Traitement de la thrombopénie au cours du Lupus

COMMENT TRAITER UNE
THROMBOPENIE AU COURS DU
LUPUS
Jean-François VIALLARD
Service de MEDECINE INTERNE
CHU BORDEAUX
Université de BORDEAUX II

M e D., née en 1955
• HOSPITALISEE EN MEDECINE INTERNE EN MAI 2012
APRES PASSAGE EN REANIMATION
• 29/04/2012: chute sur le crâne en vélo
• Epistaxis majeur, anisocorie, hématome péri-orbitaire,
troubles de conscience => Intubée par le SAMU
• TDM: hématome temporal droit, hémorragie sousarachnoïdienne
droite diffusant ensemble des sillons;
hématome intra-orbitaire droit et multiples fractures
(sphénoïde, toit de l’orbite sinus G, etc…)
• A l’arrivée: PQ 44G/L et Hb à 11g/dL
• Patiente sous Plaquenil ® et Cortancyl ® au long cours

M e D., née en 1955: Passé médical
• Diagnostic de SHARP en 1985 dans les Vosges
(début des symptômes en 1983):
– Syndrome de Raynaud,
– Arthralgies inflammatoires,
– Anémie inflammatoire, PAS DE THROMBOPENIE
– Lympho à 780,
– hyperγ,
– ANA+ avec RNP => SHARP
• Traitée 1 an par Prednisone et nivaquine
• La patiente arrête son traitement

M e D., née en 1955: Passé médical (2)
• 1986: purpura pétéchial, hématurie avec thrombopénie à
10 G/L et Hb à 9g/L:
• ANA 1/2000 e avec anti-ADN à 30 UI/L, anti-RNP+, SSA+
Ac anti-plaquettes + (anti-GPIIbIIIa), haptoglobine
normale et coombs –
• => Bolus corticoïdes, transfusions: bon rendement en
rouges pas en plaquettes
• Après corticothérapie, PQ à 20 G/L => 3 plasmaphérèses
=> 218000 plaquettes puis Plaquenil ® et Cortancyl ®

M e D., née en 1955
• EVOLUTION EN REANIMATION:
– Hb 6g/dL, PQ 13 G/L,
– CIVD (D-dimères 4000;baisse des tous les facteurs
de coag y compris facteur V à 33%, TP 41% et
Fibrinogène à 1g/L) probablement induite par le
remplissage abondant par cristalloïdes
– PFC + transfusions de culots globulaires
• Le 30/04: PQ à 5 G/l, Hb à 10,5 g/dL, coag
réglée
• => Solumédrol ® (15 mg/kg) et IVIG (2g/kg)
• => 130 G le 4/05

Seuil diagnostique: 100 x 10 9 /L
• Taux 100-150 x 10 9 /L: parfois normal
(populations non occidentales)
• On évite d’inclure les thrombopénies
gestationnelles
• La probabilité sur 10 ans de développer un
PTI (< 100 x 10 9 /L) chez un sujet qui a un
taux entre 100 et 150 x 10 9 /L est de 6,9%

Thrombopénie et lupus: remarques
sur la démarche diagnostique
• Surtout pour la forme aiguë:
– Eliminer une CIVD
– Schizocytes (microangiopathie thrombotique)
(créatinine, anémie…)
– SAM (ferritine, TG)
– FROTTIS SANGUIN +++
• INFECTION VIRALE? Souspopulations
lymphocytaires
(CD8+DR+)?
PNDS 2009

Thrombopénie et lupus: remarques
sur la démarche diagnostique (2)
• Pour la forme chronique
– EDTA
– Electrophorèse des protides (hypogammaglobulinémie)
– Myélogramme: mécanisme immuno +++ (Ac-dépendant);
méfiance surtout si prise d’immunosuppresseur au long cours
(Imurel ® par exemple)
PNDS 2009

Thrombopénie et LED:
épidémiologie
• 8% dans la série grecque (Ziakas PD, et al. Ann Rheum Dis 2005)

Comparaison des prévalences
• Ces différences de fréquence peuvent être attribuées à
une prévalence du lupus plus importante en Asie et à
des différences génétiques et environnementales entre
la cohorte européenne et asiatique.

