Pr François Paille - SFA

F. PAILLE

Les molécules Un certain nombre de molécules ont fait l’objet de publica6ons sur la modifica6on de consomma6on d’alcool. Ces études sont souvent limitées, les résultats cliniquement modestes. Mais certaines ouvrent des perspec6ves intéressantes dans différents domaines : Meilleure efficacité sur la consomma6on Changement de paradigme concernant les objec6fs et les modalités du traitement : réduc6on vs abs6nence, traitement à la demande, choix de la molécule guidée par des critères objec6fs, psycho-­‐sociaux mais surtout biologiques, géné6ques…(matching)

Baclofène (Liorésal, Baclofène) Analogue structural du GABA, agoniste du récepteur GABA-­‐B. Effet an6spas6que, an6nocicep6f, anxioly6que + Effet an6craving ? Départ = cas clinique O. Ameisen, 2005

Essais cliniques contrôlés : 3 Addolorato G, 2002 28 pa6ents. Baclo 30 mg/j vs placebo. 1 mois 70 % abs6nents sous baclo vs 21 % Addolorato G, 2007 84 pa6ents cirrho6ques. Baclo 30 mg/j vs PCB. 3 mois Rechutes = 45 % sous PCB vs 19 % Garbu0 JC, 2010 80 pa6ents. Baclo 30 mg/j vs PCB. 3 mois Pas de différence significa6ve sur les critères de consomma6on.

Etudes cliniques 3 cas cliniques 2 cohortes De Beaurepaire R, 2010 130 pa6ents inclus. 100 avec un recul de 3 mois. Dose moyenne = 147 mg/j 50 % abs6nents ou conso contrôlée (38 % en ITT – Pa6ents non suivis considérés comme échecs) 34 % (26 %) diminu6on de conso (>= 50 %) 16 % (36 %) échecs Rigal L, 2011 181 pa6ents inclus. 132 suivis 1 an. Dose moyenne = 129 mg/j 80 % abs6nents ou conso < seuils (58,6 % en ITT)

Tolérance EI fréquents. Aucun EI grave Les + fréquents : fa6gue, somnolence, insomnie, nausées/vomissements, ver6ges, altéra6ons sensorielles, troubles sexuels, paresthésies, dépression, perte de poids. Quelques EI graves indirects rapportés, non publiés. Quid en cas de prescrip6on large ?

Conclusion Données insuffisantes pour conclure quant au rapport bénéfice / risque du baclofène dans la prévenIon de la rechute chez les paIents alcoolo-­‐dépendants. Pas de données probantes sur une aide à la diminuIon de consommaIon. Ne peut pas être préconisé en rouIne. UIlisable en 2ème/3ème intenIon, hors AMM après analyse soigneuse du rapport B/R chez le paIent.

Les modulateurs du récepteur GABA-­‐B (CGP 7930, le GS 39783, le BHF 1765… ) Pra6quement pas d’effet agoniste propre en l’absence de GABA. Capables d’accroître l’ac6on du GABA ou celle des agonistes directs. Recherche poten6ellement intéressante ?

Sodium oxybate (GHB) Analogue structural du GABA, agoniste GABA-­‐B. Indica6on = narcolepsie – cataplexie AMM en Italie et en Autriche dans le traitement de la dépendance alcoolique (sevrage et préven6on de la rechute). Etudes méthodologiquement limitées Méta-­‐analyse de la collaboraIon Cochrane (préven6on de la rechute) 7 essais = 362 pa6ents. GHB > PCB Abs6nence : OR = 5,35 ; 1,28 à 22,4 Consomma6on contrôlée : OR = 2,13 ; 1,07 à 5,54 Rechutes : OR = 0,36 ; 0,21 à 0,63 Nombre de verres : OR = -­‐ 4,6 ; -­‐ 3,02 à -­‐ 6,18 QuesIon : potenIel addictogène ?

