Dépistage du Cancer du Sein - Pôle Santé de Grenoble

Prévention et Dépistage D
du Cancer du Sein
Jacques Bonneterre
Université de Lille II
Centre Oscar Lambret, Lille

Définitions
• La prévention est toute action s’opposant à
l’apparition de la première cellule cancéreuse soit
en supprimant les facteurs de risque soit en
inhibant les voies d’activation de ces facteurs.
• Le dépistage est la recherche d’un cancer
asymptomatique.

Dépistage du cancer du sein
• Généralités- Définitions
• Résultats
• Conséquences négatives du dépistage
• Cas particuliers en fonction de l’age
• La polémique
• La campagne de dépistage en France

DEPISTAGE
GENERALITES

Dépistage
– définitions
• Dépistage de masse – population peu sélectionnée.
• Dépistage de femmes à haut risque.
• Dépistage individuel.

Conditions d’un d
dépistage d
de masse
• Problème important de santé publique.
• Période asymptomatique avec tumeur détectable.
• La maladie doit pouvoir être traitée avec des
résultats meilleurs qu’après le diagnostic.
• Le test doit être fiable (bonnes sensibilité et
spécificités), acceptable, d’un coût non prohibitif.

Délai détectabilitd
tectabilité et début d
des
symptomes (Duffy 1995)
• Variations en fonction de l’age
2,4 ans entre 40 et 49 ans
3,7 ans entre 50 et 59 ans
4,2 ans entre 60 et 69 ans
• Variations individuelles et selon le type
histologique.
• Permet de déterminer l’intervalle entre 2
dépistages.

Critère re d’efficacitd
efficacité du dépistaged
• Diminution de la mortalité par cancer dépisté
• Biais à éviter dans l’interprétation des résultats :
avance au diagnostic sans retard du décès.

Limites du dépistaged
• Population hyperdépistée, ayant a priori un faible
risque de test positif, et population peu dépistée
ayant un risque plus élevé.
• Dépistage de tumeurs d’évolution lente donc
risque de surestimation du bénéfice du dépistage.
Les tumeurs agressives sont diagnostiquées entre 2
vagues de dépistage.

RESULTATS
• Dépistage de masse
• Population à risque :
- génétique
-autres

Dépistage de masse
• 9 études randomisées
• 7 méta-analyses
• Nombreuses études ouvertes

Résultats
Etude
Clichés
Rythme
Age
(date de fin)
( mois)
HIP(1969) 2
Ex clinique
12 x 4 40-64
Edinburgh
(1988)
1 ou 2
Ex clinique
24 x 4 45-64
Kopparberg
(1985)
Ostergotland
(1985)
Malmö
(1990)
1 24 x 4 40-74
1 24 x 4 40-74
1 ou 2 18-24 x 5 45-69

Résultats (2)
Etude
(Date de fin)
Stockholm
(1985)
Gothenburg
(1988)
CNBSS-1
( 1987)
CNBSS-2
(1987)
Clichés Rythme
( mois)
Age
1 28 x2 40-64
2 18 x 5 39-59
2
12 x 4 ou 5 40-49
Ex clinique
2
12 x 4 ou 5 50-59
Ex clin

Résultats (3)
Etude Sous-groupes Suivi
(années)
RR( IC 95)
HIP
40-49
18
0,77(0,53-1,11)
(1969)
50-64
18
0,80(0,59-1,08)
Edinburgh
45-49
14
0,83(0,54-1,27)
(1988)
50-64
10
0,85(0,62-1,15)
Kopparberg
40-49
20
0,76(0,42-1,40)
(1985)
50-74
20
0,52(0,39-0,70)
Ostergotland
40-49
20
1,06(0,65-1,76)
(1985)
50-74
20
0,81( 0,64-1,03)
Malmö
45-49
13
0,64(0,45-0,89)
(1990)
50-69
9
0,86(0,64-1,16)

Résultats(4)
Etude
Date de fin
Sous-groupes Suivi RR(IC95)
Stockholm
40-49
11
1,01(0,51-2,02)
(1985)
50-64
7
0,65(0,4-1,08)
Gothenburg
39-49
12
0,56(0,32-0,98)
(1988)
50-59
13
0,91(0,61-1,36)
CNBSS-1
(1987)
CNBSS-2
(1987)
40-49 11-16 1,07(0,75-1,52)
50-59 13 1,02(0,78-1.33)

