Mars 2010 - CHU Marseille

EditoPar Jean-Paul SEGADE, Directeur Général de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Marseillele Pr Guy MOULIN, Président de la Comission Médicale d’Etablissementet Georges LEONETTI, Doyen de la Faculté de MédecineAvec la qualité des soins,la recherche clinique et l’innovationsont des indicateurs du haut niveau de performanced’un CHU comme l’AP-HM.L’enjeu de leur préservationet de leur développement revêt un caractère qui dépasseles contingences et les frontières habituelles.La recherche clinique et l'innovation sont au centre des préoccupationsdes Centres Hospitaliers Universitaires. Elles sont unesource de richesse pour les Hôpitaux. Il s’agit certes de richessefinancière avec des retombées directes et indirectes fortes, maisaussi de richesse intellectuelle avec le maintien d’un niveau deconnaissance et de compétence indispensables à la qualité dessoins.Il s'agit également de richesse humaine car elles créent l’émulation,l’envie et la compétition nécessaires à la promotion de l’excellence.Les évolutions législatives en cours prévoient un affichage fort dela recherche dans les CHU, au travers de dispositifs intégrés auxpôles. Ces dispositifs en définiront le niveau universitaire. Ces évolutionsse traduiront par une révision de la Gouvernance de la rechercheau sein du Directoire, partagée entre la direction del’établissement, la Commission Médicale d’Etablissement, la Facultéde Médecine et une Vice-Présidence spécifique représentant lesétablissements de recherche fondamentale et l’Université. Il estbien certain que cette Gouvernance devra s’attacher à simplifierles processus de décision et à créer les synergies entre les différentsacteurs.Dans un contexte de plus en plus concurrentiel,le directoiredevra garantir la préservation d’une recherche institutionnelledans les établissements publics de santé de rang universitaire.Offrir une structuration efficace, lisible, simple et réactive est aussila condition sine qua non au développement de la recherche dans notreCHU. En effet, l’accès aux structures, aux circuits de déploiementet aux moyens inhérents à la recherche ne doit plus être un parcourscomplexe et abscons pour nombre de jeunes praticiens volontaires.Le financement de la recherche clinique génère une dotation spécifiqueparticipant à la constitution de l’enveloppe MERRI dans les CHU.Cette enveloppe, lorsqu'on y ajoute les financements des missionsd’enseignement et de recours, s’élève à 100 millions d’euros par anpour l’AP-HM.Il s’agit aussi d’une ressource sur laquelle nous pouvonsagir, puisque l’enveloppe MERRI varie avec le nombre, la nature etla qualité des projets.Lorsque la mise de fonds initiale est couverte par les financementsextérieurs, notre gestion des projets doit viser un retour sur investissementà travers une progression sensible des MERRI. Lesfinancements affectés au travers des enveloppes spécifiques doiventcouvrir la réalité de la recherche.De ce point de vue,l’adossementdes pôles d’activité médicale aux structures de recherche et la plusgrande appropriation de la recherche clinique doivent s’accompagnerdes affectations financières correspondantes.Il doit s’agir d’uneprocédure contractuelle motivante, donc enrichissante. Cette procédurecontractuelle doit intégrer les indicateurs de performanceservant de base à l’évaluation de la dotation budgétaire, de sonutilisation et de ses retombées ultérieures quelle qu’en soit la nature.Cela est d’autant plus nécessaire que le contexte concurrentiel entreétablissements va s’accentuer dans ce domaine,et que les indicateursseront uniformes.A l'instar des activités de soins, le développement de la rechercheclinique et de l’innovation n’est donc pas incompatible avec un modèleéconomique équilibré.La contribution de la politique de recherche auplan de retour à l'équilibre implique que les moyens et les dotationsfinancières soient suffisants pour mettre en œuvre les projets etles accomplir,sans utiliser les ressources générées par laT2A.Si cesconditions sont remplies, cette activité va générer de la richessesous forme de retour sur investissement.L’objectif de cette revue est de donner,comme son nom le suggère,une résonnance particulière aux projets d’excellence développés ausein de l’AP-HM. Elle permettra également de susciter, notammentauprès des jeunes médecins, une augmentation des initiatives enmatière de recherche et d’innovation.C’est cet objectif que le projetd’établissement 2010-2014 a clairement formalisé. C’est cetteperspective a laquelle nous croyons très fortemen,qui nous permetde souhaiter une longue et réussie existence à“l’Echo de la Rechercheet de l’Innovation de l’AP-HM.”L’écho de la recherche > Mars 2010

