Dystrophie musculaire oculo-pharyngée - ASRIM

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Dystrophie musculaire oculo-pharyngée - ASRIM

DYSTROPHIE MUSCULAIRE OCULO-PHARYNGEE

Autres appellations : DMOP

Mise à jour : juin 2006, Tuy Nga Brignol, (M.D.), validation J.Andoni Urtizberea, (M.D),

copyright AFM

Qu'est-ce que la dystrophie musculaire oculo-pharyngée ?

La dystrophie musculaire oculo-pharyngée (DMOP) est une maladie musculaire d’origine

génétique touchant essentiellement la population adulte et transmise selon un mode

autosomique dominant. Elle a été décrite pour la première fois en 1915 chez des Canadiens

d'origine française et est actuellement une des myopathies de l’adulte les plus fréquentes

dans la province de Québec. Elle est rare en France où elle concerne environ une centaine

de familles.

Comment se manifeste-t-elle ?

Comme son nom l’indique, la dystrophie musculaire oculo-pharyngée se manifeste par une

perte progressive de la force des muscles chargés des mouvements des yeux et des

paupières (oculo) et de la déglutition (pharyngés).

Elle débute tardivement, entre 40 et 60 ans.

Les premiers signes consistent en une chute des paupières (ptosis) et des difficultés à

avaler. La personne est souvent obligée de pencher la tête en arrière pour pouvoir continuer

à voir. On note parfois des troubles dans le mouvement même des globes oculaires dans le

regard latéral ou vertical (ophtalmoplégie). Les troubles de la déglutition (dysphagie) peuvent

être responsables de fausses routes, c'est-à-dire du passage de salive, de boissons ou

d'aliments dans les voies respiratoires. Un test souvent utilisé en consultation consiste à

mesurer le temps mis pour boire une quantité standard de liquide. A moyen-long terme, ces

troubles peuvent retentir péjorativement sur l’état nutritionnel de la personne. Au niveau des

performances motrices, 10% environ des patients peuvent présenter à long terme un déficit

musculaire proximal surtout au niveau des membres inférieurs, l’ensemble pouvant

nécessiter l’usage d’un fauteuil roulant.

Comment évolue-t-elle ?

Globalement, l’évolution de la dystrophie musculaire oculo-pharyngée est lente et se fait sur

plusieurs décennies. Néanmoins, et comme dans la plupart des pathologies à transmission

autosomique dominante, un certain degré de variabilité se produit à l’intérieur même des

familles où existent plusieurs frères et soeurs atteints. En revanche, il n’y a pas été décrit de

phénomène d’anticipation dans la DMOP (c’est à dire un début plus précoce de la maladie

au fil des générations à la différence d’autres maladies à expansion de triplets comme la

maladie de Huntington). A noter que les très rares cas d’homozygotes (issus de l’union de 2

personnes elles-mêmes atteintes et rapportés essentiellement au Québec et en Israël)

présentent des signes plus marqués et plus précoces.


Comment fait-on le diagnostic ?

La constatation d’un ptosis (chute des paupières) et de troubles de déglutition chez une

personne d’âge mûr doit faire évoquer de principe une DMOP a fortiori s’il existe des

antécédents familiaux. En cas de forte suspicion, le clinicien peut demander directement un

test génétique destiné à confirmer le diagnostic de DMOP de manière formelle. Ceci

consiste en une simple prise de sang à partir de laquelle l’ADN sera extrait et étudié dans un

laboratoire spécialisé. Le diagnostic de DMOP sera confirmé si l’on met en évidence d’une

expansion caractéristique de quelques triplets surnuméraires dans le gène PABPN1 situé

sur le chromosome 14. Avant l’avènement du test génétique, la biopsie musculaire (le

prélèvement d’un fragment de muscle de taille variable au niveau de l’épaule ou de la

cuisse) avait une grande valeur diagnostique en montrant, à l’intérieur de quelques fibres

musculaires atrophiques, des inclusions micro-filamentaires aussi bien à l’intérieur de la

cellule (vacuoles) qu’au niveau du noyau.

Quand le diagnostic génétique est confirmé chez la personne elle-même, se pose

invariablement la question de faire le test génétique chez les apparentés. Le consensus

actuel est de ne pas proposer ce test pour les mineurs. En revanche, ceci est envisageable

pour des apparentés adultes, consentants et demandeurs explicites du test. Cela doit être

envisagé dans le cadre d’une procédure très réglementée de diagnostic présymptomatique

laquelle fait appel à une évaluation et un soutien psychologique.

Que peut-on faire?

Le port de lunettes munies d'un dispositif mécanique (lunettes anti-ptosis) permet de

compenser en partie la chute des paupières mais ceci n’est pas toujours bien supporté. En

cas d’échec, une chirurgie anti-ptosis peut être proposée de préférence en service

spécialisé.

Pour limiter les fausses routes, des conseils diététiques simples (adaptation de la texture des

aliments) et une rééducation de la déglutition sont toujours utiles surtout au début de la

maladie. Dans ce domaine, les diététiciennes et les orthophonistes sont généralement d’une

grande aide. Lorsque ces mesures ne suffisent plus, et surtout si l’équilibre nutritionnel de

l’individu est en jeu, un acte chirurgical sur le muscle crico-pharyngé peut être discuté.

