Modèle allostérique de Jacques MONOD, Jeffries WYMAN & Jean ...

Bases nomenclature Modele Monod Wyman Changeux ou MWC ou concerte Cours Enzymologie Licence Angers Emmanuel Jaspard
14/10/03 15:05
Modèle allostérique de Jacques MONOD, Jeffries WYMAN & Jean-Pierre CHANGEUX
(1965)
I. Introduction au modèle MWC ou modèle concerté ou de "tout ou rien"
II. Les bases du modèle MWC
III. Nomenclature du modèle MWC
I. Introduction au modèle MWC ou modèle concerté ou de "tout ou rien" ( voir une partie de l'article original)
a. L'un des moyens employés par la cellule pour contrôler le flux global d'une voie métabolique est la modulation
de l'activité de certaines enzymes selon un mécanisme extrêmement sophistiqué : la régulation allostérique :
les effets allostériques sont les interactions indirectes entre sites de fixation distincts ;
ces interactions sont médiées par le passage d'une conformation à une autre de la structure de la
macromolécule (la transition allostérique) ;
ces effets se traduisent par la fixation coopérative ( voire anti-coopérative) de l'un et/ou l'autre des
(substrats, effecteurs) de l'enzyme.
ligands
Voici deux extraits de l'introduction de l'article de Jacques Monod, Jeffries Wyman & Jean-Pierre Changeux (1965)
:
" indirect interactions between distinct specific binding-sites (allosteric effects)"
"It must be assumed that these interactions are mediated by some kind of molecular transition (allosteric
transition) which is induced or stabilized in the protein when it binds an "allosteric ligand"".
b. Le terme " allostérique" vient des deux mots Grecs : " allos" et " stereos" qui signifient : " une autre forme" ou " un
autre solide". Il peut donc s'entendre comme " une autre conformation".
Il fût employé par J. Monod & F. Jacob (1961) pour désigner le processus d'inhibition du précurseur du Trp par
le Trp lui-même. Avec le développement de modèles décrivant les effets allostériques, il a pris un sens additif : " un
autre site".
c. Les effecteurs allostériques sont des molécules autres que les substrats et dont la fixation en des sites
distincts ( voire identiques, compétitifs) des sites de fixation des substrats diminue l'activité de l'enzyme (inhibiteurs)
ou l'augmente (activateurs).
Les effecteurs sont souvent :
les produits finaux de la voie métabolique dans laquelle ces enzymes sont impliquées : ainsi, ces métabolites
terminaux régulent-ils leur propre synthèse ; exemple : la glutamine synthétase.
l'AMP, l'ADP, l'ATP, le NAD et le NADH : ainsi le niveau énergétique de la cellule constitue-t-il un signal qui
permet de réguler le niveau énergétique de la cellule (diminution ou augmentation de la formation d'ATP via
l'ATP synthase) ; exemple : la pyruvate kinase.
II. Les bases du modèle MWC
a. Deux classes d'effets allostériques sont définies :
effets homotropes : les interactions entre ligands identiques ;
effets hétérotropes : les interactions entre ligands differents ; ces effets traduisent une plus
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grande aptitude ( ou au contraire moins grande) de la macromolécule à subir la transition allostérique (le
passage d'une conformation à une autre).
b. Les propriétés générales des systèmes allostériques sont les suivantes :
la plupart des protéines à régulation allostérique sont des polymères ou des oligomères ( ou homopolymères,
plusieurs sous-unités identiques) ; exemple : la glutamate déshydrogénase ;
les interactions allostériques résultent de modifications ( altérations) de la structure quaternaire de la protéine
;
les effets homotropes sont toujours coopératifs (positifs) ; les effets hétérotropes sont coopératifs ou
anti-coopératifs (négatifs, antagonistes).
c. les hypothèses du modèle MWC
un oligomère contient un nombre fini (petit) de sous-unités identiques appelées protomère ( un monomère
désigne une sous-unité complètement dissociée des autres) ;
tous les protomères occupent une position spatiale équivalente : il existe au moins un axe de SYMMÉTRIE
dans la protéine ;
à chaque molécule de ligand ( capable de former un complexe stéréospécifique avec la protéine) ne correspond
qu' un site de fixation par protomère. Celà signifie que la symmétrie spatiale de la macromolécule est la même
que la symmétrie de distribution d'un type de site ;
la conformation d'un protomère est contrainte par celle des autres protomères auxquels il est associé ;
un protomère peut adopter, de manière réversible, deux états conformationnels ( au moins) : ils se distinguent
par la distribution et/ou le niveau d'énergie des liaisons inter-protomères et, par conséquent, par les
contraintes que s'imposent ( donc subissent) les protomères ;
la symmétrie spatiale de la protéine (donc de la distribution des protomères) est conservée quel que soit la
conformation ;
il en résulte que l' affinité d'un ou plusieurs sites de fixation ( spécifique d'un ligand donné) est modifiée quand
un protomère change de conformation.
Le cours qui suit est inspiré du livre " Enzyme Kinetics" de Irwin H. SEGEL
(1993)(Wiley & sons. ed.)
III. Nomenclature du modèle MWC
L'enzyme étudiée par Monod, Wyman & Changeux pour établir leur
modèle est la phosphofructokinase, enzyme tétramérique constituée de 4
sous-unités identiques.
Les deux états conformationnels que peut adopter un protomère sont
dénommés respectivement :
structure structure
phosphofructokinase phosphofructokinase
dans l'état T dans l'état R
T (pour " Tense"), conformation " tendue", les sites de fixation ont
une affinité faible pour un ligand donné ;
R (pour " Relax"), conformation " relâchée", les sites de fixation ont
une affinité forte pour un ligand donné;
Ces deux conformations sont en équilibre (quelle que soit la
concentration d'un ligand donné) et cet équilibre est régit
par la constante allostérique, L :
L
T R
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Schéma général de la fixation de 4 molécules de substrat succesivement :
L : constantes macroscopiques
i
Le modèle MWC est symmétrique et il s'appuie
sur l'hypothèse que la fixation d'une
quelconque molécule
de substrat est indépendante de la fixation
d'une autre molécule de substrat.
En conséquence, les constantes
macroscopiques de dissociation
macroscopiques sont les mêmes pour tous les
sites de fixation homologues dans CHACUN
des 2 états (R & T).
On adopte donc la nomenclature suivante :
K T = K T0 = K TS = K TS2 = K TS3 = K TS4
K R = K R0 = K RS = K RS2 = K RS3 = K RS4
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