Résultats
- taux /1000
Etude depistées controles
HIP 5,46 6,89
Edinburgh 6,8 7,8
Comtés suédois 4,14 5,85
Malmö 7,63 9,35
Stockholm 2,10 2,38
Gothenburg 2,99 3,87
CNBSS-1 4,16 4,28
CNBSS-2 5,43 5,33

Résultats (Humphrey 2002)
• Avant 50 ans, il faut dépister 1792 femmes (IC95:
764-10540) pour éviter un décès.
• Après 50 ans , il faut dépister 838 femmes (IC95:
494-1676) pour éviter un décès.

Examen clinique
• Pas d’étude randomisée comparant l’examen
clinique seul à un groupe témoin.
• 4 études dans lesquelles un examen clinique était
associé à la mammographie : aucun avantage.

Autopalpation
• 2 études randomisées négatives
(Semiglazov 1992 et Thomas 1997)

Resultats - synthèse
se
• Etudes portant sur 15000 à 50000 femmes
• De façon stricte, différence significative en faveur
du dépistage dans une sous population de 3 études
(Kopparberg après 50 ans, Gothenburg de 39 à 49
et Malmö de 45 à 49 ans).
• Globalement, tous les résultats vont dans le même
sens.

Résultats
– Discussion (1)
• Toutes les études ne sont pas strictement
randomisées ( ex selon le lieu de résidence).
• Difficultés d’interprétation des études canadiennes.
• Le mode de présentation des résultats influe sur
l’impact dans le public; par ex femmes de moins de
50 ans dans l’étude de Kopparberg : diminution de
mortalité de 24% mais non significatif.

Résultats-Discussion(2)
• Examen clinique et autopalpation sans intérêt.
• Etudes anciennes- progrès de la mammographie.
• Nombre de dépistages successifs ; par ex: les femmes
dépistées 4 fois tous les 2 ans à partir de 40 ans ne le
sont plus après 48 à 58 ans !
• Sous estimation des résultats à cause des femmes qui
ne se présentent pas aux dépistages successifs et/ou
ont un dépistage individuel.
• La probabilité pour une femme de 40 à 74 ans d’avoir
un cancer du sein précisément pendant les 4 à 10 ans
du dépistage est relativement «faible».

Résultats-Discussion (3)
• Les résultats, significatifs ou non, sont
globalement concordants et vont dans le sens
d’une efficacité, faible mais réelle du dépistage
réalisé dans les conditions des études.
L’importance du bénéfice d’une mammographie
de bonne qualité répétée est sans doute supérieure
à ce qui est observé dans ces études.

Méta-analysesanalyses
• 7 méta-analyses publiées, une portant sur les études
scandinaves (Larsson 1995), une ayant exclu l’étude
d’Edinburgh (Humphrey 2002).
• Kerlikowske (1995) : diminution non significative
de la mortalité de 17% chez les femmes de 40 à 50
ans après un suivi de 10 à 12 ans.
• Hendrick (1997): avec un suivi de 10 à 18 ans,
diminution significative de la mortalité de 18% chez
les femmes de 40 à 49 ans et de 24% chez les
femmes de 50 à 74 ans (29 et 26% dans l’étude de
Larsson).

Méta-analyses
analyses - Discussion
• Le bénéfice du dépistage apparaît plus tôt chez les
patientes de plus de 50 ans.
• Plus le suivi est long, plus la probabilité de voir un
bénéfice chez les femmes ayant débuté le
dépistage à 40 ans est élevée.
• L’importance du bénéfice est « lissée » et donc
inférieure aux résultats de certaines études.