Nalmefene Antagoniste des opiacés 4 études cliniques 3 premières études contradictoires. Karhuvaara S, 2007 403 pa6ents. Traitement à la demande en cas de consomma6on imminente. Nalméfène 10 à 40 mg/j vs PCB. 28 semaines. Diminu6on plus importante de la consomma6on dans le groupe nalméfène. 3 autres études internaIonales terminées. Résultats en apente, mais posi6ves. Diminu6on de 50 % de la consomma6on d’alcool à 6 mois, 60 % à 1 an. Demande d’AMM européenne.

Topiramate (Epitomax, Topiramate) An6épilep6que GABAergique 3 études contrôlées. 150, 371, 155 pa6ents inclus. 3 mois. Topiramate > PCB Différences cliniquement limitées Méta-­‐analyse (Arbaizar B, 2010) : Réduit le % de jours de forte consomma6on = 23,2 % Augmente le nombre de jours d’abs6nence = 2,9 jours Comparaison à la naltrexone dans 2 essais : pas de différence significa6ve entre les 2 groupes N et T.

Ondansetron (Zophren, Ondansetron) Antagoniste des récepteurs 5-­‐HT3 de la sérotonine. Indica6on = an6émé6que au cours des chimiothérapies et en post-­‐op. 3 essais cliniques Sellers EM, 1994 : 71 hommes. 6 semaines Diminu6on de conso à la limite de la significa6vité. Devient significa6f après exclusion des pa6ents ayant les conso les plus fortes (> 10 v/j). Johnson BA, 2000. 271 pa6ents. 3 posologies + TCC. 11 semaines. Les pa6ents ayant un alcoolisme à début précoce ont diminué significa6vement leur consomma6on par rapport au PCB.

Ondansetron (Zophren, Ondansetron) La ré-­‐analyse des données a montré que les pa6ents de type B selon Babor (72 % d’alcoolisme à début précoce) répondaient à l’ondansetron, mais pas les pa6ents de type A (67 % d’alcoolisme à début tardif) (Roache JD, 2008). + autre étude dans le sens d’une efficacité chez les pa6ents présentant des génotypes par6culiers : polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine (5-­‐HTT) (Johnson BA, 2011). Ondansetron + naltrexone > PCB chez 20 pa6ents présentant un alcoolisme à début précoce (Johnson BA, 2000).

Aripiprazole (Abilify) Agoniste par6el du récepteur D2 de la dopamine. Mécanisme plus complexe ? Ac6on sur la sérotonine. 4 études. Résultats contradictoires sur la consomma6on d’alcool. Myrick H, 2010 : étude de la réac6vité (envie de boire, fIRM) induite par la présenta6on de photographies de boissons alcoolisées ou non. Les pa6ents sous aripiprazole avaient une augmenta6on de l’ac6vité au niveau du striatum ventral D < témoins + consomma6on moindre pendant le traitement. Intérêt chez les pa6ents ayant des difficultés de contrôle (impulsifs) ?

Modérateurs généIque et médicaments Un certain nombre d’associa6ons ont été récemment mises en évidence entre différents polymorphismes géné6ques et la réponse à certains médicaments : Gène OPRM1 (récepteur mu) (allèle Asp40) et réponse à la naltrexone Gène DRD4 (récepteur D4) et effet de l’olanzapine sur le craving pour l’alcool Gène GRIKI (subunité GluR5 du récepteur kainite) et effets indésirables du topiramate Associa6ons significa6ves entre naltrexone, acamprosate et gènes DRD2, GABRA6, GABRB2

Phénotypes et médicaments Ex. L’acamprosate serait plus efficace chez les pa6ents de type 1 ou 2 de la typologie de Lesch (Lesch O, 2001), la naltrexone plus efficace chez les pa6ents de type 3 ou 4 (Kiefer F, 2005). Envisager des traitements spécifiques pour les « binge drinkers » ?...

Autres critères potenIels de matching PREDICT study. Mann K, 2009 Hypothèse : conso « de soulagement » associée à un trouble glutamatergique qui répond à l’acamprosate. Conso « de récompense » associée à des troubles dopaminergiques et opioergiques qui répondent à la naltrexone. Objec6f : comparer acamprosate, naltrexone et PCB. Typage réalisé par tests psychométriques et IRM fonc6onnelle + TEP.

