Diagnostic et traitement du carcinome hépatocellulaire chez ... - Afef
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<strong>Diagnostic</strong> <strong>et</strong> <strong>traitement</strong> <strong>du</strong> <strong>carcinome</strong> hépatocellulaire <strong>chez</strong> les malades atteints de<br />
cirrhose. Deuxième partie : Traitement<br />
<strong>Diagnostic</strong> <strong>et</strong> <strong>traitement</strong> <strong>du</strong> <strong>carcinome</strong> hépatocellulaire <strong>chez</strong> les malades atteints de<br />
cirrhose. Deuxième partie : Traitement.<br />
Daniel CHERQUI (1), Jean-Claude TRINCHET (2).<br />
(1) Service de Chirurgie digestive <strong>et</strong> transplantation, Hôpital Henri Mondor, Assistance<br />
Publique-Hôpitaux de Paris <strong>et</strong> Université Paris 12, Créteil.<br />
(2) Service d'Hépato-gastroentérologie, Hôpital Jean Verdier, Assistance Publique-Hôpitaux<br />
de Paris <strong>et</strong> UFR SMBH-Université Paris 13, Bondy.<br />
Correspondance:<br />
Pr Daniel CHERQUI<br />
Service de Chirurgie digestive <strong>et</strong> transplantation<br />
Hôpital Henri Mondor, Créteil.<br />
Tél : 01 49 81 25 48<br />
Fax : 01 49 81 24 32<br />
E-mail : daniel.cherqui@hmn.ap-hop-paris.fr<br />
Points-clés<br />
• La transplantation hépatique est le <strong>traitement</strong> idéal <strong>du</strong> p<strong>et</strong>it CHC <strong>et</strong> de la cirrhose<br />
sous-jacente. Néanmoins, ce <strong>traitement</strong> ne concerne que peu de malades actuellement,<br />
surtout en raison de la pénurie de greffons.<br />
• Actuellement, le <strong>traitement</strong> curatif <strong>du</strong> p<strong>et</strong>it CHC repose surtout sur la résection <strong>et</strong> les<br />
méthodes de destruction percutanée, alcoolisation <strong>et</strong> radiofréquence, qui traitent<br />
efficacement la tumeur.<br />
• Après <strong>traitement</strong> curatif efficace d’un premier CHC, le pronostic ultérieur dépend à la<br />
fois <strong>du</strong> risque élevé de récidive tumorale <strong>et</strong> de l’évolution propre de la cirrhose sousjacente.<br />
Ces risques justifient le développement de stratégies de chimioprévention <strong>du</strong><br />
CHC <strong>et</strong> de <strong>traitement</strong> de la cause de l’hépatopathie sous-jacente (par exemple,<br />
antiviraux).
• En cas de CHC volumineux, les possibilités thérapeutiques restent très limitées. La<br />
résection ou la chimioembolisation artérielle peuvent être envisagées si la fonction<br />
hépatique est excellente.<br />
Malgré le grand nombre de <strong>traitement</strong>s <strong>du</strong> <strong>carcinome</strong> hépatocellulaire (CHC) proposés<br />
(tableau 1), la survie globale des malades atteints de cirrhose <strong>et</strong> de CHC reste faible. En eff<strong>et</strong>,<br />
de nombreux malades ont encore une tumeur évoluée au moment <strong>du</strong> diagnostic (1), situation<br />
pour laquelle les possibilités thérapeutiques restent très limitées.<br />
Les progrès atten<strong>du</strong>s proviennent donc surtout <strong>du</strong> développement actuel de la politique de<br />
dépistage <strong>et</strong> de diagnostic précoce <strong>du</strong> CHC (2) <strong>et</strong> des progrès récents des thérapeutiques<br />
curatives, transplantation hépatique (TH), résection chirugicale, <strong>et</strong> méthodes de destruction<br />
percutanée, qui s’adressent surtout aux malades atteints de p<strong>et</strong>ites tumeurs. La<br />
chimioprévention primaire <strong>du</strong> CHC est une voie de recherche complémentaire importante,<br />
mais qui sort <strong>du</strong> cadre de c<strong>et</strong> article (3).<br />
TRANSPLANTATION HEPATIQUE<br />
La TH consiste en l'ablation totale <strong>du</strong> foie (donc en la suppression de la tumeur <strong>et</strong> de la<br />
cirrhose) suivi <strong>du</strong> remplacement hépatique par un greffon provenant d'un donneur<br />
cadavérique ou, plus rarement, d’un donneur vivant. La TH est reconnue comme le seul<br />
<strong>traitement</strong> réellement curatif <strong>du</strong> CHC sur foie cirrhotique dans la mesure où elle peut guérir la<br />