Alternativement, des dilatations du pharyngien et de l’œsophage par bougies sont pratiquées

(notamment au Québec).

À quoi est-elle due et où en est la recherche ?

La dystrophie musculaire oculo-pharyngée est due à une anomalie du gène PABPN1 lequel

est situé sur le sur le chromosome 14 dans la région 14q11.2-q13. La protéine produite,

PABPN1, est une protéine du noyau cellulaire liant le polyadénylate. A l’état normal, le gène

PABPN1 contient dans sa partie initiale une série de triplets GCG répétés au maximum 6

fois. Chez les individus malades, cette série dépasse ce chiffre, de 8 à 13 fois, et forme une

expansion anormale susceptible d’entraver le bon fonctionnement du gène en question mais

aussi du produit des gènes alentours.

Une collaboration néerlando-belge (janvier 2006) a abouti au développement d’anticorps

spécifiques contre la PABPN1 capables de détecter et d’inhiber cette protéine. En présence

des cellules en culture modèles de la DMOP, ces anticorps empêchent la formation des

agrégats PABPN1 de manière dose-dépendante et font diminuer la taille des agrégats déjà

existants.


Mécanismes physiopathologiques :

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est due à des répétitions de triplets de

bases GCG (8 à 13 fois au lieu de 6) dans le gène PABPN1, localisé en 14q11.2-q13, qui

code une protéine appelée PABP2 (polyadenylate binding protein 2 - ou PABPN1) présente

dans les noyaux des cellules. Ces répétitions aboutissent à la formation d'expansions de

type polyalanine à l'extrémité N-terminale de la protéine PABP2. Des inclusions

filamenteuses des protéines PABP2 sont observées dans les noyaux des cellules

musculaires. Mais une étude parue en avril 2004 montre que les inclusions filamenteuses

des protéines PABP2 existent naturellement dans les neurones normaux. Leur apparition ne

semble pas dépendante des expansions polyalanine. La synémine pourrait aussi participer

au mécanisme de la DMOP. Le mécanisme actuellement retenu est celui d’un piégeage de

certains ARNmessagers d’autres gènes par les expansions anormales et une protéine

contenant plusieurs résidus alanine.

La synémine est une des protéines constituant les filaments intermédiaires des muscles

squelettiques et cardiaque. En avril 2003, des études immunohistochimiques de biopsies

musculaires des personnes atteintes de DMOP ont montré une accumulation anormale de

desmine et de synémine.

Une équipe québécoise a montré (2005) que la sur-expression du gène PABPN1 entraînait

in vitro l’augmentation de l’expression de 202 gènes. 70% d’entre eux codent des protéines

nucléaires dont huit colocalisées avec PABPN1 dans les inclusions filamenteuses. Ces

protéines seraient séquestrées dans les inclusions intra-nucléaires compromettant ainsi

plusieurs fonctions cellulaires.

Modèles animaux :

En 2004, une équipe japonaise a obtenu des souris transgéniques exprimant la protéine

PABPN1 contenant 13 répétitions d'alanine (correspondant aux répétitions de triplets GCG).

Ces souris présentent un phénotype de myopathie lorsqu'elles sont âgées, et développent

des inclusions du même type que celles observées dans la DMOP humaine.

En 2005, une équipe québécoise a créé un modèle de souris exprimant la forme mutante de

PABN1. Ces animaux présentent une faiblesse musculaire, des déficits de coordination et

une atteinte des nerfs périphériques. Les analyses histologiques ont révélé des inclusions

intra-nucléaires contenant PABPN1 dans les cellules neuronales.

Quelles sont les pistes thérapeutiques à l'étude ?

Un traitement par doxycycline (juin 2005) retarde l’apparition des anomalies biochimiques et

réduit leur sévérité chez un modèle murin expérimental de la DMOP. L’efficacité de cet

antibiotique de la famille des tétracyclines a déjà été démontrée sur des modèles cellulaires.

Il agit probablement en réduisant la formation des agrégats et en inhibant les voies

apoptotiques.

Une équipe anglaise a montré (janvier 2006) que le tréhalose réduisait les agrégats et la

toxicité dans un modèle cellulaire de DMOP. Chez la souris transgénique DMOP, le

traitement par tréhalose, administré par voie orale, atténue la faiblesse musculaire, diminue

la formation des agrégats et réduit l’apoptose (mort cellulaire dite programmée) des fibres

musculaires squelettiques. Le tréhalose est une molécule chaperonne (un sucre) qui a pour

rôle de stabiliser certaines protéines dans la cellule.

Quoi de neuf sur les essais thérapeutiques ?

Un essai de thérapie cellulaire chez l’homme a été initié en 2004. Il consiste à prélever des

cellules musculaires dans un muscle non atteint (cuisse ou poitrine) d'un patient atteint de

DMOP. Après une mise en culture, les cellules nouvellement formées sont réinjectées dans

les muscles du pharynx.

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