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nsfa 2013 - Prévention des Risques Vasculaires

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Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Presse Med. <strong>2013</strong>; //: ///<br />

ß <strong>2013</strong> Elsevier Masson SAS.<br />

Tous droits réservés.<br />

en ligne sur / on line on<br />

www.em-consulte.com/revue/lpm<br />

www.sciencedirect.com<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong><br />

hypercholestérolémies familiales (HF) chez<br />

l’adulte : recommandations de la Nouvelle<br />

société française d’athérosclérose (NSFA)<br />

Michel Farnier 1 , Eric Bruckert 2 , Catherine Boileau 3 , Michel Krempf 4<br />

Disponible sur internet le :<br />

Summary<br />

Diagnostic and treatment of familial hypercholesterolemia<br />

(FH) in adult: Guidelines from the New French Society of<br />

Atherosclerosis (NSFA)<br />

Familial hypercholesterolemia (FH) is a frequent monogenetic<br />

disease (1/500 for heterozygous and 1/1,000,000 for homozygous).<br />

The FH patients are exposed to a dramatic increase of<br />

vascular risk of about 50% for men and 30% for women<br />

compared to the general population. The diagnosis can be<br />

suspected in case of high plasma concentration of LDL-C over<br />

2.20 mg/dL, first relatives with FH in the family, xantomas and<br />

early cardiovascular events. The ‘‘Simon Broone criteria’’ or the<br />

Deutch scale are useful tools to ascertain the diagnosis but DNA<br />

testing is the gold standard. The mutations are mainly located<br />

on the LDL receptor gene and less frequently on Apo B100 or<br />

1. Point médical, 21000 Dijon, France<br />

2. AP–HP, hôpital Pitié-Salpêtrière, service endocrinologie-prévention<br />

cardiovasculaire, 75013 Paris, France<br />

3. Groupe hospitalier Bichat–Claude-Bernard, hôpital Ambroise-Paré, service de<br />

biochimie et de génétique moléculaire, Boulogne et Inserm U698, 75018 Paris,<br />

France<br />

4. Institut du thorax, hôpital Laennec, service endocrinologie maladies métaboliques<br />

et nutrition, 44093 Nantes, France<br />

Correspondance :<br />

Michel Krempf, Hôpital Laënnec, clinique d’endocrinologie, maladies métaboliques<br />

et nutrition, Saint-Herblain, 44093 Nantes cedex 1, France.<br />

michel.krempf@univ-nantes.fr<br />

Résumé<br />

L’hypercholestérolémie familiale (HF), qui touche une naissance<br />

sur 500, résulte de l’effet d’une mutation pathogène<br />

portée par un seul gène. Il s’agit le plus souvent de la forme<br />

hétérozygote autosomique dominante qui a comme caractéristique<br />

une forte élévation du LDL-cholestérol souvent supérieure<br />

à plus de 2,20 g/L. Cette anomalie expose à un risque vasculaire<br />

élevé, de plus de 50 % pour les hommes et 30 % pour les<br />

femmes, survenant précocement. Le diagnostic de HF est porté<br />

devant les concentrations élevées de LDL-cholestérol, la notion<br />

de parent porteur ou la présence de dépôts extravasculaires de<br />

cholestérol ainsi que <strong>des</strong> antécédents d’accident vasculaire<br />

précoce familial ou personnel. Des grilles permettent d’évaluer<br />

le risque de présenter une HF mais le diagnostic de certitude<br />

repose sur l’analyse génétique qui permet d’identifier le plus<br />

souvent une mutation portant sur le récepteur <strong>des</strong> LDL et plus<br />

§ Le texte <strong>des</strong> recommandations a été rédigé par les auteurs après une analyse de la littérature sur la base « pubmed » en utilisant les mots clés « familial hypercholesterolemia,<br />

genetic dyslipidemia ». Chaque auteur a été chargé de rédiger une partie du texte qui a fait ensuite l’objet d’une relecture globale pour vérifier la forme et corriger la forme et les<br />

imprécisions. Le texte finalisé a été soumis à une relecture critique par tous les membres du conseil d’administration de la société (NSFA) et par un groupe de cinq experts<br />

indépendants et non adhérents.<br />

tome // > n8/ > /<br />

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053<br />

LPM-2138<br />

1 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

PCSK9 genes. The ‘‘cascade’’ testing of the family from the<br />

index patient is a critical step to detect new cases and start<br />

early treatment. Long-term treatment with statins has dramatically<br />

decreased the vascular risk to the level of the general<br />

population. In primary prevention, LDL-C should be less than<br />

130 mg/dL and in secondary prevention less than 100 mg/dL<br />

(as a best 1,90 g/L chez<br />

l’adulte et 1,60 g/L chez l’enfant) ayant un autre critère :<br />

transmission familiale et/ou xanthomes tendineux et/ou<br />

maladie coronaire précoce.<br />

Le dépistage en cascade (recherche de la maladie pour la<br />

famille d’un patient atteint) de l’HF doit être fortement<br />

encouragé et réalisé chez tous les parents du premier degré<br />

de patients avec HF diagnostiquée. Ce dépistage en cascade<br />

nécessite au minimum la réalisation d’un bilan lipidique<br />

avec évaluation du LDL-C et, si cela est possible, réalisation<br />

de l’analyse génétique dans les cas où la mutation a été<br />

identifiée pour le proposant.<br />

Plusieurs étu<strong>des</strong> de cohorte ou <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> d’intervention<br />

ont montré qu’il était possible de ramener le risque<br />

vasculaire <strong>des</strong> patients HF au niveau de celui de la<br />

population générale avec un traitement prolongé et adapté<br />

avec les statines.<br />

Pour la surveillance, l’ECG doit être systématique comme<br />

élément de référence et pour détecter d’éventuelles<br />

modifications avec une fréquence d’un à cinq ans en<br />

fonction de l’âge et du contrôle lipidique. L’épreuve d’effort<br />

devra être réalisée en priorité en cas de symptômes mêmes<br />

atypiques, avant reprise d’une activité physique surtout si<br />

intense, en cas de métier ou occupation à risque personnel<br />

ou pour autrui, en cas de haut risque lié à l’âge supérieur à<br />

40 ans en particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de<br />

façon satisfaisante ou avec au moins un autre facteur de<br />

risque.<br />

L’exploration par écho-Doppler <strong>des</strong> caroti<strong>des</strong> peut être un<br />

outil pour le dépistage d’une coronaropathie latente chez<br />

2<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

<strong>des</strong> patients à haut risque s’il a une sténose supérieure à<br />

50 %. Son indication est souhaitable sur une base annuelle<br />

chez les sujets de plus de 40 ans surtout si le traitement par<br />

statine n’a pas été optimal ou s’il existe <strong>des</strong> facteurs de<br />

risque associés.<br />

Malgré son intérêt probable dans un proche avenir, le score<br />

calcique ne peut être encore retenu comme un examen de<br />

surveillance et <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> sont nécessaires pour situer sa<br />

place dans le contexte de HF.<br />

Les patients HF adultes sont à haut risque vasculaire et<br />

l’objectif de réduction du LDL-C est < 1,3 g/L. Pour les<br />

patients en prévention secondaire ou à très haut risque<br />

(avec un ou plusieurs facteurs de risque associés), il est<br />

souhaitable d’atteindre moins de 1 g/L et idéalement<br />

0,7 g/L. Il est parfois difficile d’atteindre ces objectifs chez<br />

<strong>des</strong> patients ayant <strong>des</strong> perturbations biologiques très<br />

importantes et une réduction de 50 % peut être considérée<br />

comme un résultat acceptable après un avis spécialisé.<br />

Les mesures hygiènodiététiques doivent systématiquement<br />

être mises en place.<br />

Les statines doivent être utilisées dès le diagnostic et au<br />

besoin à dose maximale si elles sont tolérées. L’association<br />

à l’ézétimibe doit être envisagée quand l’objectif n’est pas<br />

atteint à la dose de statine tolérée. Une trithérapie<br />

(statine + ézétimibe + résine ou statine + ézétimibe + a-<br />

cide nicotinique) est possible après un avis spécialisé.<br />

Pour les patients HF très éloignés <strong>des</strong> objectifs, le recours à<br />

la LDL-aphérèse doit être envisagé dans un centre<br />

spécialisé. En dehors <strong>des</strong> HF homozygotes, il paraît licite<br />

tome // > n8/ > /<br />

de recommander de traiter par LDL-aphérèse les sujets avec<br />

LDL-C > 2,00 g/L en prévention secondaire sous traitement<br />

oral maximal et les sujets avec LDL-C > 3,00 g/L en<br />

prévention primaire sous traitement oral maximal.<br />

L’HF homozygote est une maladie rare touchant environ un<br />

individu sur un million. Elle est mortelle avant l’âge de<br />

20 ans en l’absence de traitement. Elle est diagnostiquée<br />

dans l’enfance à partir de l’histoire familiale, la présence<br />

de volumineux xanthomes tendineux ou cutanés. La<br />

cholestérolémie totale est en général comprise entre<br />

6 et 15 g/L. Elle doit être prise en charge dans un centre<br />

spécialisé.<br />

Pour les femmes HF traitées et correctement contrôlées, les<br />

estroprogestatifs ne sont pas contre-indiqués, sous réserve<br />

de vérifier l’évolution <strong>des</strong> paramètres biologiques lipidiques,<br />

de modifier le traitement hypolipémiant le cas<br />

échéant.<br />

Un souhait de grossesse chez un(e) patient(e) HF doit être<br />

accompagné d’une évaluation du risque génétique<br />

d’homozygotie de l’enfant et nécessite une évaluation<br />

systématique lipidique du couple<br />

Il est souhaitable d’interrompre le traitement par statine ou<br />

ézétimibe au moins trois mois avant le début de la<br />

conception ou au diagnostic de grossesse s’il elle n’avait<br />

pas été programmée.<br />

Il n’est pas utile de réaliser <strong>des</strong> contrôles biologiques durant<br />

