalisée en première intention (niveau de preuve B).

- En cas d’épanchement pleural, après 2 cytologies pleurales négatives une vidéo-thoracoscopie

doit être réalisée (niveau de preuve B).

- En cas de localisation extra-thoracique unique suspecte d’être une métastase, le diagnostic

doit être confirmé par une biopsie de ce site (niveau de preuve B).

1.3 Méthodes

Endoscopie diagnostique

Matériel et technique

Les endoscopes souples sont le plus largement utilisés; l’usage d’endoscopes à usage unique ou de pinces

à usage unique est une option ; dans tous les cas la stérilisation doit être effectuée en machine ou à la

main avec traçabilité écrite ; l’examen est pratiqué sur un patient à jeun sous anesthésie locale

(lidocaïne ) ; l’anesthésie générale peut être proposée aux patients fragilisés très anxieux ou à risque

hémorragique très élevé; le déroulement de l’examen doit être expliqué au patient et le consentement

doit être recueilli ; le bilan d’hémostase n’est pas obligatoire et ne doit pas remplacer l’interrogatoire

systématique du patient quant à leur tendance au saignement en cas de plaie et autres signes de

pathologies de la coagulation ou prise éventuelle d’AVK ou d’antiagrégants plaquettaires (accord

d’experts) ; l’examen est réalisé en position demi assise par voie nasale ou par voie buccale en cas

d’imperméabilité nasale (moins de 5% des cas) ; l’examen de l’arbre trachéo-bronchique doit être

complet et bilatéral ; les prélèvements sont effectués en fin d’examen ; la trachée et les voies

aériennes supérieures sont examinées lors du retrait de l’endoscope ; le patient doit rester à jeun 2h

après la fin de l’examen et surveillé 1h ; le compte rendu doit comporter la description précise de la

lésion, de tous les prélèvements effectués et des complications éventuelles.

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Complications de l’endoscopie.

- Elles sont rares.

- Hypoxie et hémoptysies sont responsables de la plupart des accidents graves pouvant mettre

en jeu le pronostic vital.

- Infections

- Pneumothorax en cas de biopsies trans-bronchiques.

- Complication de l’anesthésie.

Résultats

Deux types de lésions peuvent être retrouvées seules ou en association :

- anomalies de la muqueuse (épaississement, végétations, ulcération)

- anomalies pariétales (sténoses par infiltration ou compression extrinsèque)

Il n’y a pas de lésion endoscopique spécifique de cancer : la confirmation histologique est indispensable

et obligatoire ; la sensibilité de l’endoscopie bronchique pour le diagnostic de cancer bronchique dépend

de la localisation tumorale (88% pour les tumeurs centrales vs 69% pour les lésions périphériques).

Techniques de prélèvements

- biopsies bronchiques : elles sont pratiquées à l’aide de pinces sur la lésion visible ; il faut multiplier

les prélèvements (au moins trois biopsies sont recommandées; pour les tumeurs visibles la sensibilité

est de 74%.)

- brossages : ils font l’objet d’étalements sur lame pour étude cytologique ; leur sensibilité est de

59% ; ils doivent être associés aux biopsies pour les tumeurs centrales.

- lavage broncho alvéolaire : il permet une étude cytologique ; sa sensibilité n’est que de 49%.

Ces trois méthodes de prélèvement doivent être le plus souvent associées. Ainsi pour les tumeurs

centrales, la sensibilité diagnostique est alors de 88%.

- biopsies trans-bronchiques : elles sont pratiquées le plus souvent avec amplificateur de brillance

dans le diagnostic des opacités distales. La sensibilité est fonction de la taille de la lésion (62% dans

les tumeurs supérieures à 2 cm, 33% seulement dans les tumeurs inférieures à 2 cm). Elles sont contre

indiquées en cas de troubles de coagulation ;

- ponctions trans-bronchiques : elles permettent, grâce à une aiguille rétractable, la ponction

transbronchique d’adénopathies médiastinales repérées en tomodensitométrie ou sont surtout utilisées

en cas d’aspect endoscopique de compression extrinsèque. La sensibilité de cette technique pourra être

augmentée à l’avenir avec l’utilisation des écho-endoscopes.

Recommandations

- En cas de suspicion de néoplasie pulmonaire et si une prise en charge autre que symptomatique

est envisagée une endoscopie bronchique est recommandée (accord d’experts)

- Chez un patient porteur d’une lésion centrale, l’endoscopie est l’examen le plus sensible pour le

diagnostic de cancer (niveau de preuve B) La réalisation de plusieurs prélèvements selon plusieurs

modes de prélèvements est recommandée (accord d’experts)

- Chez un patient porteur d’une lésion suspecte centrale la négativité de l’endoscopie doit inciter

à pratiquer d’autres explorations (niveau de preuve B)

- Chez un patient porteur d’une lésion périphérique inférieure à 2 cm, la sensibilité de

l’endoscopie est faible et doit conduire a pratiquer d’autres explorations (niveau de preuve A)

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La ponction transpariétale thoracique

Elle est réalisée sous contrôle TDM. Après anesthésie locale, l’aiguille utilisée est soit fine (20 à 22G)

recueillant du matériel cytologique, soit plus grosse (18 à 19 G) recueillant du matériel histologique .Une

méta-analyse publiée de 47 études permet d’évaluer sa sensibilité à 90% et sa spécificité à 97%.

L’examen extemporané cytologique est possible et augmente spécificité et sensibilité. Pour les tumeurs

périphériques, la sensibilité de la ponction transpariétale est meilleure que l’endoscopie bronchique.

Contre-indications :

Complications

Recommandations

- patient non coopérant

- suspicion de kyste hydatique

- tumeur sur dystrophies bulleuses

- lésion sur poumon unique

- IRC sévère

- troubles de l’hémostase

- lésion vasculaire

- syndrome cave

- hémoptysies

- pneumothorax (44%) dont 15% seulement nécessite un drainage

-En cas de lésion périphérique la ponction transpariétale thoracique a une meilleure sensibilité que

l’endoscopie pour le diagnostic de cancer bronchique (niveau de preuve A)

-En cas de suspicion de néoplasie pulmonaire et d’échec des autres moyens diagnostiques, chez

des patients dont le statut nécessite un traitement pré-opératoire ou chez des patients récusés

pour une chirurgie d’exérèse, une ponction transpariétale est indiquée (niveau de preuve A)

-Chez un patient dont la néoplasie apparaît limitée (TEP négatif) candidat à une chirurgie

d’exérèse, la ponction transpariétale n’est pas indispensable; le recours chirurgical est retenu

(niveau de preuve B)

2. BILAN D’EXTENSION

2.1 Extension ganglionnaire médiastinale

2.1.1 Méthodes non invasives

La tomodensitométrie (TDM)

L’examen doit être réalisé avec injection de produits de contraste iodés, en utilisant les appareils des

générations les plus récentes. La taille de l’adénopathie est retenue comme critère d’envahissement

médiastinal : un ganglion peut être considéré suspect dés que son plus petit diamètre dépasse 10 mm.

Dans une méta-analyse récente, la sensibilité de la TDM pour le staging médiastinal est de 60 %, sa

spécificité de 82 % environ malgré une certaine hétérogénéité dans les études (valeur prédictive

négative 82% vs valeur prédictive positive 53%.)

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Recommandations

- Les patients suspects de cancer pulmonaire doivent bénéficier d’une TDM thoracique. Cet

examen se fera avec injection de produits de contraste iodés, sauf contre-indication absolue

(niveau de preuve A).

- Les patients porteurs d’adénopathies supérieures à 10 mm doivent bénéficier d’une évaluation

médiastinale par une autre méthode avant une exérèse chirurgicale (niveau de preuve B).

L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM)

Cet examen n’apparaît pas supérieur à la TDM pour l’évaluation médiastinale. Il s’agit d’un examen plus

coûteux et plus difficile d’accès que la TDM : il n’y a donc pas d’intérêt à le préférer à la TDM ou à l’y

associer. Elle peut être proposée aux patients ayant une CI absolue à l’injection de produits de

contraste iodés. Elle peut être intéressante dans l’évaluation des tumeurs de l’apex pour apprécier

l’envahissement du plexus brachial ou l’envahissement vertébral.

Recommandations

- L’IRM n’a pas d’indication pour l’évaluation médiastinale (accord d’experts)

- Elle peut être effectuée dans les tumeurs de l’apex pour évaluer l’envahissement vertébral ou

du plexus brachial (niveau de preuve B).

La tomographie par émission de positons (TEP)

Dans la littérature la TEP est constamment supérieure à la TDM pour l’évaluation de l’extension

ganglionnaire médiastinale : sa sensibilité est de 85%, sa spécificité est de 89% (valeur prédictive

positive 78% et valeur prédictive négative 93%). Ainsi, si un résultat négatif permet d’exclure le

recours à une autre méthode d’évaluation médiastinale, un résultat positif devra être confirmé en

raison de l’existence de faux positifs (lésions inflammatoires).

Recommandations

- Avant chirurgie d’exérèse, la TEP est recommandée pour évaluer le médiastin (niveau preuve B).

- Les patients ayant une TEP anormale devront bénéficier d’une autre évaluation médiastinale

avant la chirurgie (niveau de preuve B).

2.1.2 Méthodes semi-invasives

L’écho endoscopie trans-oesophagienne

Elle permet d’explorer les chaînes ganglionnaires postérieures non accessibles en médiastinoscopie et

de pratiquer une ponction trans-oesophagienne pour étude cytologique, avec un risque de saignement ou

d’infection négligeable. La sensibilité de la méthode est de 90%, mais elle nécessite un équipement

spécialisé et un opérateur entraîné. Son intérêt est d’éviter une procédure lourde en territoire non

accessible à la médiastinoscopie.

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L’endoscopie bronchique

Elle peut fournir des signes indirects sur l’envahissement ganglionnaire (paralysie récurentielle gauche).

Elle permet la ponction pour étude cytologique transcarénaire, ou transbronchique avec une morbidité

non significative. La sensibilité est de 75% et la spécificité est de 95%.

Recommandations

Les explorations semi-invasives peuvent être proposées dans chaque situation où la preuve d’un

envahissement tumoral du site ganglionnaire modifierait significativement la stratégie

thérapeutique et par conséquent la survie du patient (accord d’experts)

2.1.3 Méthodes invasives

La médiastinoscopie :

Parmi les explorations chirurgicales utilisées pour l’expertise du médiastin, la médiastinoscopie axiale

décrite par Carlens en 1959 reste le « gold standard ». Cette intervention est réalisée sous anesthésie

générale. Elle permet l’exploration de la région péri-trachéale et la réalisation de biopsies des sites

ganglionnaires 2, 4 et 7 (sous carénaire). Cette méthode est d’une grande fiabilité. La mortalité est

inférieure à 0.5 % et la morbidité est d’environ 2.5%. Le risque majeur de cette intervention est la

plaie artérielle. Cette éventualité est rare mais entraîne une mortalité de 15 à 50%. Le traitement de

ce type de complication rend souvent nécessaire l’aide d’un 2 ème chirurgien. Pour certains auteurs, la

médiastinoscopie est réalisée systématiquement, quelle que soit la taille des ganglions. Dans notre

pratique, la médiastinoscopie est réalisée afin de confirmer ou d’infirmer l’atteinte métastatique

ganglionnaire, uniquement dans les cas suivants :

• ganglions médiastinaux dont le plus petit diamètre est supérieur à 1 cm en tomodensitométrie

• ganglions médiastinaux fixant à la TEP, quelle que soit leur taille.

La médiastinoscopie a une sensibilité de l’ordre de 87 à 89% et une valeur prédictive négative de 93 à

99 %. Dans l’expérience du CHU de Nice qui utilise la vidéo-médiastinoscopie, cette technique à une

sensibilité de 97,3% et une spécificité de 100%.

Les biopsies réalisées doivent porter sur les sites suspects mais aussi sur les sites voisins.

L’anatomopathologiste doit être informé du diagnostic connu ou supposé. Un examen extemporané est

nécessaire pour préciser la qualité des biopsies réalisées. Les sites des biopsies doivent être

répertoriés selon la nomenclature en cours. Il n’existe pas, à ce jour, de consensus quant au nombre de

biopsies à réaliser par site (3 paraît être un minimum).

La médiastinoscopie axiale étendue a été développée par Ginsberg pour pratiquer des biopsies sur les

ganglions des sites 5 et 6. Après avoir réalisé une médiastinoscopie axiale le médiastinoscope est

introduit dans la cavité pleurale à travers une ouverture faite entre le tronc artériel brachiocéphalique

et la carotide primitive gauche au-dessous du tronc veineux innominé. La méthode permet

d’explorer la fenêtre aorto-pulmonaire, de réaliser des biopsies des ganglions et d’apprécier la

résécabilité des tumeurs du lobe supérieur gauche. Malgré le nombre de cas rapporté par cet auteur

(300 cas) avec seulement 2 accidents (infection et dilacération du tronc artériel) la méthode est peu

utilisée en France. Il s’agit d’une méthode à risque pour des opérateurs peu expérimentés à cette

technique.

La médiastinotomie antérieure crée par Mac Neill et Chamberlain est également utilisée. Initialement,

sa réalisation nécessitait la résection des 2 ème et 3 ème cartilages costaux. Actuellement, la plupart des

auteurs évitent cette résection ou se limitent à la résection d’un seul cartilage. Elle est habituellement

utilisée pour suppléer les insuffisances de la médiastinoscopie axiale : syndrome de compression cave,

masse tumorale pré-vasculaire ou ganglions de la fenêtre aorto-pulmonaire. On peut reprocher à cette

méthode le sacrifice pariétal, les risques infectieux locaux, les douleurs et le caractère limité de cette

exploration.

09/10/2006 20


La Vidéo-thoracoscopie

La vidéo-thoracoscopie est une méthode reconnue et admise pour participer au diagnostic et au bilan

des cancers broncho-pulmonaires. Elle permet une exploration complète de la cavité pleurale, l’accès à

des sites ganglionnaires non accessibles par vidéo-médiastinoscopie (sites 3, 5, 6, 8, 9). Elle permet de

réaliser des biopsies de ganglions, de plèvre et l’exérèse de nodules pulmonaire.

L’exploration combinée par vidéo-médiastinoscopie et la vidéo-thoracoscopie

Cette méthode chirurgicale a été mise au point par l’équipe de chirurgie thoracique de Nice. Elle

permet de suppléer aux insuffisances de chacune des méthodes. Ces indications ont été clairement

exposées mais la décision d’une telle procédure doit être prise après étude du dossier en RCP.

Les indications retenues sont :

1/ l’atteinte de différentes structures non accessibles par une seule procédure (ganglions en situation

pré et rétro-vasculaires, atteinte pleurale, présence de nodules associés)

2/ lorsque le diagnostic histologique ne peut être obtenu par une seule voie d’abord,

3/ si l’imagerie ne permet de préciser ni l’extension locale, ni la résécabilité de la tumeur.

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2.2 Bilan à la recherche d’une dissémination métastatique

Cerveau.

L’IRM est supérieure à la TDM dans la détection des métastases cérébrales, en particulier pour l’étude

de la fosse postérieure et de l’extension méningée. Cependant, chez des patients asymptomatiques le

rendement diagnostique de l’IRM ou de la TDM varie de 0 à 10% seulement. La fréquence des

métastases cérébrales semble plus élevée chez les patients N2 et chez les porteurs d’adénocarcinome.

Pour ces raisons, l’exploration neurologique est proposée selon le stade et la symptomatologie; cette

attitude reste cependant discutable car ce sont surtout chez les patients atteints d’un cancer de

stade 1 ou 2 que la découverte d’une localisation cérébrale représente une modification pronostique et

thérapeutique considérable.

Recommandations (accord d’experts)

- La TDM ou l’IRM cérébrale doivent être effectuées en cas de symptomatologie neurologique.

- Avant chirurgie d’exérèse, il paraît souhaitable de réaliser une exploration cérébrale.

- En cas de contre-indication à l’injection de produits de contraste iodés, l’IRM doit être

préférée à la TDM sans injection qui n’est pas assez discriminante.

- Pour confirmer le caractère unique d’une métastase cérébrale, l’IRM est recommandée.

09/10/2006 21


Os.

L’avantage majeur de la scintigraphie osseuse reste l’exploration de la totalité du squelette.

Cependant sa spécificité est faible, 30% des anomalies de fixations à la scintigraphie sont bénignes.

La TEP offre une spécificité supérieure à la scintigraphie, mais, en routine, elle n’explore pas les

extrémités des membres.

