Foie et maladies du tube digestif - Afef

Foie et maladies du tube digestif
Foie et maladies du tube digestif
F. Kazemi, M. Beaugrand
Service d’hépatologie, Hôpital Jean Verdier, Université Paris XIII, Bondy 93143 CEDEX
Points clés
• Les anomalies biologiques hépatiques sont fréquentes au cours des maladies chroniques
du tube digestifs particulièrement la maladie coeliaque et les maladies inflammatoires
chroniques.
• La maladie coeliaque peut se révéler par une élévation isolée des transaminases. Elle peut
être associée à la CBP ou à l’hépatite auto-immune, et doit être dépistée au cours de ces
maladies.
• Les maladies inflammatoires du tube digestif s’associent fréquemment à une cholangite
sclérosante primitive des voies biliaires intra- et/ou extrahépatiques.
• L’usage croissant de l’azathioprine ou de ses analogues dans le traitement au long cours
des maladies inflammatoires du tube digestif expose à une atteinte sinusoïdale pouvant
évoluer vers une hyperplasie nodulaire régénérative.
• Les signes biologiques ne permettant pas de distinguer formellement ces différentes
situations -en particulier l’atteinte des voies biliaires et l’hyperplasie nodulaire
régénérative chez les patients traités- la biopsie hépatique est le plus souvent
indispensable.

Introduction
Les anomalies hépatobiliaires sont fréquemment rencontrées dans la plupart des pathologies
du tube digestif. Les entités les plus souvent impliquées sont la maladie coeliaque (MC) et les
maladies inflammatoires chroniques des intestins (MICI). Nous limiterons volontairement cet
exposé à ces deux pathologies.
La
coeliaque
maladie
Cytolyse
Dans une étude suédoise (1), il a été trouvé une hypertransaminasémie chez 39% de 74
patients atteints de MC. Sur treize patients biopsiés, cinq avaient des signes histologiques
d’hépatite « réactionnelle » et sept des signes d’hépatite chronique active et/ou de cirrhose. La
cytolyse seule est la plus commune des anomalies biologiques hépatiques et diminue de façon
significative avec le régime sans gluten.
Dans une étude plus récente(2) comportant 132 patients atteints de MC, 47% avaient des
anomalies biologiques hépatiques, et sur 37 patients biopsiés, 5 patients n’avaient aucune
anomalie histologique, 25 avaient des anomalies mineures et non spécifiques, et cinq patients
avaient une hépatite chronique active. Ces études ont pu méconnaître une infection virale C.
Stéatose
Dans la série mentionnée ci-dessus, 28% des patients biopsiés avaient une stéatose
macrovésiculaire significative. La stéatose microvésiculaire est beaucoup plus rare(3) et
exceptionnellement responsable d’insuffisance hépatique, régressive dans tous les cas après
un régime sans gluten(4).
CBP
Décrite initialement en 1978 (5) l'association entre MC et cirrhose biliaire primitive (CBP) a
été rapportée de nombreuses fois. Depuis quelques années des études prospectives et
épidémiologiques ont tenté de préciser cette association. Les études récentes révèlent que la
prévalence de la MC chez les malades atteints de CBP varie de 2,3 % (6) à 11 % (7), soit une
valeur au moins 10 fois supérieure à celle de la population générale. La prévalence de la CBP