Population à risque
• Risque génétique confirmé
• Autres risques (NCCN 2006)
- antécédents de radiothérapie thoracique
- histoire familiale sans confirmation génétique
- risque à 5 ans > 1,7% après 35 ans (modèle de Gail)
- antécédents de cancer du sein
- antécédents de cancer lobulaire in situ ou
d’hyperplasie avec atypies

Modèle de Gail (www.nci.nih.gov)
• Age
• Age aux premières règles, à la première grossesse
• Nombre de parents au 1° degré avec cancer du sein.
• Nombre de biopsies mammaires pour pathologie
bénigne.
• Hyperplasie atypique sur une biopsie antérieure
• Race

Population à risque génétiqueg
• BRCA1 et BRCA2 - CHEK2
• Syndrome de Li-Fraumeni (p53)
• Maladie de Cowden (PTEN)
• Ataxie – Télangiectasie (ATM)
• Syndrome de Peutz-Jeghers ( STKII/LKB1)
• Syndrome de Muir-Torre (MSH2/MLH1)

Risque à 70 ans en cas de mutation
de BRCA 1 ou 2
Type de cancer BRCA1/2 mutés Témoins
Sein 40-85%
( 50% à 50 ans
pour BRCA1 et
30% pour BRCA2)
Sein controlatéral 40-65% 1%
8%
(2% à 50 ans)
Ovaire
25-65% BRCA1
15-25% BRCA2
1%

Risque au cours de la vie dans
les autres anomalies génétiquesg
• Li-Fraumeni : environ 50%, les ¾ avant 45 ans
• Peutz-Jeghers: environ 50%
• Cowden: 25 à 50%
• Ataxie télangiectasie : RR de 3,8 dans une étude et
15,7 dans une autre ; Risque+++ des radiations
ionisantes.
• Dépistage souhaitable à partir de 25-30 ans mais
comment?

Comment dépister d
les formes
génétiques ?
• Quelques informations pour BRCA1 et BRCA2.
• Risque et moindre fiabilité de la mammographie.
• Place de l’IRM ?
• Quelle est la place du dépistage quand le risque est
de 50 à 100% au cours de la vie ?

Performances de l’IRMl
Etude n population N
Warner
(2004)
236 BRCA
mutés
cance
r
Se/SP
IRM
(%)
Se/Sp
Echo
( %)
22 77 / 95 33 /
96
Se/Sp Se/Sp
Mam IRM
(%) Mam
36 /99 95 /95
Kriege
(2004)
MARI
BS
(2005)
Kuhl
(2005)
1909 BRCA (358)
Autres
649 Histoire
familiale
529 Haut risque
de mutation
51 80 / 90 33/95
35 77 / 81 40/93 94 /
77
43 91 / 98 40
/NP
33/97 93
/NP

Femmes à haut risque a priori
non génétiqueg
• Pas d’information disponible
• Compte tenu de la bonne sensibilité de l’IRM, cet
examen paraît devoir être privilégié, en particulier
chez les femmes de moins de 50 ans

Effets négatifsn
• Faux négatifs (certains cancers intervallaires)
• Faux positifs répétition des mammographies,
biopsies chirurgie et ses conséquences
physiques, psychologiques et sociales.
• Risque de cancers radio-induits surtout si
mammographies répétées chez des femmes jeunes;
• Surdépistage ( campagne et individuel)
• Traitement sans connaissance de l’histoire
naturelle pour les formes in situ

CAS PARTICULIERS

Femme de moins de 50 ans
• Entre 40 et 50 ans , informations suggérant une
certaine efficacité, probablement améliorée grâce
aux progrès de la mammographie; le bénéfice
paraît de plus en plus important au fur et à mesure
que la durée de suivi s’allonge. Place de l’IRM ?
• Avant 40 ans , pas de dépistage en l’absence de
risque particulier

Femmes de plus de 70/75 ans
• Le bénéfice est probablement au moins aussi bon
que chez les femmes plus jeunes ; l’examen
clinique pourrait apporter davantage
• Intérêt sur la mortalité par cancer du sein ?
Cancers souvent d’évolution lente
• Age physiologique important à considérer ; le
traitement optimal d’une forme plus agressive non
hormonosensible serait il envisageable ?

LA POLEMIQUE

Origine de la polémique
• Les études randomisées, anciennes sont
méthodologiquement criticables : des métaanalyses
n’ont pas inclus toutes les études, ne
gardant que « les bonnes »
• Les résultats sont toujours limites , d’autant que
l’incidence pendant la durée du dépistage est faible.
• Seules les formes lentement évolutives sont
dépistées, ce qui limite l’intérêt
• Les effets négatifs pourraient l’emporter en cas de
dépistage trop « généralisé »

Origine de la Polémique
• On traite de plus en plus « d’images » dont on ne
connaît pas l’évolution spontanée : risque de
surtraitement.
• Un dépistage systématique coûte très cher. Est ce
coût efficace ?

