Lectines de type C
Lectines de type C
Lectines de type C
Transformez vos PDF en papier électronique et augmentez vos revenus !
Optimisez vos papiers électroniques pour le SEO, utilisez des backlinks puissants et du contenu multimédia pour maximiser votre visibilité et vos ventes.
Les récepteurs <strong>de</strong> l’immunité innée<br />
Emmanuel Hermann<br />
Faculté <strong>de</strong> Pharmacie <strong>de</strong> Lille 2<br />
Immunologie 2008-2009<br />
3ème année FCB
L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en<br />
l’absence d’immunisation préalable<br />
Reconnaître localement et rapi<strong>de</strong>ment les germes microbiens et<br />
limiter leur propagation<br />
Immunité innée<br />
Immunité adaptative<br />
Oui (peau….)<br />
Epithéliums digestifs,<br />
bronchique, uro génital<br />
Complément, pepti<strong>de</strong>s<br />
Radicaux…..<br />
Barrière physique<br />
Composants solubles<br />
Composants cellulaires<br />
Non<br />
Anticorps<br />
Macrophages, Neutrophiles<br />
Basophiles, Eosinophiles<br />
Cellules <strong>de</strong>ndritiques<br />
Lymphocytes NK<br />
Lymphocytes T et B
Instruction RI adaptative<br />
Reconnaissance<br />
<strong>de</strong> motifs universels<br />
Facteurs inflammatoires<br />
Mécanismes d’activation<br />
Présentation d’antigènes<br />
Immunité innée<br />
Internalisation/Phagocytose<br />
<strong>de</strong>struction du pathogène<br />
Réponse effectrice=<br />
Contrôle <strong>de</strong> l’infection<br />
Senseurs microbiens=<br />
RECEPTEURS<br />
(perception <strong>de</strong> l’infection)
=> Reconnaissance <strong>de</strong> motifs universels<br />
Microorganismes<br />
PAMPs<br />
Pathogen-associated<br />
molecular patterns<br />
Récepteurs<br />
PRRs<br />
Pattern-recognition<br />
receptors<br />
La reconnaissance <strong>de</strong>s PAMPS est un système ancien,<br />
décrit parmi les plantes et les invertébrés<br />
(bases moléculaires similaires entre invertébrés et mammifères)<br />
Pas <strong>de</strong> distinction entre germes pathogènes<br />
et non-pathogènes (commensaux)
Les PAMPS<br />
1) Distinction entre soi et non soi infectieux:<br />
=expression <strong>de</strong> glycolipi<strong>de</strong>s ou glycoprotéines<br />
différentes ou rares dans les cellules eucaryotes<br />
2) Invariants entre microorganismes d’une classe donnée<br />
(lipi<strong>de</strong> A du LPS chez Gram-)<br />
3) Essentiels à la survie <strong>de</strong>s microorganismes
Les récepteurs <strong>de</strong> l’immunité innée<br />
Reconnaissance du non soi via <strong>de</strong>s récepteurs (PRR)<br />
Composants moléculaires <strong>de</strong> l’immunité innée<br />
Sérum/flui<strong>de</strong> (opsonines)<br />
Les protéïnes <strong>de</strong> la phase aigüe<br />
- Complément (C3, C1q)<br />
- Collectines (MBL….)<br />
- Pentraxines (CRP, PTX3…)<br />
Membranaire<br />
- Récepteurs Scavengers<br />
- Récepteurs du complément<br />
- <strong>Lectines</strong> <strong>de</strong> <strong>type</strong> C<br />
- Récepteurs Toll (TLRs)<br />
Intracellulaire<br />
Endosomes<br />
- TLRs<br />
Cytoplasmiques<br />
- NOD<br />
- RIG<br />
- MDA5
<strong>Lectines</strong> <strong>de</strong> <strong>type</strong> C<br />
- <strong>Lectines</strong> membranaires caractérisées par un domaine<br />
<strong>de</strong> reconnaissance <strong>de</strong>s carbohydrates = CRD «<br />
carbohydrate recognition domain »<br />
- Réagissent avec <strong>de</strong>s motifs comportant un mannose,<br />
un galactose ou fucose, Ca2+ dépendant<br />
- Reconnaissent antigènes du soi et <strong>de</strong>s pathogènes<br />
(glycolipi<strong>de</strong>s et glycoprotéines)<br />