Sommaire I 03> Dossier p 15Recherche et maladies raresMaladies rares : pathologies neuromusculairesCentre de référence ThalassémieDEPHYRENATENTechniques innovantes de diagnostic génétiqueLes Laminopathies : une recherche translationnelle réussieUne banque de cellules et d’ADNLes nouvelles données de la Génétique ChromosomiqueLa Progeria ou syndrome de Hutchinson-GilfordMaladie de Charcot-Marie-Tooth> Edito p2> Projet d’établissement 2010 - 2014 Projet de recherche p4> Appels d’offre p11> Projets de recherche p26Utilisation du sang de cordonPandémie de grippe A H1/N1> Innovation p29Une réussite européenne : MitotargetLes STICs> Valorisation p32La valorisation de la rechercheL’université de la Méditerranée et l’AP-HM pour la valorisation de la rechercheL’AP-HM adhère au dispositif ValorpacaValorisation et maladies rares> DRCI p35CIC de l’hôpital NordBilan intermédiaire de l’étude SAFIRE 8DARCs 2009 - Programme des ARCs 2010> Partenariat p39Le département investit dans l’innovationL’AP-HM partenaire de la fondation de l’Université de la Méditerranée> Direction de la Publication : Jean-Paul Ségade > Directeur Adjoint de la Publication : Bernard BELAIGUES > Comité de Rédaction : Pr JP BERNARD- Pr M CECCALDI - Pr N LEVY - Pr JM TRIGLIA - I VIREM - A COHEN - N CHARVIN - D SANCHEZ > Secrétariat de Rédaction : P. SEGHIER : 04 91 38 20 31Réalisation : Direction de la Communication > Maquette: B. de LIGONDES - C. ASSO - A. COZETTE > Photos : N. VALLAURI - I. HANNING - Agence REA- C. ASSO > Imprimé en France sur du papier reçyclé en 3 000 exemplaires par SPOT. Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille 80 rue Brochier13354 Marseille cedex 5L’écho de la recherche > Mars 2010

04 I Projet d’établissement 2010 - 2014Projet de rechercheCe numéro d’Echo Recherche Innovation marque un nouveau départdans la politique de communication de l’Assistance Publique - Hôpitauxde Marseille à l’heure où, pour la première fois, l’Agence d’Evaluationde la Recherche et de l’Enseignement Supérieur (AERES) évaluera,en 2010, l’activité de recherche biomédicale de l’AP-HM.Cette évaluation, intégrée dans le volet santé du plan quadriennald’Aix-Marseille Université est une véritable reconnaissance pour larecherche clinique qui constitue l’une des missions fondatrices desCentres Hospitaliers Universitaires.Le volet recherche du projet d’établissement de l’AP-HM a jeté lesbases d’une présentation de l’activité de recherche de l’établissement,prenant en compte à la fois les axes prioritaires de recherchede l’Université de la Méditerranée mais également l’architecturedes pôles hospitaliers et, au niveau national, celle des InstitutsThématiques Multi-Organismes (ITMO ).De nouveaux critères mieux adaptés à l’évaluation de la rechercheen milieu hospitalier ont été définis et ils devront participer à lamise en valeur de la participation active de nos hôpitaux à laconnaissance scientifique et à l’innovation.Forte de ses talents et riche de ses compétences, il ne fait aucundoute que l’AP-HM relèvera, dans les meilleures conditions, le défide cette évaluation.Professeur Jean-Paul BERNARDPrésident de la Délégation Regionale de la Recherche CliniqueOBJECTIFS> Orientations généralespour une politique de la rechercheet de l’innovationAprès les efforts constants fournis ces dernières années, l’AP-HM doits’engager dans une politique ambitieuse de développement de son potentielde recherche et d’innovation :> en tenant compte des constats reconnus en la matière> et en partenariat étroit avec les autres acteurs de la recherche à Marseille(autres établissements de soins, EPST, Université de la Méditerranée,fondations, etc.)La première orientation d’une politiquede la recherche à l’AP-HM consisteà bien délimiter ses zones d’action,notamment celles pour lesquellespeut se dégager une notion d’excellencequi sera le creuset des instituts hospitalouniversitaires.Cela suppose :- D’une part de mettre en exergue des axesde recherche prioritaires dans lesquels leséquipes de l’AP-HM sont reconnues- D’autre part de continuer à soutenir desaxes de recherche secondaires (sans quece qualificatif soit perçu comme péjoratif)s’appuyant sur une activité de recherchedéjà structurée et productive- Enfin de