Comment gérer les statines en périopératoire - JLAR

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Comment gérer les statines en périopératoire - JLAR

Comment gérer g

les

statines en

péri-opératoire

E. Samain & S. Pili-Floury

CHU de Besançon

Les auteurs n’ont pas de conflit

d’intérêt relatif aux statines


Questions sur les statines

Comment agissent les statines ?

•Quel bénéfice en périopératoire ?

•Quels risques liés aux statines en périopératoire ?

•Risque de la poursuite du traitement

•Risque de son interruption

Comment gérer un traitement chronique ?

•Faut-il débuter un traitement préopératoire ?


Cycle du cholestérol

Fibrates

Lipides alimentaires

Acide

Nicotinique

Fibrates

LDL : lipoprotéine de faible densité

LDL-R : récepteur au LDL

VLDL : lipoprotéine de très faible densité

HDL : lipoprotéine de haute densité

Statines

Lipoprotéine

Cellule

périphérique

Statines

Résines

Acide biliaires

Cholestérol

LRP : LDL-receptor related protein

Knopp, NEJM 1999


Action des statines / cholestérol

HMG CoA

Acide mévalonique

HMG CoA réductase

Statine

Résine (g/j)

Ubiquinone

Dolichol

Farnesyl PP

Prénylation

% variation cholestérol

HDL

LDL

cholestérol total (20-40%)

Cholestérol

densité des récepteurs LDL

LDL cholestérol

Statine (mg/j)

Ray, Am J Cardiol, 2005


Statines et syndrome coronaire aigu

•70 patients, syndrome coronaire aigu

•Echo endocoronaire avant et après 6 mois

Atorvastatine (20 mg/j)

Placebo


Ray, Am J Cardiol, 2005

Effets pléiotropes

Statine

Cellule endothéliale

Plaquette

Statine

Statine

Statine

Foie

CRP

Globule blanc

Statine

Plaquette

Statine

Nécrose

Statine


Effets pléiotropes

core néo- Modulation expression endothéline

lipidique vascularisation inflammation NOSe

(inhibition RhO)

infiltration métallo- interféron

macrophagique protéases adhésion

leucocytaire

VCAM 1

dégradation Mb

lésion

basale

VSMC

Stabilisation

de plaque

Biccard, Anaesthesia, 2005

Fonction

endothéliale

Laufs, AJC, 2001


Anomalie endothéliale et SCA

Facteur

tissulaire

Thrombomoduline


Inflammation et IDM

•3.745 patients

•Syndrome coronaire aigu

•Atorva-/Prava-statine

•Impact de l’effet sur :

•LDL-cholestérol

•CRP

Taux de récicives IDM ou

décès d’origine cardiaque

x

Valeur de CRP sous TT (mg/L)

Suivi du patient (années)

Valeur de LDL cholestérol sous TT (md/dL)


Quel(s) bénéfice(s) b

des statines ?

Risque relatif IC 95%

Coronarien 0,90 0,87-0,93

ou à risque

Décours SCA 0,85 0,80-0,97

Biccard, 2005


Quel(s) bénéfice(s) b

des statines en

périopératoireratoire ?


Stress mécanique

Stimulation Σ

Déséquilibre O 2

D’après Ray et coll, 2006

Réduction de

flux

Dommage

myocardique

Non STEMI

Thrombose

coronaire

STEMI


Statines et chirurgie vasculaire

Etude rétrospective cas-témoin

2.816 patients opérés de chirurgie vasculaire

160 patients décédés appariés à 2 patients contrôles

Décès de cause cardiaque : 64%

Cas (décès) : 8% de patients sous statines

Contrôle : 25% des patients sous statines

Odds ratio du risque de décès sous statine : 0,22 (0,1-0,47) *

Risque diminué qq soit les ATCD et TT (β-B ou AAP)

Circulation, 2003


Etude n Type Chirurgie vasculaire Résultats

O’Neil 1.163 Rétrospective EAC 31% OR complications = 0,52 (0,35-0,76)

