Dr B.Guery - Pathologies infectieuses des PA et bon usage ... - PIRG

Pathologies infectieuses
de la personne âa
gé ̂̂̂ ̂ge ̂̂̂ ́e e et
bon usage des antibiotiques
B Guery
Maladies Infectieuses
CHRU Lille

Généralités
• Tranche de la population en croissance
rapide (7.3 millions aux USA en 2020)
– >65 ans: 4,5% institutionnalisés
– >85 ans: 18,2% institutionnalisés
• Infections plus fréquentes et plus sévères s
chez le sujet âgé
• Nombre d’hospitalisation d
et mortalité très
élevé au delà de 85 ans

Généralités
• L’infection des voies urinaires est la plus
fréquente
– Principalement liée e aux sondes
– 40% des sondes ne sont pas justifiées
• La malnutrition
– 69% des admissions en gériatrieg

Immunosenescence
• Altération de l’immunitl
immunité humorale et
cellulaire
• Involution thymique altère le pool de
lymphocyte T
– Augmentation des cellules mémoiresm
moires
– Diminution des cellules naïves
• Impliquées dans la réponse r
aux Nx agents
• Déclin des CD8+

Immunosenescence
• Modification du pool de cellules B
– Baisse des IgM mémoirem
moire
– Diminution des fonctions liées
à la rate
• Augmentation des CD27+ (Cellules B mémoires) m moires)
• Baisse des CD27- (Cellules B naïves)

Infection du sujet âgé
• Présentation atypique
– Perte appétit, confusion, incontinence, chute
• Absence de fièvre dans 20% des cas
• Corrélation inverse entre l’âge l
et la
température
• Problème de la fiabilité de l’interrogatoire
l
(démence)

Absence de fièvre
• Diminution de la sensibilité aux pyrogènes
endogènes nes (TNF)
• Baisse de la capacité de thermorégulation
• Malnutrition
• Baisse du métabolisme m
de base
• Baisse de l’adaptabilitl
adaptabilité vasculaire
périphériquerique
• Baisse de la température de base

Microbiologie
• Différente de l’adulte l
jeune
– Lié à l’âge
– Lié aux comorbidités
• Difficulté à obtenir un examen fiable
– Collaboration
– IU et incontinence
– PL et altération anatomiques

Examens complémentaires
mentaires
• Rendements inférieurs
– ETT : 75% Se chez adulte jeune, 45% chez le
sujet âgé

Evolution
• Plus mauvais pronostic
– Diagnostic plus tardif
– Mise en route plus tardive du traitement
– Démarche diagnostique et thérapeutique moins
agressive (dans le cadre d’une d
démence, d
pathologie évoluée…)
– Co-morbidit
morbidités
– Faible tolérance de la voie IV

Infection du sujet âgé
• FUO
– Infection (tuberculose) 30%
– Pathologies inflammatoires (Horton) 30%
– Néoplasmes 20%
– ….

Peau et tissus mous
• Diminution des capacités s de réparationr
– Perte de collagène
– Altération des jonctions épithéliales
– Temps de cicatrisation augmente de 20 à 30
jours (baisse de l’activitl
activité mitotique, réduction r
de la synthèse se du collagène, baisse de la
vascularisation)
• Favorise la pérennisation p
de portes d’entrd
entrée
potentielles

Peau et tissus mous
• Herpes/Zona
• Escarres
• Gale
• Onychomycoses

Herpes/Zona

Facteurs de réactivationr
Heininger et al, Lancet 2006

Facteurs de réactivationr
Arvin et al, NEJM 2005

Herpes/Zona
• Fréquent chez le sujet âgé
• Lié à une baisse de l’immunitl
immunité cellulaire avec
l’âge
• Penser à dépister les complications (neuro,
rétinite..)
• Traitement systémique antiviral recommandé
• Problème essentiel est douleur post-
zoostérienne (famciclovir>acyclovir)

Algie post-zost
zostérienne (APZ)
• Douleur dans la zone du rash survenant au décours d
de la résolution r
de celui-ci
ci
– Constante ou intermittente
– Aigue ou lancinante
– Allodynie (exagérée e par l’effleurement)
l
• Touche 10-20% des patients ayant développd
veloppé un
zona
– Risque augmente avec l’âgel
– Impact physique, psychologique, social et fonctionnel
• Persiste des mois ou des années
Schmader et al, Clin J Pain 2002

Persistance des APZ
% of patients
80
60
40
20
≥1 month
≥1 year
0
0 20 30 40 50 60 70 >70
Age (years)
DeMoragas JM et al, . Arch Dermatol. 1957.