(ou les) tumeur(s) déjà apparente(s) mais surtout prévenir l'apparition de nouvelles tumeurs.<br />
Jusqu'à présent, seule la TH peut assurer au malade une survie à long terme, voire à très long<br />
terme (4). Toutefois le nombre de malades réellement transplantés pour CHC ne semble pas<br />
augmenter, notamment <strong>du</strong> fait de la pénurie de greffons disponibles, qui implique des délais<br />
d'attente plus longs pour la TH (5).<br />
C<strong>et</strong>te augmentation de la <strong>du</strong>rée d’attente impose de traiter la tumeur pour éviter qu'elle ne<br />
croisse dans des proportions telles que la TH deviendrait contre-indiquée. La résection, la<br />
chimioembolisation artérielle <strong>et</strong> les <strong>traitement</strong>s percutanés ont été proposés dans c<strong>et</strong>te<br />
indication sans qu'il existe jusqu'à ce jour d'étude comparative. Du fait de leur caractère moins<br />
onéreux <strong>et</strong> moins vulnérant, les <strong>traitement</strong>s percutanés sont de plus en plus utilisés (6). Ces<br />
faits imposent également de considérer les résultats de la TH en intention de traiter : en terme
de survie, les résultats sont moins bons avec l'allongement progressif <strong>du</strong> délai d'attente, en<br />
particulier <strong>du</strong> fait <strong>du</strong> risque de progression tumorale empêchant la réalisation de la greffe (7).<br />
L’utilisation de donneurs vivants, proposée pour pallier le manque de greffons, pourrait être<br />
particulièrement intéressante dans le cadre de la TH pour CHC en supprimant la <strong>du</strong>rée<br />
d’attente. Cependant, c<strong>et</strong>te méthode est limitée par le risque de décès encouru par le donneur<br />
(estimé à 0,5%), le fait que les candidats ayant un donneur potentiel dans leur entourage sont<br />
rares, <strong>et</strong> le risque de mauvais résultat en cas de tumeur avancée.<br />
Le choix des malades éligibles pour la TH a également fait l'obj<strong>et</strong> d'évaluation. Ne sont<br />
éligibles que les malades dont on peut prévoir la guérison de la maladie tumorale. Ces critères<br />
restent jusqu'à présent imprécis <strong>et</strong> en partie empiriques. Ils sont fondés surtout sur la taille <strong>et</strong><br />
le nombre des lésions (4) : moins de trois no<strong>du</strong>les, aucun ne dépassant 3 cm de diamètre, ou<br />
tumeur unique de moins de 5 cm de diamètre, absence de métastase <strong>et</strong> d’envahissement<br />
vasculaire. Dans c<strong>et</strong>te situation, le taux de survie à 5 ans est de l’ordre de 75%, identique à<br />
celui de la TH pour pathologie non tumorale. Le CHC avancé (tumeur de plus de 5 cm de<br />
diamètre ou plus de 3 lésions) représente une contre-indication à la TH en raison <strong>du</strong> risque de<br />
récidive tumorale favorisé par l’immunosuppression. La récidive n’est pas constante mais la<br />
pénurie d’organes ne perm<strong>et</strong> pas dans la plupart des cas l’utilisation d’un greffon pour un<br />
résultat aléatoire. Dans certains cas, un <strong>traitement</strong> initial chirurgical, radiologique ou<br />
percutané peut perm<strong>et</strong>tre le contrôle d’une tumeur localement avancée autorisant une TH<br />
secondaire. Par contre, l’existence d’un envahissement vasculaire proximal (tronc porte ou ses<br />
branches, veine sus-hépatique) <strong>et</strong> la présence de métastases ganglionnaires ou à distance<br />
représentent une contre-indication formelle <strong>et</strong> définitive.<br />
Le degré de différenciation cellulaire <strong>et</strong> l'existence d'un micro envahissement vasculaire<br />
non décelable par les moyens radiologiques actuels seraient également des facteurs prédictifs<br />
de récidive. On peut présumer que, dans le futur, le progrès de la radiologie hépatique <strong>et</strong><br />
l'étude des modifications génomiques de la tumeur pourront identifier des facteurs prédictifs<br />
préopératoires. L’intérêt de la biopsie tumorale pré-TH paraît actuellement douteux dans la<br />
mesure où l'hétérogénéité de l'histologie tumorale ne perm<strong>et</strong> pas de se fonder sur les résultats<br />