Les études comparant scintigraphie et IRM montrent une meilleure sensibilité et spécificité de l’IRM,

notamment en ce qui concerne le rachis.

En raison de son manque de spécificité, la scintigraphie n’a qu’une place réduite.

Recommandations

- Le bilan osseux doit être pratiqué en fonction de la symptomatologie clinique (accord d’experts)

- Si douleurs rachidiennes, l’IRM est à effectuer en première intention (niveau de preuve A)

Foie.

La sensibilité de l’échographie est faible (60% environ) et dépend de l’opérateur et de l’équipement.

La TDM et l’IRM possèdent une sensibilité et une spécificité meilleure.

En cas de doute à propos du diagnostic ou de localisation secondaire hépatique récusant une chirurgie

thoracique, une biopsie guidée par écho ou TDM est souhaitable.

Surrénales.

La détection d’une masse surrénalienne se fait sur les coupes basses de la TDM thoracique.

Une taille supérieure à 3 cm, le caractère unilatéral, l’étude de la densité avant injection, pourra

orienter le diagnostic en faveur d’une histologie maligne.

La TEP est très discriminante pour l’expertise des surrénales.

Place de la TEP.

Elle permet d’effectuer le bilan d’extension en un seul examen, exception faite du cerveau pour lequel

la TEP n’est pas discriminante et ne peut se substituer à la TDM avec injection ou l’IRM.

Elle est susceptible de mettre en évidence jusqu'à 30% de lésions méconnues par l’imagerie classique.

Elle est particulièrement performante pour le diagnostic des métastases surrénaliennes.

Pour l’os, sa limite réside dans la non exploration des extrémités des membres.

Elle pourrait dans l’avenir représenter une alternative au bilan d’imagerie classique.

Sa place précise dans le cadre du bilan d’extension nécessite encore à ce jour, des études

complémentaires.

Recommandations générales

- Un examen clinique est obligatoire chez tous les patients (niveau de preuve A)

- Un bilan d’extension minimum s’impose si une thérapeutique est envisagée (accord d’experts)

- Chez les patients asymptomatiques porteurs d’une tumeur de stade 1 ou 2, le bilan minimum

doit comprendre une échographie hépatique et l’examen des coupes basses de la TDM thoracique

injectée (accord d’experts)

- Chez les patients symptomatiques, la recherche de métastases doit s’effectuer par l’examen le

plus approprié en fonction de la symptomatologie présentée (niveau de preuve A)

- Les patients porteurs d’une maladie de stade 3 doivent bénéficier d’un bilan d’extension incluant

le TDM cérébral (niveau de preuve C)

- En cas de métastase cérébrale unique, l’IRM est recommandée (accord d’experts)

- La suspicion d’une métastase unique nécessite une confirmation histologique ou son exérèse

chirurgicale, si elle est la seule contre-indication à la chirurgie thoracique (niveau de preuve A)

09/10/2006 22


3. PLACE DES MARQUEURS TUMORAUX

La Société de Pneumologie de Langue Française a publié, en 1997, des recommandations concernant

l’utilisation des marqueurs tumoraux sériques des cancers bronchiques primitifs.

L’analyse de la littérature a montré qu’aucun marqueur n’est spécifique du cancer bronchique.

Trois marqueurs ont été suffisamment étudiés pour pouvoir faire l’objet de recommandations :

• l’antigène carcinoembryonnaire (ACE)

• le CYFRA-21.1

• la neurone-spécifique énolase (NSE)

L’ACE et le CYFRA-21 sont des marqueurs des cancers bronchiques non petites cellules.

La NSE est un marqueur des cancers bronchiques à petites cellules.

Recommandations (accord d’experts)

L’analyse critique de la littérature permet d’affirmer, qu’en dehors des situations de recherche

clinique :

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour le dépistage des cancers

bronchiques et ce quel que soit la population cible.

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour établir le diagnostic des cancers

bronchiques y compris pour déterminer leur type histologique.

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour guider la décision thérapeutique

initiale.

Les données scientifiques sont insuffisantes concernant d’autres indications potentielles, ce qui

conduit les experts à conclure, qu’en attendant les résultats de travaux complémentaires :

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour guider le bilan d’extension initial.

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques dans la surveillance des cancers

bronchiques.

- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques dans le but de déterminer le pronostic

de la maladie, en sachant tout de même que seul le CYFRA-21 possède une valeur statistique

indépendante quant au pronostic du cancer bronchique non petites cellules.

Utilisation des marqueurs tumoraux sériques dans le cancer bronchique primitif. Recommandations de la Société de

Pneumologie de Langue Française. Rev Mal Respir 1997 ; 14, Suppl 3 : 3S5-39

09/10/2006 23


4. BILAN PRE-THERAPEUTIQUE

4.1 L’évaluation pré-opératoire

Physiopathologie des complications respiratoires et cardiaques

Il est admis que toute chirurgie cardio-thoracique ou abdominale haute (étage sus-mésocolique)

s’accompagne d’un trouble ventilatoire restrictif péri-opératoire principalement secondaire à une

inhibition réflexe du nerf phrénique responsable d’une paralysie diaphragmatique. A ce phénomène dont

le mécanisme reste mal connu, s’ajoute une augmentation des résistances des voies aériennes imputable

à l’anesthésie générale. La résection de parenchyme pulmonaire et une diminution de la compliance

thoracique secondaire aux douleurs thoraciques majorent ces perturbations ventilatoires, faisant ainsi

le lit des atélectasies (par difficulté de drainage bronchique) et de l’hypoxie. Pour palier à la survenue

d’une hypoxie trop sévère, et bien que les muscles respiratoires travaillent alors dans des conditions

mécaniques défavorables, la réponse physiologique exige une augmentation de la fréquence respiratoire

aboutissant à majorer le travail respiratoire et donc la consommation d’oxygène de l’appareil

respiratoire. Ce mécanisme est d’autant plus sensible que bon nombre des sujets candidats à une

chirurgie de résection pulmonaire pour cancer sont atteints de bronchite chronique obstructive posttabagique

chez qui les muscles respiratoires sont déjà très éprouvés. Ce stress lié à l’augmentation du

travail respiratoire impose alors au cœur d’augmenter sa cadence (et donc sa consommation en

oxygène) pour approvisionner au mieux les muscles respiratoires en oxygène. C’est précisément en cas

de consommation d’oxygène myocardique excessive, dépassant les capacités de la vascularisation

coronaire en cas d’athérosclérose latente liée au tabagisme, que l’infarctus du myocarde peut survenir.

Puisque la chirurgie de résection pulmonaire pour cancer retentit défavorablement sur la fonction

pulmonaire et qu’elle concerne des sujets d’emblée fragilisés sur le plan cardio-pulmonaire du fait d’un

tabagisme important, une évaluation clinique et fonctionnelle respiratoire pré-opératoire doit être

systématique. C’est au vu des résultats de ce bilan que les patients seront déclarés éligibles pour ce

type de traitement ou pas.

L’examen clinique

Il est établi que tout individu classé ASA III selon la classification de l’ « American Society of

Anesthesiology », c’est à dire présentant une atteinte sévère d’une grande fonction qui n’entraîne pas

le pronostic vital, est la limite à ne pas dépasser pour être candidat à une chirurgie de résection

pulmonaire.

Il a été montré que l’arrêt du tabac depuis au moins 8 semaines diminuait de façon significative le

risque de survenue de complications respiratoires post-opératoires [6]. Ainsi le sevrage tabagique

préalable à la chirurgie est tout à fait essentiel.

Enfin, et parce que toute symptomatologie d’encombrement bronchique ou de bronchospasme pourrait

augmenter de 5 fois le risque de complications post-opératoires [11], une stabilisation médicale de ces

symptômes pendant la période pré-opératoire est impérative.

Exploration fonctionnelle respiratoire

Elle concerne la mesure des volumes pulmonaires mobilisables et leur débit (spirométrie) et l’étude de

la capacité de transfert des gaz au niveau de la barrière alvéolo-capillaire (test de ductance du CO).

09/10/2006 24


La spirométrie

Elle donne des informations précises sur les débits d’air circulant dans les bronches et aussi sur les

volumes d’air contenus dans les poumons. Elle permet ainsi d’évaluer le degré d’obstruction des

bronches et donc l’importance de la bronchite chronique. Parmi les paramètres mesurés, le volume

expiré maximum en 1 seconde ou VEMS (exprimé en litre), est le plus informatif sur la capacité d’un

sujet à supporter une chirurgie thoracique. Par exemple, en cas de VEMS > 80% de la valeur théorique,

nous pouvons affirmer qu’un sujet peut supporter une pneumonectomie et pour un VEMS > 60% de la

valeur théorique, une lobectomie (Figure 1).

Le test de ductance du CO

Des études récentes ont démontré que la diffusion des gaz au niveau de la membrane alvéolo-capillaire

(DLCO/VA) était aussi un critère d’opérabilité.

La scintigraphie pulmonaire

Dans l’éventualité où les paramètres VEMS et DLCO/VA n’atteignent pas les chiffres requis pour

autoriser une chirurgie (< 60% de la valeur théorique), une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de

perfusion complétera l’évaluation fonctionnelle respiratoire. Cet examen permettra de prédire la valeur

post-opératoire du VEMS et du DLCO/VA. Ce calcul est réalisé à l’aide de nombreuses formules

mathématiques qui tiennent compte de la perfusion et de la ventilation de la zone pulmonaire qui doit

être réséquée. Nous savons par exemple, qu’une chirurgie peut être pratiquée si VEMS et DLCO/VA

prédictifs post-opératoires (ppo) sont > 40% de la valeur théorique (Figure 2).

L’épreuve d’effort

En cas de fonction pulmonaire insuffisante évaluée par les examens pré-cités, un test d’effort est

alors proposé. En effet, malgré des volumes pulmonaires insuffisants, un individu peut avoir une bonne

capacité à l’exercice et laisser envisager un acte opératoire. Dans ce cas, tout se passe comme si les

muscles peuvent travailler en « économie d’oxygène ». Cet examen est pratiqué sur cyclo-ergomètre ou

sur tapis roulant et la charge (ou la vitesse) soumise au sujet est croissante jusqu’à atteindre une

contrainte maximale. En mesurant les gaz expirés, cet examen permet de mesurer la consommation

d’oxygène maximale au pic d’exercice ou VO2max. Il est admis qu’en cas de VO2max > 15 ml/kg,

l’intervention peut-être réalisée (Figure 3).

Explorations cardiaques

Nous avons vu que le stress ventilatoire au cours de la période péri-opératoire retentit sur la fonction

cardiaque et que tout sujet aux antécédents d’insuffisance coronaire représente un candidat à haut

risque d’infarctus du myocarde. Ainsi, une expertise cardiologique est souvent nécessaire pour ce type

de patients, pouvant parfois nécessiter la coronarographie. Au préalable, celle ci aura pu être

sensibilisée par d’autres tests tels que la scintigraphie au thalium, l’échographie de stress (sous

dobutamine) ou encore le test d’effort pratiqué en milieu spécialisé (Figure 4).

09/10/2006 25


4.2 L’évaluation avant chimiothérapie

Bien que de nouvelles drogues beaucoup mieux tolérées voient le jour depuis les années 90, cette

thérapeutique reste agressive et l’état général du sujet doit être systématiquement évalué. Cette

analyse utilise habituellement l’indice de performance status qui classe en « grade » l’état général du

patient. Ainsi, toute chimiothérapie peut être à risque de surmortalité dès le grade 2 et doit être

contre-indiquée dès le grade 3.

Afin de prévenir les effets secondaires imputables à la toxicité des drogues utilisées au cours de la

chimiothérapie dans le cancer bronchique :

- les examens suivants sont systématiques : NFS-plaquettes, ionogramme sérique, fonction rénale

(créatininémie, azotémie), enzymologie hépatique (SGOT, SGPT, GGT, phosphatases alcalines),

- un ECG et un contrôle de la fraction d’éjection du ventricule gauche (méthode isotopique ou

échocardiographie) peuvent être pratiqués en cas d’utilisation de drogues cardiotoxiques,

- un EMG des 4 membres est demandé en cas de symptômes neurologiques afin de contre-indiquer si

cela est nécessaire l’utilisation de drogues neurotoxiques.

4.3 L’évaluation avant radiothérapie externe

Un indice de performance status > 3 ou des données fonctionnelles respiratoires précaires (VEMS <

30% de la valeur théorique) sont peu compatibles avec ce type de thérapeutique.

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09/10/2006 26


Figure 1

VEMS > 80%th

non

VEMS ppo*

SPIROMETRIE ET TCO

Evaluation Pré-opératoire

oui

Pneumonectomie

VEMS > 60%th et DLCO/VA > 60%th

non

VEMS ppo et DLCO/VA ppo

Figure 2

VEMS ppo > 40%

et

DLCO/VA ppo > 40%

non

Epreuve d’effort

oui

*prédictif post-opératoire

oui

lobectomie

Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03

Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S

SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE

Evaluation Pré-opératoire

Résection pulmonaire

Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03

Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S

09/10/2006 27


Figure 3

VEMS ppo < 40%

et

DLCO/VA ppo < 40%

EPREUVE D’EFFORT

Evaluation Pré-opératoire

Résection pulmonaire

Epreuve d’effort VO2 max > 15 ml/kg

VO2 max < 15 ml/kg Contre-indication opératoire

Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03

Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S

Insuffisance coronaire - Evaluation pré-opératoire

ATCD = 0 ATCD +

E. Effort Echocardiographie Stress

Scintigraphie Myocardique

Négative Positive Ischémie OK

Chirurgie Chirurgie

Figure 4

Coronarographie

Burke JR et al. Ann Thorac Surg 2003; 76 : 1767-73

09/10/2006 28


5. TRAITEMENT CHIRURGICAL

5.1 Principes généraux des exérèses

Exérèse parenchymateuse

Son étendue est conditionnée par le siège du cancer, son extension loco-régionale et par la fonction

respiratoire du patient.

Une exérèse carcinologique doit être anatomique, passer à distance des lésions et emporter la totalité

des ganglions susceptibles d’être atteints. L’atteinte scissurale ou hilaire par la tumeur ou ses ganglions

conduit à une pneumonectomie. En l’absence d’une telle atteinte, la lobectomie est l’exérèse minimale

carcinologiquement satisfaisante. Les exérèses plus limitées (segmentectomie, résection cunéiforme)

ne sont envisagées que pour les raisons fonctionnelles.

Le curage ganglionnaire

Les différents sites ganglionnaires médiastino-pulmonaires ont fait l’objet d’une classification

topographique. Quatorze sites ont été définis par l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) et

l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) (confert plus haut)

Le curage intra et broncho-pulmonaire (sites 10,11, 12, 13,14) est réalisé de fait lors des

pneumonectomies. En cas de lobectomie le curage doit porter sur les ganglions tributaires du lobe

réséqué et sur les ganglions accessibles des lobes résiduels (sites 10, 11). Ces ganglions doivent être

étudiés en extemporané, leur atteinte peut alors conduire à une pneumonectomie.

Quelle que soit le type d’exérèse un curage médiastinal systématique est recommandé. Ce curage porte

sur les sites ganglionnaires homolatéraux. A droite sites : 2, 4, 7, 8,9. A gauche 4, 5, 6,7, 8,9.

Exérèse de voisinage

Certaines tumeurs par leur extension loco-régionale imposent un élargissement à certaines structures

de voisinages. Ces élargissements peuvent intéresser : l’axe trachéo-bronchique (carène), la paroi

ostéo-musculaire, le diaphragme, les structures cardio-vasculaires (veine cave, oreillette gauche,

vaisseaux sous-claviers, exceptionnellement l’aorte), la musculeuse oesophagienne, les structures

nerveuses (phrénique, pneumogastrique, récurrent).

Les voies d’abord

La thoracotomie (thoracotomie postéro-latérale +++, thoracotomie axillaire) reste la voie d’abord la

plus couramment utilisée. Quelques rares équipes réalisent des exérèses réglées par des minithoracotomies

vidéo-assistées. Les tumeurs de l’apex peuvent nécessiter des abords combinés

(cervical et thoracique).