EPIDEMIOLOGIE (suite)
• PQ > 50 G/L dans plus de 50% des cas
• La thrombopénie précède le LED dans 16% des
cas (parfois 10 ans avant!)
• Dans une série de 50 thrombopénies chez 632
lupus (Ziakas PD, et al. Ann Rheum Dis 2005):
la thrombopénie est inaugurale du lupus dans
58% des cas

EPIDEMIOLOGIE (suite)
• Association significative avec le SAPL (ACC et Ac anti-
CL):
– Krause et al (Immunobiology 2005): 307 patients ayant un
SAPL:
• 41,9% de thrombopénie dans le groupe SAPL secondaire au LES
• 23,1% dans le groupe SAPL primaire.
• Deux formes de thrombopénies:
– La forme aigue et sévère (5%) : concomitante d’une poussée
de la maladie lupique, d’autres organes sont alors souvent
atteints.
– La forme chronique et modérée : souvent liée au SAPL; non
liée à l’évolution de la maladie lupique.

EPIDEMIOLOGIE (suite)
• Il existe une forte association entre la sévérité des
manifestations hémorragiques et le degré de la
thrombopénie
Ziakas PD, et al. Ann Rheum Dis 2005

EPIDEMIOLOGIE (suite)
La présence de la
thrombopénie (son
importance) est associée
à une maladie lupique
plus active est active
(score ECLAM élevé,
complément consommé)
Pas de corrélation
entre le taux de
plaquettes et celui
des anticorps anti
ADN (# AHAI)

Physiopathologie de la thrombopénie du
lupus: Rôle des Anticorps antiplaquettes
– Michel M BJH 2002:
• Mise en évidence par technique d’immunofluorescence indirecte des
anticorps antiplaquettes chez 88% des patients ayant un PTI et LED
(48 patients) contre 55% dans le groupe LED sans PTI (20 patients)
• La recherche de la cible antigénique par méthode
d’immunocapture (MAIPA), détecte la présence d’anticorps anti
GpIIbIIIa chez 36% des patients ayant un LED et PTI contre 5% dans
le groupe contrôle.
– Kuwana M, Rheumatology 2006;45:851-4: 88% des 62 patients ayant un
PTI et LED ont des anticorps anti GpIIb/IIIA contre 17% chez les patients
ayant un LED sans PTI.
– Satoh T, Rheumatology 2012;51(9):1721-8: Présence d’anticorps anti
PF4 associé ou pas à l’héparine chez 9% des 118 patients ayant un
lupus. Les patients ayant des anticorps anti PF4 héparine dépendant
présentent plus de thrombopénie (46 vs 12%).

Physiopathologie de la thrombopénie
du lupus Rôle des Anti-TPO
• 23% chez Fureder et al (Lupus 2002)
• 39% chez Ziakas et al (Clin and Exp Immunol 2006)
A la différence des Ac anti-PQ, ils ne disparaissent pas
après correction de la thrombopénie.
TPO élevée dans le LED (mais moins en cas d’Ac anti-
TPO)
Non présents PR ou GSS - Rôle pathogène?
Rôle des antiphospholipides
Interaction des antiphospholipides avec la membrane plaquettaire
Rôle des anti-CD40L (Nakamura M, Rheumatology 2006)

Physiopathologie de la thrombopénie du lupus:
atteinte médullaire
• Anomalies centrales : moelle de cellularité
diminuée, signes marqués d’apoptose et
para-apoptose; altérations du stroma
(nécrose, œdème, réticuline) et
mégacaryocytes dysmorphiques
(hypolobulés, clusterisés)
• (≈ Corps apoptotiques dans BOM de LED
(Hepburn ARD 2007)

• 11% des 69 patients lupiques ont des anti –cMpl, 8% des 84 PTI
et 0% dans le groupe contrôle (n = 60).
• 38,9% en cas de LED + PTI contre 2% en cas de LED sans PTI
(P=0 ,0002).
• Diminution des mégacaryocytes au sein de la moelle osseuse
chez les patients lupiques (myélogrammes réalisés au cours de
l’étude retrouvent une absence ou diminution des
mégacaryocytes chez les 4 patients ayant des anti-c-Mpl). Chez
les 8 patients n’ayant pas l’anticorps seul un présente une
diminution des mégacaryocytes.