de la biopsie dirigée. Le risque de dissémination tumorale, bien que probablement très faible,<br />
doit être pris en compte avant de proposer une biopsie dans la perspective d'une TH.<br />
RESECTION
La résection chirurgicale consiste à r<strong>et</strong>irer la tumeur avec une marge péritumorale de tissu<br />
hépatique non tumoral. Le risque opératoire des résections hépatiques sur foie cirrhotique est<br />
très supérieur à celui des exérèses sur foie sain en raison d'un taux élevé de complications<br />
postopératoires <strong>et</strong> d'une plus faible capacité de régénération <strong>du</strong> foie cirrhotique. Une exérèse<br />
limitée est préférée à une hépatectomie majeure afin de préserver le parenchyme non tumoral.<br />
Néanmoins, la mortalité hospitalière des hépatectomies sur foie cirrhotique s’est améliorée<br />
grâce à une meilleure sélection des patients <strong>et</strong> à des progrès techniques.<br />
La résection peut être essentiellement proposée en cas de CHC de p<strong>et</strong>ite taille. Le principe<br />
est de r<strong>et</strong>irer la tumeur avec une zône de parenchyme non tumoral passant à plus d'un cm de la<br />
lésion. L'exérèse systématisée <strong>du</strong> territoire portal de la tumeur (segmentectomie ou soussegmentectomie)<br />
a été proposée mais n'a pas fait la preuve de sa supériorité. La meilleure<br />
indication actuelle de la résection est la p<strong>et</strong>ite tumeur superficielle. Ce type de lésion est plus<br />
difficile à traiter par voie percutanée <strong>et</strong> au contraire accessible à une exérèse limitée. En cas<br />
d'exérèse d'un p<strong>et</strong>it CHC sur cirrhose classée Child-Pugh A, le risque de mortalité<br />
postopératoire est actuellement inférieur à 10%. La morbidité reste élevée, de l’ordre de 30 à<br />
50%, <strong>et</strong> comprend surtout l'hémopéritoine, l'insuffisance hépatocellulaire, l'hémorragie<br />
digestive, l'ascite, <strong>et</strong> l'infection. Ces notions expliquent que les résections hépatiques sur foie<br />
cirrhotique soient faites essentiellement dans des centres spécialisés. L'identification de<br />
critères prédictifs de la survenue de complications post-opératoires est toujours l'obj<strong>et</strong> de<br />
travaux (8-11). Ces critères sont, outre le score de Child-Pugh, des anomalies des tests<br />
hépatiques <strong>et</strong> la présence d’une hypertension portale. Les candidats à la chirurgie doivent<br />
avoir une bilirubinémie normale, des transaminases sériques inférieures à 2 fois la limite<br />
supérieure de la normale, <strong>et</strong> l’absence d’hypertension portale, idéalement quantifiée par un<br />
cathétérisme sus-hépatique. L'utilisation de la cœlioscopie, plutôt que d'une large laparotomie<br />
sous-costale, semble perm<strong>et</strong>tre des suites opératoires plus simples avec un risque moindre de<br />
décompensation ascitique (12, 13). C<strong>et</strong>te technique s'applique à la résection de p<strong>et</strong>ites tumeurs<br />
superficielles <strong>et</strong> antérieures (12, 13). L'extraction de la pièce opératoire se fait alors pour une<br />
incision sus-pubienne. L'avantage de c<strong>et</strong>te technique en terme de mortalité n'a pas été encore<br />
démontré.<br />
Les avantages de la résection par rapport à la TH sont la simplicité <strong>et</strong> le faible coût. Ses<br />
inconvénients sont qu'elle laisse en place le foie cirrhotique exposant à la récidive tumorale <strong>et</strong><br />
aux autres complications de la cirrhose. Les résultats à long terme sont altérés par la forte
incidence des récidives tumorales. Les facteurs prédictifs de la survenue de ces récidives<br />
après résection sont la taille de la tumeur (> 3 ou 5 cm de diamètre selon les séries), le nombre<br />
de no<strong>du</strong>les (≥ 3), l'absence de capsule péritumorale, une marge péritumorale < 1 cm,<br />
l'envahissement vasculaire veineux portal ou sus-hépatique. Les récidives sont intrahépatiques<br />
dans la majorité des cas. Le taux de récidives intrahépatiques est de 80% à 3 ans <strong>et</strong> il a été<br />