• Etude double aveugle, placebo vs vaccin randomisée
multicentrique
• Vaccin OKA/Merck
• Hypothèse: la vaccination des plus de 60 ans avec un
antécédent de varicelle peut diminuer l’incidence l
et la
sévérité des poussées de zona ainsi que des algies post-
zostériennes
• Deux groupes
– Vaccinés, n= 19 270
– Placebo, n = 19 276
– Age médian: m
69 ans
Oxman et al, N Engl J Med 2005

642 cas
315 cas
Oxman et al, N Engl J Med 2005

80 cas
27 cas
Oxman et al, N Engl J Med 2005

Escarres
• Etude de prévalence en institution a montré
que 6% des patients ont un escarre infecté
• Prévalence: 17 à 28% des patients, dont 60%
>70 ans
• 4 stades
– Erythème
– Epaississement avec perte de substance dermique
ou épidermique
– Extension au fascia
– Atteinte musculaire, osseuse

Escarres
• Complications: cellulite, ostéomy
omyélites,
bactéri
riémies, sepsis
• Pathogènes les plus fréquemment
rencontrés:
– P. mirabilis
– S. aureus
– B. fragilis
– Strepto groupe A

Gale
• Augmentation du risque avec l’agel
• Etude Taïwanaise a retrouvé une prévalence
de 3% chez les patients institutionnalisés
• Etude Canadienne: sur 130 structures de
long séjour, s
25% rapportent des cas de gale
sur une période p
de 12 mois

Gale
• Présentation atypique
– Crouteuse
– Nodulaire
– Bulleuse
– Rash cutané
– Non prurigineuse

• Prévalence de 8,7%
• Lié à Trychophyton
• Traitement
– Mécanique
– Chimique
– Topique
– Oral
– Combinaison
Onychomycose

Infections urinaires
• 30 % des infections du sujet âgé
• Prévalence des IUx20
• Facteurs favorisants
– Mécanique (reduction de capacité de la vessie, baisse
de la contractilité, , baisse du flux urinaire , résidu r
post
mictionnel),
– Modifications urothéliale (augmentation de l’adhl
adhérence
bactérienne),
– Hypertrophie prostatique chez l’hommel
– Modifications hormonales (Baisse des oestrogènes
post-ménopausique).
nopausique).9

Infections urinaires
• 12-30% des patients institutionnalisés s ont
au moins 1 épisode d’IU d
par an
• Présentation clinique atypique (absence de
signes locaux)
• Pathogènes usuels + C. albicans

• 265 patients
– Overdiagnosis
of UTI was common, with 43.4% of
patients not meeting criteria.
– Only 32.1% of patients overall had any urinary tract
symptoms (48.7% in the UTI group).
• Of the non-UTI group,
– 12 (10.4%) had urinary tract symptoms with a negative
urine culture,
– 43 (37.4%) had asymptomatic bacteriuria (ASB)
– 60 (52.2%) had neither urinary tract symptoms nor
bacteriuria.
• More-reliable reliable criteria are needed to aid the diagnosis
of UTI in hospitalized older people.

Infections respiratoires
• Prévalence des PACx3
• Facteurs favorisants
– Diminution de la clairance muco-ciliaire
ciliaire
– Baisse de l’élasticitl
lasticité pulmonaire, de la
compliance pulmoanire
– Baisse de la force musculaire
– Diminution du reflexe de toux
• Résulte de micro-aspirations

Infections respiratoires
• 50% des pneumonies surviennent >65 ans
• Pathogènes:
S. pneumoniae
• Présentation atypique
– Confusion, asthénie, chute, …

617 residents aged ≥ 65 years
752 documented episodes of RTI
Treatment
appropriate in 79% of episodes,
inappropriate in 2%
unjustified in 19%
Macrolides
used appropriately in 46% of cases
unjustified in 43% of cases
most commonly used drug class for common colds at 28%
second most frequently used class of agent for acute bronchitis at 23%

Tuberculose
• Diminution de l’immunitl
immunité à médiation
cellulaire
• Réactivation d’une d
infection latente
• USA: 50% des TB sont >65 ans
• Pas de positivation de l’IDR l
dans 25% des cas,
intérêt de répéter r
l’IDR l
à 1 semaine
– Baisse de la sensibilité à la tuberculine à partir de
50 ans…
• Symptomatologie atypique

Infections gastro-intestinale
• Facteurs favorisants
– Diminution de l’acidité gastrique (atrophie,
inhibiteurs de la pompe à proton, chirurgie, …)
– Diminution de la motilité intestinale,
– Modifications de la flore intestinale résidente
et
du mucus
– Augmentation de l’utilisation
des antibiotiques
dans cette population.