La naltrexone serait plus efficace chez les pa6ents ayant une réac6vité élevée devant des images agréable d’alcool = évaluée par IRM. La spectroscopie par RM des niveaux de glutamate cérébral pourrait détecter des répondeurs à l’acamprosate… Trouver des critères de matching différents des critères psychopathologiques (Match study) qui permebraient de personnaliser les traitements.

L’inhibiIon du noyau accumbens = blocage des circuits dopaminergiques mésocor6colimbiques. Chirurgie Etudes chinoises opiacés et alcool (Gao G, 2003 – Zhang B, 2006 – Wu HM, 2010) Chirurgie stéréotaxique : abla6on du NA Pe6tes séries Effet posi6f sur la rechute. Complica6ons limitées et rapidement réversibles (léger changement de caractère, perte de mémoire) ? Poten6ellement plus graves.

SImulaIon magnéIque transcranienne (SMT) Henderson MB, 2010 : diminue la préférence pour l’alcool chez le rat. Chez l’homme : La s6mula6on du cortex préfrontal dorsolatéral G diminue le craving alimentaire (Uher R, 2005) La s6mula6on du cortex préfrontal D réduit le craving pour la cocaïne (Camprodon JA, 2007) La s6mula6on à G réduit le craving pour la nico6ne (Amiaz R, 2009). Pour l’alcool : Boggio P, 2008 : la s6mula6on bilatérale de la même zone réduit le craving pour l’alcool (13 pa6ents) Mishra BR, 2010 : s6mula6on à D (45 pa6ents). Idem

Pr PAILLEANPAA/SFA/INSERM 12/10/2011Comme il y a très peu de temps, jai fait des choix en prenant les molécules qui ont été mieuxévaluées que dautres ? ou celles qui ouvrent des perspectives particulièrement intéressantes, dans ladroite ligne de ce que viens de nous montrer le Pr Dematteis.La question de fond est : parmi tout ce qui existe, on cherche une meilleure efficacité sur laconsommation ; mais est-ce que le critère de consommation est le critère définitif ? Je suis de plusen plus persuadé que le critère consommation, comme pour lhypertension artérielle, nest quuncritère intermédiaire et quil nest pas le critère définitif, qui serait plutôt la morbi-mortalité et laqualité de vie, comme cela sest fait pour lHTA : on a commencé par dire quil fallait diminuer latension ; maintenant on sinterroge pour savoir si le fait de baisser la tension artérielle diminue lamorbidité et la mortalité.Le 2 ème élément est que lon na pas de traitements defficacité très puissante chez nos patientsalcoolo-dépendants, probablement parce que la population de ces patients est extrêmementhétérogène, quil y a donc un bruit de fond très important, et que ce bruit de fond fait peut-êtredisparaître, quand on considère lensemble de la population, une efficacité dans certains sousgroupesde patients qui seraient plus répondeurs. Lenjeu est donc de savoir sil y a des patients quirépondraient mieux à telle ou telle molécule en fonction de tel ou tel critère.étude MATCH sest avérée négative et les critères retenus étaient donc peu pertinents,notamment les critères psychopathologiques, pour permettre de personnaliser les traitements. Maisautres critères, qui sont en train démerger, pourraient faire apparaître des sous-groupes depatients qui répondraient mieux à telle ou telle molécule ou, de façon plus générale, à telle ou tellestratégie thérapeutique.Le BACLOFENE : tout le monde est au courant de la problématique : sa promotion a dabord étémédiatique avant dêtre une problématique scientifique, à la suite de lessai publié en 2007 par G.Addolorato.Sur le plan purement scientifique, il ny a que 3 études (dia n°4), avec un nombre de patients limité,et lutilisation de faibles doses (30 mg/j) : sur les 3 études, 2 sont positives et 1 négative, ce qui nepermet pas détablir un rapport satisfaisant defficacité / tolérance de cette molécule.On dispose par ailleurs de données empiriques, notamment les 2 cohortes de de Beaurepaire et deJaury, avec des profils tout à fait différents, puisque (dia n°5) les posologies moyennes sont de 130et 150 mg/j environ, avec des extrêmes entre 30 et 300 mg/jour, donc très supérieures à celleutilisées dans les essais thérapeutiques disponibles. Les résultats méritent aussi dêtre discutés carles méthodologies sont très différentes : cohortes, donc non contrôlées, posologies beaucoup plusélevées et les résultats sont nettement plus en faveur du baclofène que ceux des étudesprécédentes.Enfin se pose la question de la tolérance (dia n°6) : dun côté on est rassuré par les donnéesexistantes, même à fortes doses ; beaucoup de patients ont des effets indésirables, essentiellementsédatifs, mais aucun effet indésirable grave na été publié. Malgré tout, si on élargit la prescription àdes populations plus grandes, dont lobservance nest pas réputée comme très bonne, dont lasurveillance peut être insuffisante, que se passerait-il en terme de tolérance ? Le risque de voirapparaître des effets indésirables graves nest pas exclu.