2005 Aorte 15%

Périph 54 %

McGirt 1.566 Rétrospective EAC Incidence AVC = 1,5% vs 4,5%

2005 Incidence décès = 0,3% vs 2,1%

Kennedy 3.283 Observationelle EAC Réduction AVC = 1,7%

2005 Réduction décès = 0,9%

Kertai 570 Rétrospective AAA Incidence décès ou IDM = 3,7% vs 11,0%

2004 OR composite = 0,31 [0,13-0,74]

Parker 446 Rétrospective Périphérique Incidence complications = 6,9% vs 20,1%

2005


Hypolipémiant

et chirurgie généraleg

•Etude rétrospective entre 2000 & 2001 dans 329 hôpitaux (USA)

•Patients opérés de chirurgie non cardiaque

•Base de données « Perspective »

•Données administratives

•Délivrance médicaments par pharmacie

•Traitement hypolipémiant avant J2 (statine dans 91% des cas)

Total Traité Non Traité

nb patients 780.591 77.082 703.709

Age (ans) 64 (49-75) 69 (60-75) 63 (47-75)*


Hypolipémiant

et chirurgie généraleg

Mortalité globale

2,96%

Statine Contrôle

2,13% 3,15% *

10

Mortalité 7.5

(%)

5.0

2.5

NNT

Odds ratio

0,62 [0,58-0,67]

0

Score Lee 0 1 2 3 >3

NNT 186 103 60 39 30

N patients 45.371 43.756 27.853 11.706 3.149


Statines et chirurgie vasculaire

100 patients, chirurgie vasculaire

Atorvastatine

(20 mg/j)

Randomisation

2-4 semaines Chirurgie

Placebo

9 semaines Fin du TT randomisé

TT par atorvastatine

si LDL > 100 mg/dL

6 mois Complications CV

Décès


Statines et chirurgie vasculaire

Survie sans évènements

91

73

Atorvastatine

Placebo

Décès cardiaque 2 4

IDM 6 16

Angor instable 0 4

AVC ischémique 0 4

End points combinés 8 26 *

Jours après chirurgie


Méta-analyse analyse des essais périopératoiresratoires

Etudes analysées

•2 randomisées (n=177)

•15 étude de cohorte (n=799.632)

•1 cas-témoin (n=160)

Type de chirurgie

•12 études en chirurgie vasculaire

•2 en chirurgie générale

•4 en chirurgie cardiaque


Quels sont les risques liés

aux statines ?


Effets indésirables

Elévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Atteinte musculaire

•Myalgies : douleurs musculaires sans élévation de la CK

•Myopathie : symptôme musculaire et élévation des CK < 10 x N

•Rhabdomyolyse :

•élévation des CK (> 10 x N) et une élévation de la

crétininémie ou

•élévation très marquée des CK (> 10.000 UI/l) sans

insuffisance rénale

Mécanisme suggéré : altération du fonctionnement

mitochondrial


Incidence des E.I.

Méta-analyse, 18 études contrôlées

71.000 patients, suivi individuel de 301.374 patient-années

Effets adverses : 1.017 (2,8%) avec statine vs 811 (2,3%) avec placebo

Odds ratio = 1,4 (IC 95% = 1,1-1,8)

Incidence (%)

[IC 95%]

NNH

Tout évènement 0,51 [0,3 à 0,7] 197

Evénement peu grave 0,48 [0,2 à 0,7] 209

Rhabdomyolyse ou

élévation des CK > 10 x N

0,03 [-0,03 à 0,09] 3.400

Rhabdomyolyse 0,01 [-0,01 à 0,03] 7.428

NNH : nombre de patients à traiter pour observer une complication

Da Silva, Clin Ther, 2006


Statines

Lovastatine Pravastatine Simvastatine Atorvastatine Fluvastatine Cerivastatine

nd Vasten, Elisor Zocor, Lodales Tahor Fractal

Pravastatine Simvastatine, Inegy Caduet Lescol

Dose max (mg/j)

Réduction cholestérol (%)

Réduction LDL cholestérol (%)

Réduction triglycérides (%)

Augmentation HDL (%)

Demi-vie plasmatique (h)

Pénétration SNC

Elimination rénale (%)

Métabolisme hépatique


Incidence des E.I.