Infections gastro-intestinale
• Infections à Clostridium difficile
– Colonisation fréquente
– Emergence sous pression antibiotique
• Infection à Helicobacter pilori
– Prévalence augmente avec l’âgel
– Long terme: gastrite chronique, ulcère
duodénal,
adenoK gastrique, lymphome
gastrique
– Tt: inhib proton, amox/clarythro
clarythro/Flagyl

2759 consecutive patients were
enrolled from June 15, 2000, to
December 1, 2005
1056 patients with IE 65 years
or older were compared with
1703 patients younger than 65
years

Antibiothérapie
• L’administration peu poser problème
– Voie IV difficile, mal tolérée
– Préférence rence pour le per os
– Problème du nombre de cp…
• Effets secondaires plus fréquents et plus
sévères
– Gastro-intestinal
– Diarrhées (2-25%)
25%)

Dosage antibiotique
• Dosage non affecté par l’âge l
si prise en
compte
– Poids
– Fonction rénaler

Spectre antibiotique
• Spectre plus large
– Diversité plus importante des pathogènes
impliqués
– Colonisations plus fréquentes

Durée e de l’antibiothl
antibiothérapie
• Morbi-mortalit
mortalité plus importante
• Malnutrition
• Co-morbidit
morbidité
• Modifications anatomiques
Durée …. suffisante… éviter les Tt courts

L’infection responsable du
vieillissement
• Destruction directe par le pathogène
participe au processus de vieillissement
• Equilibre entre la réponse r
inflammatoire et
destruction qui évolue avec l’âgel
– Inflammation chronique vue chez les personnes
âgées

L’infection responsable du
• Athéroscl
roscléroserose
vieillissement
– Relation entre athéroscl
rosclérose rose et infection à Chlamydiae
pneumoniae, Helicobacter pylori, , CMV, HSV
– Essentiellement liée à l’inflammation plus qu’au
pathogène en tant que tel
• Démence
– Alzheimer associé à HSV1, Chlamydiae pneumoniae,
CMV
– Cofacteurs aggravants
• Accélération de l’immunosl
immunosénescence nescence chez le VIH

PK/PD généraleg

Deux grandes familles
d’antibiotiques
Concentrationdépendants
aminosides
fluoroquinolones
métronidazole
Temps-dépendantspendants
bêtalactamines
glycopeptides
clindamycine
macrolides

C
max
ASC
Cmax/CMI
AUIC=ASC 24h/CMI
CMI
24 h

Aminosides
Relation Cmax/CMI - Guérison clinique
%
100
Taux de guérison clinique
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2
4
6
8
10
12
Cmax/CMI
(Moore, JID 1987)

• 124 patients en USI
• Pneumonies communautaires/nosocomiales
• Amk 15 mg/kg + autres molécules
• Réponse clinique : 83,1%
• Eradication bactériologique : 67,3%
• Diminution du risque de néphrotoxicitn
phrotoxicité
• Importance du premier pic
(Beaucaire et al, 1991)

Résistance adaptative
• = effet 1ère 1
dose, 1ère 1
exposition
• Élévation régulir
gulière de la CMI de la population
bactérienne sous l’action l
de l’administration
l
répétée e d’AGd
• Phénom
nomène ne réversible r
de diminution de
perméabilit
abilité de la bactérie aux AG
• Entraîne ne une diminution de la bactéricidie et de la
valeur de l’EPAl
Gilleland (1988-9), 9), Daikos (1990-1), 1), Barclay (1990), Gould (1991)

Résistance adaptative
CMI; modèle statique in vitro
CMI
12
10
8
24 mg/24 h
8 mg/8 h
6
4
2
0
CMI
initiale
1ère
dose
2ème
dose
3ème
dose
tobramycine
P. aeruginosa
(Karlowsky et al, JAC 1994)