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
• Pas de
syndrome
hémorragique
• PQ > 30000/
mm 3
PAS DE
TRAITEMENT

• Plaquettes < 30 G/L
Indications thérapeutiques
• Plaquettes < 50 G/L et
– Prise d’un traitement perturbant l’hémostase
(anti-­‐agrégant ou anti-­‐coagulant)
– existence d’une co-­‐morbidité, en particulier > 60 ans
– Avant un geste chirurgical
– En fin de grossesse en vue d’une préparation à
l’accouchement
Source HAS PNDS Octobre 2009

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE: elle est dictée par
l’existence ou pas d’un syndrome hémorragique
COMMENT EVALUER
LA GRAVITE DU
SYNDROME
HEMORRAGIQUE?
Score ≤ 8: peu sévère
Score > 8: sévère
M Khellaf et al.

Purpura ecchymotique
généralisé
Exemple de Score
hémorragique
4 5
+
PAS DE VALIDATION DANS LE LUPUS!
Bulles
hémorragiques
intra-buccales
=
9

TRAITEMENT DE LA THROMBOPENIE
GRAVEMENT SYMPTOMATIQUE(1)
• Syndrome hémorragique GRAVE
- IVIG à 2g/kg + assauts de méthylprednisolone*
de 15 mg/kg en IV 3 jours de suite + transfusion
d’un culot plaquettaire mono-donneur
- Si contexte de prise d’AVK: une ampoule de
vitamine K en IV + 25 Unités/kg de CCP
(concentré de complexe prothrombinique).
NB: Un patient sous anti-coagulant qui fait un syndrome hémorragique sévère en
relation avec une thrombopénie aiguë doit stopper son traitement anti-coagulant le
temps que les plaquettes remontent à plus de 30 G/l (le risque hémorragique
prime sur le risque thrombotique)
PNDS 2009

EN CAS D’ECHEC!
PNDS 2009
Cyclophosphamide: soit IV 0,75-1 g/m 2 tous les
mois ou tous les 15 jours à doses plus faibles
(Boumpas DT et al, Ann Int Med 1990)

TRAITEMENT D’UNE THROMBOPENIE AVEC
SYNDROME HEMORRAGIQUE MODERE
ASSAUTS DE SOLUMEDROL 15 mg/kg J1, ± J2,
et J3
ou IMMUNOGLOBULINES IV 1g/kg J1, ± J3
ou Dexamethasone 40 mg 4 jours
ET PREDNISONE 1 mg/kg/J par la suite 3 semaines puis
arrêt sur 10-­‐15 jours

q On sait que assauts cortisonés plus efficaces que prednisone PO
(rapidité et taux de réponse initial)
q IgIV plus efficaces avec réponse plus rapide, plus fréquente, plus
prolongée
q Prednisone en relais: réponse initiale significativement meilleure
…mais à long terme pas de différence en terme de rechute ou succès!
Igs IV SI INFECTION VIRALE?

Me F, née en 1971
• PTI en 1994 puis LED
(atteinte cutanéoarticulaire,
ANA 1/4000 e ,
Anti-ADN 100 UI/L)
• Echec corticothérapie,
plaquenil, disulone
• Réponse transitoire aux
Igs IV
• Splénectomie en 2002
En RC depuis 2002
(Plaquenil poursuivi)

Me F, née en 1971
12/12/2007:
• Purpura des membres
inférieurs, gingivorragies,
épistaxis
• PQ: 5000/mm 3 , pas de
syndrome mononucléosique
sur le frottis sanguin, CRP
élevée
• Rhinopharyngite vers le
20/11/2007
• Reçoit 1g/kg d’Igs IV
En RC depuis

Pas de syndrome hémorragique ou quelques
pétéchies: TRAITEMENT de 1 ère ligne
PREDNISONE 1 mg/kg/J 3 semaines
puis arrêt sur 10-15 jours

Arnal C, et al. J Rheumatol 2002;29:75-83
• Analyse de 59 LED (dont 15 n’ont que 3 critères
de l’ARA, au moins 1 signe clinique de lupus chez
9 patients) avec PQ < 50 G/L (49 femmes et 10
hommes) avec faible activité extra-hématologique
du lupus au moment de la thrombopénie.