la grossesse. Le bilan biologique se détériore durant cette<br />

période et revient à son état de préconception trois à six<br />

mois après l’accouchement.<br />

3 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

Arbre décisionnel de diagnosc et de traitement de<br />

l’hypercholestérolémie familiale chez l'adulte<br />

Quand évoquer le diagnosc?<br />

• Histoire familiale lipidique ou vasculaire<br />

• Accident vasculaire précoce < 50 ans<br />

• LDL-C > 1,9 g/L<br />

Quand retenir le diagnosc ?<br />

• Diagnosc généque idenfie une mutaon (+++)<br />

ou<br />

• Forte probabilité clinico-biologique sur les grilles de score<br />

hollandaise ou de Simon Broome (annexes 1 et 2)<br />

Diagnosc familial en cascade<br />

• Réaliser <strong>des</strong> bilans biologiques<br />

lipidiques aux membres de la famille<br />

au minimum du premier degré. Les<br />

seuils de LDL-C à retenir sont foncon<br />

de l’âge (figure 1)<br />

• Si possible, et quand la mutaon est<br />

connue, réaliser un diagnosc<br />

généque en cas de forte probabilité<br />

Objecfs et traitement<br />

• LDL-C < 1,3 g/L ou < 1 g/L*en<br />

prévenon secondaire ou<br />

associaon avec d’autres facteurs<br />

de risque, présence de xanthome<br />

ou après 40 ans avec un mauvais<br />

contrôle prolongé.<br />

• Si les objecfs ne sont pas<br />

obtenus, une réducon du LDL-C<br />

de 50 % peut être considérée<br />

comme acceptable si le traitement<br />

est maximum<br />

• Avec la diétéque, les stanes à la<br />

dose maximum tolérée sont le<br />

traitement de première ligne.<br />

• Une associaon avec l’ézémibe<br />

doit être instaurée si l’objecf<br />

n’est pas aeint<br />

• Une trithérapie ou l’indicaon de<br />

LDL-aphérèse relève d’un recours<br />

spécialisé<br />

*idéalement<br />

9<br />

et quand cela est<br />

possible rechercher 0,7 g/L<br />

Surveillance clinique<br />

• Examen clinique annuel<br />

• ECG inial puis entre 1 et 5 ans en<br />

foncon du risque vasculaire<br />

• Epreuve d’effort uniquement sur<br />

arguments cliniques ou après 40<br />

ans pour les sujets non contrôlés<br />

ou à très haut risque vasculaire (à<br />

répéter en foncon du contexte<br />

clinique)<br />

• Echo doppler carodien annuel sur<br />

arguments cliniques ou après 40<br />

ans pour les sujets non contrôlés<br />

ou à très haut risque vasculaire<br />

Introduction<br />

La prise en charge thérapeutique d’une hypercholestérolémie a<br />

fait l’objet de recommandations nationales [1] et internationales<br />

[2,3]. Les recommandations françaises [1] ne sont pas<br />

adaptées à une forme particulière d’hypercholestérolémie.<br />

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une cause fréquente<br />

et bien connue de maladies cardiovasculaires athéromateuses<br />

prématurées dont le diagnostic et le traitement sont effectués<br />

de façon peu satisfaisante. De plus, le terme HF est souvent<br />

utilisé de façon inadaptée, une forme familiale étant évoquée<br />

en présence d’antécédents familiaux d’hypercholestérolémie,<br />

ce qui est un critère insuffisant pour poser le diagnostic de HF lié<br />

à un déficit génétique héréditaire compte tenu de la fréquence<br />

<strong>des</strong> hyperlipidémies combinées familiales.<br />

L’hypercholestérolémie familiale fait partie <strong>des</strong> affections<br />

génétiques les plus fréquentes, présentes dès la naissance. La<br />

transmission est essentiellement autosomique dominante. La<br />

plupart <strong>des</strong> patients avec HF ont hérité d’une anomalie de l’un de<br />

leurs parents et sont ainsi hétérozygotes. Exceptionnellement,<br />

4<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

une personne peut hériter d’un déficit génétique de ses deux<br />

parents et être homozygote ou double hétérozygote, ces deux<br />

variantes étant regroupées sous le terme HF homozygote. Cette<br />

forme homozygote responsable d’accident cardiovasculaire majeur<br />

dès l’adolescence est heureusement exceptionnelle avec<br />

une prise en charge qui ne se conçoit que dans <strong>des</strong> milieux très<br />

spécialisés.<br />

De ce fait, l’objectif de ces recommandations est principalement<br />

orienté sur l’HF hétérozygote, maladie héréditaire pour<br />

laquelle <strong>des</strong> progrès importants ont été réalisés tant sur le plan<br />

diagnostic clinique et génétique que thérapeutique, mais qui<br />

reste insuffisamment dépistée et traitée en France. Des recommandations<br />

élaborées conjointement par la Nouvelle société<br />

française d’athérosclérose (NSFA) et le Comité de<br />

nutrition de la société française de pédiatrie ayant précisé<br />

récemment l’attitude pratique à avoir chez l’enfant [4], ce<br />

document indique les recommandations pour la prise en<br />

charge de l’HF chez le sujet adulte. Comme indiqué dans les<br />

recommandations ESC/EAS [3], ces recommandations correspondent<br />

pour la plupart à une classe I niveau C (consensus<br />

d’opinions d’experts et/ou étu<strong>des</strong> rétrospectives, registres,<br />

petites étu<strong>des</strong>).<br />

Épidémiologie et pronostic<br />

L’hypercholestérolémie est une altération biologique fréquente<br />

qui touche un sujet sur 20 dans la population générale. La<br />

majorité de ces hypercholestérolémies sont dites communes ou<br />

multigéniques. Leur apparition chez un sujet résulte de l’existence<br />

concomitante d’un fond génétique prédisposant<br />

(présence chez un sujet de variations portées par différents<br />

gènes) et d’un environnement défavorable (dont les apports<br />

nutritionnels).<br />

Dans au moins un cas sur 500, l’altération biologique et ses<br />

conséquences cliniques sont entièrement dues à l’effet d’une<br />

mutation pathogène unique portée par un seul gène [5]. Il<br />

s’agit alors de l’hypercholestérolémie familiale (HF) et dans ce<br />

document, le terme HF sera utilisé pour désigner la HF hétérozygote<br />

autosomique dominante (sauf indication spécifique).<br />

L’HF est une maladie souvent dite « codominante » : les<br />

hétérozygotes porteurs d’une seule copie mutée sont moins<br />

sévèrement atteints que les homozygotes porteurs de deux<br />

copies mutées. En présence d’une HF hétérozygote, les taux<br />

moyens de LDL-cholestérol (LDL-C) sans traitement sont<br />

aux alentours de 2,20 g/L, mais avec une grande variabilité<br />

dans l’expression biologique (LDL-C variant de 1,9 à 4,0 g/L).<br />

Les taux de cholestérol total sont souvent compris entre 3,5 et<br />

5 g/L. L’HF est aussi une maladie à forte pénétrance : tout<br />

individu ayant hérité d’une copie mutée du gène«maladie»a<br />

une probabilité supérieure à 90–95 % de présenter la maladie.<br />

Enfin, il n’existe que de très rares formes dites de novo décrites<br />

dans la littérature. Cette observation conduit à déclencher de<br />

tome // > n8/ > /<br />

façon systématique une enquête familiale pour identifier<br />

parmi les individus apparentés ceux qui ont hérité de la<br />

mutation.<br />

Les patients avec HF ont à long terme un risque élevé de<br />

maladies cardiovasculaires. Sans traitement, environ 50 % <strong>des</strong><br />

hommes et au moins 30 % <strong>des</strong> femmes avec HF auront un<br />

événement coronarien mortel ou non avant respectivement les<br />

âges de 50 et 60 ans [6,7]. Plusieurs étu<strong>des</strong> ont évalué la<br />

prévalence <strong>des</strong> maladies cardiovasculaires chez un individu<br />

d’âge moyen avec HF, prévalence qui peut aller de 20 à<br />

40 % [8–12]. Le développement d’une maladie coronarienne<br />

apparaît en général dix ans plus tard chez la femme que chez<br />

l’homme [13]. Les autres facteurs de risque cardiovasculaire<br />

chez les patients avec HF sont similaires à ceux <strong>des</strong> patients<br />

sans HF, mais dans le contexte d’un niveau très élevé de<br />

cholestérol, l’effet de chaque facteur de risque est amplifié,<br />

induisant une plus grande augmentation du risque cardiovasculaire<br />

[14,15]. Les patients avec HF en prévention secondaire<br />

sont à très haut risque de nouvel événement cardiovasculaire<br />

ou de décès. La présence d’un diabète doit aussi faire classer un<br />

patient avec HF dans la catégorie à très haut risque vasculaire<br />

[16]. La présence d’une élévation de la lipoprotéine (a) [Lp (a)]<br />

est également un facteur de risque important chez un patient<br />

avec HF [17,18], en particulier dans la population féminine [18].<br />

Ainsi, tous les patients adultes avec HF, quel que soit leur âge,<br />

doivent bénéficier de mesures hygiénodiététiques et d’un<br />

traitement médicamenteux pour réduire leur excès de risque<br />

cardiovasculaire lié à leur maladie génétique.<br />

Les différentes formes génétiques<br />

L’HF a longtemps été attribuée exclusivement à une mutation<br />

dans le gène LDL-récepteur (LRLR). En fait, il s’agit d’une<br />

maladie génétique hétérogène pouvant être due à <strong>des</strong> mutations<br />

portées dans <strong>des</strong> gènes différents avec une très forte<br />

prépondérance d’atteinte du gène LDLR [5,19]. L’HF est essentiellement<br />

transmise sur un mode autosomique dominant, mais<br />

avec également <strong>des</strong> formes récessives.<br />

Les HF autosomiques dominantes<br />

La cause la plus fréquente d’une HF est une mutation dans le<br />

gène LDLR qui code le récepteur cellulaire <strong>des</strong> LDL. Ce récepteur<br />

ubiquitaire permet l’internalisation <strong>des</strong> LDL par les cellules<br />

hépatiques et les tissus périphériques suite à la fixation <strong>des</strong><br />

LDL sur les récepteurs et internalisation <strong>des</strong> complexes LDLrécepteur.<br />

Les anomalies du gène LDLR ont été classées en cinq<br />

groupes majeurs [20,21] et plus de 1500 mutations différentes<br />

ont été identifiées dans le gène LDLR montrant ainsi qu’il<br />

n’existe que de rares mutations communes dans la plupart<br />

<strong>des</strong> populations notamment celles de l’Europe de l’ouest.<br />

Des mutations du gène LDLR ne sont responsables que d’environ<br />

67 % <strong>des</strong> défauts moléculaires qui sous-tendent l’HF.<br />

Dans environ 6 à 8 % <strong>des</strong> cas, la maladie est due à une mutation<br />

5 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

portée par le gène ApoB qui code l’apolipoprotéine B100,<br />

ligand du récepteur <strong>des</strong> LDL. Dans ces formes rares, le défaut<br />

moléculaire principal est la mutation p.R3500Q (ou<br />

p.Arg3500Gln ou encore p.Arg3527Gln selon la nouvelle nomenclature)<br />

qui induit une diminution de l’affinité <strong>des</strong> LDL pour<br />

leur récepteur et conduit ainsi à un retard à leur élimination<br />

périphérique et hépatique [5]. Cette mutation est dite<br />

« fondatrice » : elle est portée par un chromosome ancestral<br />

commun européen. Il s’agit donc là encore d’une mutation qui,<br />

lorsqu’elle est identifiée chez un proposant, peut aussi être<br />

retrouvée chez d’autres membres de la famille.<br />

Une cause beaucoup plus rare d’HF (moins de 2 % <strong>des</strong> formes)<br />

est due à <strong>des</strong> mutations dans le gène PCSK9 [22]. Ce gène code<br />

une proprotéine convertase secrétée dont le rôle est encore<br />

mal connu. Les données actuelles ont permis de montrer que<br />

PCSK9 est capable de réguler le taux cellulaire de récepteur <strong>des</strong><br />

