Evaluation prospective indépendante et comparaison de 9 ... - Afef

Validation indépendante et prospective de 9 biomarqueurs
et de l’élastométrie impulsionnelle pour
l’évaluation de la fibrose hépatique dans l’hépatite
chronique virale C (Etude ANRS HC EP 23 Fibrostar)
JP Zarski (1,2), N Sturm (2,3), J Guéchot (4), A Paris (5), et
le Groupe Fibrostar ANRS HCEP 23
1) Clinique universitaire d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune, CHU de Grenoble
2) INSERM U-823 CRI A Bonniot
3) Laboratoire de Pathologie cellulaire, Pole de Biologie, Grenoble
4) Laboratoire de Biochimie, CHU St Antoine, Paris
5) CIC INSERM Grenoble

RAPPEL
Les marqueurs non invasifs de fibrose ont été
validés dans l’hépatite chronique C:
Par les auteurs (2 cohortes indépendantes)
De manière indépendante (Fibrotest®, Fibromètre®,
Hépascore, Fibroscan) par au moins 2 équipes ce
qui a permis une autorisation HAS
Il existe toutefois peu d’études indépendantes,
prospectives et multicentriques ayant comparé
tous les marqueurs connus

But de l’étude
Validation indépendante, prospective et multicentrique de:
10 marqueurs biochimiques
Elastométrie impulsionnelle
Biochimie centralisée
Relecture histologique par 2 Pathologistes séniors:
Centre académique
Sénior: >10 ans (Foie)
Biopsie de qualité
≥ 15mm
Et/ou ≥ 11 EP
Excepté la cirrhose

CRITERES DE JUGEMENT
Principal:
F≤1 vs F≥2
Secondaires:
F≤2 vs F≥3
F≤3 vs F=4
F1 vs F2

Patients
590 patients inclus
•78 patients exclus
•42 PBF non conformes
•11 pas d’échantillon sanguin
•9 VHC-VHB
•5 traitement ≤1 mois
•3 VHC
•1 sous immunosuppresseur
•2: manque de données
512 patients retenus

Patients
N = 512
Age (ans) 51,7±11,0
Sexe (%,H) 60,7%
BMI (kg/m 2 ) 25,0±4,4
TP (%) 94,5±7,8
Cholestérol (mmol/l) 1,8±0,4
Bilirubine (µmol/l) 12,4±6,6
ASAT (UI/l) 63,2±43,4
ALAT (UI/l) 88,3±65,4
GGT (UI/l) 96,5±103,7
Urée (mmol/l) 5,4±3,4
Plaquettes (Giga/l) 215±64

Biopsie hépatique
2 pathologistes
Lecture indépendante
Puis consensuelle des
discordances
K brut=0,56
K pondéré=0,75
1 point:99,6%
25±8,4mm
21±8,4 espaces portes
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
45,1
18 15,4 14,8
6,6
F0 F1 F2 F3 F4
F0
F1
F2
F3
F4

Marqueurs biologiques étudiés
•Acide hyaluronique (HA)
•APRI (AST, pqts)
•ELF (HA, PIIINP, TIMP1, âge)
•Fibromètre ®
(HA, TP, pqts, AST, A2M, U, âge, sexe)
•Fibrotest ® (A2M, ApoA1,Hapto, GGT, bili, âge, sexe)
•FIB-4 (AST, ALT, pqts, âge)
•Forns (GGT, cholesterol , pqts, âge)
•Hépascore (HA, bili, GGT, A2M, âge)
•MP3 (PIIINP, MMP-1)
•ZENG ( HA, A2M, GGT, âge)

Dosages des composants biologiques
•Centralisés dans un seul laboratoire
•bilirubine, α2-macroglobuline, ALAT, ASAT, GGT, haptoglobine,
apolipoprotéine A1, Acide Hyaluronique ,TIMP1, MMP1, PIIINP
(échantillons de sérum conservés à -80°C)
•TP et plaquettes exceptés (conservation impossible)
•Selon les méthodes préconisées par les auteurs des
scores, ELF excepté (méthodes non disponibles)
•En aveugle des données cliniques et histologiques

Calculs des scores
•Selon équations décrites par les auteurs:
•APRI, ELFG, FIB-4, Forns, Hépascore, MP3, ZENG
•Par la société exploitant le brevet :Fibrotest ®
•Par l’auteur du score: Fibromètre ®

Elastométrie impulsionnelle
Fibroscan
417 patients seulement
56 échecs ou non réalisés
39 ne répondant pas aux critères de qualité
10 mesures
TDR>60%
IQR/médiane

Malades avec et sans mesure
d’élasticité
Avec Sans p
(n = 417) (n = 95)
Sexe (%H) 60,9% 61,3% NS
Age 50,8±10,8 55,8±11,3

Méthodologie
Performance diagnostique : Se, Sp, VPP, VPN
Courbe ROC
Méthode χ 2 associée à la procédure
« ROCGOLD »
Corrections: DANA, Obuchowski
Poynard et al, Clin Chem 2007
Obuchowski et al, Stat Med 2005

F≤1 vs F≥2
Critère principal
AUROC IC 95% VPP VPN Se Sp % bien
classés
Fibromètre® 0,83 ,79-,86 71,88 75,70 75,10 72,52 74
Hépascore 0,81 ,78-,85 73,08 72,66 69,23 76,23 73
Fibrotest® 0,79 ,76-,83 66,80 70,31 69,23 67,92 69
Fibroscan 0,82 ,78-,86 77,78 70,57 55,85 86,90 73
ELFG=0,79; Forns et FIB-4=0,77; APRI=0,76; Hyaluronate=0,75
(Fibromètre> tous sauf Hépascore, Fibrotest, ELFG et Fibroscan)