favoriser des thématiques de rechercheémergenteCet objectif de recherche de l’excellencedoit s’accompagner de son corollaire :l’abandon des thèmes de recherche neprésentant pas, après une longue période,des résultats significatifs, notamment entermes de publications scientifiques ou devalorisation économique.La deuxième orientation doit viser à faciliterle travail des équipes de recherche afinqu’elles puissent assurer leur mission derecherche et d’innovation et développerdes projets ambitieux. Il convient pour celaque soient constituées des équipes comportantun nombre de chercheurs suffisant,dotées des moyens nécessaires sur le planfinancier et humain et ayant accès à desstructures organisées et performantespour l’aide technique et méthodologique(DRCI, Cellule de méthodologie), l’aide àla réalisation des essais (CIC) et l’accès àdes échantillons (CRB, tumorothèque).La troisième orientation, plus quantitative,correspond à la nécessité d’assurer l’accroissementdu nombre d’essais,du nombred’inclusions,et par conséquent d’améliorerla valorisation de la recherche, qu’elle soitscientifique (publications) ou économique(brevets et licences).Il convient de faire savoirqu’une politique de recherche et d’innovationdynamique et ambitieuse, non seulementn’est pas un luxe coûteux pour la santé engénéral et pour la situation financière del’AP-HM en particulier,mais au contraire peutêtre une source de financement considérable.La variation des indicateurs permettantl’attribution des MERRI doit être, de ce fait,suivie avec une extrême attention.L’écho de la recherche > Mars 2010

Mise en œuvrede la ConventionHospitalo-universitaireLes conventions hospitalo-universitairesprévues par l’Ordonnance de1958 sont, de manière générale, denature essentiellement patrimoniale.Cependant a été conclue en août2007 entre l’AP-HM et l’Université de laMéditerranée, une nouvelle conventionconstitutive du CHU qui peut être considéréecomme le support d’une stratégiepartagée en matière de recherche.L’AP-HM et l’Université s’engagent àse coordonner pour :> les grandes orientations> les projets d’implantation de nouveauxsites de recherche> les missions communes de recherche,d’expertise et d’enseignement dans uncadre élargi à d’autres établissements> l’organisation de la recherche dansle cadre des centres de recherche, despôles de compétitivité et des RTRS> les projets de valorisation> les vocations pour les activités derecherche à susciter précocement.La stratégie commune affichée parcette convention devra :> Pour l’AP-HM, privilégier la constitutiond’instituts hospitalo-universitaires> Pour l’université de la Méditerranée,fixer le cadre de la future évaluationquadriennale santé.Projet d’établissement 2010 - 2014 I 05> Elargissementde la coopération> Dans le Département(CHT) et la RégionL’AP-HM doit être le moteur pour les établissementsnon hospitalo-universitaires.L’incitation, l’aide et le soutien de projetsmulticentriques doivent être activementrecherchés afin de créer de véritables réseauxde recherche clinique.> Dans l’inter-région- DIRC. Le travail positif fait dans ce cadredoit être poursuivi. La constitution d’unGCS du G4 sera de nature à favoriser lestravaux en commun- Cancéropôles.Il existe deux cancéropôlesdans l’inter région. Il sera opportun deProjet de recherchecomparer les thématiques communes afinde renforcer les actions entreprises.> Au niveauinternationalDeux actions devront être entreprises :- Recours à des financements de la CommissionEuropéenne dans le cadre de protocolesmultinationaux,soit de façon directe,soit en tierce personne dans le cadred’accords de consortium- Mise en place d’accords de coopérationhospitalo-universitaires avec des Universitéset des Hôpitaux étrangers, en vue de développerles échanges médicaux et la réalisationou la facilitation de travaux de recherchecommuns.Affirmation du rôlemoteur de l’AP-HMen matière de recherchetranslationnelle(en amont et en aval)> L’AP-HM doit être reconnue commeun lieu privilégié d’interface entre larecherche cognitive et la recherche clinique.La fonction de soins, y comprisde proximité, de l’AP-HM doit permettred’irriguer sa capacité d’innovation, dela même façon que les chercheurs del’Université ou des EPST ont la nécessitéde tester in vivo certaines de leursavancées.> Cette synthèse n’est cependantpossible que si existe, en premierlieu, une vision stratégique partagéeentre les chercheurs et cliniciens, maiségalement un maillage des structures etune organisation flexible qui le permette.L’écho de la recherche > Mars 2010