LDL. En effet, PCSK9 se lie au récepteur <strong>des</strong> LDL à la surface <strong>des</strong><br />

cellules et subit alors avec le récepteur une endocytose au<br />

niveau <strong>des</strong> puits recouverts de clathrine. Dans l’endosome, la<br />

baisse de pH augmente l’affinité de PCSK9 pour le récepteur et<br />

provoque son routage vers le compartiment de dégradation<br />

plutôt que vers le compartiment de recyclage. Il est maintenant<br />

démontré que dans l’HF, certaines mutations dites « gain de<br />

fonction » de PCSK9 lui confèrent une augmentation d’affinité<br />

pour le récepteur avec une amplification du routage <strong>des</strong><br />

récepteurs vers le compartiment de dégradation [5,22].<br />

Enfin, environ 20 % <strong>des</strong> HF restent encore de cause inconnue,<br />

les nouveaux gènes porteurs <strong>des</strong> mutations associées à la<br />

maladie restant à être identifiés [19].<br />

Les HF autosomiques récessives<br />

De rares formes de transmission autosomique récessive sont<br />

connues, mais sont retrouvées dans <strong>des</strong> populations à taux de<br />

consanguinité élevé (comme en Sardaigne et dans l’est du<br />

bassin méditerranéen : Lybie, Syrie, Turquie. . .). Ces formes<br />

sont également hétérogènes sur le plan génétique, mais le seul<br />

gène connu à ce jour est ARH qui code une protéine appelée LDL<br />

receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1). Cette protéine interagit<br />

tant avec la queue intracytoplasmique du récepteur LDL qu’avec<br />

d’autres adaptateurs de la machinerie de l’endocytose médiée<br />

par la clathrine. Le mécanisme physiopathologique associé à<br />

ces mutations correspond donc à une altération de l’endocytose<br />

du complexe LDL-récepteur.<br />

Diagnostic de l’HF<br />

L’HF est caractérisée par <strong>des</strong> concentrations très élevées de LDL-<br />

C associées à <strong>des</strong> complications cardiovasculaires précoces et<br />

sévères. Une enquête pour porter le diagnostic de l’HF doit être<br />

déclenchée dans les circonstances suivantes :<br />

parents porteurs ou fortement suspects d’une HF détectée à<br />

partir d’un bilan biologique lipidique et/ou génétique ;<br />

Encadré 1<br />

Les principales hypercholestérolémies secondaires<br />

hypothyroïdie ;<br />

insuffisance rénale et/ou syndrome néphrotique ;<br />

cholestase et/ou pathologie hépatique (cirrhose biliaire<br />

primitive en particulier) ;<br />

lymphome ou gammapathie monoclonale ;<br />

anorexie mentale ;<br />

estroprogestatifs.<br />

présence de dépôts extravasculaires de cholestérol, en<br />

particulier de xanthomes tendineux ;<br />

événements coronaires précoces.<br />

La recherche d’une mutation génétique devrait être le critère<br />

principal du diagnostic, mais elle nécessite <strong>des</strong> examens pas<br />

toujours facilement disponibles et onéreux dont l’indication ne<br />

doit être portée qu’après une expertise clinique et biologique.<br />

Les critères cliniques et biologiques du diagnostic<br />

Quand une hypercholestérolémie est trouvée, il est important<br />

initialement d’exclure une cause secondaire dont les plus<br />

fréquentes sont rappelées dans l’encadré 1.<br />

Les critères essentiels cliniques ou biologiques du diagnostic de<br />

l’HF sont les suivants.<br />

Dépôts extravasculaires de cholestérol<br />

Les xanthomes tendineux ou cutanés sont presque pathognomoniques.<br />

Les xanthomes tendineux sont le plus fréquemment<br />

observés au niveau <strong>des</strong> tendons achilléens et <strong>des</strong> tendons<br />

extenseurs <strong>des</strong> doigts. La présence de xanthomes tendineux<br />

achilléens peut être associée avec <strong>des</strong> tendinites qui surviennent<br />

six fois plus fréquemment chez les patients avec HF que<br />

dans la population générale [23]. L’arc cornéen ne revêt un<br />

intérêt que s’il est présent avant l’âge de 45 ans. Les xanthélasmas<br />

sont moins spécifiques et peuvent être observés en<br />

dehors de toutes perturbations lipidiques. En revanche, à la<br />

différence de l’arc cornéen, ils sont associés à un risque<br />

cardiovasculaire plus élevé de façon indépendante de la cholestérolémie<br />

[24].<br />

La présence de ces signes cliniques doit conduire à la prescription<br />

d’un bilan biologique et doit faire rechercher la présence<br />

dans la famille d’une perturbation lipidique et de pathologies<br />

vasculaires précoces (avant 55 ans pour l’homme et 60 ans<br />

pour la femme).<br />

À noter que l’absence de dépôts extravasculaires de cholestérol<br />

ne doit pas faire exclure le diagnostic de HF, ceux-ci survenant<br />

6<br />

tome // > n8/ > /


]GIF$DT)1_erugiF([<br />

Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

avec une fréquence très variable et en particulier, ils sont rares<br />

chez les sujets jeunes.<br />

Les complications cardiovasculaires<br />

Une complication cardiovasculaire, et principalement coronaire,<br />

est également une porte d’entrée possible pour le diagnostic de<br />

HF, surtout si elle survient précocement.<br />

Critères biologiques<br />

La biologie est le critère d’entrée diagnostique le plus fréquent.<br />

Dans le cadre d’un examen systématique ou guidé par une<br />

enquête familiale, le bilan doit systématiquement comporter<br />

les éléments suivants : cholestérol total, HDL-cholestérol et<br />

triglycéri<strong>des</strong>, avec évaluation du taux de LDL-cholestérol.<br />

Quand le LDL-C est supérieur à 1,90 g/L chez l’adulte ou 1,60 g/<br />

L chez l’enfant de moins de 16 ans, le diagnostic est très<br />

probable après avoir éliminé une cause secondaire. Cependant<br />

et en particulier dans un contexte d’enquête familiale, <strong>des</strong><br />

seuils inférieurs en fonction de l’âge ont été proposés, mais au<br />

détriment de la spécificité [25,26]. À titre d’exemple, la figure 1<br />

reproduit les taux de LDL-C indiqués dans les recommandations<br />

NICE pour le diagnostic de HF chez un parent d’un patient ayant<br />

une HF identifiée [27].<br />

tome // > n8/ > /<br />

Pour confirmer le diagnostic et déclencher le bilan génétique, il<br />

peut être utile d’utiliser <strong>des</strong> grilles d’évaluation permettant<br />

d’établir <strong>des</strong> scores de probabilités pour le diagnostic. Cette<br />

approche est particulièrement performante en dehors de formes<br />

caricaturales. Les métho<strong>des</strong> les plus utilisées en Europe<br />

sont les critères du registre Simon Broome du Royaume-Uni<br />

[27] (annexe 1), et la grille hollandaise très employée dans les<br />

pays du nord de l’Europe [26] (annexe 2).<br />

En pratique, même si ces grilles ont quelques différences, un<br />

taux de LDL-C très élevé ou modérément augmenté associé à la<br />

présence de xanthomes tendineux est un élément essentiel du<br />

diagnostic de HF, d’autant plus s’il existe <strong>des</strong> cas identiques<br />

d’élévation du LDL-C dans la famille. À noter que la présence<br />

d’une hypertriglycéridémie ne doit pas conduire à exclure<br />

systématiquement le diagnostic de HF du fait de causes secondaires<br />

associées d’hypertriglycéridémie. En cas d’élévation<br />

<strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong> 4,00 g/L, l’évaluation du LDL-C nécessite<br />

une méthode directe.<br />

Le diagnostic génétique<br />

Idéalement, quand le diagnostic de HF est certain ou probable,<br />

une identification de la mutation devrait être systématiquement<br />

réalisée. Elle permet de confirmer ou d’affirmer le diag-<br />

Figure 1<br />

Critères proposés de LDL-C en<br />

fonction de l’âge et du sexe<br />

pour le diagnostic de HF chez<br />

un parent d’un patient avec<br />

HF [27]<br />

Rouge : diagnostic très probable ;<br />

gris : diagnostic possible ; vert :<br />

diagnostic très improbable.<br />

7 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

nostic quand elle retrouve une mutation. Mais l’analyse<br />

génétique ne permet pas d’éliminer formellement le diagnostic<br />

de HF car dans environ 20 à 30 % <strong>des</strong> familles, le gène impliqué<br />

est encore inconnu à ce jour [5,19].<br />

Même si le diagnostic de HF est certain, la recherche de la<br />

mutation est intéressante car, lorsqu’elle est présente chez le<br />

proposant (patient à partir duquel le diagnostic est initialisé),<br />

ceci permet d’affirmer ou de rejeter le diagnostic pour les<br />

autres membres de la famille, ce qui pourrait être utile pour<br />

l’organisation de la surveillance biologique et du traitement, en<br />

particulier pour les enfants.<br />

Pour les cas où le diagnostic est probable ou possible à partir<br />

<strong>des</strong> critères Simon Broome (annexe 1) ou Dutch Lipid Clinic<br />

(annexe 2), le diagnostic génétique est important pour affirmer<br />

le diagnostic.<br />

Ainsi le diagnostic génétique permet d’obtenir une certitude<br />

diagnostique et facilite le dépistage familial. En effet, la<br />

pénétrance <strong>des</strong> mutations étant variable, une mutation peut<br />

être transmise par <strong>des</strong> sujets n’exprimant pas de fortes perturbations<br />

biologiques.<br />

Le diagnostic génétique doit être réalisé dans un centre biologique<br />

agréé pour le diagnostic <strong>des</strong> maladies rares (annexe 3).<br />

Il est également possible d’adresser le patient en consultation<br />

dans un centre spécialisé en lipidologie [28].<br />

Quand l’analyse génétique n’est pas possible ou non contributive,<br />

le diagnostic peut être retenu sur la notion familiale de<br />

niveau élevé de LDL-C avec une transmission autosomique<br />

dominante et/ou la présence de xanthomes tendineux<br />

et/ou un score de probabilité très élevé (annexes 1 et 2).<br />

En résumé, l’analyse génétique permet d’obtenir un diagnostic<br />

de certitude et facilite le dépistage familial. Toutefois, cette<br />

analyse a <strong>des</strong> limites avec une probabilité d’identification de la<br />