chez les malades atteints de MC varie, quant à elle, de 0,3 % (8) à 3 % (9),soit une valeur au
moins 200 fois supérieure à celle de la population générale.
L'identification de l'association MC-CBP est importante, les deux maladies pouvant entraîner
une déminéralisation osseuse (10). En cas d'association des deux maladies, le traitement
spécifique à chacune d'entre elles est nécessaire pour contrôler ces complications (11).
L'association entre MC et CBP n'est pas surprenante car ces deux maladies sont caractérisées
en partie par des anomalies immunologiques semblables (12) : production d'anticorps
spécifiques(13); (14), activation des lymphocytes T CD8 puis CD4 au niveau des organes
cibles (15), association à d'autres maladies auto-immunes (16); (10). Cependant, il existe de
nombreuses différences : une nette prédominance féminine, un début plus tardif (après la
troisième décade) pour la CBP, en outre la prévalence des phénotypes HLA et les maladies
autoimmunes le plus souvent associées différentes(17). Du fait de sa fréquence et de son
caractère souvent pauci- ou asymptomatique la MC doit être dépistée chez les malades atteints
de CBP par une simple recherche des anticorps anti-endomysium (17). Le dépistage de la
CBP chez les malades ayant une MC est plus problématique, du fait de sa relative rareté, de
l’absence d’examen de dépistage suffisamment sensible, et enfin parce qu’il existe de
nombreuses causes de perturbation de la biologie hépatique dans la MC. Une étude récente
suggère que les manifestations auto-immunes associées à la MC verraient leur incidence
diminuée chez les malades soumis précocement à un régime sans gluten : on ignore si ce fait
s’applique aussi à la CBP.
Hépatite auto-immune
Plusieurs cas d'association entre MC et hépatite auto-immune (HAI) ont été rapportés (18). La
prévalence de l'HAI chez les malades ayant une MC varie de 0,6 % (19) à 0,8 % (20). Dans
une étude prospective (21), Volta et al. Signalaient la présence d’anticorps anti-endomysium
positifs chez 8 des 181 malades ayant une HAI (4 %), soit une prévalence au moins 8 fois
supérieure à celle de la population générale. Tous les patients porteurs d’anticorps antiendomysium
avaient aussi des critères histologiques de MC, alors que les trois quarts étaient
asymptomatiques.
L'HAI et la MC ont en commun une association privilégiée avec certains groupes HLA (B8 et
DR 3 DQ 2 ) (21). La MC pourrait précéder ou coexister avec la maladie hépatique. Comme
pour la CBP, le cours de la maladie hépatique n’est pas influencé par le régime sans gluten

(21). Il est donc conseillé pour les malades atteints d’hépatite auto-immune, de même que
pour la CBP, de dépister systématiquement la MC par la recherche d’anticorps antiendomysium.
La coexistence des deux maladies incite à plus de prudence pour la
corticothérapie, du fait du risque accru de déminéralisation osseuse.
CSP
Deux auteurs ont signalé la découverte simultanée ou différée de cholangite sclérosante
primitive et de MC chez respectivement trois(22) et deux patients (23). Dans la première
étude deux patients avaient également une RCH, maladie fortement associée à la CSP (cf.
infra). Du fait du peu de cas rapportés, une association fortuite entre la MC et la CSP ne peut
être écartée.
Les anomalies vasculaires du foie
Des atteintes sinusoïdales hépatiques pouvant aller jusqu’à l’hyperplasie nodulaire
régénérative ont été anecdotiquement signalées. Des formes mineures de ces atteintes
pourraient rendre compte des cytolyses isolées avec lésions minimes.
Les maladies inflammatoires
Des anomalies hépatobiliaires sont fréquemment observées chez les patients atteints de
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qu’il s’agisse de rectocolite
hémorragique (RCH) ou de maladie de Crohn (MdC). Elles pourraient résulter soit d’un
mécanisme pathogénique commun avec les MICI (la cholangite sclérosante primitive), soit
de désordres métaboliques engendrés par ces maladies (lithiase biliaire), ou être une
complication directe (abcès hépatiques ou pyléphlébite).
CSP et MICI
La maladie hépatobiliaire la plus fréquemment associée aux MICI est la cholangite
sclérosante primitive (CSP), qu’elle atteigne les canaux biliaires extrahépatiques où qu’elle
n’intéresse que les petits canaux biliaires interlobulaires (entité anciennement désignée par le
terme de péricholangite).Déterminer la prévalence exacte de la CSP au cours des MICI n’est
pas facile car cela impliquerait de faire des examens invasifs tels que la biopsie hépatique ou