Recommandations

Le traitement chirurgical du cancer du poumon comporte obligatoirement :

- l’exérèse anatomique du lobe ou du poumon concerné (niveau de preuve A)

- un curage médiastinal homolatéral (niveau de preuve B)

La thoracotomie reste à ce jour la voie d’abord recommandée (accord d’experts)

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5.2 Les exérèses de référence

Les pneumonectomies

La pneumonectomie est réalisée pour les cancers centraux avec envahissement hilaire ou scissural, pour

les tumeurs périphériques avec dépassement scissural et/ou métastases ganglionnaires scissurales ou

hilaires. Il est à noter que le pourcentage de pneumonectomie tend à diminuer depuis une vingtaine

d’année. Dans la plupart des séries ce taux se situe entre 25 et 30%. Certaines séries japonaises

rapportent un taux de pneumonectomies inférieur à 10% témoignant d’une sélection extrême des

patients (Waas H)

1. Pneumonectomie extra péricardique

La plèvre médiastinale péri hilaire est incisée, le ligament triangulaire est incisé jusqu’au bord inférieur

de la veine pulmonaire inférieure. Après dissection de l’atmosphère cellulo-ganglionnaire les vaisseaux

sont exposés, l’artère et les deux veines sont disséquées puis sectionnés après ligature au fils ou par

agrafage à l’aide de pinces à suture automatique. Le curage inter-trachéobronchique est poursuivi

permettant d’exposer le péricarde en avant et l’oesophage en arrière conduisant progressivement au

bord inférieur de la bronche souche homolatérale et controlatérale. La bronche souche homolatérale

est libérée jusqu’à son origine, elle est sectionnée au plus près de la carène pour éviter un trop long

moignon. Sa fermeture peut être réalisée au fil ou par agrafage. L’intervention est poursuivie par le

curage des sites ganglionnaires homolatéraux.

Dans certaines situations (chimio, radiothérapie et radio-chimiothérapie néo-adjuvante) une protection

de la suture bronchique est préférable pour prévenir une fistule broncho-pleurale. Cette protection est

assurée en recouvrant la suture par différents tissus: plèvre, péricarde, muscle intercostal, franche

graisseuse péricardique, plus rarement muscle grand dentelé ou grand épiploon.

La thoracotomie est refermée avec ou sans drainage. En cas de drainage, le drain n’est pas aspiré et

est retiré 24 ou 48 heures après l’intervention

2. Pneumonectomie intra péricardique

Pour certaines tumeurs hilaires, le contrôle des éléments vasculaires artère et/ou veines impose une

ouverture péricardique. Une ouverture antérieure du péricarde située en arrière du nerf phrénique

suffit dans la majorité des cas mais il peut parfois être nécessaire de réaliser cette ouverture sur

tout le péricarde périhilaire. Le défect péricardique est généralement limité. Lorsque les conditions

locales imposent une exérèse péricardique plus large, la fermeture du sac péricardique nécessite

l’utilisation d’un matériel prothétique pour éviter le risque de luxation cardiaque.

Mortalité de la pneumonectomie

Les résultats ont évolué. La mortalité post-opératoire lors du séjour à l’hôpital ou dans les trente jours

est passée au Massachusetts General Hospital de 55.6% entre 1934 à 1940, à 14.7% entre 1941 et

1950, à 13.8% entre 1951 et 1960 ; à 11.1% entre 1961 et 1970. L’amélioration des résultats est en

rapport avec : l’amélioration des techniques opératoires, de l’anesthésie et de la sélection des patients.

Depuis 1970 la mortalité se situe selon les série entre 2.4% et 17.6%. Depuis le début des années 1990,

la majorité des auteurs rapporte une mortalité située entre 0 et 8.6% (Tableau 1).

09/10/2006 30


Tableau 1. Mortalité après pneumonectomie.

Auteurs Année Nb pts. Décès Mortalité %

Putman 1990 139 7 5

Kadry et Dussek 1991 191 13 6.8

Roxburgh 1991 105 7 6.7

Patel 1992 197 17 8.6

Romano et Mark 1992 1529 177 11.6

Miller 1993 153 8 5.2

Ferguson 1995 92 11 12

Harpole 1996 136 4 2.9

Mozushima 1997 122 5 4.1

Plusieurs études ont tenté de préciser les facteurs de risque. Parmi ceux-ci, l’état du poumon est

déterminant, en particulier les BPCO.

Principaux facteurs de risques :

- BPCO

- Pneumonectomie droite

- Pleuro-pneumonectomie

- Pneumonectomie élargie à la paroi

- Facteurs de comorbidité :

Maladie coronarienne

Insuffisance cardiaque

Fibrillation auriculaire

Hypertension

Age > 75 ans

Le type de procédure influence le taux de mortalité. Reichel a noté que la pleuropneumonectomie

augmente le risque, Wahi de même, avec un taux de 15% de décès après pleuropneumonectomie contre

5% pour pneumonectomie. La pneumonectomie de totalisation est associée à un risque augmenté. Les

patients qui subissent une pneumonectomie droite ont plus de risque de mortalité. Les études

rétrospectives ont montré actuellement une mortalité de 10 à 12% pour la droite contre 1 à 3.5% pour

la gauche. Parmi les raisons pour expliquer cette différence le risque de fistule et d’œdème post

opératoire sont les 2 causes les plus souvent rapportées.

Des facteurs de risques ont été étudiés ils ont contribué à améliorer les résultats en permettant une

meilleure sélections des patients. Cependant certains résultats sont discordants suivant les séries.

L’âge est un des facteurs le plus étudié. Dales a montré que le risque est augmenté chez des patients

de plus de 75 ans. Van Nostrand et coll ont montré une augmentation du risque chez les patients de

plus de 60 ans. Boushy et coll retrouvent un risque augmenté chez les patients de plus de 60 ans avec

un VEMS


Les lobectomies

Pour les lobectomies supérieures le contrôle artériel nécessite une dissection du hile (artères

médiastinales) et des scissures. Pour la lobectomie moyenne et les lobectomies inférieures le contrôle

artériel ne nécessite qu’un abord scissural. Les artères contrôlées sont liées et sectionnées. Les veines

du lobe à extirper sont identifiées au niveau du hile, liées et sectionnées. C’est généralement après ce

temps vasculaire que l’axe bronchique est disséqué, les ganglions péribronchiques sont prélevés et

analysés en extemporané. La bronche du lobe est sectionnée à son origine et suturée au fil ou par

agrafage. Les ponts parenchymateux avec le ou les lobes résiduels sont libérés. Cette libération peut

être faite par pelage (pilling) ou par agrafage. Dans certains cas la lobectomie peut être associée à une

exérèse atypique du lobe adjacent.

Un curage ganglionnaire au niveau des lobes restant et au niveau médiastinal est réalisé.

Deux drains pleuraux sont placés, l’un postéro-inférieur, l’autre antéro-supérieur. La thoracotomie est

refermée. Les drains sont placés en aspiration.

La mortalité rapportée par le Lung Study Group portant sur 1508 lobectomies était de 2,9%. Wada et

al rapporte un taux de 1,2%. Stoelben et al ont rapporté une mortalité de 2,7% à 30 jours et de 5,3% à

90 jours .

La mortalité post-opératoire après lobectomie doit être < 3%

Les bi-lobectomies

La bi-lobectomie supérieure et moyenne est réalisée en cas d’envahissement à travers la petite

scissure et pour certains auteurs pour les cancers du lobe moyen.

La bi-lobectomie inférieure et moyenne est proposée pour des raisons parenchymateuses

(envahissement de la partie inférieure de la grande scissure), bronchiques (tumeur située au niveau ou

à proximité de l’éperon bronchique lobaire moyen/lobe inférieur), ganglionnaires.

5.3 Les exérèses limitées

Elles sont réservées aux patients ne pouvant supporter une lobectomie et porteur d’une tumeur

périphérique sans ganglion métastatique. Elles exposent à un taux de récidive loco-régionale plus élevé

que les lobectomies. Il s’agit de segmentectomies ou de résections atypiques.

Les segmentectomies

Elles peuvent être simples ou multiples. Les segmentectomies les plus couramment réalisées sont les

segmentectomies apico-dorsales, culminales, lingulaires, du Nelson et des pyramides basales. La

technique consiste, après section des artères et de la bronche destinée au segment, à cliver le

parenchyme pulmonaire le long des segments voisins en se guidant sur le lacis veineux intersegmentaire

que l’on conserve, l’hémostase des veines du segment étant faite du côté de l’exérèse. La

tranche de section parenchymateuse peut être recouverte d’une colle biologique permettant de

parfaire l’hémostase et l’aérostase.

Les exérèses atypiques

Ce sont des tumorectomies passant à au moins 1 cm des lésions sur un poumon ventilé. Elles sont

actuellement réalisées à l’aide de pince à suture automatique dont les agrafes réalisent l’hémostase et

l’aérostase du parenchyme sectionné.

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Valeur des exérèses limitées.

Une large série rétrospective publiée en 1995 comparant les résections limitées (n=61) vs résections

anatomiques (n= 511) chez des patients stade I a montré que les survies à 5 ans et 10 ans étaient

respectivement de 59% et 35% vs 77% et 70% (Martini 95). Un essai randomisé du Lung Study Group

a définitivement prouvé le risque de récidive en cas d’exérèse limitée. (Ginsberg 95)

Les exérèses limitées sont réservées aux patients à fonction respiratoire limitée.

La mortalité post-opératoire après exérèse limitée doit être < 1%

5.4 Les exérèses élargies

Lobectomie avec résection anastomose de l’axe bronchique « Sleeve Lobectomy »

Cette procédure est réservée au sujet ne pouvant tolérer une pneumonectomie et porteur d’une tumeur

classée T1, T2, N0 ou N1. Elle consiste à réaliser une lobectomie et une résection soit cunéiforme soit

circulaire au niveau de l’axe bronchique principal. Ce type d’intervention intéresse principalement les

lobes supérieurs. Dans quelques cas une résection segmentaire de l’axe artériel peut être associée. La

fréquence de ces interventions tend à augmenter ces dernières années. Les raisons de cette

augmentation sont dues d’une part à une meilleure maîtrise de cette technique dans les centres

spécialisés et d’autre part aux résultats immédiats et à distance observés.

En effet cette technique publiée pour la première fois par Sir Clement Price Thomas en 1947 a été

longtemps réservée aux patients pour qui une pneumonectomie n’était pas envisageable pour des raisons

fonctionnelles. Depuis une dizaine d’années plusieurs séries ont montré que cette chirurgie de

nécessité pouvait voir ses indications élargies puisque les résultats (morbi-mortalité et survie)

n’étaient pas moins bons et mêmes meilleurs qu’après pneumonectomie

Morbi-Mortalité après « Sleeve lobectomy »

Auteurs Années Nb Patients Décès (%) Complications (%)

Tronc 1972-1998 184 3 (1,8%) 26 (14%)

Fadel 1981-2001 169 4 (2,4%) 21 (12,4%)

Survie après « Sleeve lobectomy »

Survie à 5 ans à 10 ans

Auteurs Année Nb de patients N0 N1 N2 N0 N1 N2

Merham 1994 142 57 46 0 46 27 0

Rea 1997 179 72 36 22 59 27 14

Icard 1999 110 57 29 33 26 18 33

Van Schil 2000 145 62 29 31 53 21 6

Fadel 2002 169 55 68 0 39 19 0

Deslauriers 2004 184 63 48 8

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A la plèvre pariétale

L’existence d’adhérences inflammatoires ou un envahissement à la plèvre pariétale peut conduire à

associer à l’exérèse parenchymateuse une exérèse de la plèvre pariétale sur une partie plus ou moins

étendue. Ces pleuro-lobectomies ou pleuro-pneumonectomies exposent à des complications

hémorragiques.

A la paroi osseuse

Cinq à 8% des tumeurs envahissent la paroi (T3 Paroi). Avant 1947 les tumeurs envahissant la paroi

étaient une contre-indication chirurgicale. En 1947, Coleman publie une série de 5 patients dont 2

bénéficièrent d’une longue survie. Depuis de nombreuses séries ont été rapportées. Cependant ces

séries sont non randomisées et rétrospectives. Bien que l’exérèse chirurgicale soit actuellement admise

sur des données factuelles, de nombreuses questions persistent. La radiothérapie est-elle nécessaire

et si oui doit-elle être délivrée avant ou après ? Un traitement néoadjuvant associant radio et

chimiothérapie a t-il un interêt ? L’exérèse doit-elle passer en extra-pleural ou être monobloc ?

Actuellement ces exérèses sont réalisées de préférence en monobloc emportant la zone pariétale

envahie et le parenchyme. L’étendue de l’exérèse pariétale dépend de l’étendue de la tumeur mais doit

au moins passer à 1 cm de la tumeur. La pariétectomie portent généralement de 1 à 4 segments de côte.

Les limites pariétales de l’exérèse sont volontiers repérées par des clips en titane. Le traitement de la

perte de substance est fonction de son siège et de son étendue mais aussi de l’exérèse

parenchymateuse et de l’importance des fuites aériennes. Une pariétectomie de petite taille et/ou

siégeant sous l’omoplate, peut être laissée telle quelle après lobectomie, à condition que les fuites

aériennes soient absentes ou minimes. Dans les autres cas, la perte de substance sera remplacée par

une prothèse résorbable ou non, ou par un muscle pariétal pédiculisé sur ses vaisseaux nourriciers.

Mortalité et survie des exérèses étendues à la paroi d’après Allen

Auteur Année Nb Patients RT associée (%) Mortalité N0 N1 N2 Sans RT Avec RT

Pielher 1982 66 24 15 ,2 54 7,4 7,4 54 53

McCaughan 1985 125 - 4 56 21 21 - -

Patterson 1986 35 37 8,5 - - - 30 56

Ratto 1991 112 23 1,7 50 25 0 - -

Allen 1991 52 38 3,8 29 11 - 33 16

Shah 1995 58 45 3,4 45 38 0 - -

Downey 1999 175 39 6 56 13 29 48 52

Facciolo 2001 104 40 0 67 100 17 46 74

Magdeleinat 2001 201 69 7 25 21 20 34 23

Burkhart 2002 94 21 6,3 44 26 26 - -

Cas particuliers des cancers de l’apex.

Certains d’entre eux en évoluant envahissent le dôme pleural, puis les structures osseuses et nerveuses

adjacentes, ils peuvent aussi envahir les éléments vasculaires sous claviers. Ces cancers sont

responsables des syndromes de Pancoast-Tobias. L’exérèse de telles lésions nécessite d’élargir

l’exérèse parenchymateuse aux premières côtes, parfois aux racines nerveuses T1 C8 du plexus

brachial. L’atteinte vasculaire peut conduire à des résections vasculaires suivies d’un remplacement

prothétique.

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Du point de vue anatomique on distingue trois types :

o Le Pancoast antérieur envahissant les vaisseaux sous claviers

o Le Pancoast moyen envahissant les branches les plus périphériques du plexus

o Le Pancoast postérieur envahissant l’angle costo-vertébral

La voie d’abord est nuancée en fonction du type. La forme postérieure est abordée par la voie classique

de Shaw et Paulson, Les formes antérieures sont abordées par des voies combinées cervico-thoracique

avec ou non résection de la clavicule. Différentes variantes ont été décrites permettant d’obtenir une

excellente exposition sur cette région complexe.

L’exérèse doit être complète et au niveau parenchymateux la lobectomie est le minimum requis associé

au curage ganglionnaire.

Jusqu'à présent le traitement de ces tumeurs associait une radiothérapie pré-opératoire de 30 à 45

Gy suivi d’une exérèse dans un délai maximum de 3 à 4 semaines. Une approche multimodale est entrain

d’apparaître avec une association radio-chimiothérapie pré-opératoire. Un staging ganglionnaire par

médiastinoscopie est conseillé compte tenu de l’influence négative sur la survie des tumeurs N2.

La mortalité post-opératoire varie de 0 à 5%

Résultat de la Radiochimiothérapie suivie de chirurgie dans les tumeurs de l’apex

Auteur et Année Nb de patients Résection complète Survie à 4 ans

Martinez-Monge 1994 18 76 56

Rusch 2001 111 92 55

Wright 2002 15 93 84

Au diaphragme

L’atteinte diaphragmatique est rare. Elle peut nécessiter une exérèse plus ou moins étendue. Lorsque

l’exérèse est limitée, la réparation diaphragmatique est possible par une suture directe. Les pertes de

substances plus importantes nécessitent l’utilisation de matériel généralement non résorbable.

L’extension à l’oreillette gauche

La résection partielle de l’oreillette gauche est techniquement faisable. Elle doit cependant être

limitée pour ne pas gêner le retour veineux pulmonaire, il est admis que la perte de volume ne doit pas

dépasser 1/3. L’envahissement de l’oreillette et surtout son étendue est difficile à apprécier en préopératoire,

l’examen le plus fiable, entre des mains entraînées, semble actuellement l’échographie

endo-oesophagienne. Cet examen est conseillé avant exérèse. Certaines présentations nécessitent une

collaboration avec une équipe de chirurgie cardiaque.