mutation qui est faible lorsque le diagnostic n’est que possible.<br />

Compte tenu de la complexité de la procédure et du coût, il paraît<br />

logique de réserver l’analyse génétique aux cas de patients avec<br />

LDL-C élevé (> 1,90 g/L chez l’adulte et 1,60 g/L chez l’enfant)<br />

ayant un autre critère : transmission familiale et/ou xanthomes<br />

tendineux et/ou maladie coronaire précoce [29].<br />

Le dépistage en cascade<br />

L’hypercholestérolémie familiale reste encore mal dépistée et<br />

plusieurs stratégies de dépistage familial peuvent être envisagées<br />

avec essentiellement soit un dépistage en population,<br />

soit un dépistage orienté dit en cascade. Il a été proposé<br />

récemment [4] de généraliser le dépistage de l’hypercholestérolémie<br />

à l’ensemble de la population pédiatrique. Un dépistage<br />

systématique chez les enfants aurait l’avantage, une fois<br />

le cas index chez l’enfant identifié, de pouvoir envisager un<br />

dépistage en cascade à partir de ce cas index.<br />

Le dépistage en cascade est à promouvoir chez le sujet adulte<br />

[27,30]. En effet, trop peu de patients HF sont diagnostiqués :<br />

il a été estimé qu’environ 20 % <strong>des</strong> patients avec HF sont<br />

diagnostiqués et que moins de 10 % <strong>des</strong> patients avec HF<br />

reçoivent un traitement approprié [30,31]. Cette stratégie a<br />

été démontrée comme étant cliniquement et éthiquement<br />

acceptable pour les professionnels de santé et le public en<br />

Grande-Bretagne et dans d’autres pays d’Europe [26,27]. Le<br />

dépistage en cascade implique la réalisation de bilans lipidiques<br />

chez tous les parents du premier degré de patients avec<br />

HF. Dans les familles où une mutation à l’origine de la maladie<br />

a été identifiée, le diagnostic génétique peut faire partie du<br />

dépistage en cascade si ce diagnostic est possible. Cette<br />

méthode doit aider à identifier de nouveaux cas de HF parmi<br />

ceux à haut risque. Lors de ce dépistage en cascade, l’identification<br />

de nouveau cas de HF donne la possibilité d’étendre le<br />

dépistage à d’autres membres de la famille pour lesquels le<br />

dépistage est à considérer. Ce dépistage en cascade devrait<br />

être fortement encouragé auprès <strong>des</strong> médecins généralistes<br />

en France, comme cela l’a déjà été dans d’autres pays<br />

d’Europe.<br />

À titre d’exemple, un important programme de dépistage de<br />

l’HF a été organisé aux Pays-Bas dès 1994 [32] : les patients<br />

ayant un diagnostic clinique de HF se sont vus proposer un test<br />

génétique et une fois la mutation génétique identifiée, l’individu<br />

est classé comme«cas index». Des informations sur les<br />

membres de la famille incluant les bilans lipidiques, de même<br />

que la présence ou l’absence de la mutation génétique identifiée<br />

dans le cas index ont été collectées. L’approche la plus<br />

efficiente et la plus coût-efficace a été l’utilisation du test<br />

génétique pour les familles où une mutation était connue,<br />

en association avec un dépistage biologique de cholestérol<br />

pour les familles pour lesquelles une mutation n’a pas pu<br />

être identifiée. Bien que le test génétique soit plus onéreux<br />

que la seule mesure du cholestérol, la stratégie avec diagnostic<br />

génétique est apparue la plus efficace [33,34]. Un dépistage en<br />

cascade utilisant le LDL-cholestérol seul conduirait à ignorer une<br />

proportion significative d’individus avec HF. Ainsi, les investigateurs<br />

hollandais [35] ont montré que dans <strong>des</strong> familles avec<br />

mutation LDL-récepteur identifiée, 18 % de parents avec mutation<br />

transmise avaient un niveau de LDL-C inférieur au 90 e<br />

percentile en fonction de l’âge et du sexe.<br />

Le dépistage en cascade à partir de cas index de HF utilisant en<br />

association les informations apportées par la génétique et les<br />

paramètres lipidiques est la stratégie à privilégier. Toutefois il a<br />

été estimé en Grande-Bretagne que seulement 40 % <strong>des</strong><br />

patients avec HF pourraient être identifiés avec cette méthode,<br />

compte tenu <strong>des</strong> difficultés pour contacter les apparentés et<br />

convaincre les patients et les professionnels de santé de<br />

participer à cette stratégie [36]. D’autres approches méritent<br />

d’être testées dans l’avenir. Parmi celles-ci une étude pilote en<br />

Grande-Bretagne évalue le dépistage de « cas index » à partir<br />

de registres de sujets avec atteinte coronaire documentée [36].<br />

Une autre approche pourrait être l’utilisation de fichiers informatisés<br />

en médecine générale pour recouper les antécédents<br />

8<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

d’hypercholestérolémie et d’atteinte coronaire précoce, mais le<br />

pouvoir de détection reste mo<strong>des</strong>te dans une étude pilote [37].<br />

En résumé, le dépistage en cascade de l’HF doit être fortement<br />

encouragé et réalisé chez tous les parents du premier degré de<br />

patients avec HF diagnostiqués. Ce dépistage en cascade<br />

nécessite au minimum la réalisation d’un bilan lipidique avec<br />

évaluation du LDL-C et, si cela est possible, réalisation de<br />

l’analyse génétique dans les cas où la mutation a été identifiée<br />

pour le proposant.<br />

Arguments du traitement de l’HF<br />

Compte tenu du haut risque cardiovasculaire inhérent à cette<br />

pathologie, <strong>des</strong> essais contrôlés versus placebo ne peuvent pas<br />

être réalisés pour <strong>des</strong> patients avec HF. Il serait non éthique de<br />

ne pas traiter ces patients avec maladie génétique [6,38]. De ce<br />

fait, une estimation précise de l’efficacité réelle sur les événements<br />

cardiovasculaires d’un traitement chez <strong>des</strong> patients avec<br />

HF n’est pas disponible en essais randomisés. Toutefois, <strong>des</strong><br />

données observationnelles de larges cohortes et <strong>des</strong> données<br />

issues d’étu<strong>des</strong> de prévention avec les statines sont disponibles.<br />

De plus, <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> réalisées chez <strong>des</strong> patients avec HF ont<br />

évalué l’effet bénéfique d’une réduction intensive du LDL-C sur<br />

<strong>des</strong> marqueurs intermédiaires d’athérosclérose comme la dysfonction<br />

endothéliale, l’épaisseur intima-média carotidienne<br />

(EIM-C) ou l’évolution de lésions coronaires [39–42].<br />

Résultats d’étu<strong>des</strong> de cohortes de patients avec HF<br />

Des données observationnelles de larges cohortes de patients<br />

avec HF en Europe suggèrent qu’un traitement par statine<br />

permet d’éliminer l’excès de risque au long terme de maladies<br />

cardiovasculaires chez ces patients en les ramenant à un niveau<br />

de risque similaire à celui de la population générale [43,44].<br />

Une étude hollandaise a évalué le bénéfice d’un traitement par<br />

statine dans une cohorte de 2146 patients avec HF hétérozygote<br />

et sans maladie coronaire avant le 1 er janvier 1990, avec<br />

un suivi moyen de 8,5 ans et en comparant les patients traités<br />

d’emblée par statine et ceux non traités (délai dans l’initiation<br />

de ce traitement) [43]. Dans cette cohorte, 413 (21 %) <strong>des</strong><br />

patients ont débuté le traitement par statine en janvier 1990 et<br />

durant le suivi, 1294 patients (66 %) ont initié leur traitement<br />

avec un retard moyen de 4,3 années. Les statines principalement<br />

utilisées étaient la simvastatine (1167 patients, dose<br />

moyenne 33 mg/jour) et l’atorvastatine (211 patients, dose<br />

moyenne 49 mg/jour). Dans le groupe traité d’emblée par<br />

statine, il a été observé une réduction globale du risque de<br />

maladie coronaire de 76 % (p n8/ > /<br />

ont été évaluées avant et après traitement par statine [44].<br />

Trois milles trois cent quatre-vingt deux patients (dont<br />

1650 hommes) âgés de moins de 80 ans ont été suivis de<br />

1980 à 2006 (46 580 personnes-année). La mortalité a été<br />

comparée avec la population générale de Grande-Bretagne et<br />

du Pays de Galles et chez les patients âgés de 20 à 79 ans, la<br />

mortalité coronaire a été réduite significativement de 37 %.<br />

Cette réduction était meilleure chez les patients en prévention<br />

primaire (réduction de 48 % de la mortalité coronaire), avec<br />

une mortalité en prévention primaire qui était avant traitement<br />

deux fois supérieure à la population générale et sous traitement<br />

comparable à la population générale. La réduction de la<br />

mortalité coronaire a été plus faible en prévention secondaire<br />

(environ 25 %). De plus, chez les patients sans maladie<br />

coronaire initiale, la mortalité toutes causes depuis 1992 a<br />

été réduite de 33 % par comparaison à la population générale,<br />

principalement en raison d’une réduction de 37 % de la<br />

mortalité par cancer. Ceci est probablement lié au suivi médical<br />

avec <strong>des</strong> recommandations hygiénodiététiques et d’activité<br />

physique, ainsi que d’arrêt du tabagisme. Le suivi médical plus<br />

régulier a sans doute également favorisé une détection plus<br />

précoce <strong>des</strong> cancers. En tout cas les données de ce registre<br />

montrent bien l’intérêt de la prise en charge précoce <strong>des</strong><br />

patients avec HF hétérozygote dès le stade de prévention<br />

primaire [44].<br />

Arguments issus <strong>des</strong> essais de prévention<br />

randomisés<br />

Même si aucun essai de prévention cardiovasculaire randomisé<br />

n’a pu être réalisé chez <strong>des</strong> patients avec HF, plusieurs essais<br />

ont en fait été conduits dans <strong>des</strong> populations de patients avec<br />

hypercholestérolémie sévère incluant de ce fait certaines formes<br />

familiales. Ainsi, les étu<strong>des</strong> 4S [45] et WOSCOPS [46] ont<br />

inclus <strong>des</strong> patients dont le taux moyen de LDL-C avant traitement<br />

était aux alentours de 1,9 g/L. Ces deux étu<strong>des</strong> de<br />

prévention, secondaire pour 4S et primaire pour WOSCOPS,<br />

ont montré une réduction significative <strong>des</strong> événements cardiovasculaires<br />

majeurs et une réduction significative de 30 % de<br />

la mortalité totale dans 4S et de 22 %, proche de la significativité<br />

(p = 0,051) dans WOSCOPS. De plus, une méta-analyse de<br />

14 essais de traitements par statine incluant plus de 90 000 patients<br />

a montré que les individus avec taux initial de LDL-<br />

C>1,75 g/L avaient la même réduction de risque relatif <strong>des</strong><br />