- Favorisent phagocytose et présentation antigénique<br />
(Macrophages et cellules <strong>de</strong>ndritiques)<br />
- Régulation <strong>de</strong> la signalisation, <strong>de</strong> l’adhésion cellulaire,<br />
<strong>de</strong> la migration cellulaire
<strong>Lectines</strong> <strong>de</strong> <strong>type</strong> C<br />
EXEMPLES<br />
+ Récepteurs au mannose<br />
+ Dectine: récepteur au β-glucan (paroi <strong>de</strong>s champignons)<br />
+ DC- SIGN:<br />
‣ ICAM-2 exprimé par les cellules endothéliales<br />
‣ ICAM-3 exprimé par les lymphocytes T<br />
‣ Virus <strong>de</strong> l’immunodéficience humaine (gp120)<br />
‣ Mycobacterium tuberculosis (Lipoarabinomannane)<br />
‣ Schistosoma mansoni (motifs fucose)
Caractéristiques <strong>de</strong>s TLRs « Toll-like receptors »<br />
1) Récepteurs transmembranaires<br />
2) 11 récepteurs i<strong>de</strong>ntifiés avec <strong>de</strong>s fonctions distinctes<br />
(10 chez l ’homme)<br />
3) Reconnaisance <strong>de</strong> plusieurs ligands différents<br />
4) Certains TLRs nécessitent <strong>de</strong>s protéines accessoires<br />
pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4<br />
associé à MD2)<br />
5) Phylogénétiquement très conservé<br />
Initialement découvert dans la drosophile:<br />
protéines toll impliquées dans la morphogénèse<br />
et la résistance anti-fongique
La famille <strong>de</strong>s TLR<br />
• Protéines transmembranaires<br />
1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR)<br />
1 domaine riche en cystéine<br />
1 domaine transmenbranaire<br />
1 domaine intracytoplasmique (≈ IL-1 R)<br />
Toll/IL-1 receptor homology domain (TIR)<br />
TIR<br />
mb<br />
• localisation :<br />
sur leucocytes circulants<br />
monocyte/macrophage, cellules <strong>de</strong>ndritiques, LB<br />
sur cellules non immunitaires<br />
adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales <strong>de</strong>rmique<br />
• Les TLR induisent <strong>de</strong>s mécanismes <strong>de</strong> défense<br />
réponse adaptée au pathogène<br />
production <strong>de</strong> médiateurs (TNFα, IL-12) , production <strong>de</strong> NO<br />
induction <strong>de</strong>s molécules <strong>de</strong> co-stimulation, maturation et activation <strong>de</strong>s<br />
cellules présentatrices d’antigènes (Cellules <strong>de</strong>ndritiques, Macrophages…)
IL1<br />
IL1R<br />
Lipoprotéines LPS Flagelline<br />
Milieu extracellulaire<br />
Profiline (T. gndii)<br />
?<br />
(souris)<br />
TLR2 TLR4 TLR5 TLR10 TLR11<br />
TLR1<br />
ou TLR6<br />
Mb plasmique<br />
Domaine TIR<br />
TLR3<br />
Milieu intracellulaire<br />
ARNdb<br />
TLR9<br />
ADN CpG<br />
Compartiment endosomal<br />
TLR7 ARNsb
Reconnaissance <strong>de</strong>s composants microbiens<br />
Composants Espèces TLRs<br />
Bactéries<br />
LPS<br />
Diacyl lipopepti<strong>de</strong>s<br />
Triacyl lipopepti<strong>de</strong>s<br />
LTA<br />
Peptidoglycane<br />
Lipoarabinomannan<br />
Flagelline<br />
CpGDNA<br />
Champignons<br />
Zymosan<br />
Mannan<br />
Phospholipomannan<br />
Parasites<br />
Glycoinositolphospholipi<strong>de</strong>s<br />
Hemozoine<br />
Profiline<br />
Virus<br />
ADN<br />
ARNdb<br />
ARNss<br />
Protéine d’enveloppe<br />
Gram –<br />
Mycoplasmes<br />
Bactéries et mycobactéries<br />
Streptocoques groupe B<br />
Gram +<br />
Mycobactéries<br />
Bactéries flagellés<br />
Bactéries et Mycobactéries<br />
S. Cerevisiae<br />
C. Albicans<br />
C. albicans<br />
T. Cruzi<br />
P. falciparum<br />
T. gondii<br />
Virus (HSV, CMV)<br />
Virus (rotavirus)<br />
Virus ARN (HCV, HIV) imiquimod<br />
RSV<br />