A la veine cave supérieure

Dans certain cas une extension limitée à la veine cave autorise une lobectomie ou une pneumonectomie

avec exérèse de la partie de la veine cave envahie. Cette exérèse peut être réalisée par simple

clampage latéral suivi d’une suture directe, soit d’un clampage complet avec patch de péricarde ou de

Gore-Tex, soit d’un remplacement prothétique complet de la veine cave par une prothèse en

polytétrafluoroéthylène. Le clampage pose alors le problème du drainage veineux céphalique et donc de

l’utilisation d’un shunt interne notamment si ce clampage doit dépasser les 30 mn Une anticoagulation

doit être réalisée pour maintenir la perméabilité.

La chirurgie est envisageable lorsque la veine cave est envahie directement par la tumeur. Lorsqu’il

s’agit d’un envahissement par les ganglions médiastinaux le pronostic est rapidement défavorable. Les

résultats rapporté dans la série de Thomas montrent une mortalité de 7% une survie de 24% à 5 ans

et une perméabilité de la veine cave de 75%.

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Le petit nombre de séries publiées et de cas rapportés ne permettent de conclusion sur le bien fondé

de cette chirurgie. Une sélection rigoureuse s’impose concernant le bilan d’extension à distance et le

statut des ganglions médiastinaux. Une médiastinoscopie est recommandé

Au vaisseaux systémiques

Les cancers du poumon envahissent rarement l’aorte ou les gros vaisseaux de la base du cœur.

Généralement cet envahissement ne dépasse pas le plan sous-adventiciel ce qui ne pose pas de problème

technique lors de la résection. Dans quelques cas, la paroi aortique est envahie et l’exérèse pour être

radicale nécessite une exérèse aortique avec remplacement prothétique. Ces interventions sont

rarement entreprises car d’autres raisons carcinologiques rendent cette chirurgie illusoire. Cependant

dans des cas sélectionnés des survies prolongées sont rapportées.

L’extension à l’œsophage

Certaines tumeurs envahissent l’œsophage sur une partie limitée, si cet envahissement ne dépasse pas

les couches musculaires une exérèse est possible.

L’extension à la carène

L’extension de la trachée dans les cancers bronchiques se fait en règle de dehors en dedans à partir

des ganglions péri-trachéaux ou inter-trachéo-bronchiques métastatiques, dans ces cas la chirurgie est

contre-indiquée.

Plus rarement l’envahissement de la trachée et/ou de la carène est due à l’extension proximale d’un

cancer de la bronche souche ou de la bronche lobaire supérieure droite le plus souvent. Dans ces cas,

une exérèse élargie à la trachée ou à la carène est possible. Il est admis que cet envahissement ne doit

pas dépasser 2 cm sur la trachée. Dans ces cas l’intervention la plus souvent réalisée est une

pneumonectomie droite élargie à la carène, suivie de suture entre la partie basse de la trachée et

l’extrémité proximale de la bronche souche gauche. D’autres modalités sont possibles. Le risque

chirurgical post-opératoire est la fistule. Pour cette raison la plupart des équipes déconseillent tout

traitement néoadjuvant qui peut avoir un effet délétère sur la cicatrisation bronchique. Un bilan

carcinologique complet s’impose pour éliminer toute lésions secondaires extrathoraciques. Le statut

ganglionnaire précisé par l’imagerie (TDM Pet) doit être confirmé par une médiastinoscopie réaliser

immédiatement avant la procédure. Un statut N2 est généralement une contre indication. Les

particularités techniques en particulier anesthésiologistes (jet-ventilation, intubation dans le champ

opératoire …) imposent que cette chirurgie soit réalisée dans des centre spécialisés

Morbi-mortalité des exérèses élargies à la carène rapportée par Lanuti

Auteurs Période Nb patients Morbidité Mortalité Survie à 5ans

Deslauriers 1968-1987 38 - 29 13

Tsuchiya 1977-1989 20 40 15 59 à 2 ans

Watanabe 1975-1990 12 16 17 -

Dartevelle 1981-1995 60 10,9 7,2 40

Mitchell 1973-1998 143 39 12,7 42

Roviaro 1983-1995 49 10,2 8,2 24,5

Porkhanov 1979-2001 231 35,4 17,8 24,7

09/10/2006 36


5.5 Qualité de la résection

Résection complète: R0

Marges microscopiquement saines.

Curage ganglionnaire radical (graisse incluse)

Pas d’envahissement extracapsulaire des ganglions

Le ganglion le plus haut du curage négatif

Résection incomplète

R2 Données du chirurgien devant apparaître sur le compte-rendu opératoire.

Reliquat tumoral macroscopique laissé en place (Tumeur, ganglions …)

R1 Déduit après étude anatomopathologique de la pièce opératoire.

• marge(s) de résection positives

• atteinte ganglionnaire extra-capsulaire

• cytologie du liquide pleural ou péricardique positif

Résection incertaine

RI Déduit par confrontation du chirurgien et de l’anatomopathologiste

Les marges de résection sont saines mais:

• curage non rigoureux

• le ganglion le plus haut du curage est positif

• carcinome in-situ sur la bronche (Cis)

• si lavage pleural fait et cytologie de ce lavage positive (n’est pas de pratique courante)

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5.6 La chirurgie après traitement néo-adjuvant.

Les résultats de la littérature sont très controversés sur les risques post opératoires.

Résultats de la littérature d’après Doddoli

Auteurs Nb de patients Mortalité (%) Morbidité (%) Fistule

Rice 36 11 31 0

Rusch 63 6 45 0

Sugarbaker 63 3,2 31 18

Regnard 9 11 33 14

Macchiarini 23 8,6 26 10

Massard 18 0 39 14

Doddoli 69 9 51 15

Mouroux 84 9,5 30 0

Cette controverse tient au fait que les résultats rapportés à partir de malades inclus dans des essais

ont montré des résultats favorables (morbi-mortalité post-opératoire) alors que la pratique courante

montre des résultats moins favorables. Cela est dû au fait, que dans bien des cas le patient est proposé

au chirurgien après le traitement et qu’il n’a pas participé à l’évaluation pré-thérapeutique. Si on

souhaite harmoniser les résultats et minimiser le risque post-opératoire, il est impératif que l’équipe

chirurgicale (anesthésistes et chirurgien) participe à l’évaluation du patient avant la mise en place de

toute thérapie.

Récemment Sonett a démontré qu’une telle démarche permettait de minimiser ce risque alors que le

traitement néoadjuvant était particulièrement lourd puisqu’il associait chimiothérapie et radiothérapie

avec une dose de plus de 59 Gy. Il n’y a eu aucun décès post opératoire (29 lobectomies et 11

pneumonectomies). Les principales complications ont été un œdème post-pneumonectomie et une fistule

broncho-pleurale chez le premier patient de la série qui n’avait pas eu de protection de la suture.

Cet auteur insiste sur la nécessité d’une évaluation avant tout traitement par chirurgien, anesthésiste,

oncopneumologue et radiothérapeute. Ces résultats encourageant avaient déjà été rapportés par

Stamatis en 2002 à propos de 350 patients traités par radio-chimiothérapie avec une mortalité de

4,5% et une morbidité de 44%.

La prise en charge de ces patients impose des mesures anesthésiologiques et de réanimation

particulières et une technique chirurgicale rigoureuse. La protection de la suture bronchique par un

lambeau de protection est impérative.

5.7 Chirurgie des patients âgés

L’OMS estime qu’en 2035 plus de 800 millions d’individus auront plus de 65 ans. Le nombre de patient

de cet âge porteur d’un cancer aura doublé en 2050 (2,6 millions vs 1,3 en 2000). Il est aussi reconnu

dans les pays occidentaux que l’espoir de vie chez des patients de 70, 80 et 90 ans est respectivement

de 14, 4 ans, 8,6 ans et 7,7 ans. De plus on estime que 75% des patients de plus de 75 ans sont

autonomes et 50% chez les plus de 80 ans. Il est logique de proposer le traitement le plus approprié à

cette population et la chirurgie ne doit pas être récusée sur le seul critère de l’âge. Contrairement aux

idées reçues plusieurs études ont montré que l’histoire naturelle du cancer du poumon ne différait pas

significativement en fonction de l’âge. Par contre, cette population présente une incidence plus élevée

d’autre cancer. Ce fait rend nécessaire de disposer d’un diagnostic avant toute proposition chirurgicale.

Les résultats de la chirurgie dans la littérature sont difficiles à analyser car de nombreuses séries

considèrent dans leurs études les patients de plus de 70 ans.

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Le tableau suivant rapporte les résultats qui ne concernent que le patient de plus de 80 ans.

Auteurs Nb de

patients

Morbidité Mortalité Survie à 5

ans

Survie des

stades I

Osaki 1994 31 67 21 32 38

Naunheim

1994

37 30 16 30

Riquet 1994 11 12 16 30

Harvey 1995 17 17,6 42 65

Pagny 1997 54 11 3,7 43 57

5.8 Les cas particuliers

Pneumonectomie de totalisation

La survenue d’un cancer dans une hémithorax déjà opéré mène le plus souvent vers une pneumonectomie

de totalisation. Il peut s’agir d’un nouveau cancer ou d’une récidive du premier cancer. L’indication

carcinologique doit obéir aux mêmes règles que celles qui ont été retenues pour le cancer initial. Les

difficultés techniques et les risques per et péri-opératoires sont supérieurs à ceux d’une

pneumonectomie « simple » (voir plus loin) et doivent être mis en balance avec le bénéfice

carcinologique attendu. Fujimoto et al conseillent de réaliser une médiastinoscopie systématique chez

ces patients pour exclure les cancers N2 et à fortiori N3 compte tenu du risque opératoire par rapport

au bénéfice attendu.

La mortalité per-opératoire varie de 0 à 5,3%, post opératoire de 0 à 15,2% et la morbidité de 18 à

38%. La survie à 5 ans tous stades confondus est de 26 à 44%.

Auteurs Année Mortalité

(%)

Mc Govern 1988 9.4

Grégoire 1993 11.6

Al-Kattan

Goldstraw

1995 0

Massard 1995 12.5

Verhagen et

Lacquet

1996 15.2

Muysons 1998 13.2

Regnard 1999 6.4

Les recoupes envahies

La bonne pratique veut que toute recoupe bronchique soit examinée en extemporané. Il n’existe pas de

donnée validée sur la distance minimale nécessaire.

Trois cas de figure peuvent se présenter :

o un envahissement muqueux franc,

o une infiltration péribronchique à partir des adénopathies

o la presence d’un carcinome in situ

09/10/2006 39


Dans les 2 premiers cas, si cet envahissement est reconnu en per-opératoire, l’élargissement de

l’exérèse doit être envisagé en tenant compte du statut fonctionnel et/ou du statut ganglionnaire du

patient. Le mode de procédure à envisager va de la résection anastomose, à la bi-lobectomie à droite ou

à la pneumonectomie. Reconnu en post opératoire, le même raisonnement s’impose sachant que la

procédure sera parfois plus difficile et difficilement admise par le patient.

En cas de carcinome in situ la décision est plus nuancé car des lésions ont pu régresser. Snijder a

montré des survies identiques chez des patients stades I avec ou sans carcinome in situ. Une

surveillance attentive et régulière par le même endosocopiste s’impose.

Deuxième cancer

Ces deuxièmes cancers peuvent survenir de façon synchrone ou métachrone. La différence entre un

autre cancer primitif et une récidive ou une métastase est délicate. Les critères retenus pour parler

de 2 ème cancer ont été émis par Martini et Melamed.

Ces critères sont :

o une histologie différente

o en cas d’histologie identique au moins 2 des critères suivants sont nécessaires

Localisation anatomique distincte (autre lobe, autre poumon)

Le point de départ est un carcinome in situ

Absence d’envahissement lymphatique commun

Absence de métastase extrathoracique

Survenue après 4 ans (forme métachrone)

L’éventualité de voir apparaître un nouveau cancer chez des patients préalablement opérés est estimée

entre 10 et 20%. Par contre la fréquence des cancers synchrone est estimée entre 1,6 à 3%.

Les cancers synchrones (CS)

Les données de la littérature concernant ces cas particuliers laissent penser que d’affirmer la présence

de 2 CS est difficile puisque les survies rapportées à 5 ans varient de 0 à 70%. Cependant l’exérèse de

chacune des ces lésions reste toujours recommandée si l’absence de métastase extrathoracique a été

prouvée et qu’une médiastinoscopie a prouvé l’absence de ganglions médiastinaux.

Les cancers métachrones (CM)

La plupart des séries concernant les CM rapportent que dans 2/3 des cas le CM est de même type

histologique que le premier. Le délai moyen de découverte entre les 2 cancers est de 48 mois. Près de

80% sont découverts sur un bilan de surveillance et 75% d’entre eux sont des stades I. Dans environ

65% des cas le CM est résécable. La mortalité post-opératoire se situe autour de 7% et la survie à 5

ans de 36% (extrêmes de 20 à 50%.). La recherche de métastases extrathoraciques est recommandée

ainsi que l’évaluation du statut ganglionnaire. Si il n’existe pas de lésion extrathoracique et que le

statut ganglionnaire est < N2 la chirurgie peut être proposée (Recommandation grade C).

Cancer sur poumon unique

Les patients présentant un nouveau cancer après pneumonectomie ne doivent pas être

systématiquement exclus de la chirurgie. La littérature dans ce domaine fait état de 94 patients

publiés dans 8 articles. Bien que rares ces publications démontrent la faisabilité de cette chirurgie

avec un taux de mortalité acceptable à partir d’une sélection rigoureuse. L’intervalle entre les 2

cancers varie de 24 à 58 mois. Dans 5 de ces séries le VEMS préopératoire était compris entre 1,4 et

1,7 l/s

09/10/2006 40


Les critères retenus pour proposer une telle attitude sont :

- un cancer initial de bon pronostic

- bilan d’extension négatif

- absence de ganglions médiastinaux prouvée par médiastinoscopie

- bon état fonctionnel et absence de co-morbidité cardio-vasculaire

-le geste chirurgical doit être nécessairement limité : wedge, segmentectomie, la seule lobectomie

tolérable est la lobectomie moyenne.

Le tableau suivant montre les résultats des principales séries

Auteurs Année Nb de patients Délai Type

de résection

Mortalité (%) Survie à 5ans (%)

Kittle 1985 15 54

(4-192)

W 9, S 5, L 1 8 18

Levasseur 1992 9 56 (2-17) W 5, S 1, L 3 33 14 (2 ans)

Westermann 1993 8 45

(14-135)

W 2, S 5, L 1 16 20 (3 ans)

Massard 1995 4 36

(12-71)

W 1, S 1, L 2 0 25

Spaggiari 1996 13 38 (9-90) W 9, S 3, L1 0 46 (3ans)

Terzi 1997 7 28 W 6, S 1 0 15

Domington 2002 24 23

(2-213)

Terzi 2003 14 35

(11-264)

W 20, S 3, L 1 8,3 40

W 12, S 2 0 37

Cancer ORL et Cancer Pulmonaire

La découverte synchrone ou métachrone d’une tumeur pulmonaire est une éventualité relativement

fréquente. Dans le service de chirurgie thoracique de Nice cela représente 5,6% des patients opérés.

Déterminer la nature primitive ou secondaire de la lésion pulmonaire est difficile seule une histologie

différente permet de trancher. Le caractère synchrone ou métachrone ne permet pas d’être plus

discriminant. En effet les survies enregistrées après exérèses des lésions pulmonaires sont

superposables que la lésion soit synchrone ou métachrone. Massard en 1993 rapporte une survie à 5

ans de 20,2% pour les lésions synchrones vs 19, 6% pour les lésions métachrones.

Les antécédents ORL augmentent la morbidité post-opératoire avec une incidence accrue des

surinfections bronchiques. La chirurgie conservatrice ORL étant plus pourvoyeuse de complications que

la chirurgie radicale. La prise en charge de ces patients impose de connaître le pronostic de l’affection

ORL qui doit être contrôlée. Les résultats à stade égal nettement inférieur à 5 ans enregistré chez ce

type de patients suggèrent que la sélection doit être rigoureuse et en particulier s’aider actuellement

de tous les moyens d’investigations pour apprécier au mieux le statut carcinologique de ces patients

Dans les cancers synchrones la séquence thérapeutique doit être discutée avec les ORL. Les cancers

ORL demandent une chirurgie d’urgence seulement en cas d’obstruction. En dehors de ces cas, la

chirurgie pulmonaire doit être privilégiée. Cette stratégie permet de connaître exactement le statut

carcinologique au niveau pulmonaire et d’éventuellement adapter la stratégie ultérieure. D’autre part

elle évite les problèmes post-opératoires (fausses routes, pneumopathie d’inhalation…).