événements cardiovasculaires que ceux avec taux de LDL-C plus<br />

bas [47]. Il est à noter que les individus avec taux de LDL-C les<br />

plus élevés étaient à plus haut risque cardiovasculaire et de ce<br />

fait ont eu une plus grande réduction du risque absolu. Une<br />

méta-analyse complémentaire incluant 12 autres essais montre<br />

qu’un traitement par statine à forte dose réduit plus le<br />

risque qu’un traitement par statine à dose modérée, quel que<br />

soit le niveau de LDL-C initial [48].<br />

9 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

Des traitements autres que par statines ont également induit<br />

une réduction <strong>des</strong> événements cardiovasculaires dans <strong>des</strong><br />

populations de patients avec hypercholestérolémie sévère,<br />

bien qu’aucun de ces traitements n’ait démontré une réduction<br />

de la mortalité totale ou cardiovasculaire. Les essais diététiques<br />

montrent globalement une réduction <strong>des</strong> événements cardiovasculaires<br />

proportionnelle à la réduction mo<strong>des</strong>te du LDL-C<br />

[49]. Deux essais contrôlés contre placebo utilisant <strong>des</strong> résines<br />

séquestrantes <strong>des</strong> aci<strong>des</strong> biliaires (colestipol et colestyramine)<br />

ont également montré une réduction <strong>des</strong> événements cardiovasculaires<br />

sur une période de cinq ans en relation avec le<br />

degré d’abaissement du LDL-C [49–51]. Un essai contrôlé versus<br />

placebo de l’acide nicotinique (2 g/jour) chez <strong>des</strong> hommes<br />

coronariens a montré une réduction de 17 % <strong>des</strong> événements<br />

coronaires en relation avec la réduction de 17 % du non-HDLcholestérol<br />

[52,53]. L’essai chirurgical POSCH a montré que le<br />

court-circuit iléal permettait d’abaisser le LDL-C de 38 % et les<br />

événements cardiovasculaires de 30 % [54].<br />

Arguments pour une réduction du LDL-C > 50 % chez<br />

<strong>des</strong> patients avec HF<br />

Un traitement par statine à forte dose réduit plus le risque<br />

d’événements cardiovasculaires qu’un traitement par statine à<br />

dose modérée, ceci quel que soit le niveau de LDL-C initial [48].<br />

Deux essais utilisant un marqueur intermédiaire, l’EIM-C, ont<br />

été réalisés chez <strong>des</strong> patients avec HF.<br />

Le premier essai (étude ASAP) [42] a montré qu’un abaissement<br />

plus intensif du LDL-C par atorvastatine 80 mg ( 54 %)<br />

induisait une régression de l’EIM-C sur deux ans par comparaison<br />

à la progression constatée pour l’EIM-C chez les patients<br />

recevant un traitement moins intensif par simvastatine 40 mg<br />

(LDL-C : 42 %). La régression dans le groupe atorvastatine<br />

intervient en dépit d’une moyenne de LDL-C sous traitement de<br />

1,50 g/L. Le groupe simvastatine a ensuite été traité par<br />

atorvastatine 80 mg pour deux ans supplémentaires de<br />

traitement : la progression de l’EIM-C a été stoppée, mais sans<br />

observation de régression [55].<br />

Le second essai (ENHANCE) [56] a évalué l’effet de l’addition<br />

d’ézétimibe 10 mg à la simvastatine 80 mg. Malgré une réduction<br />

complémentaire du LDL-C de 16 % avec l’addition d’ézétimibe,<br />

aucune différence n’a été observée après deux ans de<br />

traitement dans l’évolution de l’EIM-C. Comme 80 % <strong>des</strong> participants<br />

de l’étude ENHANCE avaient reçu un traitement long<br />

terme par statine avant l’entrée dans l’essai, ces résultats sont<br />

peu surprenants compte tenu <strong>des</strong> résultats observés dans l’essai<br />

ASAP au terme du suivi à quatre ans <strong>des</strong> patients traités initialement<br />

par simvastatine 40 mg puis par atorvastatine 80 mg [57].<br />

Une autre étude hollandaise a évalué l’effet d’au moins cinq<br />

ans de traitements abaissant le LDL-C chez <strong>des</strong> patients avec<br />

HF : ces patients ont eu une réduction du LDL-C de 59 % et à<br />

la fois les taux de LDL-C et de EIM-C ont été trouvés similaires<br />

à ceux de leurs conjoints [58]. Un second médicament<br />

(essentiellement ézétimibe) était utilisé dans cette étude en<br />

association avec une dose modérée à forte de statine chez 25 %<br />

<strong>des</strong> patients avec HF.<br />

Tous ces éléments suggèrent que <strong>des</strong> réductions à long terme<br />

du LDL-C d’au moins 50 % sont un élément essentiel pour éviter<br />

les conséquences de cette maladie génétique et devraient être<br />

l’objectif initial du traitement chez tout sujet adulte avec HF.<br />

Toutefois, il paraît raisonnable d’intensifier le traitement<br />

chez les patients avec HF qui sont à plus haut risque en raison<br />

de la présence d’une maladie cardiovasculaire clinique ou<br />

sub-clinique, d’un diabète, ou d’autres facteurs de risque<br />

cardiovasculaire associés. Le bénéfice potentiel d’un traitement<br />

plus intensif pour un patient donné doit être jugé en tenant<br />

compte du risque d’effets secondaires, du coût et de l’observance<br />

en fonction de l’ensemble <strong>des</strong> traitements utilisés.<br />

Il faut noter que pour l’instant, aucun essai clinique n’a évalué<br />

l’efficacité clinique à long terme et la sécurité d’emploi de<br />

fortes doses de statine utilisées en association avec d’autres<br />

médicaments hypolipémiants.<br />

Place <strong>des</strong> explorations artérielles dans la<br />

prise en charge de l’HF hétérozygote<br />

Même si le risque d’accidents cardiovasculaires observé dans<br />

une population de patients atteints d’HF est globalement élevé,<br />

il persiste une grande variabilité à l’intérieur de cette population.<br />

L’évaluation de ce risque est utile pour moduler l’objectif<br />

thérapeutique et en particulier pour viser, quand c’est possible,<br />

un taux de LDL-C inférieur à 1,00 g/L pour les patients à haut<br />

risque. Il n’y a pas d’équation spécifique pour évaluer le risque<br />

cardiovasculaire d’un patient avec HF. Il n’y a pas non plus de<br />

moyens simples d’ajuster les résultats d’une équation de<br />

risque (comme celle de Framingham par exemple) car le<br />

facteur multiplicatif varie considérablement avec l’âge. Dans<br />

le contexte de HF, l’exploration cardiovasculaire non invasive<br />

est utilisée de façon empirique dans cette population et<br />

l’évaluation du risque artériel dépend essentiellement de trois<br />

paramètres : l’âge du patient, les facteurs de risque associés,<br />

et la durée et la régularité du traitement hypolipidémiant.<br />

Il n’existe pas d’étude démontrant un impact positif d’exploration<br />

systématique artérielle sur une éventuelle diminution <strong>des</strong><br />

événements cardiovasculaires. L’intérêt <strong>des</strong> examens est donc<br />

(1) à visée d’éducation thérapeutique (2) pour optimiser la<br />

stratégie thérapeutique et (3) pour dépister <strong>des</strong> lésions artérielles<br />

potentiellement dangereuses.<br />

La discussion sera limitée à trois examens : l’ECG d’effort,<br />

l’exploration artérielle par échographie-Doppler et le score<br />

calcique. La discussion est ici focalisée sur le dépistage d’un<br />

patient asymptomatique. Un ECG de base est un examen<br />

nécessaire chez les adultes avec HF essentiellement pour<br />

disposer d’une référence.<br />

Dans une population asymptomatique, l’AHA/ACC ont<br />

établi <strong>des</strong> recommandations publiées en 1997, mises à jour<br />

10<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

en 2002 [59]. Pour l’ECG d’effort il est apparu au groupe<br />

que l’indication devait suivre celle <strong>des</strong> recommandations<br />

cardiologiques dans la population générale et proposer un<br />

examen :<br />

1. en priorité en cas de symptômes mêmes atypiques ;<br />

2. avant reprise d’une activité physique surtout si intense ;<br />

3. en cas de métier ou occupation à risque personnel ou pour<br />

autrui ;<br />

4. en cas de haut risque lié à l’âge supérieur à 40 ans en<br />

particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de façon<br />

satisfaisante ou avec au moins un autre facteur de risque.<br />

Toutes ces indications, par analogie aux recommandations<br />

existantes, sont de classe II (condition où il existe <strong>des</strong> différences<br />

d’opinion et peu d’évidence).<br />

La répétition <strong>des</strong> épreuves d’effort à intervalle régulier est<br />

une pratique fréquente mais non validée. Seul le suivi de<br />

cohortes peut permettre de répondre à <strong>des</strong> questions essentielles<br />

comme la fréquence <strong>des</strong> examens positifs dans cette<br />

population. Un <strong>des</strong> éléments clé justifiant la pratique d’une<br />

ECG d’effort est effectivement la fréquence de la pathologie<br />

ischémique (probabilité pré-test) qui détermine le nombre<br />

de faux négatif et faux positif avec leur risque d’escalade<br />

dans les examens pratiqués incluant une coronarographie<br />

inutile.<br />

La pratique d’un écho-Doppler de dépistage ne présente pas<br />

de risque de faux positif et faux négatif et le risque pour le<br />

patient est encore plus faible que celui de l’épreuve d’effort.<br />

L’artère carotide est l’artère la plus accessible à l’exploration<br />

non invasive comme l’examen ultrasonographique, mais l’examen<br />

peut bien entendu inclure l’ensemble de l’arbre artériel.<br />

Cette exploration est, aujourd’hui, l’une <strong>des</strong> plus<br />

performantes et <strong>des</strong> moins onéreuses et peut être très riche<br />

d’enseignements pour le clinicien. En effet, l’exploration de la<br />

carotide est un puissant outil de prédiction du risque, non<br />

seulement d’accident vasculaire cérébral, mais aussi coronaire<br />

[60]. La carotide est ainsi le miroir, facilement accessible<br />

par l’exploration non invasive, <strong>des</strong> atteintes coronaires et <strong>des</strong><br />

artères <strong>des</strong> membres inférieurs, et donc du lit vasculaire d’un<br />

individu. L’exploration de la carotide est aussi un bon outil<br />

d’éducation thérapeutique. Les résultats permettent de faire<br />

comprendre au patient les enjeux de la prévention et la réalité<br />

du risque associé aux anomalies lipidiques.<br />

L’exploration de la carotide peut aussi devenir un outil de la<br />

stratégie thérapeutique, par exemple pour le dépistage d’une<br />

coronaropathie latente chez <strong>des</strong> patients à haut risque. L’échographie<br />

peut ainsi d’emblée identifier le patient à haut risque<br />

s’il a une sténose supérieure à 50 %.<br />

L’exploration peut comprendre : (1) la mesure de l’épaisseur<br />

intima-média, (2) la détection d’une plaque d’athérosclérose et<br />

son évaluation en pourcentage de sténose, (3) la mesure d’un<br />

flux sanguin par Doppler et enfin, (4) l’évaluation de la qualité<br />

<strong>des</strong> plaques.<br />

tome // > n8/ > /<br />

En règle générale, on considère qu’une valeur de EIM-C au-delà<br />

de 0,9 mm ou une augmentation de plus de 50 % de l’EIM par<br />

comparaison aux parties adjacentes reflète la présence<br />

d’athérosclérose (la définition classique de la plaque étant<br />

une saillie supérieure à 1,5 mm). En l’absence de technique<br />

informatique standardisée, il peut y avoir <strong>des</strong> différences<br />

significatives rendant l’utilisation de la technique discutable<br />

à l’échelon de l’individu [60].<br />

La pratique du score calcique peut se discuter comme dépistage<br />

d’athérosclérose infraclinique chez les patients avec hypercholestérolémie<br />

familiale. Il existe toutefois peu d’étu<strong>des</strong> spécifiques<br />

à cette catégorie de population. Certaine étu<strong>des</strong> ont été<br />

réalisées dans la forme homozygote mais cette forme est rare<br />

et prise en charge par <strong>des</strong> structures très spécialisées [61,62].<br />