06 I Projet d’établissement 2010 - 2014Projet de recherche> Diversificationet suivi des financements> Partenariat avec le Conseil Généraldes Bouches-du-Rhône pour le cofinancementd’équipements innovantsCe partenariat qui existe depuis dix ans, devra être valorisé et son fonctionnement formaliséde manière à concilier la nécessaire volonté de praticiens de défendre leurs projetset l’obligation d’avoir une procédure de financement interne à l’AP-HM, transparenteet incontestable, dans le cadre notamment du Comité scientifique de l’innovation.> Ventilation des MERRI par Pôle d’activitéL’affichage des MERRI par pôle doit être poursuivi et affiné, de manière à ce que chaquecoordonnateur médical de pôle puisse connaître, outre son activité traduite enT2A, et sesactivités d’intérêt général, l’impact financier précis des activités de recherche de son équipesur le compte de résultat du pôle.> Incitationet intéressement> Une initiation précoce des étudiants enmédecine à la recherche doit être accentuée,de manière à pouvoir susciter desvocations.> Le caractère indissociable des trois missionsde soins, d’enseignement et de recherchedoit pouvoir être apprécié à unniveau collectif, celui du Pole d’activité, plutôtqu’à un niveau individuel. Par exemple,certains PU-PH pourraient se consacrerprioritairement à la recherche durant untemps de leur carrière et dans un cadrecontractuel clairement défini avec le Coordonnateurdu Pôle.> La participation des praticiens hospitaliersà la démarche de recherche cliniquedoit être mieux valorisée grâce à unecontractualisation avec l’université.> Enfin, la possibilité pour le responsabled’un pôle d’activité qui a atteint les objectifsarrêtés avec la Direction en matière derecherche, de bénéficier d’un intéressementfinancier collectif pour le Pôle devraitêtre étudiée, puis expérimentée.Cette mesure, qui accentuerait la motivationdes praticiens à la politique de déconcentrationactuelle, devrait être miseen place selon des modalités formaliséesmais simplifiées.Améliorationde la communicationL’objectif doit être double :> Mieux faire connaître les travaux derecherche et les innovations mises enplace à l’AP-HM, à l’extérieur, maisaussi en interne, par les autreséquipes médicales et par les équipessoignantes, techniques et administrativesde l’établissement> Valoriser, par l’exemple, le travailde recherche afin d’inciter les jeunespraticiens à s’y impliquer.L’écho de la recherche > Mars 2010

Projet d’établissement 2010 - 2014 I 07Projet de recherchePLAN D’ACTIONS> Les axes de rechercheUn certain nombre de pré-requis doivent présider à l’affichage des axes de recherchede l’AP-HM : - Une logique de cohérence interne : les axes de recherchedoivent avoir un lien fort avec les thématiques du Projet Médical.- Une logique de plate-forme commune avec les partenaires externes. Doivent être privilégiéesles thématiques qui correspondent aux axes de recherche de l’Université de laMéditerranée et à ceux des EPST (INSERM, CNRS).- De la même façon, une mise en perspective coordonnée de la politique en matière derecherche sur le cancer est nécessaire entre l’AP-HM et le Centre Régional de LutteContre le Cancer Paoli Calmettes.Ces deux logiques doivent conduire l’AP-HM à ne pas se disperser mais au contraire à s’allierpour optimiser ses moyens et se préparer dans les meilleures conditions à l’évaluationpar l’AERES du volet Santé du prochain Plan Quadriennal de l’Université de la Méditerranée.Une proposition non exhaustive d’axesthématiques peut être envisagée pour leprochain projet d’établissement :Axes institutionnels (communs entrel’AP-HM et l’Université de la Méditerranée) :- Maladies infectieuses- Immunologie-Oncologie- Neurosciences- Maladies métaboliques, cardiovasculaireset nutritionnelles- Génétique et DéveloppementAxes en développement :- Imagerie- Appareil Locomoteur- Urologie - Néphrologie- Psychiatrie- Anesthésie-Réanimation- Epidémiologie, Santé Publique- Pédiatrie- Revêtements cutanésAxes émergents :- Gériatrie- Médecine de la reproduction,ObstétriqueCette liste, non limitative, d’axes thématiquespeut être déclinée selon un triplecadre de lecture :> Les axes prioritaires de l’Université dela Méditerranée qui reflètent la stratégieuniversitaire et qui reposent déjà sur unestructuration de fortes masses critiques dechercheurs et enseignants-chercheurs avecune importante participation des EPST.