Statine

n

complications

Durée de

suivi

(patientannées)

n patientannées

/

événement

Complication

grave

n patientannées/

rhabdomyolyse

Atorvastatine 144 6.134 43 3 2.045

Pravastatine 381 63.514 167 3 21.171

Simvastatine 400 69.278 173 32 2.165 *

Lovastatine 74 12.142 164 22 552

Fluvastatine 17 3.666 216 Non rapporté Non rapporté

Placebo 806 146.112 181 48 3.044

Da Silva, Clin Ther, 2006


Facteurs de risque

Facteurs endogènes

•Age avancé (> 80 ans)

•Amaigrissement

•Insuffisance rénale ou hépatique

•Hypertension artérielle

•Hypothyroïdie

•Hypertriglycéridémie

•Maladie musculaire métabolique

•Déficit en carnitine palmityl

transférase II

•Maladie de Mc Ardle

•Déficit en myoadénylate déaminase

Facteurs exogènes

•Consommation d’alcool

•Exercice musculaire important

•Chirurgie majeure

•Médicaments interférant avec

le CYP-450


Interférence rence médicamenteusem


• Réduction de l’activité physique (douleurs musculaires)

• Induction d’une résistance au changement de

comportement : « pilule » vs « hygiène de vie »

• Effets adverses sous estimés dans les études

• Effet à terme de la modulation de l’immunité ??


Quel risque en périopératoireratoire ?


Rhabdomyolyse peropératoire

ratoire

2 dossiers cliniques

52 ans, BMI 27, ADK rectum laparoscopie

IDM, DNID, HTA, EP, Hypercholestérol

Aspirine, BB, IEC, glimépiride

Pravastatine arrêtée la veille

Lithotomie, 6 heures

J1 : CK = 7.100 ui/L

J2 : Ins rénale aiguë anurique (EER)

63 ans, BMI 33, ADK rectum laparoscopie

PAC, Hypercholestérol, HTA

Myalgies, 2 mois auparavant

Diltiazem, ARA2, diurétique, AVK

Fluvastatine arrêtée la veille

Lithotomie, 6 heures

J2 : myalgies, CK = 17.300 ui/L

Aponévrotomie mb inf G

J2 : Ins rénale aiguë oligurique

Anesthesiology 2002; Vol 97 (4): 1019-21


Risque des statines en chirurgie vasculaire

981 patients, chirurgie aortique : 60%, périphériquerique : 40%

CK postopératoire

: pas de valeur en dehors des limites sup

CK postopératoire

:

TT par statine : OUI : CK = 301 [16-13.337]

13.337]

NON : CK = 192 U/L [8-30.390] *

Oui

Traitement par statine

Non


Risque de l’interruption l

du

traitement chronique


Données expérimentales

Statine

•Inhibe la translocation mb de RhO

•Up-regule l’expression de RhO

•Accumulation cytsolique de RhO non

prénylé

Arrêt statine

•Activation massive de RhO

•Translocation mb

•Diminution de la production de NO

•Augmentation tPA

•Augmentation VCAM

Lai, Int J Cardiol, 2005

Endres, Stroke, 2006


• Coronarien stable :

Données cliniques

• 9.000 patients, suivi 6 semaine après s arrêt

• Pas d’impact d

immédiat

(McGowan,, TNT study, , Circulation 2004)

• Syndrome coronaire aigu ou IDM

• Etude PRISM : morbi-mortalit

mortalité 7 j après s SCA :

• Pas de statine : 3,8%

• TT statine en cours : 2,9%*

• Arrêt des statines : 8,2%*

(Heeschen,, PRISM study, , Circulation 2003)

• Etude NRMI-4 : 300.000 patients admis pour IDM

TT en cours / mise en route TT par statine dans les 24 h

• Non/Oui : 4%

• Oui/Oui : 5,3%

• Non/Non : 15,3%

• Oui / Non : 16,5%

(Fonarow,, NRMI-4 study, , Am j Cardiol, , 2006)


Arrêt des statines périopératoireratoire

981 patients, chirurgie aortique : 60%, périphériquerique : 40%

Traitements par statine

• Début TT chez 44 patients cholestérol

> 5,5 mM (4 sem)

• TT en cours chez 184 patients

Critère

re combiné : décès ou IDM : 8,8 vs 14,7%*

Arrêt des statines chez 59% des patients (dur(

durée : 1-41

4 j) :

pas de relation entre arrêt des statines et IDM

Schouten et coll., Am J Cardiol 2005


Comment gérer g

un traitement par statines ?