Dans la forme hétérozygote plus fréquente, il a été montré<br />

dans une population de 101 sujets asymptomatiques âgés<br />

en moyenne de 53 ans, traités de longue date par statine<br />

(dix ans), que le score calcique était plus élevé que dans<br />

une population contrôle ayant <strong>des</strong> douleurs thoraciques non<br />

angineuses (et pas d’hypercholestérolémie familiale) [63]. Par<br />

ailleurs, toujours sur <strong>des</strong> petites cohortes, il a été montré que<br />

les autres facteurs de risque étaient corrélés à un score calcique<br />

plus élevé [64,65]. On ne dispose toutefois pas d’étude<br />

permettant d’évaluer la prévalence d’un score élevé et l’âge<br />

où cette prévalence pourrait justifier un dépistage.<br />

En pratique cette méthode reste en France d’accessibilité réduite<br />

et d’autres étu<strong>des</strong> sont nécessaires pour bien situer sa place dans<br />

le contexte de l’hypercholestérolémie familiale.<br />

Quand demander un premier examen de la carotide ?<br />

Il n’existe pas de consensus donnant clairement les indications<br />

à réaliser un examen de la carotide chez un patient avec HF.<br />

Il est possible de distinguer trois situations :<br />

1. une indication péremptoire à réaliser l’examen chez un<br />

patient ayant fait un accident ischémique cérébral transitoire<br />

ou constitué, ou encore présentant un souffle carotidien ;<br />

2. une indication souhaitable chez les sujets de plus de 40 ans<br />

surtout si le traitement par statine n’a pas été optimal ou s’il<br />

existe <strong>des</strong> facteurs de risque associés ;<br />

3. une indication possible chez un patient adulte pour avoir un<br />

examen de référence et pour aider à le convaincre du bienfondé<br />

du traitement.<br />

Traitement <strong>des</strong> patients avec HF<br />

hétérozygote<br />

La prise en charge thérapeutique <strong>des</strong> HF de l’enfant ayant fait<br />

l’objet de recommandations récentes conjointes de la NSFA et<br />

de la Société française de pédiatrie [4], ce document n’envisagera<br />

que la stratégie thérapeutique chez l’adulte. À noter<br />

que les recommandations de l’Afssaps publiées en 2005 pour la<br />

prise en charge thérapeutique <strong>des</strong> patients dyslipidémiques<br />

excluent de leur champ d’application l’hypercholestérolémie<br />

familiale [1].<br />

11 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

Mesures hygiénodiététiques<br />

Les mesures hygiénodiététiques sont un aspect important du<br />

traitement de l’HF chez l’adulte et doivent toujours être instituées,<br />

même si celles-ci sont insuffisantes pour atteindre les<br />

objectifs souhaités sur le LDL-C. La réduction du LDL-C obtenue par<br />

les mesures diététiques et d’hygiène de vie est variable, dépendante<br />

à la fois <strong>des</strong> habitu<strong>des</strong> alimentaires initiales du patient, de<br />

l’observance à ces mesures diététiques et d’éléments<br />

génétiques. En général une diminution de l’ordre de 10 à<br />

15 % peut être obtenue chez la plupart <strong>des</strong> individus [66,67].<br />

Comme pour la prise en charge d’une hypercholestérolémie<br />

non familiale, les mesures hygiénodiététiques à recommander<br />

sont [3] :<br />

une réduction <strong>des</strong> apports de graisses (< 35 % de l’apport<br />

énergétique total) ;<br />

avec essentiellement réduction de l’apport en aci<strong>des</strong> gras<br />

saturés (< 7 % <strong>des</strong> apports énergétiques) ;<br />

et également réduction du cholestérol alimentaire<br />

(< 300 mg/jour).<br />

De plus, pour les patients avec HF, il est recommandé d’incorporer<br />

dans l’alimentation un apport de stérols ou stanols<br />

végétaux de l’ordre de 2 g/jour, ainsi que <strong>des</strong> fibres solubles<br />

(10 à 20 g/jour), ces deux approches diminuant l’absorption<br />

intestinale du cholestérol [68,69].<br />

De plus, il faudra encourager les patients avec HF à maintenir un<br />

poids corporel satisfaisant grâce à une activité physique régulière<br />

et <strong>des</strong> apports énergétiques totaux appropriés. Chez un<br />

patient avec HF en excès de poids ou obèse, le bénéfice même<br />

mo<strong>des</strong>te de la perte de poids sur les paramètres lipidiques n’est<br />

pas à négliger : chaque kilogramme perdu permet de réduire en<br />

moyenne le LDL-C d’environ 0,08 g/L [70].<br />

Un accent particulier doit être porté sur le tabagisme en raison<br />

du haut risque cardiovasculaire de cette population avec HF<br />

hétérozygote. Un tabagisme associé est un facteur de risque<br />

additionnel majeur dans cette population et une aide à l’arrêt<br />

du tabagisme, lorsqu’il existe, doit être proposée.<br />

Les modifications hygiénodiététiques ne doivent pas être interrompues<br />

chez les patients avec HF traités médicalement, les<br />

effets sur la réduction du LDL-C étant directement additionnels<br />

à ceux obtenus par le traitement médicamenteux, en particulier<br />

par statine, et <strong>des</strong> bénéfices cardiovasculaires indépendants de<br />

la cholestérolémie pouvant être escomptés [71–73].<br />

Traitement médicamenteux<br />

Après confirmation du diagnostic de HF et exclusion d’une<br />

cause secondaire d’hypercholestérolémie, un traitement par<br />

statine doit être initié chez tout sujet ayant une HF hétérozygote.<br />

La sévérité de l’hypercholestérolémie chez ces patients<br />

requiert le plus souvent l’utilisation <strong>des</strong> statines les plus<br />

puissantes (atorvastatine, rosuvastatine et simvastatine)<br />

[6,27,74,75]. Les statines moins puissantes, comme la fluvastatine<br />

et la pravastatine, sont le plus souvent insuffisantes<br />

comme traitement pour un adulte avec HF hétérozygote. Les<br />

statines inhibent la 3-hydroxyl-3-methyl-glutaryl-coenzyme A<br />

(HMG-Co réductase), enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol.<br />

La réduction de la synthèse hépatique du cholestérol<br />

induit une augmentation du nombre <strong>des</strong> LDL-récepteurs hépatiques<br />

et par voie de conséquence une réduction <strong>des</strong> taux de<br />

LDL-C circulants. Comme les sujets avec HF hétérozygote ont<br />

50 % de leur LDL récepteurs fonctionnels, ces patients ont<br />

classiquement une excellente réponse au traitement. Avec les<br />

statines les plus puissantes aux doses maximums, <strong>des</strong> réductions<br />

du LDL-C pouvant aller jusqu’à 50 à 60 % ont pu être<br />

obtenues chez <strong>des</strong> patients avec hypercholestérolémie (pas<br />

nécessairement avec HF) [76–78]. Les statines sont le plus<br />

souvent bien tolérées, avec un excellent profil de sécurité<br />

d’emploi [79,80]. Les effets secondaires potentiels <strong>des</strong> statines<br />

chez les patients avec HF hétérozygote sont les mêmes<br />

que chez les autres patients avec hypercholestérolémie, en<br />

particulier au niveau du risque d’élévation <strong>des</strong> enzymes hépatiques<br />

(transaminases) et <strong>des</strong> effets secondaires musculaires<br />

avec ou non élévation <strong>des</strong> CPK. Le risque d’effets secondaires<br />

musculaires peut être plus faible avec <strong>des</strong> statines moins<br />

puissantes comme la fluvastatine et la pravastatine [80]. Mais<br />

ces statines ne sont pas le traitement de choix pour les patients<br />

avec HF hétérozygote en raison de leur effet plus mo<strong>des</strong>te<br />

d’abaissement du LDL-C [76,77].<br />

Lorsqu’un patient ne tolère pas un traitement par une statine,<br />

les alternatives possibles sont tout d’abord d’utiliser une autre<br />

statine, puis si nécessaire de prendre le traitement en alternatif<br />

(un jour sur deux, ou trois fois par semaine) en utilisant une<br />

statine à demi-vie longue (atorvastatine ou simvastatine), ou<br />

d’utiliser une faible dose en association avec d’autres agents<br />

abaissant le LDL-C.<br />

Les autres possibilités thérapeutiques à considérer en cas<br />

d’intolérance totale aux statines sont l’utilisation de l’ézétimibe<br />

(inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol), d’une<br />

résine séquestrante <strong>des</strong> aci<strong>des</strong> biliaires (colestyramine) ou de<br />

l’acide nicotinique [27,75]. L’ézétimibe inhibe de façon spécifique<br />

l’absorption du cholestérol intestinal en bloquant l’internalisation<br />

du transporteur NPC1L1 induite par <strong>des</strong> stérols [81].<br />

En monothérapie, l’ézétimibe à la dose fixe de 10 mg par jour<br />

baisse en moyenne le LDL-C de l’ordre de 19 % [82]. Les résines<br />

séquestrantes <strong>des</strong> aci<strong>des</strong> biliaires diminuent le LDL-C de façon<br />

dose-dépendante de l’ordre de 10 à 30 % [74], mais les effets<br />

secondaires digestifs fréquents limitent souvent leur utilisation.<br />

L’acide nicotinique ou niacine permet de réduire le LDL-C de<br />

12 % dans une méta-analyse d’essais randomisés avec parallèlement<br />

réduction <strong>des</strong> triglycéri<strong>des</strong>, de la Lp (a) et augmentation<br />

du HDL-C [83]. Toutes ces monothérapies sont donc<br />

insuffisantes pour atteindre les objectifs recommandés chez<br />

les patients avec HF hétérozygote et <strong>des</strong> associations de ces<br />

divers agents seront nécessaires chez les patients intolérants<br />

aux statines.<br />

12<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

Objectifs thérapeutiques<br />

Compte tenu <strong>des</strong> niveaux très élevés de LDL-C sans traitement<br />

le plus souvent constatés chez un patient avec HF hétérozygote,<br />

il est difficile d’atteindre les objectifs thérapeutiques classiquement<br />

proposés pour les patients à haut risque cardiovasculaire.<br />

Les objectifs proposés chez les patients avec HF hétérozygote<br />

varient selon les recommandations [3,16,27,74], mais il est de<br />

plus en plus proposé d’utiliser un traitement abaissant d’au<br />

moins 50 % le taux de LDL-C, les arguments pour atteindre<br />

cet objectif ayant été exposés précédemment. En termes de<br />

valeurs de LDL-C à atteindre, les objectifs diffèrent dans certaines<br />

recommandations selon la catégorie de risque (prévention primaire<br />

ou secondaire, facteurs de risque associés ou non) [74].<br />

Dans les recommandations européennes récentes [3], l’objectif<br />

est d’atteindre un taux de LDL-C


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

Après avoir raisonnablement éliminé la possibilité d’une<br />

inobservance thérapeutique ou d’une cause secondaire aggravante,<br />

un traitement par LDL-aphérèse peut être proposé.<br />

Il n’existe aucune donnée d’étude permettant de déterminer<br />

un seuil d’intervention précis justifiant une indication de LDLaphérèse.<br />

Les recommandations sont donc un«avis d’expert»,<br />

sans niveau de preuve élevé et de ce fait, les recommandations<br />

sont variables d’un pays à l’autre [74,75,89,90]. L’indication<br />

tient compte <strong>des</strong> contraintes du traitement pour les patients<br />