09/10/2006 41


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6. LA CHIMIOTHERAPIE

6.1 Les drogues

Cytostatiques actifs dans le CBNPC

Parmi plus de 50 médicaments testés jusqu’au début des années 80, un taux de réponse supérieur à

15% a été démontré pour les produits suivants : cisplatine, vindésine, vinblastine, mitomycine C,

ifosfamide.

Depuis 1990, plusieurs molécules dites de " troisième génération" ont démontré une activité :

vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan, topotecan et pemetrexed.

Les essais de phase II avec ces nouvelles drogues ont montré des taux de réponse de 20 à 30%.

La majorité des essais de phase III comparant ces produits en monothérapie versus les soins palliatifs

ont montré un bénéfice en terme de survie et pour certains en qualité de vie.

La comparaison de ces monothérapies actives aux combinaisons classiques utilisées à la fin des années

80 (cisplatine + vindésine ou étoposide) révélait une survie identique avec une réduction de la toxicité.

Nombre optimal de cytostatiques

Quatre méta-analyses ont posé la question de la supériorité des bithérapies par rapport aux

monothérapies. Leurs résultats sont concordants et en faveur des bithérapies. Elles mettent en

évidence un bénéfice en terme de réponse et de survie au prix d’une majoration de la toxicité.

Une synergie avec le cisplatine a été mise en évidence par l’amélioration de la survie du bras associant

une nouvelle drogue (vinorelbine ou gemcitabine) et le cisplatine versus le cisplatine seul.

Par contre, dans les comparaisons entre une nouvelle drogue active (vinorelbine, docetaxel, paclitaxel,

gemcitabine) et son association avec le cisplatine l’augmentation constante des taux de réponse

obtenue avec les associations ne permet pas toujours un bénéfice de survie en raison d’un

accroissement significatif de la toxicité.

Les essais de phases III qui ont comparé deux versus trois drogues montrent des résultats

discordants en survie mais par contre tous objectivent un accroissement significatif de la toxicité.

09/10/2006 44


Recommandation

Le schéma standard est une bithérapie (niveau de preuve A)

Supériorité des bithérapies modernes

Les études de phase III comparant des bithérapies basées sur l’association d’un sel de platine et d’une

nouvelle drogue aux anciennes associations de référence (cisplatine-vindésine, cisplatine-étoposide,

cisplatine-mitomycine-ifosfamide) ont presque toujours montré un gain significatif en taux de réponse

objective, celui-ci se traduisant cependant assez rarement en bénéfice de survie. La tolérance

hématologique ou extra-hématologique s’est avérée habituellement meilleure avec les associations

récentes qui ont montré également un bénéfice sur certains items de qualité de vie.

Recommandation

Les bithérapies fondées sur la combinaison d’un sel de platine et d’un cytostatique de troisième

génération constituent le traitement de référence (niveau de preuve A)

Choix du sel de platine (1,2)

Les essais de phase III comparant le cisplatine au carboplatine dans les CBNPC métastatiques

montrent généralement des taux de réponse objective un peu inférieurs avec le carboplatine sans

traduction sur la survie globale et avec souvent un meilleur profil de tolérance.

Même si l’équivalence entre cisplatine et carboplatine n’est probablement pas exacte, le carboplatine

est une option thérapeutique validée dans les CBNPC.

Dose de cisplatine

Elle doit probablement être supérieure à 70 mg/m². L’intérêt des doses supérieures à 100 mg/m² n’est

pas clairement démontré dans les CBNPC métastatiques.

6.2 Chimiothérapie néo-adjuvante

La chirurgie forme la pierre angulaire du traitement des cancers bronchiques non petites cellules

(CBNPC).

Si l’acte chirurgical ne se discute pas pour le traitement des stades les plus précoces : IA jusqu’au

stade IIIA minimal N2 (ganglions médiastinaux homolatéraux histologiquement envahis mais non visible

au scanner), sa place dans la stratégie thérapeutique des N2 macroscopiques et de certains T4 est

moins codifié.

Les stades IIIB N3 et IV sont au-delà de toute ressource chirurgicale.

Le concept de chimiothérapie néo-adjuvante est né de la volonté d’améliorer le mauvais pronostic des

stades IIIA N2 réséqués et par la suite d’essayer d’améliorer la survie des stades I et II dont le

pronostic, bien que nettement plus favorable que celui des IIIA, n’en demeure pas moins insuffisant.

L’objectif est double :

1. éradiquer les micro-métastases non visibles sur le bilan initial

2. réduire la masse tumorale initiale afin d’augmenter la résécabilité des T3 voire T4 et des N2

09/10/2006 45


ESSAIS DE PHASE II (3)

Nombreux, hétérogènes, comprenant souvent peu de malades, ils permettent, cependant, de porter

certaines conclusions :

1. l’efficacité de la chimiothérapie est supérieure à celle observée dans les stades 4, confirmant

la théorie de Goldie et Coldman qui émet l’hypothèse que le risque de résistance à la

chimiothérapie est corrélé à l’importance de la masse tumorale.

Le taux de réponse est de l’ordre de 60% contre 30% dans les stades 4.

La réponse radiologique n’est pas forcément corrélée aux constatations opératoires avec des

réponses complètes histologiques alors que l’imagerie ne semblait pas modifiée.

2. la progression sous chimiothérapie risquant de compromettre la résécabilité est faible.

3. la survie médiane est souvent élevée avec des survies à 3 ans dépassant 30%.

4. la mortalité et la morbidité périopératoire sont importantes et doivent être considérés pour en

assurer la prévention

5. la chimiothérapie première peut induire une fibrose rendant le curage médiastinal plus difficile

ESSAIS DE PHASE III

Essais de ROSELL (4)

Soixante patients de stade IIIA, randomisés entre 3 cures de chimiothérapie première (mitomycine,

ifosfamide, cisplatine) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. Radiothérapie post opératoire 50

Gy dans les deux groupes.

Le taux de réponse à la chimiothérapie a été de 60% dont deux réponses complètes.

Le taux de résécabilité a été comparable dans les deux groupes de l’ordre de 90%

La médiane de survie a été de 26 mois versus 8 mois (p < 0.001) dans le bras contrôle obligeant à

l’interruption de l’essais après 18 mois d’inclusion.

Cet essai a été largement critiqué en raison de nombreux biais méthodologiques pouvant conduire à des

résultats surprenants comme la médiane de survie du bras chirurgie seule particulièrement faible en

deçà de celle observée dans les stades 4.

Essais de ROTH (5)

Soixante patients de stade IIIA, randomisés entre 3 cures de chimiothérapie première (cisplatine,

etoposide, cyclophosphamide) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. En cas de réponse objective

à la chimiothérapie, 3 cures supplémentaires été administrées en post opératoire.

Le taux de réponse a été de 35%.

La médiane de survie a été de 64 mois versus 11 mois dans le bras contrôle (p < 0.018)

Essai bien construit mais difficilement exploitable du fait du faible nombre de patients.

MIP 91 de DEPIERRE (6)

375 patients de stade IB à IIIA, randomisés entre 2 cures de chimiothérapie première (mitomycine,

ifosfamide, cisplatine) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. Les répondeurs bénéficiaient de 2

cycles supplémentaires post opératoires et une radiothérapie était entreprise en cas de résection

incomplète et/ou si les ganglions du curage étaient envahis.

09/10/2006 46


Le taux de réponse à la chimiothérapie a été de 64% dont 11% de réponses complètes.

Il n’y a pas de différence significative de la survie entre les deux groupes, du fait d’une surmortalité

dans le groupe expérimental pendant les 6 premiers mois post opératoires, en particulier chez les N2.

Après 3 ans, la différence de survie en faveur de la chimiothérapie apparaît statistiquement

significative (51,6% vs 41,2%).

Le bénéfice concerne essentiellement les stades précoces IB et II.

Recommandations (accord d’experts)

1. La chimiothérapie néo-adjuvante ne peut être considérée, à ce jour, comme un standard

thérapeutique.

2. Il n’y a pas d’indication de chimiothérapie néo-adjuvante dans les stades IA.

3. La chimiothérapie néo-adjuvante est une option dans la stratégie thérapeutique des CBNPC

résécables, notamment concernant les stades IIIA N2 et à l’exclusion des stades IA.

4. Parmi les chimiothérapies reconnues efficaces dans le CBNPC, il est recommandé de

préférer les schémas dont le profil de toxicité est faible.

5. Pas de consensus quant au nombre de cycles pré-opératoires, il peut être de 2 ou 3.

6.3 Chimiothérapie adjuvante

La chirurgie est depuis plus de 50 ans le traitement de référence des cancers bronchiques de stade I

et II. Ses résultats sont cependant insuffisants et ont donc conduit à l’étude d’une chimiothérapie en

post-opératoire. Les premiers essais ne permettaient pas de conclure. Très récemment, plusieurs

études ont mis en évidence un intérêt de la chimiothérapie adjuvante. En 1995 une méta-analyse (7)

portant sur huit essais récents est en faveur d’un gain de survie des chimiothérapies à base de

cisplatine sans pouvoir cependant le démontrer. Elle montre que la chimiothérapie adjuvante réduit le

risque de décès de 3% à 2 ans et de 5% à 5 ans mais ces différences ne sont pas significatives.

Depuis, plusieurs essais randomisés de phase III ont donc été menés. Certains sont publiés d’autres

sont encore en cours.

Etude ALPI (8) : stades I, II, IIIA ; 3 cycles mitomycine-vindésine-cisplatine ; la chimiothérapie n’a

pas entraîné de modification du risque de décès ni du nombre de rechutes, qu’elles soient locales ou

métastatiques.

IALT (9) : 1 867 patients; stades I, II, III; 3 ou 4 cycles cisplatine-vinca-alcaloïde ou étoposide; le

bénéfice en terme de survie a été de 5% à 5 ans en faveur de la chimiothérapie.

Etude JBR10 (10): stades IB, II (sauf T3N0); 4 cycles de platine-vinorelbine. La survie à 5 ans est de

69% dans le bras chimiothérapie versus 54% dans le bras contrôle. Le bénéfice en faveur de la

chimiothérapie est statistiquement significatif. Cette étude montre par ailleurs l’absence de

détérioration de la qualité de vie des patients traités par chimiothérapie.

09/10/2006 47


Etude 9633 du CALGB (11) : stades IB(T2N0) ; 4 cycles de carboplatine-paclitaxel. La survie à 4 ans

est de 59% dans le bras contrôle versus 71% dans le bras chimiothérapie. Le bénéfice en faveur de la

chimiothérapie est statistiquement significatif.

Anita (12) : stades I (T2N0), II, IIIA ; 4 cycles de cisplatine-vinorelbine. La survie à 5 ans est de

51% dans le bras chimiothérapie versus 43% dans le bras observation. Le bénéfice en faveur de la

chimiothérapie est statistiquement significatif.

Un essai japonais (13) montre aussi un bénéfice en survie, d’une chimiothérapie orale par le tegafur

uracile (UFT) dans les adénocarcinomes de stade IB.

Une méta-analyse (14) regroupe les essais qui ont étudié la chimiothérapie par UFT en adjuvant ; ce

produit a été utilisé principalement au Japon. Les études ont concerné une majorité d’adénocarcinome

(84% des cas) de stade I et ont inclus une proportion importante de femmes (45%). Cette métaanalyse

montre un gain en survie globale. Les études utilisant l’UFT n’ont jamais été reproduites en

dehors du Japon.

On dispose donc aujourd’hui de plusieurs essais de phase III portant sur un grand nombre de patients,

qui montrent un bénéfice de survie en faveur de la chimiothérapie adjuvante.

Recommandations

Après résection complète une chimiothérapie adjuvante est indiquée quelque soit le stade (sauf

T1NO), pour les patients de PS O ou 1.

Le traitement recommandé est 3 ou 4 cycles d’une bithérapie comportant un sel de platine,

débutant entre 4 et 6 semaines après la chirurgie (niveau de preuve A)

6.4 Chimiothérapie des stades 4

• Place de la chimiothérapie dans les CBNPC métastatiques

Trois méta-analyses ont montré un bénéfice sur la survie, de la chimiothérapie par rapport aux soins

palliatifs seuls.

Deux ont repris les données des essais randomisés publiés (Souquet, 1993 ; Marino, 1995).

La troisième importante méta-analyse est celle du Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group (15).

Elle a repris les données individuelles de 1 190 patients porteurs de CBNPC avancés ou métastatiques,

inclus dans 11 essais comparant une chimiothérapie aux soins palliatifs. Elle conclut que la

chimiothérapie comportant du cisplatine améliore la survie : elle augmente la médiane de survie de 1.5

mois et la survie à 1 an de 10% par rapport aux soins palliatifs seuls.

Deux essais de phase III ont récemment confirmé ces résultats (16, 17).

Certains essais ont par ailleurs montré une amélioration de la qualité de vie sous chimiothérapie (17).

Recommandations.

Patients de PS 0 ou 1 : une chimiothérapie comportant un sel de platine (en l’absence de contreindication)

est indiquée pour les porteurs d’un CBNPC stade IV (niveau de preuve A)

Patients de PS 3 ou 4 : pas d’indication de chimiothérapie (niveau de preuve A)

Patients de PS 2 : pas d’attitude standard recommandée (accord d’experts)

09/10/2006 48


• Comparaison des combinaisons modernes entre elles

Cinq essais randomisés de phase III (18, 19, 20, 21, 22) ont été publiés.

Les combinaisons testées sont les suivantes :

- Cisplatine 100 mg/m² (J1) - vinorelbine 25 mg/m² (J1, 15,22)

- Cisplatine 75 mg/m²- docetaxel 75 mg/m² J1,J21

- Cisplatine 75-80 mg/m²- paclitaxel 175 mg/m² ou 135 mg/m²/IVC sur 24H

- Cisplatine 100 mg/m² (J1) - gemcitabine 1000 mg/m² (J1, 8,15)

- Carboplatine AUC 6 -paclitaxel 225 mg/m² J1, J21

Ces essais ne mettent pas en évidence de différence significative en terme de réponse ou de survie.

Les profils de toxicité sont par contre différents.

Recommandation.

Le traitement standard est donc une bithérapie associant un sel de platine et une des nouvelles

drogues actives en monothérapie (niveau de preuve A)

Le choix consistera pour un patient donné à évaluer l’index thérapeutique de chacun des schémas

thérapeutiques. Ce choix reposera sur le profil de tolérance prévisible de chaque association en

fonction des comorbidités, sur les modalités d’administration et sur la perspective d’un traitement de

deuxième ligne.

• Bithérapies sans platine

Depuis le développement des drogues de troisième génération avec des résultats en monothérapie

supérieurs aux soins palliatifs et comparables aux bithérapies anciennes, la question de l’efficacité en

première ligne d’une association de deux de ces drogues (sans platine) est posée.

Plusieurs essais randomisés de phase III ont été publiés comparant des bithérapies avec et sans

platine :

Gemcitabine-vinorelbine (23, 24)

Gemcitabine-paclitaxel (25, 26)

Gemcitabine-docetaxel (27, 28)

La méthodologie de ces études rend leur analyse difficile. La faisabilité de différents doublets est

définitivement démontrée et il semble se dégager de l’ensemble des données publiées, une équivalence

en terme d’efficacité (taux de réponse et survie) avec une amélioration du profil de toxicité.

Recommandation.

Une bithérapie sans sel de platine mais associant deux nouvelles drogues est donc une option

thérapeutique possible en particulier en cas de contre-indication au cisplatine (accord d’experts)

09/10/2006 49


• Durée de la chimiothérapie

Nombre de cycles (29, 30, 31)

Trois études randomisées ont comparé un schéma de traitement court (3 ou 4 cycles) à un traitement

long (6 cycles pour deux essais ou poursuite de la chimiothérapie jusqu’à progression pour un autre).

Les résultats sont concordants et en faveur d’un traitement court.

Recommandations.

- 3 ou 4 cycles de chimiothérapie représentent le standard d’une chimiothérapie de première ligne

en l’absence de progression (accord d’experts)

- Pas plus de 6 cycles même chez les patients répondeurs.