Résistance adaptative
Bactéricidie; modèle statique in vitro
log10 CFU/ml
6
5
24 mg/24 h
8 mg/8 h
4
3
2
1
tobramycine
P. aeruginosa
contact = 2h
0
1ère dose 2ème dose 3ème dose
(Karlowsky et al, JAC 1994)

Résistance adaptative
EPA; modèle statique in vitro
350
300
250
200
150
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
100
50
0
1ère dose 2ème dose 3ème dose
(Karlowsky et al, JAC 1994)

Résistance adaptative
∆log CFU/ml/90min
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Ctr
AMK (5h)
AMK (8h)
AMK (12h)
AMK (16h)
AMK (24h)
0
2,5xCMI 5xCMI 10xCMI 20xCMI
AMK in vivo : 80 mg/kg
(Xiong et al, AAC 1997)

Résistance adaptative
Bactéricidie (log10 CFU/ml)
Mucoviscidose
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
p < 0.05
0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h
Patient n° 1
Patient n° 2
Patient n° 3
P. aeruginosa
tobramycine
1 dose = 80 mg
(Barclay et al, JAC 1996)

Fluoroquinolones
(%)
10
0
80
Relation ASC 24h/CMI et efficacité
Modèles expérimentaux
infection de la cuisse
autres modèles
Mortalité
60
4
0
2
0
0
3 10 30
ASC 24h / CMI
100
300
300 1
000
(Craig, CID 1998)

Fluoroquinolones
Relation ASC 24h/CMI et efficacité
patients cured
(%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-62,5 62,5-125 125-250 250-500 >500
AUC/MIC à 24h
64 patients
ciprofloxacine
Clinical
Bacteriologic
Forrest, AAC 1993

Craig et al CID 2001

Pic/CMI
• Un ratio Pic/CMI
proche de 8-108
– Fluoroquinolones
– Aminosides
(Peloquin et al Arch Intern Med 1989)

Bêtalactamines
concentrations
temps de contact à C > CMI
T= t 1 + t 2 + t 3 (%24h) > CMI
CMI
temps
t 1 >CMI t 2 >CMI t 3 >CMI
24 h

(Craig et al, CID 2001)

Bêtalactamines
Paramètre d’efficacitd
efficacité antibactérienne
Log 10 cfu per lung at 24 hours
10
9
8
7
6
5
Pneumonie
K. pneumoniae
Souris
neutropénique
nique
Cefotaxime
0 20 40 60 80 100
(%)
Time above MIC
(Craig, CID 1998)

Continuous infusion of
Ceftazidime in intensive
care:
Lipman
JAC (1999) 43:309-311

• Pneumonie à Klebsiella chez le rat
• Ceftazidime continue vs par 8h
• Evaluation : dose totale journalière re protégeant
50% des animaux (PD50)
• 5h
Résultats :
• Administration continue : 0,36 mg/kg/j
• Administration discontinue : 1,42 mg/kg/j
34h
• Administration continue : 1,08 mg/kg/j
• Administration discontinue : 13,06 mg/kg/j

• 18 patients de réanimation r
• Dose de charge 12mg/kg, suivie de 6 g/24 h de
ceftazidime
– soit en continu (n=8)
– soit en 3 bolus de 2g/8h (n = 10)
• Durant les 8 premières res heures, concentrations
sériques < 40 mg/L (5 fois la conc. crit. inf):
– groupe perfusion continue: 1 patient / 8 (38 mg/L)
– groupe bolus: 8 patients / 10 (2 - 33 mg/L)
• Durant les 40 heures suivantes, temps avec des
concentrations sériques s
> 40 mg/L:
– groupe perfusion continue: 100%
– groupe bolus: 20 - 30%

20 ICU patients
Nosocomial pneumonia
1g/2g 1gx3
1-2 2-4

Doripénème

Chastre et al, CCM 2008

Glycopeptides
• Dose de charge 500mg
vs 15 mg/kg
500 mg 15 mg/kg
C (mg/L) 10,4 19,1
Clin cure 56% 93%
Décès 50% 35% (NS)
Mohammedi et al, Int J Antimicrob Agents 2006

Modèle d’infection cutané de souris
Neutropénique
SASM, SARM, GISA
Rybal et al, CID 2006