(1/2 journée à l’hôpital avec une fréquence d’une fois par<br />

semaine à une fois toutes les trois semaines) et de son coût mis<br />

en balance avec le risque artériel d’une hypercholestérolémie<br />

sévère non contrôlée. Ce compromis tient compte aussi de l’âge<br />

du patient et de ses éventuelles comorbidités.<br />

Thomson [89] a proposé dans les dernières recommandations<br />

de Grande-Bretagne trois indications :<br />

1. les patients avec HF homozygote (Section « Situations<br />

particulières ») ;<br />

2. les patients en prévention secondaire avec LDL-C>2,00 g/L<br />

(5,2 mmol/L) ou avec une diminution de moins de 40 % du<br />

LDL-C sous traitement médicamenteux optimal ;<br />

3. les patients avec maladie coronaire évolutive qui ont un taux<br />

de Lp (a) > 60 mg/dL et un LDL-C>1,25 g/L sous<br />

traitement médicamenteux maximal.<br />

Les dernières recommandations américaines [75] proposent<br />

comme candidats à la LDL-aphérèse :<br />

1. les patients HF homozygotes avec LDL-C 3,00 g/L ;<br />

2. les patients HF hétérozygotes avec LDL-C 3,00 g/L et au<br />

maximum 1 facteur de risque associé ;<br />

3. les patients HF hétérozygotes avec LDL-C>2,00 g/L et à<br />

haut risque en raison d’au moins 2 facteurs de risque<br />

associés ou Lp (a) 50 mg/dL ;<br />

4. les patients HF hétérozygotes avec LDL-C 1,60 g/L et à très<br />

haut risque cardiovasculaire (atteinte coronarienne prouvée,<br />

autres maladies cardiovasculaires, ou diabète).<br />

En dehors <strong>des</strong> HF homozygotes, il paraît licite de recommander<br />

de traiter les sujets avec LDL-C>2,00 g/L en prévention secondaire<br />

sous traitement oral maximal et les sujets avec LDL-<br />

C>3,00 g/L en prévention primaire sous traitement oral maximal.<br />

De tels niveaux de LDL-C sous traitement correspondent<br />

pratiquement toujours à une HF hétérozygote. Les autres indications<br />

sont à discuter au cas par cas avec une décision qui devrait<br />

toujours être prise au sein d’une équipe pluridisciplinaire<br />

comportant un lipidologue, un cardiologue et un spécialiste<br />

<strong>des</strong> LDL-aphérèses [89,91].<br />

Il existe plusieurs techniques d’épuration de cholestérol, qu’il<br />

s’agisse de l’échange plasmatique ou de la LDL-aphérèse. En<br />

général, on sépare le plasma du sang total avant de le traiter,<br />

mais parfois on épure directement le sang total. Différents<br />

principes sont utilisés pour extraire le cholestérol plasmatique :<br />

(1) les procédés d’extraction par affinité immunologique<br />

(immuno-épuration par anticorps anti-LDL), (2) les procédés<br />

de soustraction par affinité non immunologique (dextran<br />

sulfate cellulose, gel de polyacrylate, agarose-héparine, précipitation<br />

<strong>des</strong> LDL sur héparine à pH acide), (3) les procédés<br />

physiques (double filtration ou cascade). Le coût d’une séance<br />

de LDL-aphérèse varie selon la technique utilisée : plus l’épuration<br />

<strong>des</strong> lipoprotéines athérogènes est sélective et spécifique,<br />

plus la technique est sophistiquée et onéreuse. Globalement, il<br />

n’existe pas de justification pour considérer qu’une technique est<br />

nettement supérieure à l’autre. Toutes ont en effet <strong>des</strong> avantages<br />

et <strong>des</strong> inconvénients. Elles ont de toute façon supplanté la<br />

technique <strong>des</strong> plasmaphérèses non spécifiques qui entraînent de<br />

nombreux effets secondaires (en particulier infectieux).<br />

L’efficacité <strong>des</strong> LDL-aphérèses sur les paramètres lipidiques est<br />

bien démontrée [90,92] : la diminution <strong>des</strong> lipoprotéines contenant<br />

l’apoB (LDL, Lp (a) en particulier) est d’environ 60 %. Un<br />

traitement concomitant par statine augmente l’efficacité <strong>des</strong><br />

LDL-aphérèses [93,94].<br />

Plusieurs étu<strong>des</strong> cliniques ont confirmé le bénéfice <strong>des</strong> LDLaphérèses<br />

pour prévenir ou ralentir la progression <strong>des</strong> lésions<br />

d’athérosclérose [95–102]. D’autres effets favorables <strong>des</strong> LDLaphérèses<br />

ont été décrits comme une amélioration de la<br />

dysfonction endothéliale [103], de la vasodilatation coronaire<br />

ou de la perfusion myocardique [104–106]. Dans une revue<br />

récente, Thompson rapporte une diminution <strong>des</strong> événements<br />

cardiovasculaires chez les patients en LDL-aphérèses [95], mais<br />

ce résultat est difficile à interpréter car la plupart <strong>des</strong> étu<strong>des</strong> ne<br />

sont pas randomisées.<br />

Situations particulières<br />

L’HF homozygote<br />

L’HF homozygote est une maladie rare touchant environ un<br />

individu sur un million [107]. Elle est mortelle avant l’âge de<br />

20 ans en l’absence de traitement. Elle est caractérisée cliniquement<br />

par la présence de dépôts cutanés de cholestérol qui<br />

permettent de faire le diagnostic dans les premières années de<br />

la vie. Ils comprennent <strong>des</strong> xanthélasmas qui peuvent devenir<br />

très envahissants, siégeant sur tout le pourtour de l’oeil. Les<br />

xanthomes plans cutanés (d’aspect jaune orangé) sont spécifiques<br />

de la forme homozygote de cette hypercholestérolémie.<br />

Ils sont particulièrement visibles au niveau <strong>des</strong> fesses, <strong>des</strong> plis<br />

<strong>des</strong> articulations et leur apparition est d’autant plus précoce<br />

que l’hypercholestérolémie est sévère. Ils peuvent former de<br />

véritables nappes de plusieurs centimètres carrés. Enfin ils<br />

peuvent être réversibles avec le traitement par LDL-aphérèses.<br />

Les xanthomes tubéreux sont aussi très caractéristiques. La<br />

cholestérolémie totale est en général comprise entre 6 et<br />

15 g/L. Il existe habituellement une hypoHDLémie associée.<br />

Les concentrations de triglycéri<strong>des</strong> sont normales. L’hypercholestérolémie<br />

homozygote est le plus souvent due à une mutation<br />

homozygote du gène LDLR (plus souvent en cas de mariage<br />

consanguin) ou à deux mutations hétérozygotes du gène LDLR.<br />

14<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

La prise en charge de l’hypercholestérolémie est justifiée par le<br />

risque artériel [62,107]. L’atteinte est presque exclusivement<br />

cardiaque et anatomiquement caractérisée par un véritable<br />

envahissement de la racine de l’aorte par <strong>des</strong> dépôts de<br />

cholestérol réalisant une sténose supra valvulaire souvent<br />

calcifiée et rapidement évolutive [108]. Cette athérosclérose<br />

véritablement maligne peut englober les ostias coronaires. Le<br />

risque est la mort subite par infarctus massif. La gravité du<br />

pronostic impose le traitement par LDL-aphérèse. En France, la<br />

sévérité et la précocité <strong>des</strong> complications semblent sous<br />

estimées puisque <strong>des</strong> enfants sont encore suivis et traités<br />

classiquement sans LDL-aphérèse conduisant à <strong>des</strong> accidents<br />

graves et pour certains à une greffe cardiaque qui aurait pu être<br />

évitée par un traitement bien conduit en milieu spécialisé.<br />

En association aux LDL-aphérèses, les statines ont montré une<br />

efficacité [109,110]. Les deux statines les plus puissantes<br />

(atorvastatine et rosuvastatine) ont une indication spécifique<br />

dans cette forme et doivent être utilisées à fortes doses. Par<br />

exemple, l’atorvastatine à la posologie maximale de 80 mg<br />

entraîne une baisse complémentaire de 19 % du LDL-C [110].<br />

L’ézétimibe est aussi efficace dans cette indication avec une<br />

baisse de près de 20 % du LDL-C en addition aux statines [111].<br />

La combinaison statine et ézétimibe ne permet toutefois pas<br />

d’espacer les séances d’aphérèses mais améliore les résultats<br />

globaux. Ce traitement médicamenteux a d’ailleurs permis de<br />

réduire significativement la morbi-mortalité cardiovasculaire<br />

dans une étude rétrospective récente [112].<br />

La technique <strong>des</strong> LDL-aphérèses permet une épuration plus ou<br />

moins sélective <strong>des</strong> LDL. Elle a transformé le pronostic de la<br />

maladie en augmentant considérablement l’espérance de<br />

vie. L’hypercholestérolémie homozygote représente donc<br />

une indication indiscutable de la technique et aucune étude<br />

randomisée ne serait éthiquement possible à conduire. Il<br />

persiste toutefois <strong>des</strong> interrogations importantes sur l’âge idéal<br />

de début et l’objectif thérapeutique à atteindre en termes de<br />

LDL-C. Compte tenu de la rareté <strong>des</strong> cas, la décision thérapeutique<br />

est le plus souvent prise au cas par cas avec un compromis<br />

entre la faisabilité (incluant les souhaits du patient) et l’objectif<br />

idéal fixé en fonction de l’état artériel. En pratique, la LDLaphérèse<br />

pourra être effectuée dès l’âge où le volume sanguin<br />

permet la réalisation de la circulation extracorporelle [113].<br />

La transplantation hépatique est une alternative thérapeutique.<br />

Cependant, la greffe de foie est grevée d’une morbidité et<br />

d’une mortalité non négligeables liées au geste chirurgical luimême<br />

ou aux complications vasculaires et biliaires parfois<br />

irréversibles. Les perspectives thérapeutiques sont la thérapie<br />

génique et l’addition de nouvelles thérapeutiques médicamenteuses<br />

comme les molécules antisens de l’apoB diminuant la<br />

synthèse <strong>des</strong> lipoprotéines athérogènes [114] ou les inhibiteurs<br />

de la « microsomal triglyceride transfer protein » [115].<br />

La prise en charge thérapeutique de l’hypercholestérolémie<br />

homozygote, du fait de sa rareté, de sa spécificité et de son<br />

tome // > n8/ > /<br />

pronostic grave, ne se conçoit que dans <strong>des</strong> services très<br />

spécialisés.<br />

HF et contraception<br />

La demande de contraception chez une patiente traitée pour<br />

une hypercholestérolémie familiale doit être l’occasion d’évoquer<br />

le risque potentiel lié au maintien du traitement en cas de<br />

grossesse. C’est également un moment important pour rediscuter<br />

le contrôle <strong>des</strong> autres facteurs de risque et en particulier<br />