estimé il pouvait atteindre 100% à 5 ans (14). La survie moyenne à 3 ans est d'environ 50%<br />
mais avec seulement 20% de survie sans récidive. De plus, un grand nombre de décès est en<br />
rapport avec d'autres complications de la cirrhose.<br />
En cas de CHC évolué, la résection chirurgicale peut parfois être proposée <strong>chez</strong> un malade<br />
atteint de cirrhose. Dans c<strong>et</strong>te situation, les critères cités plus haut concernant la normalité des<br />
tests hépatiques <strong>et</strong> l’absence d’hypertension portale doivent être absolument réunis. L’exérèse<br />
d’une tumeur volumineuse par une hépatectomie majeure est ren<strong>du</strong>e possible par un sacrifice<br />
limité de parenchyme fonctionnel, l’exérèse intéressant essentiellement la tumeur.<br />
L'embolisation pré-opératoire de la branche portale homolatérale à la tumeur peut perm<strong>et</strong>tre<br />
une augmentation de volume <strong>du</strong> lobe controlatéral en 6 à 8 semaines environ (15-17).<br />
L'augmentation <strong>du</strong> volume hépatique rési<strong>du</strong>el pourrait alors diminuer la morbidité <strong>et</strong> la<br />
mortalité opératoires. C<strong>et</strong>te technique a été proposée initialement pour accroitre les<br />
possibilités de <strong>traitement</strong> chirurgical des métastases hépatiques, <strong>et</strong> peut s'appliquer aussi au<br />
CHC sur foie cirrhotique ou non. L’embolisation portale est contre-indiquée <strong>chez</strong> les malades<br />
ayant une cirrhose avancée, avec en particulier un flux portal inversé ou stagnant (17).<br />
TRAITEMENTS PERCUTANES<br />
La destruction tumorale percutanée est assurée par des moyens chimiques ou physiques. A<br />
côté de l'alcoolisation <strong>et</strong> de l'acétisation (18), qui représentaient les méthodes classiques, sont<br />
apparues des méthodes de destruction physique, en particulier par radiofréquence (19).<br />
L'usage de ces méthodes, dont une des limites les plus importantes est la taille de la tumeur,<br />
est étroitement lié au développement <strong>du</strong> dépistage échographique.<br />
Ces méthodes n'ont jusqu'à présent pas été comparées de façon randomisée, ni entre elles<br />
ni avec la résection chirurgicale. Néanmoins, certaines études suggèrent que la survie à 3 ou 5<br />
ans des malades traités par alcoolisation percutanée est comparable (au moins pour les<br />
tumeurs de moins de 3 cm de diamètre) à celle des malades réséqués, <strong>et</strong> ce malgré une
sélection moins sévère des patients traités (20). La tolérance de c<strong>et</strong>te méthode est globalement<br />
excellente, la mortalité <strong>et</strong> la morbidité sont très faibles (21). Les limites de l'alcoolisation<br />
tiennent avant tout à la taille, au nombre <strong>et</strong> à la structure des tumeurs. Non seulement il est<br />
difficile de détruire complètement des tumeurs de plus de 3 cm de diamètre, mais la structure<br />
de certaines tumeurs, qui comportent des cloisons fibreuses ou un contingent de tissu tumoral<br />
dans un stroma fibreux, fait obstacle à leur destruction complète.<br />
La radiofréquence, qui fait appel à l'élévation thermique prolongée des tissus, fournit des<br />
résultats plus repro<strong>du</strong>ctibles, moins dépendants de la structure tumorale. Elle perm<strong>et</strong> aussi une<br />
destruction plus éten<strong>du</strong>e, pouvant dépasser 4 cm de diamètre pour certaines sondes, ce qui<br />
perm<strong>et</strong> également la destruction <strong>du</strong> tissu péritumoral, siège fréquent de micrométastases ou<br />
d'un envahissement vasculaire occulte (22). La destruction des tumeurs par radiofréquence a<br />
l'avantage de ne nécessiter généralement qu'une seule séance, alors que l'alcoolisation réclame<br />
des séances multiples (23). Cependant, la destruction par radiofréquence expose à un risque<br />
plus élevé de complications, principalement une hémorragie ou une dissémination tumorale le<br />
long <strong>du</strong> traj<strong>et</strong> de ponction (23). Ces deux complications ont été rapportées avec une<br />