la cholangiographie rétrograde à un large ensemble de malades. En pratique ces examens ne
sont faits que s’il existe des anomalies biologiques hépatiques.
Une étude anglaise (24) trouvait des anomalies histologiques hépatiques significatives chez
5% de 300 patients adultes atteints de RCH, et chez 10% d’une population atteinte de MdC.
Ces patients n’avaient pas eu de cholangiographie.
Dans une population de 1500 patients suédois atteints de RCH(25), une cholangiographie
endoscopique pratiquée chez 65 malades ayant une augmentation chronique des phosphatases
alcalines. Une CSP était diagnostiquée chez 3,7% de l’ensemble des patients avec une
prévalence de 5,5% dans les colites étendues et 0,5% dans les formes distales. Mais la CSP
peut ne pas comporter d’élévation des phosphatases alcalines, comme l’ont mentionné des
auteurs qui ont fait une CPRE(26), ou une biopsie hépatique (27) systématiques chez des
malades atteints de RCH sans anomalie des test hépatiques. Au total on peut estimer à 5% la
prévalence de CSP chez des malades atteints de MICI, aussi bien la RCH que la MdC, avec
toutefois l’impression que les atteintes hépatiques sévères accompagnent plus volontiers la
RCH, et surtout dans les formes étendues.
Inversement, on estime à 70% la prévalence d’une RCH chez les patients atteints de CSP qui
est une maladie rare. Plusieurs études (28, 29) (30) concordent pour les caractéristiques de ces
associations : colite étendue mais paucisymptomatique et avec des périodes de rémission
prolongées, et une prédominance masculine (sex ratio 2/1). Les symptômes de la CSP
surviennent habituellement plusieurs années après le début de la RCH, voir même après
colectomie totale(31), mais peuvent également précéder la survenue de la RCH. Les deux
maladies ont un cours évolutif et une gravité totalement indépendants. Enfin il semblerait que
les CSP associées à la RCH ont un potentiel évolutif plus sévère que les CSP isolées (32).
Le traitement de la CSP fait appel à l’acide ursodésoxycholique à fortes doses. Le rôle des
immunosuppresseurs reste controversé mais on ne dispose pas de données spécifiques
concernant l’influence de ces traitements sur les lésions biliaires au cours des MICI.
La transplantation hépatique orthotopique (THO) est le traitement des CSP évoluées.
L’évolution de la MICI après THO est variable malgré l’immunosuppression : une étude
américaine (33) étudiant l’évolution de 35 patients transplantés pour CSP dont 29 avec une
MICI, sur une moyenne de 37 mois, signalait une évolution bénigne de la majorité des MICI,

avec cependant une apparition de novo de RCH. Deux autres études (34, 35)montraient une
évolution plus agressive de la RCH préexistante et un nombre important de MICI de novo
après THO, avec un rôle possible de l’arrêt précoce des corticoïdes. Par ailleurs une étude de
la Mayo Clinic (36) trouvait une incidence augmentée (de façon non significative) de cancer
colorectal chez les transplantés (1% par patient annuellement) et préconisait une coloscopie
de surveillance annuelle chez ces malades.
Hépatite chronique
Un flou existe quant à la prévalence de hépatites autoimmunes isolées au cours des MICI. En
effet il y a peu de données de la littérature sur des HAI sans coexistence de CSP dans ces
maladies. Il a été décrit des syndromes de chevauchement avec la CSP (37). Par ailleurs dans
le passé le rôle des hépatites chroniques virales en particulier liées au VHC a pu être
méconnu. Une étude italienne étudiant la prévalence des hépatites virales dans une population
atteinte de MdC (n=332) et de RCH (n=162) comparée à un groupe contrôle (n=374) trouvait
une prévalence de 24,7% d’infection virale B et C chez les patients atteints de MdC ; une
prévalence d’hépatite C de 7,4%, plus élevée que dans la population contrôle (p=0,01) et que
chez les malades atteints de RCH (p=0,001). Le principal facteur de risque était un antécédent
chirurgical (38).
Cirrhose
L’incidence de la cirrhose chez les patients atteints de MICI est estimée de 1 à 5% en fonction
des séries. Etant donné le peu de données concernant l’infection virale C dans ces
populations, Il est difficile de dire avec certitude si la CSP est la cause majeure de ces
cirrhoses.La seule particularité notable de la cirrhose chez des patients atteints de MICI, est la
possibilité pour les porteurs de stomie digestive de faire une hémorragie digestive à partir de
varices ectopiques stomiales (39). Les différents traitements proposés sont la ligature
chirurgicale, la sclérothérapie au polydocanol, et le shunt portosystémique chirurgical ou par
TIPS(40);(41);(42);(43). Bien qu’il n’y ait pas de consensus, le TIPS semble être une bonne
solution pour cette cause rare mais potentiellement grave d’hémorragie digestive.
Cholangiocarcinome
L’association décrite pour la première fois en 1954(44), est clairement établie actuellement
(45). Elle survient essentiellement chez des patients avec une RCH étendue évoluant depuis