F≤2 vs F≥3
AUROC
% bien classés
Fibroscan 0,87 82,5
Fibromètre 0,85 80
Zeng 0,84 79,5
Fibrotest 0,83 77
Hépascore 0,83 78
ELFG:0,83; MP3:0,80; Hyaluronate:0,80; FIB-4:0,79; APRI:0,77
APRI< tous

F ≤ 3 vs F = 4
AUROC
% bien classés
Fibroscan 0,93 92
Fibromètre® 0,88 87
ZENG 0,88 87
Hépascore 0,87 85
Fibrotest® 0,85 87
Hyaluronate=0,85; APRI=0,84; FIB-4=0,83; Forns=0,82; MP3=0,81
Fibroscan>MP3, Forns, FIB-4 (p

F1 vs F2
AUROC % bien classés
Fibromètre 0,71 72
Hépascore 0,70 73
Fibrotest 0,66 71
ELFG 0,66 72
FIB-4 0,66 72
Fibroscan 0,68 75
APRI=0,66; Forns, Zeng et MP3=0,64; Hyaluronate=0,62
Fibromètre > Zeng, Forns et Hyaluronate (p

% Bien classés
F ≤ 1 vs F ≥ 2
APRI Fibromètre® Hépascore Fibrotest® Fibroscan
APRI 70%
Fibromètre® 84% 74%
Hépascore 86% 81% 73%
Fibrotest® 85% 80% 79% 69%
Fibroscan 85% 88% 88% 87% 73%

AUROC et DANA*:
F ≤ 1 vs F ≥ 2 : 2,063
Test AUROC observée AUROC ajustée
Fibromètre® 0,83 0,88
Fibroscan 0,82 0,87
Hépascore 0,81 0,86
Fibrotest® 0,79 0,84
ZENG 0,79 0,84
FIB-4 et Forns 0,77 0,82
*Poynard et al, Clin Chem 2007

Aire sous courbe
Méthode d’Obuchowski*
Test AUROC Fibromètre
Fibromètre® 0,90 -
Fibrotest® 0,89 NS
Hépascore 0,86

Algorithme décisionnel*
Fibromètre
< 0,70
> 0,70
Fibrotest
Fibroscan
< 0,21 > 0,21 < 5,7 KPa 5,7 – 7,5 > 7,5 KPa
F ≤ 1
98,5 %
PBF
F ≤ 1
94 %
PBF
F ≥ 2
92,5 %
* PBF évitées = 50 % contre 11 % (1 seul test)

CONCLUSIONS
Cette étude confirme les recommandations de l’HAS (Fibromètre,
Fibrotest, Hépascore, Fibroscan) pour l’utilisation des marqueurs non
invasifs dans l’hépatite chronique C naïve de traitement.
Le Fibromètre et le Fibrotest sont les meilleurs marqueurs non
invasifs par méthode de pondération.
Les associations Fibrotest ou Fibromètre ou Hépascore + Fibroscan
aboutissent à 87-88% de bien classés.
Il est possible d’éliminer une fibrose significative par l’association
Fibromètre+Fibrotest (98,5%)
L’association Fibromètre+Fibroscan permet le diagnostic de fibrose
significative avec une performance de 92,5%

« Fibrostar study group »
ANRS HCEP 23
.
Hépatologistes:
•Biologistes:
•R-C. Boisson, Lyon Sud,.
•M-C. Gelineau, B. Poggi, Hôtel Dieu, Lyon.
•J-C. Renversez, Candice Trocmé, Grenoble.
•J. Guéchot, R. Lasnier, M. Vaubourdolle, Paris
•H. Voitot, Beaujon, Paris.
R. Poupon, A. Poujol, Saint-Antoine, Paris.
A. Abergel, Clermont-Ferrand.
J.P. Bronowicki, Nancy.
J.P. Vinel, S. Metivier, Toulouse.
V. De Ledinghen, Bordeaux.
•A. Vassault, Necker, Paris.
O. Goria, Rouen.
M. Maynard-Muet, C. Trepo, Lyon.
Ph. Mathurin, Lille
D. Guyader, H. Danielou, Rennes.
O. Rogeaux, Chambéry.
S. Pol, Ph. Sogni, Cochin, Paris.
A. Tran, Nice
•Pathologistes:
P. Calès, Angers
•E-S. Zafrani, Créteil,.
P. Marcellin, T. Asselah, Beaujon, Paris. •N. Sturm, Grenoble.
M. Bourliere, V. Oulès, Saint Joseph, Marseille
D. Larrey, Montpellier
F. Habersetzer, , Strasbourg
M. Beaugrand, Jean Verdier, Bondy
V Leroy, MN Hilleret, Grenoble
•A. Rosenthal-Allieri, Nice.
•A. Lavoinne, F. Ziegler, Rouen.
•M. Bartoli, C. Lebrun, Chambéry.
•A. Myara, Paris Saint-Joseph.
•F. Guerber, A. Pottier, Elibio , Vizille.
•Méthodologistes:
•A. Bechet, J-L Bosson, A. Paris, S. Royannais, CIC,,Grenoble.
•A. Plages, Grenoble