particulière fréquence dans une série récente (24), mais l'expérience plus importante d'autres<br />
auteurs est différente (25-28). Il est probable que le matériel <strong>et</strong> la technique utilisés jouent un<br />
rôle important dans la survenue de ces complications : de même que la dissémination<br />
tumorale semble très faible en cas d'alcoolisation si l'on prend soin de traiter le traj<strong>et</strong> de<br />
ponction, de même la coagulation <strong>du</strong> traj<strong>et</strong> de ponction par radiofréquence semble minimiser<br />
le risque d'hémorragie <strong>et</strong>/ou de dissémination. L'interposition de plusieurs centimètres de foie<br />
non tumoral est également recommandé, alors qu’un abord direct des tumeurs superficielles<br />
est dangereux <strong>et</strong> contre-indiqué.<br />
Les limites de la radiofréquence sont en partie les mêmes que celles de l'alcoolisation (23,<br />
29) : un nombre de tumeurs inférieur à 3 <strong>et</strong> un diamètre tumoral maximum probablement<br />
compris entre 3 <strong>et</strong> 4 cm si la technique est utilisée dans un but curatif. Des troubles sévères de<br />
l'hémostase ou l'existence d'une ascite sont des contre-indications, de même que la proximité<br />
immédiate de la convergence biliaire ou des gros vaisseaux. En ce qui concerne ces derniers,<br />
la limitation tient moins au risque de thrombose qu’à l'efficacité ré<strong>du</strong>ite de la méthode, le flux<br />
vasculaire contribuant à refroidir les tissus <strong>et</strong> faisant obstacle à la nécrose. Des techniques<br />
combinées associant radiofréquence <strong>et</strong> alcoolisation ont été proposées dans c<strong>et</strong>te situation.
Après destruction percutanée d’un premier CHC, le malade reste exposé, comme après<br />
résection, au risque élevé de survenue d’une nouvelle tumeur <strong>et</strong> à ceux de l’évolution propre<br />
de la cirrhose.<br />
CHIMIOPREVENTION SECONDAIRE<br />
Le risque de survenue d'une nouvelle tumeur est très élevé <strong>chez</strong> les malades atteints de<br />
cirrhose déjà traités pour un CHC par méthode percutanée ou résection. Il faut distinguer<br />
toutefois la récidive de la tumeur initiale de la survenue d'un nouveau cancer, comme l'ont<br />
montré les études de biologie moléculaire (30). La distinction peut être difficile à faire en<br />
pratique (31) : la récidive de la tumeur initiale est plus souvent dans le même territoire<br />
vasculaire hépatique <strong>et</strong> survient précocement, dans les 2 ans suivant le <strong>traitement</strong>. On peut<br />
donc présumer que la prévention de la récidive va influencer la mortalité à court terme, alors<br />
que la prévention des nouvelles tumeurs va influencer la mortalité à long terme. C'est ce qui<br />
semble avoir été observé dans les études cliniques.<br />
Deux essais randomisés ont concerné la prévention de la récidive de la tumeur initiale.<br />
Dans le premier essai (32), les auteurs ont montré que l'injection de Lipiodol ® radioactif dans<br />
l'artère hépatique ré<strong>du</strong>isait l'incidence des récidives <strong>et</strong> la mortalité <strong>chez</strong> des malades réséqués<br />
sans localisation tumorale rési<strong>du</strong>elle décelable. Ce résultat a été observé <strong>chez</strong> des malades<br />
jeunes ayant surtout une hépatopathie virale B ; l’innocuité de ce <strong>traitement</strong>, qui réalise une<br />
radiothérapie interne, reste à démontrer <strong>chez</strong> les malades européens. Dans le second essai<br />
(33), un système d'immunothérapie active (réinjection au malade de ses propres lymphocytes<br />
T sensibilisés à des antigènes issus de la tumeur initiale) a semblé entraîner une diminution de<br />
l'incidence des récidives, mais n'a pas démontré d'eff<strong>et</strong> sur la mortalité ; ce <strong>traitement</strong> n'est pas<br />
utilisable actuellement dans la pratique quotidienne.<br />
Deux autres types de <strong>traitement</strong>s ont surtout visé la prévention de la survenue de nouvelles<br />
tumeurs. Un dérivé de l'acide rétinoïque, l'acide polyprénoïque, a fait l'obj<strong>et</strong> d'une vaste étude<br />