TLR4<br />
TLR6/TLR2<br />
TLR1/TLR2<br />
TLR2<br />
TLR2<br />
TLR2<br />
TLR5<br />
TLR9<br />
TLR6/TLR2<br />
TLR2<br />
TLR4<br />
TLR4<br />
TLR9<br />
TLR11<br />
TLR9<br />
TLR3<br />
TLR7 et TLR8<br />
TLR4
IL1R<br />
TLR2<br />
TLR5<br />
TLR4<br />
TLR1<br />
ou TLR6<br />
mp<br />
TLR7<br />
TLR9<br />
TLR3<br />
TIR<br />
Myd88<br />
Mal<br />
Myd88<br />
Myd88<br />
Mal<br />
Myd88<br />
TRAM<br />
TRIF<br />
TIR<br />
Adaptateurs<br />
Myd88<br />
Myd88<br />
TRIF<br />
IRAK1<br />
TRAF6<br />
IRAK4<br />
Protéines<br />
<strong>de</strong><br />
signalisation<br />
IRAK1<br />
TRAF6<br />
IRAK4<br />
NFkB<br />
AP1<br />
Facteurs <strong>de</strong><br />
transcription<br />
NFkB<br />
AP1<br />
IRF3<br />
IRF7<br />
NFkB<br />
AP1<br />
IRF3<br />
IRF7<br />
IL-1, TNF-α,<br />
IL-12<br />
IL-1, TNF-α,<br />
IL-12<br />
IFN-α<br />
IFN-β<br />
IL-1, TNF-α,<br />
IL-12<br />
IFN-α<br />
IFN-β<br />
Gènes cibles
Bactéries<br />
PRR cytoplasmiques<br />
Muramyl dipepti<strong>de</strong><br />
Virus<br />
PGN<br />
mDAP<br />
mesoDAP<br />
ARN virale double brin<br />
NOD1<br />
CARD NATCH<br />
LRR<br />
CARD<br />
Helicase<br />
NOD2<br />
CARD CARD NATCH LRR<br />
Récepteurs NOD-like (NLRs)<br />
(CPAs, Cellules épithéliales)<br />
Récepteurs RIG-1-like (RLRs)<br />
(RIG-1, MDA5)<br />
(CPAs,)<br />
NKκB/caspase-1<br />
Réponse inflammatoire<br />
NFκB/IRF3/IRF7<br />
Interféron <strong>de</strong> <strong>type</strong> 1
Les PRRs sont associés à <strong>de</strong>s désor<strong>de</strong>s immuns<br />
Cancer<br />
TLR4, L. non Hodgkinien<br />
TLR2/TLR4 (BCG) cancer<br />
<strong>de</strong> la vessie<br />
Maladies cardio-vasculaires<br />
TLR4/myd88, athérosclérose<br />
Maladies autoimmunes<br />
TLR9, Lupus<br />
TLR9/myd88, sclérose en plaques<br />
Maladies<br />
Inflammatoires<br />
Nod2, Crohn<br />
PRR/PAMPS<br />
Agonistes PRR = cibles thérapeutiques<br />
Imiquimod/Aldara (agoniste TLR7)<br />
Vaccination<br />
CpG:TLR9, adjuvant<br />
MPL:TLR4, cervarix<br />
Maladies respiratoires<br />
TLR2/TLR4, asthme<br />
Maladies infectieuses<br />
TLR4, choc septique<br />
DC-SIGN, dissémination VIH<br />
TLR9, paludisme<br />
TLR5, légionelloses<br />
IRAK4, S. aureus<br />
TLR2, tuberculose<br />
Transplantations<br />
MPL: Monophosphoryl A
collectines<br />
CRP<br />
C1q<br />
Bactéries<br />
Virus<br />
Parasites<br />
Champignons<br />
Bactéries<br />
Virus<br />
SR<br />
<strong>Lectines</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>type</strong> C<br />
TLR2, 4, 5<br />
TLR3, 7, 8, 9<br />
Endosomes<br />
NLRs<br />
RLRs<br />
Opsonisation<br />
et phagocytose<br />
Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène<br />
Instruction, orientation et initiation <strong>de</strong> l’immunité adaptative
Delneste Y, et al. Mé<strong>de</strong>cine et Sciences 2007; 23 p67-73
Immunité innée<br />
(Perception <strong>de</strong> l’infection)<br />
Immunité adaptative<br />
(Mémoire immunitaire)<br />
Reconnaissance<br />
<strong>de</strong> motifs universels<br />
(pas <strong>de</strong> réarrangements)<br />
PAMPs<br />
TLR<br />
NOD<br />
<strong>Lectines</strong> <strong>type</strong> C<br />
DC<br />
Rearrangements <strong>de</strong>s gènes<br />
Y<br />
BCR<br />
Y<br />
B<br />
Y<br />
Y<br />
Antigènes<br />
intacts<br />
Tαβ<br />
DC<br />
Pepti<strong>de</strong>s<br />
TCR<br />
CMH classe I,II<br />
-Distribution non clonale<br />
- Motifs conservés<br />
- Répertoire commun<br />
(sélection au cours <strong>de</strong> l’évolution)<br />
- Distribution clonale<br />
- Reconnaissance <strong>de</strong> motifs peptidiques<br />
- Répertoire individuel
Changer de langue