Statine préop

opératoire

Symptômes = dosage CK

Symptômes

majeurs

Qq soit

CK

CK > 5 x Nl

Symptômes absents

ou mineurs

Chirurgie Chirurgie Autre

vasculaire à risque chirurgie

musculaire

Arrêt Arrêt Poursuivre Bénéfice/risque Poursuivre


Faut-il

préscrire

un traitement par statines ?


Indications des statines

Indications biologiques :

Réduction des hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb et III) en

complément d'un régime adapté et assidu (objectif : LDL < 70 mg/dL)

Hypercholestérolémie familiale homozygote, en addition à d'autres traitements

hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Indications basées sur des études cliniques d'intervention :

Réduction des événements coronaires chez des patients hypertendus traités avec

3 facteurs de risque en prévention primaire, avec ou sans hyperlipidémie associée.

Prévention des événements coronaires et cérébrovasculaires chez des patients

diabétiques de type 2 avec un autre facteur de risque, avec ou sans hyperlipidémie

associée.


Précautions de mise en route

Un dosage des CK n’est pas indiqué, sauf en cas :

• insuffisance rénale,

• hypothyroïdie,

• ATCD personnels ou familiaux de maladie

neuromusculaire génétique,

• antécédent personnel d’effet adverse d’une autre statine

• abus d’alcool

• âge > 70 ans

L’intérêt de ce dosage est double :

1) Differer le TT en cas d’élévation au-delà de 5 x N

2) dosage de référence en cas de symptomatologie

ultérieure


Indications préop

opératoires spécifiques ?

Arguments en faveur :

•Etude de Durazzo et al. (JVS, 2004) :

patients de chirurgie vasculaire

•Etude de Lindenauer (JVS, 2004)

en chirurgie générale

patient avec score de Lee > 2

En attente des résultats de l’étude Decrease IV


Conclusions

• Agent hypolipémiant

puissant

• Effets pléiotropes

bénéfiques

• sur la plaque d’athd

athérome

• sur la fonction endothéliale

• Arguments en faveur d’un d

effet bénéfique b

en

périopératoire, , chez les patients à risque

• Risque de rhabdomyolyse périopératoireratoire peu évalué

• Risque lié à l’interruption du traitement probable

• Balance bénéfice b

risque à évaluer en chirurgie majeure

• Indications spécifiques

périopératoireratoire non connues


Decrease IV

Patients à risque

Chirurgie générale

Absence de TT ou CI

statines

• B-bloquants


Statines et SCA


Hypolipémiant

et mortalité périopératoireratoire

n patients

(%)

Score de risque cardiaque de Lee

0 1 2 3 >3 Ensemble

45.371

(34)

43.756

(33)

27.853

(21)

11.706

(9)

3.149

(2)

131.835

(100)

Mortalité (%) 1,4 2,6 4,5 7,1 9,3 3,1

NNT

[IC 95%]

186

[168-214]

103

[93-119]

60

[54-69]

39

[35-45]

30

[27-35]

85

[77-98]


Statines et risque périopératoire

Etude rétrospective, 570 patients, chirurgie vasculaire majeure

Mortalité hospitalière et IDM

60

%

50

40

30

20

Pas de traitement

Statine

Bêta-bloquants

BB+Statine

10

0

0 1 or 2 >2

Risk factors (age>70, Angor, MI, HF, Stroke, Renal failure, Pulm disease)

Kertai et coll. (Poldermans), Eur J Endovasc Surg, 2004 ; Anesthesiology 2004;100:4-7


Facteurs exogènes

Stress mécaniquem

Tonus vasomoteur

Viscosité

Coagulation

Instabilité de la plaque

Core central, lipidique

Erosion endothéliale

Anomalie fonctionnelle

Thrombogénicité

Cellules inflammatoires

Rupture de plaque

Thrombose

coronaire

Réduction

du flux

Syndrome coronaire aigu


Hypolipémiant

et chirurgie généraleg

En faveur du TT

hypoliépémiant < J2

En faveur du TT

hypolipémiant > J2

ou absence de TT

Ensemble des

patients

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