<strong>chez</strong> des malades ayant un CHC réséqué ou alcoolisé (34, 35). Ce pro<strong>du</strong>it possède un eff<strong>et</strong><br />
chimiopréventif efficace dans différents modèles expérimentaux de carcinogénèse hépatique<br />
<strong>et</strong> un eff<strong>et</strong> différenciateur cellulaire in vitro. Il a fait la preuve de son efficacité en prévention<br />
secondaire, surtout sur les tumeurs de survenue tardive considérées comme distinctes de la<br />
tumeur initiale. Ce <strong>traitement</strong> n'est pas accessible en routine. Deux essais randomisés <strong>chez</strong> des
malades atteints de cirrhose virale C ayant un CHC réséqué ont comparé un <strong>traitement</strong> par<br />
l'interféron alpha (36) ou béta (37) avec l'absence de <strong>traitement</strong> : la récidive <strong>du</strong> CHC était<br />
diminuée par le <strong>traitement</strong> suggérant un eff<strong>et</strong> préventif de l'interféron, comme cela a<br />
également été le cas en prévention primaire.<br />
Traitement intra-artériel<br />
La chimioembolisation artérielle a fait l'obj<strong>et</strong> de plusieurs études randomisées, perm<strong>et</strong>tant<br />
une évaluation objective des résultats en terme de survie (38-42) (tableau 2). Différentes<br />
conclusions peuvent être tirées de ces études <strong>et</strong> des études non randomisées qui les ont<br />
précédés.<br />
La chimioembolisation lipiodolée, qui comporte l'injection dans l'artère hépatique de<br />
Lipiodol ® mélangé à un agent chimiothérapique (notamment adriamycine ou cisplatine) suivi<br />
de l'injection de particules de spongel, a un eff<strong>et</strong> antitumoral certain (39, 41, 42). Bien que<br />
c<strong>et</strong>te efficacité passe avant tout par la nécrose ischémique de la tumeur, la chimioembolisation<br />
lipiodolée semble plus efficace que l'embolisation seule (41), <strong>et</strong> a fortiori que la<br />
chimiothérapie lipiodolée dont les résultats sont très médiocres. Le deuxième fait est un risque<br />
élevé de complications, en particulier liées à l'ischémie <strong>du</strong> foie <strong>et</strong> des organes de voisinage<br />
(cholécystite ou cholangite ischémique, ulcérations digestives ou pancréatite) (43). Ceci a<br />
con<strong>du</strong>it à fixer certaines contre-indications absolues à la méthode: insuffisance hépatique<br />
sévère, thrombose portale, flux portal inversé ou stagnant. On peut proposer une meilleure<br />
sélection des malades (indications restreintes aux malades appartenant à la classe A de Child-<br />
Pugh <strong>et</strong> ayant une p<strong>et</strong>ite tumeur hypervasculaire bien limitée) <strong>et</strong> des modifications techniques<br />
(embolisation lipiodolée hypersélective sans chimiothérapie, espacement des séances d’au<br />
moins 6 mois).<br />
Concernant l’eff<strong>et</strong> global sur la survie, les résultats des essais randomisés sont discordants,<br />
allant d'un eff<strong>et</strong> apparemment délétère (38) jusqu'à une augmentation significative de la survie<br />
dans le groupe traité (40, 41). Si les mauvais résultats initiaux pouvaient s'expliquer par une<br />
sélection insuffisante de malades <strong>et</strong> l'utilisation de poudre de spongel très ischémiante plutôt<br />
que de fragments, la discordance entre les autres résultats s'explique probablement par les<br />
différences sconcernant l'état <strong>du</strong> foie non tumoral <strong>et</strong> la nature de la maladie sous-jacente. La<br />
série de Lo <strong>et</strong> al. (40) concernait des malades chinois jeunes ayant une hépatopathie virale B<br />
non cirrhotique ou une cirrhose peu évoluée, celle de Llov<strong>et</strong> <strong>et</strong> al. (41) des malades
majoritairement atteints de cirrhose virale C. En revanche, les séries françaises ont inclus des<br />
malades atteints de cirrhose d’origine très majoritairement alcoolique (38, 39, 42). On peut<br />
présumer que le caractère cirrhotique ou non <strong>du</strong> foie tumoral, le caractère plus ou moins<br />
évolué de la cirrhose <strong>et</strong>, éventuellement, sa cause sont les principaux facteurs explicatifs de<br />