La polémique ( Freedman 2004)
• « The basis for the Gotsche-Olsen critique turns
out to be simple … The critique therefore rests on
judgements of study quality, but these judgements
are based on misreadings of the data and of the
literature »

RECOMMANDATIONS

INCa- France
• Dépistage systématique des femmes de 50 à 74
ans sur tout le territoire.
• Mammographie tous les 2 ans dans des centres
agréés ; double lecture des mammographies
normales ; 3° lecture en centre référent si doute
avec clichés complémentaires éventuels.
• Bilan diagnostique immédiat si besoin.

INCa-France ( InVS 2006)
• Participation: 33% en 2003, 40% en 2004, 45% en
2005 – Objectif : 70%
• 1 600 000 mammographies et 10 640 cancers en
2004
• 6,6 cancers pour 1000 femmes dépistées ; 13% de
cancers canalaires in situ et 31% de cancers
invasifs de moins de 10 mm

NCCN ( USA)
• Entre 20 et 40 ans : autopalpation encouragée ;
examen clinique tous les 1 à 3 ans.
• Après 40 ans: examen clinique et mammographie
annuels

USPSTF du NCI ( USA)
• Mammographie tous les 1 à 2 ans à partir de 40 ans
• Eventuellement examen clinique.

CTFPHC ( Canada)
• Mammographie tous les 2 ans à partir de 50 ans

Recommandations
européennes ennes (IARC)
• Mammographie tous les 2 ans pour les femmes de
50 à 69 ans

CONCLUSION
• Les études sous estiment probablement l’intérêt du
dépistage par mammographie.
• Le risque de cancer du sein étant, dans l’ensemble
de la population, relativement faible pendant la
durée du dépistage, le nombre de cancers
diagnostiqués est faible et les effets négatifs, en
particulier faux positifs et cancers radio-induits
doivent être pris en compte;

CONCLUSION
• Un effet pervers à éviter serait de généraliser le
dépistage à des populations dans lesquelles son
intérêt est douteux et son innocuité incertaine.
• Compte tenu du rapport bénéfice-risque et du coût
, la décision d’un dépistage généralisé ne peut être
que politique

PREVENTION

Prévention
• Cancers hormonosensibles
• Cancers non hormonosensibles
• Cancers radio-induits

Cancers hormonosensibles
• Lien connu entre vie génitale , estrogènes (et
certains métabolites) et risque de cancer du sein
hormonosensible.

Essai de prévention par Tamoxifene
Efficacité
NSABP1 39%1,66
Gail
13388 50%
Royal
Marsden
Histoire
familiale
2494 0
IBIS 1 35-70 ans RR>2 7152 32%
Etude
italienne
Hysterect
Ovariect
48%
Age 51 ans
5408 0

Essai de prévention par Tamoxifene
Effets secondaires
• Adénocarcinome de l ’endomètre:
NSABP1 2.3 vs 0,91
IBIS 1: RR 2
• Manifestations thrombo-emboliques:
IBIS :RR 2,5 ( 1,5-4,4) ( P=0,001)
• Autres effets secondaires: BVM...

Essai de prévention par Raloxifène
• Essai More : diminution de 72 % des cancers
• Essai RUTH (Barrett-Connor 2006) : à 5 ans
- Diminution du risque 0,56 (0,38-0,83)
- Augmentation des accidents thromboemboliques
: 1,44(1,06-1,95)

Essai STAR : TAM vs Raloxiféne
• Gail > 1,66 ou CLIS
• 19747 femmes
• Pas de différence dans le risque de cancer invasif
• TAM supérieur pour les cancers in situ

Prévention par Fenretinide
(Veronesi
2006)
• Traitement de 5 ans de 1739 femmes avec
antécédent personnel de cancer du sein
• Pas d ’effet à 8 ans.
• Après 14,6 ans, diminution de 50% chez les
femmes de moins de 40 ans.
• Troubles de la vision nocturne et réactions
cutanées.
• Problèmes méthodologiques

Prévention
vention- CONCLUSION
• Rapport bénéfice-risque insuffisant pour une
application générale.
• Intérêt pour des populations à haut risque ?
• La prévention par les SERM ne concerne que les
cancers hormonosensibles.
• Intérêt d ’études avec les anti-inflammatoires.