longtemps, avec une prévalence de 0,5%. Le risque relatif de développer un
cholangiocarcinome chez un patient atteint de RCH semble être de 20 à 30 fois supérieure à la
population générale. Dans la plupart des cas il existe une CSP des grosses ou petites voies
biliaires (45, 46).
Comparée à la RCH, la maladie de Crohn a été moins souvent rapportée en association avec le
cholangiocarcinome (47); (48).
Carcinome hépatocellulaire
Plusieurs cas de carcinome hépatocellulaire ont été rapporté chez des patients atteints de RCH
(49); (50); (51)ou de MdC (52); (53); (54). Deux cas correspondaient à des CHC
fibrolamellaires sur foies non cirrhotiques.
Stéatose
Probablement la plus fréquente des anomalies hépatobiliaires constatées chez des patients
atteints de MICI, elle est de mécanisme incertain mais possiblement multifactoriel, liée
essentiellement à la dénutrition, ou à des facteurs extrinsèques, comme les médicaments ou
l’alcool, ou peut encore résulter d’une nutrition partentérale exclusive prolongée. Elle a été
constatée aussi bien en cas de RCH que de MdC, est de type macrovésiculaire, diffuse ou à
prédominance portale ou centrolobulaire.
Lithiase biliaire
Il a été noté une augmentation de l’incidence de la lithiase biliaire au cours de la MdC avec
localisation dans l’intestin grêle ou ayant fait l’objet d’une résection iléale, de 13 à 34% selon
les séries (55); (56). En revanche dans la RCH ou la MdC sans atteinte du grêle cette
incidence est de 5% et donc superposable à la population générale. L’anastomose iléo-anale
avec réservoir ne semble pas prédisposer à la formation de calculs de cholestérol.
Le mécanisme probable est une sursaturation de la bile en cholestérol du fait d’une diminution
du pool des sels biliaires, par défaut d’absorption. Une étude ne retrouve pas d’augmentation
relative de la concentration du cholestérol dans la bile alors que la concentration de bilirubine
est augmentée par rapport à une population contrôle. Cette étude rapporte la prépondérance
des calculs de bilirubinate de calcium (57).

Amylose
L’amylose systémique de type AA du foie est une complication rare des MICI, survenant
probablement dans moins de 1% des cas, avec une prédominance nette en cas de MdC et chez
les hommes. La survenue de l’amylose hépatique est probablement plus tardive par rapport
aux autres atteintes, mais aggrave le pronostic de la maladie amyloïde (43% de survie à 5 ans,
contre 72% en absence d’atteinte hépatique). L’insuffisance hépatique y est exceptionnelle,
liée à l’atrophie progressive des travées hépatocytaires. (58); (59); (60). (61)
Granulomatose
Il peut exister une granulomatose hépatique au cours de la MdC, accompagnée parfois d’une
élévation modérée des phosphatases alcalines
Abcès du foie et pyléphlébite
Il s’agit de complications rares mais potentiellement graves des MICI. Des abcès à pyogènes
uniques ou multiples peuvent complique une bactériémie systémique au cours d’une MICI, et
peuvent être la manifestation inaugurale d’une maladie de Crohn (62); (63).
En ce qui concerne les thromboses portes, plusieurs auteurs rapportent un traitement avec
succès par anticoagulants. La thrombose portale complète est un évènement grave qui peut
rendre périlleuse toute intervention chirurgicale sur l’abdomen.
Cirrhose biliaire primitive
Il existe de nombreux cas rapportés de CBP associée à la RCH, sans que l’on sache s’il s’agit
d’une association réelle ou fortuite. Une étude grecque (64) cependant montre une prévalence
inattendue et donc possiblement non fortuite de CBP dans une population atteinte de RCH.
Atteintes hépatiques secondaires aux médicaments utilisés au cours des MICI
L’hépatotoxicité des médicaments utilisés chez les patients atteints de MICI est connue depuis
longtemps et peut restreindre voir interdire l’utilisation ultérieurs des médicaments
incriminés.