Arnal C, et al. J Rheumatol 2002;29:75-83
7,2 ± 8,8 jours
4,6 ± 2,8 jours
• La corticothérapie est efficace pour élever le taux de plaquettes
mais pas de réponse soutenue et rechute dans la majorité des cas

SUITE DE L’OBSERVATION
• Après l’épisode de thrombopénie de 1986, la patiente
va prendre pendant 2 ans Plaquenil ® et Cortancyl ® qui
seront alors stoppés (PQ normales)
• Apparition par intermittence de lésions cutanées du
visage fluctuantes, érythémato-papuleuses (parfois
papulo-pustuleuses) => rosacée ou lupus?
– Biopsie cutanée: infiltrat lympho-histiocytaire péri-vasculaire
avec discrète exocytose
• 1991:aspect érythro-cyanosé des mains (pas de lupus
engelure)
• 1992: Enceinte => Cortancyl ® pendant la grossesse
• Pas de renseignement sur le taux de plaquettes

SUITE DE L’OBSERVATION (2)
• Perdue de vue jusqu’en 1995:
– Arthralgies inflammatoires
– Fébricule
– Erythro-cyanose des doigts
– PQ normales, ANA 1/8000 e anti-ADN à 50 UI/L, et RNP
– Adénopathies
• Biopsie ganglionnaire = lymphadénite réactionnelle
• Capillaroscopie: microangiopathie organique (capillaires
un peu rarifiés, nombresues dystrophies mineures,
capillaires un peu dilatés en feuilles de fougères;
présence d’halos érythémateux et d’hémorragies)

SUITE DE L’OBSERVATION (3)
• 1997: asymptomatique
– ANA 1/8000 e fluorescence mouchetée, Anti-RNP, Ac anti-ADN
à 80 UI/ml
– PQ 112 G/L
• 2008: APPARITION PROGRESSIVE
– NEUTROPENIE (1000/mm 3 )
– ET THROMBOPENIE 76 G/L
– avec Ac anti-PQ+ et anti-granulocytes => Myélo moelle de
densité diminuée mais sans anomalie
– IgG = 19,3, IgA 0,004 et IgM à 0,076
• Mise sous Plaquenil ® et Cortancyl ® => Montée des PQ
à 110 G/L puis retour à des taux entre 30 et 60 G/L en
baissant la cortisone

SUITE DE L’OBSERVATION (3)
• 2010: stop cortisone (mais poursuite du
Plaquenil ® )
• 2011: PQ 28 G/L => Mabthera ® (4 injections à
375 mg/m 2 ) => PQ à 80 G/L (réponse partielle)
• Scinti en 2011: durée de vie à 3,5j séquestration
splénique
• 2012: Plaquenil ® et Cortancyl ® 5mg (dosage
plaquenil en 2012 à 323!)

QUEL TRAITEMENT DE SECONDE
INTENTION?
• DANATROL OU PLAQUENIL?
• AVEC CORTICOTHERAPIE qui pourra être
conservée à petites doses

Arnal C, et al. DANAZOL
• Danatrol ® (600 mg/j) + Cortancyl ® (0,7 mg/kg/j):
– 18 patients en échec de la corticothérapie (dont 12 en
échec d’ autres traitements: 7 IVIG, 6
immunosuppresseurs, 4 Plaquenil ® , 1 splénectomie)
– 50% de réponse (7 RC, 2 RP) avec arrêt de la
cortisone chez 4 patients, baisse < 0,2 mg/kg chez 5
patients
– Durée moyenne de traitement: 20 ± 12 mois
– 3 ont arrêté le Danazol et restent asymptomatiques

• Taux de réponse ≈ 50%
• Délai de réponse: 1-28
semaines, en moyenne 4
semaines

Arnal C, et al. PLAQUENIL
• Plaquenil ® + Cortancyl ® (0,7 mg/kg/j):
– 10 patients en échec de la corticothérapie (dont 7 en
échec d’ autres traitements: 5 IVIG, 2
immunosuppresseurs, 2 Danatrol ® , 1 splénectomie)
– 64% de réponse (4 RC, 3 RP) avec baisse de la
cortisone < 0,2 mg/kg chez les 7 patients
– Durée moyenne de traitement: 31 ± 17 mois

QUEL TRAITEMENT EN CAS
• IMMUNOSUPPRESSEURS?
• SPLENECTOMIE?
• RITUXIMAB?
D’ECHEC?

Arnal C, et al. immunosuppresseurs
• 14 patients en échec de la corticothérapie (dont 2
avec des manifestations extra-hématologiques
sévères du LED)
• IS: AZA, Cyclosporine, Cyclophosphamide,
vinblastine
• 9 reçoivent 1 IS, 2 reçoivent 2 IS, et 1 patient 4 IS
• AU TOTAL, 22 périodes de traitement
– 32% de réponses (3 RC, 4 RP) sur une période de 8 ±
11 mois
– A long terme, 86% des patients rechutent

[Splenectomy can cure thrombocytopenia of systemic lupus erythematosus].
Raguin G, Lê Thi Huong D, Piette JC, Bletry O, Renou P, Guillevin L, Langlois P,
Godeau P. Presse Med. 1989 Oct 28;18(35):1739-42
• Splenectomy Does Not Cure the Thrombocytopenia
of Systemic Lupus Erythematosus. STEPHEN
HALL, et al. Ann Intern Med.1985;102:325-328.