Chimiothérapie de maintenance (32, 33)

Les résultats des essais sont discordants en ce qui concerne un bénéfice de survie mais ils montrent

tous une majoration de la toxicité.

Recommandation.

Pas d’indication de chimiothérapie de maintenance hors essai thérapeutique (niveau de preuve A)

• Chimiothérapie des sujets âgés

L’âge ne modifie pas l’efficacité mais le profil de toxicité du traitement, impliquant donc une adaptation

de la chimiothérapie utilisée. L’analyse rétrospective des sous-groupes de patients âgés inclus dans des

grands essais de phase III (34, 35, 36) a montré des taux de réponse et des survies identiques au prix

d’une toxicité qui n’est retrouvée significativement supérieure que dans l’un de ces essais. Cependant,

les patients inclus dans ces essais ne sont pas représentatifs de la population générale, il s’agit d’une

population très sélectionnée. On peut donc dire que les patients âgés mais de PS 0 ou 1 doivent

bénéficier de la même prise en charge que les patients plus jeunes de même stade. Compte tenu d’une

toxicité moindre une bi-thérapie sans cisplatine est une option thérapeutique dans cette population

fragile. Pour les autres (PS 2) une mono-chimiothérapie par une nouvelle drogue est une alternative (37,

38).

Recommandations. (accord d’experts)

-Sujet âgé PS 0 ou 1 : traitement identique aux patients plus jeunes.

-Les bi-thérapies sans platine ou les monochimiothérapies sont des options thérapeutiques.

• Chimiothérapie des patients de PS 2

Il n’est pas certain que le bénéfice de survie mis en évidence dans la méta-analyse (15) puisse être

appliquée à ce sous-groupe particulier de patients. On ne retrouve pas beaucoup de données dans la

littérature. Quelques études ont comparé une monothérapie (paclitaxel, vinorelbine,) à des soins de

confort. Elles ont mis en évidence une meilleure survie du bras avec chimiothérapie.

09/10/2006 50


Dans une étude de phase III (19) comparant quatre bithérapies comportant un sel de platine à doses

standard, l’inclusion des patients de PS 2 avait été interrompue en raison d’un excès de toxicité et

d’une moins bonne survie.

L’étude du sous-groupe de patients de PS 2 inclus dans un essai comparant une bithérapie par

carboplatine-paclitaxel à une monothérapie par paclitaxel montre une meilleure survie dans le bras de

l’association (37). Il est donc possible chez certains patients d’utiliser une bithérapie adaptée ; la place

des bithérapies sans platine mérite d’être précisée notamment chez ces patients.

Recommandations. (accord d’experts)

Patients de PS 2 : pas d’attitude standard. Une monothérapie par une drogue de troisième

génération est une option thérapeutique. Une bithérapie adaptée est possible.

• Chimiothérapie de deuxième ligne

Il existe une soixantaine d’essais de chimiothérapie de deuxième ligne soit mono soit polychimiothérapie.

Les taux de réponse varient de 0 à 21%, les médianes de survie de 17 à 42 semaines et

les survies à 1 an de 15 à 45%.

Deux molécules ont faits l’objet d’études de phase III :

Docetaxel : (38, 39)

Il existe deux essais de phase III ayant comparé une chimiothérapie par docetaxel à des soins

palliatifs pour la première, à un bras ifosfamide et un bras vinorelbine pour la deuxième. Dans ces deux

études la survie est améliorée dans le bras docetaxel. Dans la deuxième étude la qualité de vie est

meilleure dans le bras docetaxel.

Pemetrexed :(40)

Il existe un essai de phase III comparant docetaxel et pemetrexed. Le pemetrexed a démontré une

efficacité identique (réponse, médiane de survie) au docetaxel avec un profil de tolérance en sa faveur.

D’autres molécules (gemcitabine, paclitaxel) ont été largement étudiées dans des essais de phase II et

ont montré un certain intérêt.

Recommandations

Indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients de PS 0 ou 1 (niveau de

preuve A)

Deux drogues ont démontré un bénéfice sur la survie : le docetaxel et le pemetrexed.

Gemcitabine et paclitaxel sont des options possibles.

09/10/2006 51


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09/10/2006 52


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Muller T, Lim HL, Desch C, Szondy K, Gervais R, Shaharyar, Manegold C, Paul S, Paoletti P, Einhorn L, Bunn PA Jr.

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with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.

7. LES THERAPEUTIQUES CIBLEES

Parmi toutes les différentes thérapeutiques ciblées à l’essai dans les cancers bronchiques seuls deux

inhibiteurs du site tyrosine kinase du récepteur de l’EGFR ont fait l’objet d’essais contrôlés : Le ZD

1839 (gefitinib, Iressa ®) et l’ OSI 774 (erlotinib, Tarceva ®).

Ces deux molécules ont été testées en première ligne en association avec une chimiothérapie

conventionnelle et en monothérapie après échec d’une chimiothérapie conventionnelle.

7. 1 - Première ligne thérapeutique en association avec une chimiothérapie conventionnelle.

Les deux molécules ont été testées dans des essais randomisés contre placebo, associés à des doublets

de chimiothérapie identique (Cisplatine – Gemcitabine et Carboplatine -Taxol) chez des patients

atteints de CNPC de stade III ou IV et non pré-traités. Ces essais (INTACT 1 et 2 pour l’Iressa ®,

TALENT et TRIBUTE pour le Tarceva ®) sont négatifs.

09/10/2006 53


Les résultats sont reportés dans le tableau suivant :

INTACT 1 (1) G 250-500mg

Placebo

INTACT 2 (2) G 250-500mg

Placebo

TALENT (4) E 150 mg

Placebo

TRIBUTE (3) E 150 mg

Placebo

Médiane de survie

(mois)

9,9

11,7

8,7-9,8

9,9

9,9

10,1

10,6

10,5

G = gefitinib ; E = erlotinib

7.2- Résultats en monothérapie après la première ligne

Survie à 1 an %

41-43

09/10/2006 54

45

37-41

Le ZD 1839 (gefitinib, Iressa ®) :

Deux essais ont consistés en une administration d’Iressa en monothérapie en deuxième, troisième ou

quatrième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie à base de platine et/ou de docetaxel.

Ces deux essais de phase II randomisés comparant deux doses d’Iressa de 250 mg/jour et 500 mg/j,

menés au Japon ( Essai IDEAL 1) (5) d’une part, en Europe et aux Etats-Unis d’autre part (essai

IDEAL-2 ) (6) ont donné des résultats similaires :

42

41

42,1

45,9

43,9

p

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

IDEAL 1 IDEAL 2

gefitinib (mg /j) 250 500 250 500

Nombre de patients 103 105 102 114

Taux de RO % 18,4 19 11,8 8,8

Durée médiane de réponse

(mois)

Taux de contrôle (RO + SD)

(%)

13,0 10,1 7,0 5,8

54,4 51,4 42,2 36,0

Survie médiane (mois) 7,6 8,0 6,5 5,9

Survie à 1 an (%) 35 29 29 24

Cinquante pour cent des patients semblent tirer un bénéfice du traitement (réponse partielle ou

stabilisation). Un tiers des patients étaient en vie un an après le début du traitement par gefitinib.


L’essai ISEL présenté à l’AACR (8) et au IASLC Barcelone 2005 (9) par Nick Thatcher est un essai

randomisé comparant le gefitinib à son placebo chez 1692 patients atteints de cancer bronchique non à

petites cellules en échec d’une ou deux lignes de chimiothérapie.

Le taux de réponse a été de 8% pour l’ Iressa° vs 1% pour le placebo, mais ni la survie médiane (5,6 vs

5,1 mois : p=0,089) ni la survie à un an (27 vs 21 mois) ne sont significativement améliorés.

L’ OSI 774 (erlotinib, Tarceva°)

L’erlonitib a été testé récemment à la dose de 150 mg /jour dans l’essai du NCI Canada (essai BR21)

(7). Les résultats ont été rapportés à l’ASCO 2004. Sept cent trente patients atteints de CNPC de

stade avancé ont été randomisés pour recevoir de l’erlonitib (Tarceva°) ou un placebo. Les patients

avaient reçu une première, deuxième ou troisième ligne de chimiothérapie (plus de 90 % avec du

cisplatine). L’objectif principal était la survie. Le taux de réponse était de 9% avec le Tarceva ( 1% RC

8% RP). La survie médiane était de 6,7 vs 4,7 mois et la survie à un an de 31% vs 22 %. Ces

différences sont statistiquement significatives p=0,0001.

EGFR-TKI Trial n patients Survival ORR

gefitinib ISEL 1692 8% vs 1%

erlotinib BR21 731 9% vs 1%

0.4

0

Favour active agent Favour Placebo

Les deux drogues ont donc obtenus des résultats très proches :

• Inefficacité en association avec une chimiothérapie conventionnelle.

• Efficacité partielle en monothérapie après échec d’une à trois lignes de chimiothérapie avec

platine et docetaxel.

• L’Iressa° avait obtenu l’approbation de la FDA en mai 2003, mais l’échec de l’essai ISEL ne le

fait pas retenir dans cette indication.

• Le Tarceva° a obtenu son approbation en 2004 pour une commercialisation aux Etats-Unis et

L’AMM en Europe le 29-11-2005

Recommandations (niveau de preuve A)

0.60 0.80 1.00

L’Iressa° et le Tarceva° ne sont pas indiqués en association à une chimiothérapie conventionnelle.

Le Tarceva° peut être proposé en monothérapie à la posologie de 150 mg/j per os, aux patients

porteurs de CBNPC en échec d’une chimiothérapie de première ligne.

09/10/2006 55

1.2

5


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7- Shepherd FA, Pereira J, Ceilanu TE et al : A randomised placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced

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8- Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: Results of a Phase III placebo-controlled study (ISEL) of gefitinib (IRESSA) plus

best supportive care (BSC) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) who had received 1 or 2 prior

chemotherapy regimens. Proc Am Assoc Cancer Res. 2005; 46; Abstract #LB-6.

9- Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.: ISEL: a phase III survival study comparing gefitinib (IRESSA) plus best supportive

care (BSC) with placebo plus BSC in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who had received one or two prior

chemotherapy regimens. Proceedings from the 11th World Conference on Lung Cancer, Barcelona, Spain. 2005; Abstract #Pr4.

09/10/2006 56


8. LA RADIOTHERAPIE

8.1 Les moyens thérapeutiques :

• La radiothérapie externe :

Les radiothérapeutes disposent de deux techniques : l'une dite conventionnelle est fondée sur des

clichés radiologiques et sur la prise de repères osseux ; l'autre dite conformationnelle (RT3D) est

basée sur l'acquisition d'images tridimensionnelles (scanner, IRM) en position de traitement.

Bien que ces deux techniques n'aient pas fait l'objet d'une comparaison au sens strict, l'évolution

technique représentée par la radiothérapie RT3D permet d'envisager l'amélioration du contrôle local

en ciblant précisément la tumeur et ses extensions ganglionnaires tout en réduisant les complications

en limitant l'irradiation des tissus sains environnants.

De ce fait, bien que plus complexe à mettre en œuvre, la radiothérapie conformationnelle est devenue

la technique standard, au moins pour les patients traités à visée curative, la technique conventionnelle

étant de plus en plus réservée aux irradiations à visée palliative.

Afin d'harmoniser la prescription de la dose, différents volumes cibles ont été décrits dans les

rapports ICRU 50 et 62 (1)

- Le "GTV" (gross tumor volume) est définit comme étant la lésion visible au scanner en fenêtre

médiastinale elle-même étant définie de 50-350 UH.

- Le "CTV" (clinical target volume) est définit comme étant le GTV auquel s’ajoutent les extensions

microscopiques de la lésion (non visibles au scanner)

- Le "PTV" (planning treatment volume) est définit comme étant le CTV auquel on ajoute une marge afin

de prendre en compte les variations les différences de formes, taille et positionnement des faisceaux

par rapport au malade. Le PTV est donc un concept géométrique, souvent réalisé automatiquement par

les logiciels de dosimétrie

On recommande le choix d'une balistique telle qu’il n’y ait pas plus de 30% du volume pulmonaire qui

reçoive une dose supérieure à 20 Gy (LV20) tout en conservant un VEMS prévisionnel supérieur à 0,8

L/s. Les organes critiques : moelle épinière, poumons, œsophage sont contourés afin de réaliser des

histogrammes dose volume.

Volumes d’irradiation

GTV

CTV

PTV

GTV = Tumeur macroscopique + ganglion(s) satellite(s) macroscopique(s). Le volume pris en compte pour

l’irradiation est constitué par le volume tumoral macroscopique. Le volume ganglionnaire est considéré

comme envahi si le plus petit axe est supérieur à un centimètre ou si la biopsie ganglionnaire réalisée

lors d’une médiastinoscopie est positive (2). Le PTV est défini par l’ajout de marges : 0,5 cm pour les

adénopathies médiastinales, 0,5 cm a 1,5 cm pour les tumeurs selon leur localisation (3).

-T1T2N0 : Irradiation tumorale seule (GTV)

-T3T4 ou N1N2 : Irradiation tumorale, ganglionnaire et hilaire homolatérale

09/10/2006 57


Si la tumeur est localisée au niveau des lobes supérieurs, l’aire ganglionnaire sus-claviculaire

homolatérale peut-être incluse dans le volume.

Après résection chirurgicale microscopiquement incomplète (R1), la définition des volumes est

identique mais le volume est adapté à la localisation initiale de la tumeur et au geste d'exérèse tout en

épargnant au maximum le poumon sain restant. La dose restera inférieure à 50-60 Gy.

En cas de résection chirurgicale macroscopiquement incomplète (R2), la situation est celle d’une tumeur

en place.

En cas d’atélectasie ou de réponse majeure après chimiothérapie, la définition du volume à irradier

n’est pas univoque.

Fractionnement, étalement :

Le traitement est délivré à raison de 1 fraction par jour, 5 fractions par semaine.

La dose par fraction est de 2 Gy/jours.

Doses :

La dose minimale délivrée dans le PTV est de 66 Gy en cas d’association radio-chimiothérapie (RT-CT),

70 Gy en cas de radiothérapie exclusive ou séquentielle. Au niveau hilaire la dose est de 54 Gy, et au

niveau des aires ganglionnaires sus claviculaires la dose est limitée à 46 Gy. (70 Gy < 1.5 cm ; 70 à 75 Gy

de 1.5 à 4 cm ; 80 Gy plus de 4 cm en respectant la LV30).

• La curiethérapie à haut débit de dose (HDD) :

A visée curative

Tumeur à développement essentiellement endobronchique, N0 et avec extension extrabronchique < 1

cm (tumeurs « invisibles » au scanner). On peut l’appliquer à certaines récidives post-chirurgicales

ayant ces caractéristiques et à certaines tumeurs « in situ ».

Dose : 36 Gy à raison de 6 applications (1 par semaine) de 6 Gy, dose spécifiée à 1 cm de la source.

Volume : tumeur avec marge supérieure et inférieure de 1 à 2 cm

Elle trouve un intérêt particulier chez les patients inopérables, refusant la chirurgie ou les patients

déjà irradiés.

A visée palliative (rare)

La curiethérapie HDD peut être utile dans le cas d’un bourgeon endoluminal ou d’une lésion infiltrante

localisée, si cette lésion est responsable d’une détresse respiratoire (le plus souvent en complément

d’une désobstruction par laser). On peut aussi la proposer pour le traitement d’une tumeur

endothoracique résiduelle après un traitement de radiothérapie externe à dose complète.

Contre-indication: risque de fistule, risque hémorragique.

Dose : 21 Gy en 3 séances à 1 semaine d'intervalle, dose spécifiée à 1 cm de la source.

Volume : tumeur avec marge supérieure et inférieure de 1 à 2 cm.

09/10/2006 58


8.2. Les indications thérapeutiques

• Radiothérapie pré-opératoire

Elle ne concerne que les tumeurs de l’apex (cf. cas particuliers)

Recommandation

Pas d’indication de radiothérapie pré-opératoire exception faite du cas particulier des tumeurs de

l’apex (niveau de preuve A)

• Radiothérapie post-opératoire

L’intérêt de la radiothérapie post opératoire, utilisée quasiment comme un standard jusqu’alors, a été

remise en question dans les années 96-98.