La toxicité hépatique des dérivés salicylés est surtout rapportée avec la sulfasalazine.
L’anomalie la plus fréquente est une cytolyse hépatique modérée sans traduction clinique. Il a
été en revanche décrit des hépatites aiguës cytolytiques ou cholestatiques, dont certaines
fulminantes (65) parfois accompagnée d’anomalies hématologiques évoquant un syndrome
mononucléosique. Il a été également rapporté des paucité des voies biliaires de mécanisme
probablement immunoallergique. Une atteinte hépatique peut survenir jusqu’à un an après
l’introduction du médicament, ce qui impose une surveillance étroite de la biologie hépatique
en cas de prescription de la sulfasalazine. Il a été également rapporté des cas d’hépatite aiguës
ou chroniques avec la Mésalazine (66)avec cependant une fréquence infiniment moindre .A
noter qu’il existe des réactions croisées possibles entre la sulfasalazine, la mésalazine et
l’olsalazine.
En ce qui concerne l’azathioprine, outre les cas d’hépatites aiguës cytolytiques et des
cholestases assez fréquentes, il a été surtout rapporté des anomalies vasculaires du foie à type
de péliose (67)et d’hyperplasie nodulaire régénérative (68, 69). Ces anomalies sont fréquentes
au cours des traitements prolongés. Leur traduction biologique est le plus souvent une
élévation des phosphatases alcalines et des γGT. Leur constatation doit conduire à une
interruption du traitement en raison du risque d’évolution vers l’hypertension portale. Les
analogues de l’azathioprine possèdent les mêmes effets. Enfin il ne faut pas oublier chez les
porteurs d’antigène HBs la possibilité de réactivation d’une hépatite virale B avec
l’azathioprine, comme avec tout traitement immunosuppresseur.
Quant au methotrexate, il est très fréquemment reponsable d’anomalies biologiques
hépatiques sans traduction clinique, mais aussi d’hépatite aiguë d’une part, et d’autre part de
fibrose et de cirrhose, pour une dose cumulée dépassant 2 à 4g (70).
Comparativement la ciclosporine a une moindre hépatotoxicité, (71) Il existe une interférence
dose dépendante avec la clairance des sels biliaires, mais cela se traduit au plus par des
anomalies biologiques mineures qui régressent en cas de réduction de doses. Il a été
également suggéré un rôle de la ciclosporine dans la lithogénèse (72).
Conclusion

La maladie coeliaque peut se révéler par une élévation isolée des transaminases. Elle peut être
associée avec des maladies auto-immunes hépatobiliaires telles que la CBP ou l’hépatite autoimmune.
Quant aux atteintes du foie au cours des MICI, elles sont très diverses et leur traduction
biologique est relativement non spécifique. Une élévation des phosphatases alcalines et des
γGT en particulier peut traduire des processus aussi différents que la cholangite sclérosante au
début ou une atteinte sinusoïdale liée à l’azathioprine. C’est dire l’importance de réaliser et de
bien interpréter la biopsie hépatique qui est formellement indiquée en cas d’anomalies
biologiques hépatiques persistantes.
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