> Le deuxième cadre est représenté par lepérimètre des pôles hospitaliers : trois desaxes institutionnels de l’Université (MaladiesInfectieuses, Oncologie, Neurosciences)correspondent d’ores et déjà à des pôleshospitaliers identifiés.Il en est de même dansles axes en développement qui répondentà la même logique.> Les Instituts Thématiques Multi-organismesrécemment constitués et qui permettentd’inscrire l’effort local de structurationdans une stratégie nationale et multi-partenariale.Parmi les dix InstitutsThématiquesMulti-organismes en fonction actuellement,huit s’interfacent directement avec desaxes thématiques du CHU de Marseille.- Le premier avantage de cette triple lectureest de donner toute sa cohérence à la stratégiede recherche développée en maintenantune totale adéquation entre les stratégieslocales et nationales.- Le deuxième avantage est de retenir descritères communs d’évaluation adaptésaux spécificités de la recherche en Santéet permettant ainsi la mise en valeur d’unerecherche translationnelle et plus généralementclinique dont la valence hospitalière n’a pastoujours été clairement mise en valeur.Les indicateurs de performance des axesstructurés, en développement ou en émergence,pourraient être établis sur la base deceux utilisés par l’AERES lors de la premièrecampagne d’évaluation des projets Santédes Universités en 2008-2009 et qui portaientnotamment sur :- les indicateurs bibliométriques- le nombre d’enseignants-chercheurs oude praticiens hospitaliers rattachés à un laboratoirelabellisé- le nombre et la nature des financementsobtenus- le nombre et la nature des plates-formestechnologiques mises à disposition- le nombre de doctorants en rechercheissus des filières médicales- le nombre de brevets et licences.Ces critères ont l’avantage d’être applicablesaussi bien à des axes transversaux purementthématiques et ne répondant pas physiquementà des Pôles d’activités constitués(exemple, maladies cardiovasculaires etmétaboliques ou encore génétique et développement)qu’à des Pôles hospitaliersthématisés et déjà organisés tant pour la priseen charge des soins que pour les activitésde formation et de recherche.L’écho de la recherche > Mars 2010

08 I Projet d’établissement 2010 - 2014Projet de recherche> Les structures de recherche(les Instituts Hospitalo-Universitaires)L’AP-HM dispose de structures derecherche fortes et identifiées dontla pérennisation et le développementdoivent faire l’objet d’une attentionconstante.Le C.I.C. pluri-thématique. Sa reconnaissancea été une opportunité majeure dedéveloppement de l’activité de recherche,académique mais également industrielle,avec une ouverture vers l’Europe.Le C.I.C. Biothérapie CRLCLC / AP-HMest également un atout pour l’avenir. L’affirmationd’une activité forte de rechercheen son sein sera un enjeu important dedeux prochaines années.Le C.R.B. Cette structure de gestioncoordonnée des collections d’échantillonsbiologiques à fin de recherches devra sedévelopper, à la fois par l’adjonction denouvelles collections autorisées et en lienavec un projet de recherches, ainsi que parla prévision de cession externe d’échantillonsà fin de recherche.La Tumorothèque départementale. Lamise en valeur des collections biologiquessera un axe important de développement.La modernisation et l’extension du dispositifactuel,grâce à la mise en place,outre les deuxsites actuels configurés d’une tumorothéquedépartementale destinée aux échantillonsstockés pour un long terme dans desconditions de qualité optimale.> Les Centresde RéférenceMaladies RaresL’AP-HM doit mettre en exergue le capitalde recherche développé dans le cadre destructures labellisées en Centres de Référenceà un niveau national ou inter-régional.> Les “InstitutsHospitalo-universitaires”ou “IHU”Outil de ce développement,Ils doivent permettreaux équipes d’excellence de rivaliserau niveau international aussi bien en rechercheclinique que fondamentale. L’AP-HM peutêtre considérée comme ayant des projets decomplémentarité rentrant dans cet objectif.Plusieurs thématiques pourraient servir debase à la création de tels Instituts.A titred’exemples, non limitatifs, peuvent êtrecités :1) Les maladies transmissibles (Infectiopole)2) L’imagerie (CERIMED et CEMEREM)3) Les Neurosciences, avec le CNT4) L’appareil locomoteurLe développement de quelques centres desoins et de recherche de haut niveau,labellisésinstituts hospitalo-universitaires, supposeque soient recherchées, à cette fin, des activitésagrégatives s’adaptant à l’organisationdes Pôles d’activités de l’établissement.