l'évolution favorable ou non des patients traités. Ceci ramène à un fait important souligné par<br />
la conférence internationale de Barcelone (44) : le CHC est une tumeur survenant sur une<br />
hépatopathie préexistante qui bien souvent a une influence importante sur le pronostic global<br />
de la maladie <strong>et</strong> qui peut être aggravée par les <strong>traitement</strong>s anti-tumoraux.<br />
L’administration de Lipiodol ® radio-actif pourrait avoir un eff<strong>et</strong> palliatif, mais son<br />
évaluation reste limitée (45, 46) <strong>et</strong> son utilisation est difficile en routine en raison de la<br />
nécessité d’isoler le malade en chambre plombée après la procé<strong>du</strong>re.<br />
Traitement médical<br />
Les <strong>traitement</strong>s médicamenteux <strong>du</strong> CHC n'ont pas progressé jusqu'à présent. La<br />
chimiothérapie, peu efficace <strong>et</strong> ayant fait preuve d'une importante toxicité en cas de cirrhose,<br />
a été délaissée (47). La présence de récepteurs aux œstrogènes <strong>et</strong> surtout aux androgènes dans<br />
les cellules tumorales a stimulé de nombreux essais randomisés, notamment avec le<br />
tamoxifène, pour un résultat finalement négatif (48-50).<br />
L'approche qui consiste à recourir à des drogues non cytotoxiques susceptibles de mo<strong>du</strong>ler<br />
la croissance tumorale est en cours d’évaluation. Deux essais randomisés de p<strong>et</strong>ite taille (51,<br />
52) utilisant un analogue de la somatostatine, l'octréotide, ont donné des résultats discordants.<br />
L'interféron alpha a fait l'obj<strong>et</strong> de deux essais également discordants, l'un (53), <strong>chez</strong> des<br />
malades chinois, a conclu à une efficacité sur la survie, mais faisait appel à une posologie très<br />
élevée (30 millions d’unités par jour), difficilement utilisables <strong>chez</strong> des malades plus âgés <strong>et</strong><br />
atteints de cirrhose ; de plus, le bénéfice de survie paraissait limité. Une étude européenne<br />
utilisant des doses plus modérées (3 millions d'unités 3 fois par semaine) n'a pas mis en<br />
évidence de différence de survie (54).<br />
L'ensemble de ces faits justifie globalement la proposition avancée par la conférence de<br />
Barcelone (44) : la poursuite de la réalisation d'essais randomisés contre placebo pour les<br />
malades ne relevant pas de la chirurgie ou de la radiologie interventionnelle.<br />
INDICATIONS
En cas de p<strong>et</strong>it CHC, il existe deux possibilités thérapeutiques à visée curative : le <strong>traitement</strong><br />
local (appelé ainsi car il supprime la tumeur en laissant persister la cirrhose), par résection ou<br />
destruction percutanée de la tumeur, <strong>et</strong> la TH.<br />
La TH s’adresse surtout aux malades ayant une cirrrhose grave, <strong>et</strong> peut être curative en cas de<br />
p<strong>et</strong>it CHC. Cependant, les contre-indications sont fréquentes (âge, atteinte pulmonaire ou<br />
cardiaque associée), les greffons rares, <strong>et</strong> le nombre réel de malades transplantés reste faible.<br />
Le <strong>traitement</strong> local a plusieurs avantages : simplicité, faible risque, moindre coût, <strong>et</strong> grande<br />
disponibilité. Ses inconvénients majeurs sont les risques de récidive tumorale <strong>et</strong> d’évolution<br />
propre de la cirrhose. Actuellement, il n'y a pas de consensus sur le <strong>traitement</strong> à proposer aux<br />
malades ayant un p<strong>et</strong>it CHC. Certains proposent un <strong>traitement</strong> local chaque fois que cela est<br />
possible, d'autres une TH en cas de CHC résécable. Les propositions concernant le choix entre<br />
les deux méthodes de <strong>traitement</strong> local sont résumées dans le tableau 3.<br />
Après destruction percutanée ou résection curatives, il est indispensable de surveiller<br />
périodiquement les malades par l’imagerie afin de dépister les récidives tumorales, qui<br />
peuvent être traitées par méthode percutanée. La prise en charge de la cirrhose (prévention des<br />