Arnal C, et al. Splénectomie
• 17 patients vont avoir une splénectomie (durée moyenne
de la thrombopénie 30 ± 36 mois; moyenne des PQ avant
splénectomie: 19 ± 16 G/L)
– 65% de réponse (10 RC, 1 RP) avec un suivi de 64 ± 108 mois
– Poussé lupique: 7/18 (39%) en moyenne 33 ± 22 mois après la
splénectomie (pas de différence avec la population nonsplénectomisée:
27%)
– 2 poussées lupiques cutanéo-articulaires < 6 mois postsplénectomie
– 1 patient décédé de pneumonie à Staph aureus (purpura
fulminans) < 6 mois post-splénectomie

RITUXIMAB AVANT SPLENECTOMIE?
• Echec du RITUXIMAB dans les essais
EXPLORER et LUNAR
• Intérêt dans les cytopénies auto-immunes
• Egalement intérêt dans les microangiopathies
thrombotiques (PTT)
• Vacciner avant RITUXIMAB +++

• 14 thrombopénies autoimmunes,
1 Evans
• Médiane PQ: 46 ± 26 G/L)
• Sur 13 PTI, 12 réponses: 10
RC, 2 RP

• 10 patientes – Durée du LED: 0,5-20 ans (médiane 4,5
ans) – Durée de la thrombopénie 0,5-10 ans (médiane 1
an) – Moyenne des PQ: 10 G/L (4-23 G/L)
• 4 injections de 100 mg

• S4: 2 RC
• S12: 6 RC maintenues à
S24
• 4 patientes restent en
RC à S36
• 2 échecs, 2 RP
• DIMINUTION DU SLEDAI

• 375 mg/m 2 vs 100mg, 4 injections
• Réponse à court terme: avantage de la dose standard
mais pas de différence significative (p = 0,09)

• Suivi médian de la dose standard: 82 mois (3-144) vs 44
mois (13-63) avec dose réduite
• Réponse à long terme: avantage de la dose standard
(38% de rechute vs 54%) mais pas de différence
significative (p = 0,3) – Plus de rechute si la réponse
initiale était partielle – Durée médiane de réponse ≈ 2 ans

• Courbe de survie sans rechute à 4 ans: 35% (dose standard) vs
23% (100mg): NS
• Meilleurs résultats si le Ritux est administré précocément dans
l’histoire du PTI (41% de réponse durable dans le bras Dexa +
Ritux des PTI aigus dans l’étude de Zaja Blood 2009)

MMF?
• Mieux que les autres immunosuppresseurs?
Belimumab?

Agonistes du récepteur TPO?
• 1 cas dans la littérature
• Pas d’expérience personnelle
• SURTOUT PAS SI SAPL ou présence
d’Anti-phospholipides +++
• Cas de thrombose avec le Rituximab chez des
patients thrombopénie avec SAPL!
• Myélofibrose à long terme?

CONCLUSION
• Pas de traitement si PQ > 30 G/L (ou > 50 G/L selon le contexte)
sans signes hémorragiques
• Syndrome hémorragique grave: même thérapeutique qu’un PTI
grave
• Traitement de fond:
– 1 ère intention: Corticothérapie à 1 mg/kg/j + Plaquenil ®
• avec décroissance lente de la corticothérapie (plus lente que dans un PTI le
temps que le Plaquenil ® fasse effet ≈ 3 mois)
• ± Laisser une faible cortancyl faible dose? (tenir compte symptômes du lupus)
– 2 e intention: Laisser le Plaquenil ® et ajouter Disulone ® (Danatrol ® chez
femme jeune: difficile!!)
– 3 e intention: Rituximab
– Si échec, SCINTIGRAPHIE AUX PLAQUETTES MARQUEES: si
séquestration splénique pure => SPLENECTOMIE
– Echec de la splénectomie: immunosuppresseur
– Si échec: discuter agoniste mais avec le CENTRE DE REFERENCE