obtenir l’arrêt d’une consommation de tabac.<br />

Pour les femmes traitées et correctement contrôlées, toutes les<br />

contraceptions orales ou hormonales peuvent être envisagées.<br />

Il n’y a pas d’indication préférentielle à utiliser les microprogestatifs.<br />

Les estroprogestatifs ne sont pas contre-indiqués,<br />

sous réserve de vérifier l’évolution <strong>des</strong> paramètres biologiques<br />

lipidiques, de modifier le traitement hypolipémiant le cas<br />

échéant et de se situer en prévention primaire.<br />

Il est cependant important d’insister sur le risque ischémique,<br />

même mineur, lié aux estroprogestatifs et de ce fait, le recours<br />

à d’autres métho<strong>des</strong> contraceptives (dispositif intra-utérin par<br />

exemple) doit être systématiquement discuté.<br />

HF et grossesse<br />

Il n’y a pas de contre-indication pour une grossesse chez la<br />

majorité <strong>des</strong> femmes présentant une HF. Cependant, quelques<br />

conseils doivent être apportés [116].<br />

Dans la population générale, les concentrations de LDL-C<br />

maternelles augmentent approximativement de 30 à 50 %<br />

durant la grossesse [117,118]. Chez les femmes avec<br />

HF hétérozygote, cette augmentation liée au statut<br />

hormonal associée à la nécessité de stopper les traitements<br />

peut faire discuter une augmentation du risque cardiovasculaire.<br />

Une étude a précisé l’évolution <strong>des</strong> niveaux de cholestérol<br />

chez <strong>des</strong> femmes avec HF durant la grossesse,<br />

avec comparaison à l’évolution <strong>des</strong> paramètres lipidiques<br />

observés dans une population de femmes normo-cholestérolémiques<br />

enceintes [119]. Dans les deux groupes, les<br />

augmentations relatives <strong>des</strong> paramètres lipidiques cholestérol<br />

total, LDL-C et triglycéri<strong>des</strong> sont similaires, mais l’augmentation<br />

absolue du LDL-C est plus importante dans le<br />

groupe avec HF (en moyenne 2,60 g/L avant grossesse et<br />

3,30 g/L entre les semaines 17 et 36 de grossesse). Il n’est<br />

pas connu si cette augmentation <strong>des</strong> taux plasmatiques<br />

durant la grossesse induit une augmentation significative<br />

du risque d’athérosclérose pour la mère avec HF. Il a été<br />

rapporté toutefois un cas d’augmentation significative de<br />

l’EIM carotidienne durant la grossesse d’une femme avec HF<br />

[120].<br />

Compte tenu de ces éléments, les recommandations usuelles<br />

sont les suivantes [75,116] :<br />

pour les patientes avec HF hétérozygote, il est important de<br />

préciser le statut du futur père de l’enfant. S’il présente en<br />

effet également une hypercholestérolémie familiale, le<br />

15 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf<br />

risque d’anomalie homozygote devient alors majeur et un<br />

conseil génétique adapté doit être proposé ;<br />

s’il n’y a pas d’hypercholestérolémie dans la famille du père,<br />

une grossesse ne pose pas de problème, mais en indiquant<br />

qu’il est souhaitable d’interrompre le traitement par statine<br />

au moins trois mois avant le début de la conception. L’arrêt du<br />

traitement est également valable en cas de prise d’ézétimibe<br />

ou de niacine puisque les hypolipémiants à l’exception <strong>des</strong><br />

résines sont contre-indiqués pendant la grossesse et<br />

l’allaitement ;<br />

quand la grossesse débute alors que la patiente est toujours<br />

traitée par statine ou par un autre hypolipémiant, il est<br />

nécessaire d’interrompre le traitement immédiatement et<br />

préférable d’adresser la patiente à un obstétricien pour une<br />

surveillance rapprochée du foetus ;<br />

il n’y a pas d’utilité à pratiquer régulièrement <strong>des</strong> contrôles<br />

biologiques durant la grossesse, puisque ces bilans seront<br />

aggravés par rapport à la situation antérieure, du fait de la<br />

grossesse. En règle générale, le bilan revient à son état de<br />

préconception de trois à six mois après l’accouchement ;<br />

la reprise du traitement par statine peut être envisagée après<br />

l’accouchement, mais ne doit être débutée qu’après la fin de<br />

l’allaitement. Durant la lactation, les régimes doivent être<br />

utilisés en priorité, voire l’utilisation d’une résine si nécessaire ;<br />

dans la situation rare d’une femme avec HF hétérozygote et<br />

maladie coronaire ou d’une femme avec HF homozygote<br />

désirant une grossesse, une discussion particulière doit avoir<br />

lieu avec la patiente pour préciser les risques et un avis<br />

cardiologique est souhaitable. Un traitement par LDL-aphérèses<br />

peut être envisagé durant la grossesse dans ces situations<br />

exceptionnelles. Bien qu’aucune recommandation spécifique<br />

n’existe à ce niveau, quelques cas rapportés dans la littérature<br />

fournissent <strong>des</strong> arguments en faveur de la sécurité de la LDLaphérèse<br />

chez une femme enceinte avec HF [121].<br />

Conclusion<br />

L’HF hétérozygote est une maladie génétique fréquente qui,<br />

non traitée ou mal traitée, est associée à un risque majeur de<br />

maladies cardiovasculaires athéromateuses.<br />

À l’inverse, un diagnostic précoce et un traitement adapté de<br />

l’HF hétérozygote permettent d’obtenir une espérance de vie<br />

comparable à la population générale. Il est de ce fait indispensable<br />

de dépister tôt ces patients et de les traiter de façon<br />

adéquate, essentiellement par une statine associée aux mesures<br />

hygiénodiététiques.<br />

Pour les patients avec HF hétérozygote à haut risque, l’objectif<br />

du traitement médicamenteux est de réduire le taux de LDL-C<br />

en <strong>des</strong>sous de 1,0 g/L. Pour atteindre cet objectif, outre de<br />

fortes doses de statines puissantes, <strong>des</strong> associations médicamenteuses<br />

sont souvent utiles.<br />

Une faible proportion de patients avec HF hétérozygote est à<br />

très haut risque ou difficile à traiter. Pour ces patients, il est<br />

recommandé d’avoir un avis spécialisé.<br />

L’HF homozygote est une situation particulière à très haut<br />

risque dont le traitement ne peut s’envisager qu’en milieu<br />

spécialisé.<br />

Déclaration d’intérêts : M. Farnier déclare avoir eu <strong>des</strong> contrats de<br />

recherche et/ou d’investigateur et/ou de consultant et/ou de conférencier<br />

avec les firmes suivantes : Abbot, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim,<br />

Genzyme, Kowa, Lilly, Merck and Co, Merck-Schering-Plough, Novartis,<br />

Pfizer, Recordati, Roche, Sanofi-Aventis et SMB.<br />

E. Bruckert déclare avoir eu <strong>des</strong> contrats de recherche et/ou d’investigateur<br />

et/ou de consultant et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : Abbot,<br />

AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Lilly, Merck and Co, Merck-<br />

Schering-Plough, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Genfit et AMT.<br />

C. Boileau déclare avoir eu <strong>des</strong> contrats de recherche et/ou de conférencier<br />

avec les firmes suivantes : AstraZeneca, Pfizer, Sanofi-Aventis.<br />

M. Krempf déclare avoir eu <strong>des</strong> contrats de recherche et/ou d’investigateur<br />

et/ou de consultant et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : Abbot,<br />

AstraZeneca, Bayer pharma, Boehringer-Ingelheim, Bristol Meyer Squibb,<br />

Kowa, Lilly, Merck et Co, Merck-Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Roche,<br />

Sanofi-Aventis et NovoNordisk.<br />

Annexe 1. Critères diagnostiques du registre UK Simon Broome<br />

Éléments du diagnostic<br />

A. Taux de CT*>2,90 g/L (adulte) ou> 2,60 g/L (< 16 ans) ou de LDL-C>1,90 g/L (adulte) ou> 1,55 g/L (< 16 ans)<br />

B. Présence de xanthomes tendineux chez le patient ou un parent du premier degré (parents, fratries ou enfants) ou du second<br />

degré (grands-parents, oncles ou tantes)<br />

C. Mutations génétiques identifiées (gène LDLR ou ApoB ou PCSK9)<br />

D. Histoires familiales d’IDM* avant 50 ans chez un parent du second degré ou avant 60 ans chez un parent du premier degré<br />

E. Histoires familiales d’élévation du CT>2,90 g/L chez un adulte du premier ou second degré, ou>2,60 g/L chez un enfant de<br />

moins de 16 ans<br />

Diagnostic certain si :<br />

A et B, ou C<br />

Diagnostic probable si :<br />

A et D<br />

ou A et E<br />

* CT : Cholestérol total ; IDM : infarctus du myocarde.<br />

16<br />

tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte<br />

Annexe 2. Critères du network de la Dutch Lipid Clinic<br />

Critères pour établir un score(à chaque critère correspond<br />

un nombre de points)<br />

ENILNI$DT[] Antécédents familiaux<br />

Parent au premier degré avec maladie coronarienne ou vasculaire<br />

prématurées (homme< 55 ans, femme< 60 ans)<br />

Parent au premier degré avec LDL-C>958 percentile 1<br />

Parent au premier degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen 2<br />

Enfant< 18 ans avec LDL-C>958 percentile 2<br />

ENILNI$DT[] Antécédents personnels<br />

Maladie coronaire prématurée (homme< 55 ans, femmes 3,30 g/L (> 8,5 mmol/L) 8<br />

LDL-cholestérol 2,50–3,29 g/L (6,5–8,4 mmol/L) 5<br />

LDL-cholestérol 1,90–2,49 g/L (5,0–6,4 mmol/L) 3<br />

LDL-cholestérol 1,55–1,89 g/L (4,0–4,9 mmol/L) 1<br />

ENILNI$DT[] Analyses ADN<br />

Mutations génétiques identifiées 8<br />

Diagnostic<br />

Points<br />

Certain si score 8<br />

Probable si score 6–7<br />

Possible si score 3–5<br />

Annexe 3. Coordonnées <strong>des</strong> laboratoires français réalisant le diagnostic moléculaire <strong>des</strong><br />

hypercholestérolémies héréditaires<br />

Laboratoire de biochimie et de génétique moléculaire, Dr Jean-Pierre Rabès, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle,<br />

91104 Boulogne cedex.<br />

UF dyslipidémies-cardiologie, Dr Agnès Sassolas, CBE, groupement hospitalier EST, avenue Doyen-Lépine, 69677 Lyon-Bron cedex<br />

07.<br />

Laboratoire de biochimie/biologie moléculaire, centre de biologie-pathologie, Dr Pascale Benlian, CHRU de Lille, avenue du<br />

Professeur-J.-Leclerc, 59000 Lille.<br />

Centre de génétique moléculaire et chromosomique, Dr Alain Carrié, UH endocrinologie moléculaire, groupement hospitalier Pitié-<br />

Salpêtrière, bâtiment 6 Lapeyronie, secteur Pitié, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris.<br />

tome // > n8/ > /<br />

1<br />

17 Recommandations


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

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tome // > n8/ > /


Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement <strong>des</strong> hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations<br />

de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (<strong>2013</strong>), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.<strong>2013</strong>.01.053.<br />

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