ruptures de varices œsophagiennes notamment) <strong>et</strong> le <strong>traitement</strong> de sa cause (par exemple,<br />
mise en œuvre d’un <strong>traitement</strong> antiviral) ne doivent pas être négligés.<br />
En cas de CHC volumineux, un <strong>traitement</strong> à visée curative n’est que très rarement réalisable.<br />
La TH n’est généralement pas indiquée car les récidives sont fréquentes <strong>et</strong> précoces <strong>et</strong> la<br />
survie limitée. Les méthodes percutanées ne peuvent pas être utilisée lorsque les no<strong>du</strong>les sont<br />
trop nombreux ou trop volumineux. Chez un malade appartenant à la classe A de Child-Pugh,<br />
la résection doit être envisagée si elle paraît carcinologiquement satisfaisante. Dans certains<br />
cas, une hépatectomie majeure est possible sur foie cirrhotique, éventuellement précédée d’un<br />
embolisation portale. La chimioembolisation intra-artérielle peut être envisagée en l’absence<br />
de contre-indications : outre l’existence d’une obstruction portale significative, c<strong>et</strong>te méthode<br />
ne doit pas être utilisée <strong>chez</strong> les malades appartenant aux classes B <strong>et</strong> C de Child-Pugh.<br />
REFERENCES<br />
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Tableau 1 – Principales méthodes thérapeutiques proposées en cas de <strong>carcinome</strong><br />
hépatocellulaire.<br />
Traitement à visée curative<br />
Transplantation<br />
Résection<br />
Destruction percutanée<br />
chimique (injection d’alcool absolu, d’acide acétique, <strong>et</strong>c.)<br />
thermique (radio-fréquence, micro-ondes, <strong>et</strong>c.)<br />
Traitement palliatif<br />
Voie intra-artérielle<br />
chimioembolisation<br />
embolisation<br />
lipiodol radio-actif (Lipiocis ® )<br />
Traitement médical<br />
tamoxifène<br />
anti-androgènes<br />
interféron alpha<br />
octréotide<br />
megestrol<br />
pravastatine<br />
dérivés de la vitamine D
Tableau 2 – Traitement <strong>du</strong> <strong>carcinome</strong> hépatocellulaire par embolisation ou<br />
chimioembolisation artérielle. Résultats des essais randomisés.<br />
Traitement n Survie a P<br />
Pell<strong>et</strong>ier <strong>et</strong> al. (38) adriamycine + embolisation 21 24 % a NS<br />
1990 témoins 21 31 %<br />
GRETCH (42) cisplatine + LUF + embolisation 50 37,8 % a NS<br />
1995 témoins 46 28 %<br />
Pell<strong>et</strong>ier <strong>et</strong> al. (39) cisplatine + LUF + embolisation 37 45 % a NS<br />
1998 témoins 36 58 %<br />
Lo <strong>et</strong> al. (40) cisplatine + LUF + embolisation 37 57 % a 0,02<br />
2002 témoins 36 32 %<br />
Llov<strong>et</strong> <strong>et</strong> al. (41) adriamycine + LUF + embolisation 40 63 % b 0,02 c<br />
2002 embolisation 37 50 % NS c<br />
témoins 35 27 %<br />
a- 1 an.<br />
b- 2 ans.<br />
c- versus témoins.<br />
d- tous les malades étaient traités par le tamoxifène.<br />
LUF : lipiodol ultra-fluide. NS : non significatif.
Tableau 3 – Proposition de critères perm<strong>et</strong>tant de choisir entre la destruction percutanée <strong>et</strong> la<br />
résection chirurgicale en cas de « p<strong>et</strong>it CHC » <strong>chez</strong> un malade atteint de cirrhose (aucun<br />
critère n’est en lui même décisif).<br />
Nombre <strong>et</strong> taille des no<strong>du</strong>les tumoraux<br />
Traitement percutané<br />
no<strong>du</strong>le unique<br />
Résection<br />
no<strong>du</strong>le unique<br />
de diamètre ≤ 3 cm de diamètre 3-5 cm<br />
2 ou 3 no<strong>du</strong>les de 2 ou 3 no<strong>du</strong>les situés<br />
diamètre ≤ 3 cm situés dans le même segment<br />
dans des zones éloignées<br />
Localisation des no<strong>du</strong>les tumoraux profonde superficielle<br />
Fonction hépatique bonne a excellente b<br />
Hypertension portale c oui non<br />
Risque de survenue d’un nouveau CHC élevé<br />
faible<br />
d<br />
a- malades appartenant principalement à la classe A de Child-Pugh.<br />
b- critères à définir.<br />
c- jugée sur la mesure des pressions sus-hépatiques <strong>et</strong>/ou la recherche de varices<br />
œsophagiennes.<br />
d- critères à valider.