Pour linstant, les données ne sont pas suffisantes pour conclure sur le plan véritablementscientifique en terme defficacité (sur labstinence et la réduction de consommation), ni sur latolérance. Ce traitement ne peut donc pas être préconisé en routine ; une prescription hors AMM aucas par cas après analyse du rapport bénéfices/risques pour chaque patient est évidemment possible.Dia n°8 : les modulateurs du récepteurs GABA-B (CGP 7930, GS 39783, BHF 1765) sont capablesde moduler et de renforcer laction du GABA et pourraient peut-être donner de bons résultats avecune meilleure tolérance, mais actuellement les études sont uniquement expérimentales chez le rat.Le GHBest une discussion qui va émerger en France dans les prochains mois : cest un agoniste GABA-B, indiqué dans la narcolepsie et la cataplexie ; les études sont rarement contrôlées ; il ny a pasbeaucoup de patients par étude.Une méta-analyse ouvre des perspectives intéressantes quil faut bien sûr confirmer par un essaithérapeutique à plus grande échelle. La question qui se pose en arrière plan : est-il raisonnable, pourtraiter une addiction, dutiliser ce GHB, qui est au départ un anesthésique, puis est devenu ensuiteune drogue de rue à bas coût et qui a peut-être un potentiel addictogène ?Les italiens disent que, lorsquil est prescrit dans un cadre précis, on nobserve pas de dérapageparticulier. Les neurologues confirment que lorsquil est prescrit dans la narcolepsie cataplexie, ilsobservent pas non plus de dérapage particulier.Le NALMEFENELes études en vue dune demande dAMM sont terminées. Létude Karhuvaara est intéressantepuisque cest un traitement à la demande : si le patient a envie de boire, il prend le traitement ; sila pas envie il ne le prend pas. Cette étude contrôlée contre placebo a montré une diminution de laconsommation dans le groupe nalméfène.est cette étude initiale qui a conduit aux 3 autres études internationales, dont lune vient de seterminer en France il y a quelques mois. Nous nen avons pas encore les résultats complets, maiselle semble montrer une diminution de la consommation dalcool de 50 % à 6 mois, et un peu plus àun an. La demande dAMM est en cours. Attendons que le laboratoire donne plus de détails sur cesrésultats.TOPIRAMATE : la pertinence clinique des études reste modeste : sur des études à 3 mois, celaréduit d1/4 à 1/5 le pourcentage de jours de forte consommation.ONDANSETRON : cette molécule ouvre des perspectives intéressantes de typage génétique.ARIPIPRAZOLE(Abilify) : des études se sont intéressées à ce qui se passe sur le plan cérébral,notamment en termes de réactivité à des stimuli incitant à la consommation dalcool (photos deboissons alcoolisées ou non). Avec ce type de produit, la réactivité, évaluée par IRMf, est moinsimportante, ouvrant des perspectives quant à la définition de profils de patients particuliers,notamment concernant la perte de contrôle et limpulsivité, par des marqueurs de typeneuropsychométrie ou imagerie._____________________________