La méta analyse PORT (4) a repris les données individuelles de 2128 patients inclus dans 9 essais

cliniques randomisés étudiant l’intérêt de la radiothérapie post-opératoire après chirurgie d’exérèse

complète des CBNPC. A 2 ans, la radiothérapie entraîne une baisse de la survie de 55 à 48%.

L’analyse des sous-groupes démontre que l’effet néfaste de la radiothérapie est plus marqué pour les

stades précoces N0 et N1. L’effet délétère n’a pas été retrouvé pour les N2.

La radiothérapie post-opératoire conserve un intérêt dans les situations où le risque de rechute locale

est important, notamment lorsque la résection chirurgicale a été incomplète ou lorsque le curage

ganglionnaire retrouve des adénopathies en rupture capsulaire.

Recommandations.

Pas d’indication de radiothérapie post-opératoire pour les stades N0 et N1 (niveau de preuve A)

La radiothérapie post-opératoire est une option pour les stades N2 (accord d’experts)

La radiothérapie post-opératoire est indiquée quelque soit le statut ganglionnaire en cas de

résection chirurgicale incomplète et/ou en présence de ganglions en rupture capsulaire (accord

d’experts)

• Patients localement avancés et/ou non opérables

On proposera le plus souvent une association de radiothérapie et chimiothérapie (cf. chapitre).

Irradiation tumorale et ganglionnaire à la dose minimale de 66 Gy en cas d’association concomitante et

de 70 Gy en cas de radiothérapie exclusive ou d’association séquentielle.

• Radiothérapie palliative

Métastases cérébrales

Classiquement l’encéphale est irradié « in Toto » avec une marge de sécurité liée aux incertitudes de

repositionnement de 5mm. Ce volume est déterminé sur le scanner de simulation virtuel.

La dose délivrée répond à des schémas thérapeutiques équivalents de 40 GY en irradiation semi

concentrée soit :

20 Gy en 5 fractions et 5 jours

30 Gy en 10 fractions et 2 semaines

09/10/2006 59


Une surimpression de 10 Gy peut se discuter chez un patient en bon état général, à la maladie

métastatique peu évolutive, si un résidu persiste.

Si l’option d’une chimiothérapie est retenue et si les métastases cérébrales sont asymptomatiques, la

radiothérapie peut être différée à la fin de la chimiothérapie (5)

Plus rarement, il peut s’agir d’une irradiation très localisée de la métastase par irradiation

stéréotaxique. Cette technique permet d’irradier les petites lésions cérébrales, dont le plus grand

diamètre est de 25 mm. Elle se pratique avec un masque particulier ou un cadre invasif (radiochirurgie).

Elle nécessite une technique complexe, faisant appel à des micros champs, réalisés en dose unique dans

une seule procédure et une seule journée.

Indications des différentes modalités d’irradiation :

Les indications reposent sur la « Recursive Partition Analysis » (RPA) et le nombre de métastases

cérébrales

• Patient âgé de moins de 65 ans, avec un indice OMS supérieur ou égal à 2, à la maladie locale

contrôlée ou contrôlable si la métastase est révélatrice (RPA class 1), porteurs de moins de 3

métastases au plus : il est possible de proposer un traitement agressif sur la métastase par

chirurgie d’exérèse ou radiochirurgie.

• Patient de plus de 65 ans, avec une maladie métastatique viscérale évolutive, ou une maladie

locale non contrôlée ou contrôlable, avec un indice OMS de 2 à 3 : irradiation palliative de

l’encéphale, avec une surimpression stéréotaxique de 12 Gy si la métastase est unique, l’état

général conservé et la maladie locale en réponse partielle ou complète.

• Patient à l’état général ou neurologique précaire : irradiation palliative de l’encéphale.

Recommandations

La radiothérapie est le traitement standard des métastases cérébrales, cependant la

chimiothérapie peut être une option (niveau de preuve C)

Le traitement de référence est l’irradiation de l’encéphale « in toto » selon les schémas (niveau

de preuve C)

• 20 Gy en 5 fractions

• 30 Gy en 10 fractions

En cas de métastase(s) cérébrale(s) symptomatiques, la radiothérapie cérébrale doit être initiée

en urgence; si les métastases cérébrales sont asymptomatiques, la radiothérapie peut être

différée après le traitement par chimiothérapie le cas échéant (niveau de preuve B)

De façon plus exceptionnelle, le traitement des métastases cérébrales peut faire appel à la

radiothérapie stéréotaxique ou « radiochirurgie » après discussion du dossier en RCP (accord

d’experts)

09/10/2006 60


Syndrome cave supérieur.

Le volume irradié est déterminé sur le scanner de simulation virtuelle.

La dose délivrée est de 20 Gy en 5 fractions ou 30 Gy en 10 fractions.

L’irradiation vient en complément des autres traitements proposés pour lever la compression cave

supérieure :

- chimiothérapie

- mise en place d’une endo-prothèse cave supérieure

Compression médullaire.

La compression est liée soit à une épidurite néoplasique soit à une rupture du mur postérieur d’une

vertèbre métastatique. Dans les deux cas, il s’agit d’une urgence thérapeutique. Du délai de prise en

charge dépendent les chances de récupération.

Le traitement fait appel à la radiothérapie et/ou à la chirurgie.

L’avis neurochirurgical sera systématique

Le schéma d’irradiation est soit de 20 Gy en 5 fractions, soit de 30 Gy en 10 fractions.

Métastases osseuses algiques

L’objectif rechercher est un effet antalgique qui sera obtenu dans 40 à 90% des cas et de façon

prolongé dans 30% des cas. Cet effet est obtenu en quelques jours ou quelques semaines.

La dose délivrée est de 30 Gy en 10 fractions plus rarement 8 Gy en 1 fraction.

Radiothérapie de propreté

Elle concerne les nodules métastatiques sous-cutanés ou musculaires ulcérés à la peau ou menaçant de

s’ulcérer et les masses ganglionnaires en voie de fistulisation à la peau.

1. International Commission on Radiation Unit and measurement (ICRU) report 50. Wasgington;ICRU;1999

2. F. Morneix. Volume tumoral macroscopique et volume-cible anatomoclinique en radiothérapie. Cancer/radiother.2001;5:659-70

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4.Postoperative radiotherapy in non small-cell lung cancer : systematic review of individuals patients data from nine randomised

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5. G.Robinet, P Thomas, JL Breton, H Lena, S Gouva, G Dabouis et al. Results of a phase III study of early or delayed

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lung cancer : Groupe Français de Pneumo Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1 Ann Oncol 2001 ;12(1) : 59-67

09/10/2006 61


9. LES ASSOCIATIONS RADIO-CHIMIOTHERAPIE

Dans les années 90, (7) (13) (17) il a été établi que le traitement des CBNPC de stade localement avancé

repose sur l’association radio-chimiothérapie dont les résultats sont nettement supérieurs à la

radiothérapie seule ( avec une probabilité de survie à 2 ans approximativement doublée.)

Plusieurs questions concernant les associations radio-chimiothérapie ne sont que partiellement résolues

voire non résolues du tout. Elles concernent :

1. La séquence d’administration de ces traitements

2. La modalité de la radiothérapie

3. Le (les) meilleur(s) protocole(s) de chimiothérapie

9.1 Comparaison radio-chimiothérapie séquentielle versus radio-chimiothérapie concomitante ?

Plusieurs essais randomisés comparant les différentes modalités de traitement ont été publiés (5) (6)

(8) (9) (22).

Les résultats sont plutôt en faveur des traitements concomitants :

MS MonoF.

Séquentiel (mois)

MS MonoF.

Concomitant (mois)

MS BiF. Concomitant

(mois)

RTOG 9410 14,6 17 15,2

Furuse 13,3 16,5

GLOT 13,8 15

Zathloukai 13,2 20,6

9.2 Radiothérapie mono fractionnée vs bi fractionnée ou hyper fractionnée.

Le CHART (16) avait montré que la radiothérapie hyper fractionnée était supérieure à la radiothérapie

conventionnelle avec une amélioration de la survie à 2 ans de 9 % (p = 0,008).

Mais l’étude 9410 du RTOG qui comprenait un bras avec une radiothérapie hyper fractionnée a montré

des résultats inférieurs du bras concomitant avec radiothérapie mono fractionnée et une toxicité

supérieure :

Schéma

Survie médiane Survie à 4 ans

Toxicité non

hématologique

(grade 3-4)

Séquentiel 14,6 12 % 30 %

Concomitant 17,0 (1)

21 % 48 %

Concomitant HF 15,2 (2) 17 % 62 % (3)

- (1) vs séquentiel p = 0,046

- (2) vs séquentiel p = 0,296

- (3) p < 0,05

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9.3 Chimiothérapie d’induction versus chimiothérapie de consolidation

Les essais plus anciens avaient démontrés la supériorité de la chimiothérapie d’induction suivie de

radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule.

Deux essais randomisés comparant une chimiothérapie d’induction à une radiothérapie seule ou associé

à du carboplatine se sont révélés négatifs (3) (11). L’incorporation des nouveaux agents thérapeutiques

administrés à pleine doses en induction et à dose réduite pendant la phase concomitante a été

démontrée faisable (18) (19).

En consolidation, plusieurs essais ont donnés des résultats très intéressants, avec une médiane de

survie atteignant 26 mois et une survie à 2 ans de 53 % (1) (10) (12) :

Essai / nb patients CT/

radiothérapie

Lau ( 12) carboplatine

paclitaxel

Swog 9019 (1 ) cisplatine

etposide

Swog 9504 (10) cisplatine

etoposide

CT consolidation Survie médiane

(mois)

carboplatine

paclitaxel

Survie 2 ans

(%)

17 mois 40 %

cisplatine

etposide

15 mois 34 %

docetaxel 26 mois 53 %

Choy (4) a comparé dans un essai de phase II randomisé 3 bras de traitement avec la même

chimiothérapie à base de carboplatine et paclitaxel.

Le premier bras était un bras séquentiel (chimiothérapie puis radiothérapie seule), le deuxième bras

était un bras d’induction (chimiothérapie puis radiochimiothérapie concomitante), le troisième bras est

un bras de consolidation (radio-chimiothérapie puis chimiothérapie). Les médianes de survie étaient

respectivement de 12,5 mois, 11 mois, 16,1 mois laissant apparaître une certaine supériorité du bras

consolidation. Ces résultats nécessitent d’être confirmé dans un essai randomisé de phase III (essai

du CALGB en cours).

9.4 Le choix de la chimiothérapie

Plusieurs essais ont montré l’intérêt des nouvelles drogues notamment du docetaxel (14) (15) (20) (21).

Des essais avec la gemcitabine se poursuivent, mais certains ont montré une toxicité pulmonaire très

importante avec ce produit (2) entraînant l’interruption de l’essai.

Recommandations

Le traitement standard des CBNPC localement avancés, à l’exception des cas avec pleurésie

néoplasique, est une association de radio-chimiothérapie (niveau de preuve A)

Pour les patients de PS < 2 le schéma sera de préférence une association concomitante (niveau de

preuve A)

Les produits testés en association et qui possèdent un bon ratio efficacité/toxicité sont : le

cisplatine, l’étoposide, la navelbine, le paclitaxel.

En raison d’une toxicité pulmonaire importante, la gemcitabine doit être évitée hors essai clinique.

Les résultats concernant le docetaxel doivent être confirmés (accord d’experts)

09/10/2006 63


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09/10/2006 64


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10. SCHEMAS THERAPEUTIQUES SELON LE STADE

10.1 Stades I et II

• Stades IA

Chirurgie seule. Pas de traitement complémentaire.

• Stades IB, IIA, IIB

Chirurgie suivie de 3 à 4 cycles de chimiothérapie adjuvante. Doublet comprenant du platine.

Option : chimiothérapie néo-adjuvante dans le cadre d’un essai thérapeutique

10.2 Stades IIIA

• T3N1

Chirurgie suivie de 3 à 4 cycles de chimiothérapie adjuvante. Doublet comprenant du platine.

• N2 tout T :

Option A : Chimiothérapie ou radio-chimiothérapie néo-adjuvante puis chirurgie.

En post-opératoire sera discuté un traitement complémentaire de chimiothérapie et/ou

radiothérapie.

Option B : Radio-chimiothérapie exclusive ou chimiothérapie exclusive si épanchement pleural

positif

10.3 Traitement complémentaire en fonction de la qualité de l’exérèse (cf. chapitre 5.5) :

Résection R0 : pas d'irradiation adjuvante

Résection R1 : irradiation à la dose de 55 à 60 Gy

Résection R2 : traitement adjuvant par radio-chimiothérapie (cf. stade IIIB)

Résection RI : le schéma du traitement adjuvant sera discuté en fonction de la résection.

10.4 Stades IIIB

• Avec épanchement pleural malin

Chimiothérapie exclusive (cf. stades IV)

• T4N0 avec T4 de carène ou cave supérieure

Chirurgie puis chimiothérapie ou radio-chimiothérapie adjuvante.

• N3 tout T et T4 (sauf épanchement pleural malin, carène et cave supérieure) tout N

Radio-chimiothérapie. De préférence concomitante pour les PS < 2.

09/10/2006 65


10.5 Stades IV

• PS < 2

Chimiothérapie 4 à 6 cycles. De préférence doublet comportant du platine.

Radiothérapie palliative sur métastase(s) symptomatique(s)

• PS > 2

Option A : chimiothérapie avec un doublet sans platine ou avec une seule drogue

Option B : traitements palliatifs.

En pratique, les schémas utilisés associent un sel de platine et une drogue de nouvelle génération :

cisplatine 80 mg/m² J1

vinorelbine 30 mg/m² J1, J8 J1-J1=21 jours

cisplatine 100 mg/m² J1

vinorelbine 25 mg/m² J1, J8, J15 J1-J1=28 jours

cisplatine 75 à 80 mg/m² J1

gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8 J1-J1=21 jours

cisplatine 80 mg/m² J1

paclitaxel 175 mg/m² J1 J1-J1=21 jours

cisplatine 75 mg/m² J1

docetaxel 75 mg/m² J1 J1-J1=21 jours

carboplatine AUC 6 J1

paclitaxel 200 à 225 mg/m² J1 en perfusion de 3 heures J1-J1=21 jours

ou 100mg/m2/semaine J1, J8, J15 en perfusion de 1 heure J1-J1=28 jours

carboplatine AUC 6 J1

docetaxel 75 mg/m² J1 J1-J1=21 jours

10.6 Cas particuliers.

• Tumeur de l’apex

Traitement néo-adjuvant par radio-chimiothérapie puis chirurgie (radiothérapie < à 45 grays)

Traitement post opératoire fonction de la qualité de l’exérèse (cf. 10.3)

• Métastase cérébrale unique chez un patient opérable sur les deux sites (N < à 2) :

Double chirurgie en commençant par le cerveau, suivie de chimiothérapie adjuvante.

Option : - radiothérapie cérébrale « in toto » post opératoire

- radio-chirurgie en remplacement de la chirurgie cérébrale conventionnelle

• Métastase surrénalienne unique

Double chirurgie suivie de chimiothérapie adjuvante.

Pas de consensus concernant l’ordre des interventions.

09/10/2006 66


• Patients non opérables pour des raisons fonctionnelles (stades < III)

Option A : exérèse chirurgicale limitée

Option B : radiothérapie exclusive (VEMS > 30 % prédictif).

Option C : radiofréquence

La chimiothérapie sera discutée au cas par cas en RCP.

• Autres cas

Hors référentiel. Décision de RCP.

10.7 Chimiothérapie de deuxième ligne

Elle concerne les patients de PS < 2 en échec d’une première ligne de chimiothérapie. Les produits

ayant fait l’objet d’études spécifiques en deuxième ligne sont : le docetaxel, le pemetrexed et

l’erlotinib.

11. SURVEILLANCE DES MALADES OPERES

• Généralités

La survie des patients opérés d’un CBNPC, varie de 70 à 20% selon le stade initial de la maladie (IA à

IIIA).

Les causes de décès les plus fréquentes sont la récidive du carcinome opéré, récidive locale ou

métastatique, et les seconds cancers.

Le site le plus fréquent de rechute métastatique et de second cancer est le thorax.

L’objectif de la surveillance est la détection précoce de ces récidives ou seconds cancers, afin

d’allonger la survie des patient.

• Résultats

Aucune publication ne rapporte une étude randomisée comparant un schéma de surveillance, quel qu’il

soit, à l’absence de surveillance.

Recommandations (accord d’experts)

Pas d’attitude standardisée.

Le scanner et l’endoscopie seraient utiles sans précision sur la fréquence.

Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux dans la surveillance des CBNPC opérés

09/10/2006 67


CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES

1. BILAN D’EXTENSION ET FACTEURS PRONOSTIQUES

1.1 Bilan d’extension

La classification TNM n’est pas appliquée au Cancer à Petites Cellules (CPC). Une classification

développée par le veteran’s administration lung cancer study group est utilisée et classe les patients en

deux groupes :

- CPC localisés au thorax avec possibilité pour la lésion d’être incluse dans un champ d’irradiation

- CPC diffus, disséminé ou métastatiques

Compte tenu du fort potentiel métastatique des CPC, leur bilan d’extension doit être exhaustif. Les

sites les plus fréquents d’extension métastatique sont le foie, les surrénales, le squelette et

l’encéphale.

Le bilan d’extension minimum comprend :

• examen clinique complet

• examens biologiques : NFS, créatinine, bilan hépatique, calcémie, LDH

• TDM thoraco-abdominal avec injection

• TDM cérébrale avec injection ou IRM cérébrale

• scintigraphie osseuse

La biopsie ostéo-médullaire n’est systématique que pour certaines équipes.

La TEP n’est pas recommandée en routine dans le bilan des CPC.

1.2 Facteurs pronostiques

Sur sept études pronostiques regroupant plus de 700 patients, le degré d’extension de la maladie et

l’indice de performance (PS) lors du diagnostic sont les 2 facteurs pronostiques les plus puissants.

Les CPC localisés ont un meilleur pronostic que les CPC diffus.

En cas de CPC localisé, l’existence d’un syndrome cave, d’une atteinte médiastinale ou d’adénopathies

sus-claviculaires n’apparaît pas comme un facteur pronostic défavorable. De même, lorsque l’atteinte

pleurale représente le seul site métastatique, elle n’altère pas significativement le pronostic.

En cas de CPC diffus, la survie se réduit proportionnellement au nombre de sites métastatiques.

Les variables biologiques pronostiques sont le taux de LDH et le taux de NSE qui est très corrélé à la

masse tumorale.

REFERENCES

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2. TRAITEMENT DES FORMES LOCALISEES

Bien que la chimiothérapie soit le traitement de référence des CPC, deux méta-analyses (2) (3) ont

montré une amélioration de la survie de l’association radio-chimiothérapie par rapport à la

chimiothérapie seule. Différentes modalités d’association sont possibles : concomitante, séquentielle ou

alternée.

2.1 La chirurgie

Hors essai thérapeutique, la chirurgie n’est pas indiquée pour les CPC histologiquement documentés (1).

La plupart des CPC réséqués concernent des tumeurs sans histologie préalable. Compte tenu du très

faible nombre de cas, la conduite à tenir en post opératoire n’est pas univoque. Un traitement adjuvant

de chimiothérapie est habituellement indiqué. Une radiothérapie thoracique doit être discutée. Les

modalités seront adaptées au geste chirurgical réalisé. Si une simple résection atypique a été faite la

prise en charge doit être identique aux formes non réséquées. Une irradiation prophylactique de

l’encéphale est indiquée si une rémission complète est obtenue.

2.2 La radiothérapie

• Radiothérapie précoce ou tardive

Les essais publiés rapportent des résultats discordants probablement par manque de puissance et à

cause d’une grande hétérogénéité dans les chimiothérapies utilisées et dans les modalités de la

radiothérapie (split course, concomitant ou séquentiel). Une méta-analyse a été réalisée à partir des 7

essais publiés : elle est en faveur d’une radiothérapie précoce, débutant dans un délai de 3 à 5

semaines après la première cure de chimiothérapie (4). L’essai récent de Takada (5) est également en

faveur d’une radiothérapie précoce.

Trois essais (6) (7) (8) ont évalué l’intérêt d’une radiothérapie de clôture après la fin de la

chimiothérapie par rapport à l’absence de radiothérapie. Aucun n’a retrouvé d’intérêt à cette

radiothérapie tardive. Le travail du groupe français « petites cellules » (6) conclut à un effet délétère

de la radiothérapie thoracique de clôture, comparé à l’abstention thérapeutique chez des patients en

réponse complète après 8 cures de chimiothérapie.

• Dose

Les CPC sont particulièrement radiosensibles. On dispose de peu de données concernant la dose

optimale à délivrer. Une étude rétrospective (9) a montré l’intérêt sur le contrôle local d’une

augmentation de dose de 30 à 50 Gy. D’autre part, l’accroissement de la toxicité implique de ne pas

dépasser 60 Gy en 30 fractions, particulièrement en cas d’association concomitante avec la

chimiothérapie (10).

• Fractionnement

Compte tenu de la rapidité de la croissance cellulaire, des modalités avec 2 fractions par jour ont été

proposées.

Un essai (11) montre une augmentation du contrôle local et de la survie à 5 ans, avec une radiothérapie

bi-fractionnée (45 Gy en 30 fractions de 1.5 Gy, sur 3 semaines) au prix d’un plus grand nombre

d’oesophagites grade 3.

09/10/2006 69


Un deuxième essai (12) ne retrouve pas de différence significative en contrôle local ou survie à 3 ans

entre une radiothérapie (2 x 1.5Gy, semaines 1, 2, 5 et 6) et une radiothérapie standard.

A noter que dans le bras de radiothérapie bi-fractionnée celle-ci ne débute qu’avec le quatrième cycle

de chimiothérapie et qu’elle est discontinue. Ceci pourrait expliquer les discordances dans les résultats

obtenus.

Les essais d’hyper-fractionnement (> 2 fractions / j) n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et se

sont traduits par une toxicité accrue.

• Volume

Il n’existe aucune étude prospective publiée sur le volume qui doit être irradié dans les CPC.

Le North American Intergroup Trial (13) rapporte la meilleure survie à 5 ans avec une irradiation

limitée à la tumeur et aux aires ganglionnaires radiologiquement envahies, sans irradiation

prophylactique systématique du hile controlatéral ou des aires ganglionnaires sus-claviculaires. En cas

de volumineuses adénopathies médiastinales supérieures, il convient d’inclure les aires sus-claviculaires

dans le champ d’irradiation.

Après chimiothérapie première, le volume cible peut tenir compte de la réduction tumorale (7) (14).

• Quelle mode d’association avec la chimiothérapie ?

Il existe trois modalités possibles d’association : concomitante, alternée ou séquentielle.

Un essai (5) a comparé les modes concomitant et séquentiel. La médiane de survie est supérieure dans

le bras concomitant (27 versus 20 mois). En analyse multivariée le traitement concomitant réduit le

risque de décès de 30%.

L’EORTC (10) a mené un essai comparant une association alternée à une association concomitante. Il n’y

a pas de différence de survie entre les deux bras mais une toxicité hématologique plus importante dans

le bras alterné.

C’est donc l’association concomitante qui doit être recommandée.

2.3 La chimiothérapie

Les substances réputées actives dans le cancer bronchique à petites cellules sont : le

cyclophosphamide, l’adriamycine, le méthotrexate, la vincristine, l’étoposide, le cisplatine et leurs

analogues : la vindésine, l’ifosfamide, le carboplatine et l’épirubicine. Des études de phase II ont

démontré une activité de plusieurs molécules récentes : l’irinotécan, le topotécan, la gemcitabine, le

paclitaxel, le docetaxel et la vinorelbine.

Les associations standard comportent généralement 2 à 4 drogues.

• Les associations

Si on opte pour un traitement concomitant de chimiothérapie et radiothérapie le régime de choix est

une association de cisplatine et étoposide (EP) (15) (16) (17)

EP

cisplatine 60-100 mg/m² J1

ou 25 mg/m²/j J1 à J3

étoposide 75-120 mg/m²/j J1 à J3 J1-J1 = 21 ou 28 J

09/10/2006 70


Si on opte pour un traitement alterné de chimiothérapie et radiothérapie l’utilisation d’une association

comportant une anthracycline et du cyclophosphamide est possible.

PEVEP

épirubicine 40 mg/m2 J1

cisplatine 80 mg/m2 J2

étoposide 75 mg/m2/j J1 à J3

cyclophosphamide 225 mg/m2/j J2 à J5 J1-J1 = 28 J

• Nombre de cycles

Le standard se situe entre 4 et 6 cycles.

La chimiothérapie d’entretien n’a pas fait la preuve de son utilité.

Recommandations

Pour les patients de PS 0 ou 1, le traitement de référence est une association concomitante de

radiothérapie et de chimiothérapie par cisplatine-étoposide (niveau de preuve A)

La radiothérapie doit être délivrée précocement dans un délai de 3 à 5 semaines après le premier

cycle de chimiothérapie (niveau de preuve B)

Le bi-fractionnement, si il est réalisable, doit être proposé (niveau de preuve C)

Pour les patients de PS 2, une association séquentielle de chimiothérapie par platine-étoposide et

de radiothérapie standard est une option thérapeutique (accord d’experts)

Les patients âgés ayant un score gériatrique de bon pronostic et un PS 0 ou 1 doivent bénéficier

de la même prise en charge que les patients plus jeunes (18) (accord d’experts)

3. TRAITEMENT DES FORMES DISSEMINEES

Le traitement repose sur la chimiothérapie.

Les rares essais comparant une mono-chimiothérapie à une poly-chimiothérapie ont validé l’intérêt des

poly-chimiothérapies.

3.1 Chimiothérapie de première ligne

• Principales associations validées actuellement utilisées

La place centrale du cisplatine a été confirmée par les résultats d’une méta-analyse (20). Les résultats

sont en faveur d’une augmentation du taux de réponses et d’une diminution du risque de décès pour les

associations comportant du cisplatine. Il n’y a pas de majoration du nombre de décès toxique.

EP

cisplatine 100 mg/m2 J1

étoposide 100 à 120 mg/m2/j J1, J2, J3 J1-J1 = 21J ou 28J

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Ce protocole est largement validé par de nombreux essais (21) et une méta-analyse (15). Il peut être

considéré comme le protocole de référence (22)

CAV

cyclophosphamide 1000 mg/m2 J1

adriamycine (doxorubicine) 50 mg/m2 J1

vincristine 2 mg J1 J1-J1 = 21J ou 28J

CAE

cyclophosphamide 1000 mg/m2 J1

adriamycine (doxorubicine) 50 mg/m2 J1

étoposide 100 mg/m2 J1, J3, J5 J1-J1 = 21J ou 28J

CE

carboplatine AUC 5 J1

étoposide 100 à 120 mg/m2/j J1, J2, J3 J1-J1 = 21J ou 28J

Peu d’essais (21) ont comparé le cisplatine versus le carboplatine dans le traitement des CPC ; ils sont

en faveur d’une équivalence d’efficacité avec une toxicité inférieure en faveur du carboplatine.

PEVEP

épirubicine 40 mg/m2 J1

cisplatine 80 mg/m2 J2

étoposide 75 mg/m2/j J1 à J3

cyclophosphamide 225 mg/m2/j J2 à J5 J1-J1 = 28 J

Un essai (24) a comparé EP et PEVEP, il objective un meilleur taux de réponse et une amélioration de la

survie à 1 an pour le bras à 4 drogues (40% versus 29%). Il existe probablement une place pour des

protocoles intensifiés pour les sujets jeunes et en bon état général (22)

• Nombre de cycles

Six cycles peuvent être considérés comme le standard (22) ; 4 à 8 cycles sont des options possibles.

• Chimiothérapie de maintenance

13 essais randomisés ont été publiés sur le sujet depuis 1980. Malgré leur importante hétérogénéité on

peut retenir qu’un seul essai retrouve un bénéfice en terme de survie pour le bras avec chimiothérapie

de maintenance. Il n’y a donc pas d’indication d’une chimiothérapie de maintenance.

Recommandations

Pour les patients de PS 0 ou 1, le traitement de référence est une chimiothérapie associant

cisplatine et étoposide en doublet ou en association avec l’épirubicine et le cyclophosphamide

(niveau de preuve A)

Pour les patients de PS 2, une association carboplatine et étoposide oral est une option

thérapeutique (accord d’experts)

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4. TRAITEMENT DES RECHUTES

La chimiothérapie demeure le traitement de référence des CPC. Une réponse objective est observée

dans 65 à 90% des cas. Plus la tumeur est de petite taille plus les chances de réponse sont importantes.

Cependant, la survie à 2 ans des CPC localisés traités est de l’ordre de 20% avec une médiane de survie

qui n’excède pas 18 mois. La médiane de survie passe à 9 mois lorsque le CPC est d’emblée disséminé.

90% des patients en rémission vont présenter une rechute; la rechute est la règle. Le recours à une

chimiothérapie de deuxième ligne est donc une éventualité fréquente.

Chimiothérapie de deuxième ligne

Peu de travaux ont étudié le bénéfice d’une chimiothérapie de deuxième ligne dans le cadre de CPC en

rechute. L’essais de Spiro en 1989 (25), semble montrer un allongement de la survie des patients

recevant une deuxième ligne de chimiothérapie par rapport aux patients traités par soins palliatifs lors

de la rechute. Une revue de 24 essais montre des taux de réponse en deuxième ligne de 20% (26).

Le choix du protocole dépend étroitement du délai de rechute de la maladie. Plus ce délai est

important plus le protocole utilisé en première ligne a des chances d’être efficace lors de la rechute.

On distingue de façon habituelle :

- les patients « sensibles » répondeurs à une chimiothérapie de première ligne et qui rechutent plus

de trois mois après la fin de cette chimiothérapie de première ligne

- les patients « réfractaires » : non répondeurs d’emblée ou en rechute dans les trois mois après la

fin de la chimiothérapie de première ligne ;

• Patients « sensibles »

Il est recommandé de reprendre la chimiothérapie d’induction (27)

• Patients « réfractaires » :

Il faut choisir des drogues n’ayant pas de résistance croisée avec les drogues initiales. La majorité des

patients recevant une association de cisplatine et étoposide en première ligne pourront recevoir un

protocole de type CAV ou une association ifosfamide et anthracycline en deuxième ligne. mais les

résultats avec ces agents classiques sont médiocres entre 6 et 20% de réponses (28) (29).

CAV (cf. p 71)

IFOSFAMIDE – ADRIAMYCINE

ifosfamide 1500 mg/m2/j J1 à J3

adriamycine 50 mg/m2 J1-J1 = 21J ou 28J

Les nouveaux agents permettent d’obtenir des résultats meilleurs en terme de réponse, entre 15 et

40%, mais la survie est comparable. Le topotécan a été le plus étudié dans cette indication mais

l’irinotécan, le paclitaxel, la gemcitabine et la vinorelbine font également l’objet de travaux.

TOPOTECAN

hycamtin 1,5 mg/m2/j J1 à J5 J1-J1 = 21J

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Recommandations

L’indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne doit être discutée en fonction du statut de la

maladie (sensible ou réfractaire), de l’âge et du PS du patient.

Pas de traitement de référence en deuxième ligne.

En cas de rechute à distance de la première ligne, la réintroduction du protocole de première

ligne est une option.

Les inhibiteurs de la topo-isomérase semblent être les nouveaux agents les plus efficaces, en

terme de réponse, pour le traitement des rechutes des CPC.

5. IRRADIATION CEREBRALE PROPHYLACTIQUE (IPC)

Chez les patients présentant un CPC, en réponse complète après traitement, des métastases

cérébrales surviennent dans 50 à 60% des cas dans les 2 ans. Dans 20 à 30% de ces situations,

l'encéphale reste le seul site métastatique (30). Une méta-analyse (31) montre un gain de survie de

5.4% à 3 ans pour les patients irradiés et une diminution de 54% du taux de rechute cérébrale. Cette

étude montre que l’IPC serait d’autant plus efficace qu’elle est précoce.

L'IPC doit être proposée à tout patient en bon état général présentant un CPC localisé ou disséminé en

réponse complète. Elle doit être réalisée le plus tôt possible par rapport à l’obtention de la réponse

complète.

L'intérêt de l'augmentation de dose n'est pas démontré et actuellement, la dose recommandée est de

de 24 à 30 Gy en 8 à 10 fractions sur l’encéphale in toto (27). La dose par fraction ne doit pas dépasser

3 Gy.

6. SURVEILLANCE

Pour les CPC localisés au thorax on ne dispose d’aucune donnée concernant l’intérêt d’une surveillance

systématique. Elle ne se justifie que si un traitement est possible en cas de découverte d’une récidive.

Dans les CPC disséminées le traitement est palliatif. Aucun bilan systématique n’est justifié. Les

examens complémentaires seront orientés par la clinique et effectués si un traitement peut être

proposé.

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