> Identification delocaux hospitaliersdédiés a la recherche- En-dehors même des IHU, l’attributionde surfaces en milieu hospitalier, dédiéeset adaptées, à des activités de recherchethématisées, sera un élément majeur de laconstitution de pôles hospitalo-universitairesde haut niveau. Ce point devra, notamment,être pris en compte à l’occasiondes restructurations hospitalières.- Ce cadastrage de plates-formes d’interfaceentre le soin et la recherche permettrade favoriser la recherche translationnelle,avec la création d’antennes de recherchefondamentale au sein de structures de soinsou médico-techniques de l’AP-HM.L’écho de la recherche > Mars 2010

Projet d’établissement 2010 - 2014 I 09Projet de recherche> Les RessourcesHumaines et la Formation> Les InvestigateursmédicauxLa difficulté pour les personnels médicauxde dégager du temps pour la rechercherenforce le besoin d’assouplissement desdispositions statutaires. S’appuyant sur lesrecommandations du rapport Aboud, il apparaîtopportun,lorsque la taille des équipesmédicales le permet, de favoriser l’organisationd’un véritable temps protégé consacréà la recherche.La prise en compte de travaux de recherchedéjà effectués ou d’études de rechercheen cours ou en projet pourra êtreun indicateur d’évaluation des candidats àune promotion à des fonctions hospitalouniversitaires.La valorisation de la participation despraticiens hospitaliers aux missions universitaires,et notamment de recherche,doit être formalisée.Il est à noter que l’implication, en activitéde recherche, des praticiens hospitaliers del’AP-HM est majeure.Plusieurs dispositionspermettent déjà d’améliorer l’attractivitéde la mission recherche, mais sont insuffisammentconnues. Une contractualisationuniversitaire permettrait à la fois d’assurerune valorisation personnelle et une plusgrande lisibilité institutionnelle.> Les Personnels dédiésà la Recherche cliniqueL’activité de recherche s’exerce dans un espaceouvert à la concurrence qui exige réactivitéet souplesse.Il est important de donner unereconnaissance aux métiers de la rechercheà l’hôpital afin de maintenir sur le long termeune dynamique de professionnalisation etde qualité à la recherche hospitalière.Etablissement d’un “Guide de gestion desARCs”.Ce guide,en cours d’élaboration,a un doubleobjectif :Normaliser les conditions de recrutementet de gestion des carrières,par un retour auxstatuts nationaux pour les nouveaux agents,et par une application de règles communes,connues de tous.Rattacher à la DRCI et gérer de façoncentralisée des personnels des services affectésà la recherche clinique. Un encadrementpourra prendre en charge cette fonction de> Partenariat avec l’Universitéde la Méditerranée> L’actualisation de laconvention de 2007Malgré l’existence d’une convention cadrerécente,il existe de nombreuses conventionsanciennes, disparates, non actualisées, ouen cours de rédaction.Celles qui ont un lien avec la recherche doiventêtre rassemblées dans un document uniqueportant avenant à la convention de 2007.> Le Programmehospitalo-universitaired’actions stratégiquesCe partenariat gagnerait à être complétéd’un nouveau vecteur contractuel entrel’AP-HM et l’Université :un“Contrat d’Objectifset de Moyens Hospitalo-universitaire”,cosigné par le Président de l’Université etle Président du Directoire, en cohérenceavec les contrats pluri-annuels respectifs.> Le Comité de laRecherche Biomédicaleet en Santé (CRBS)Cette instance doit rester un lieu de réflexionstratégique incontournable pour les partenariatshospitalo-universitaires avec les EPST.> La Valorisation(détection maturationet gestion) et les projetsEuropéensL’AP-HM se devait impérativement de développerune dynamique lui permettant demieux évaluer les retombées économiquesde son activité de recherche.Dans un souci de mutualisation de moyens,l’AP-HM a conclu en juillet 2009 un accordde partenariat avec PROTISVALOR, filialede l’Université de la Méditerranée. Cetteconvention prévoit :- une prestation d’assistance et de conseilgestion (congés, formations, déplacementsetc.) et d’évaluation des personnels affectésdans les structures de recherche (CIC,Tumorothèque)et dans les services cliniques.Ainsi pourra être assurée une gestion prochedu terrain,compatible avec un rattachementaffiché a la DRCI,en cas de besoin de recoursou de formation commune.> La formationLa formation médicale.Outre les modules consacrés à la recherchedans le cursus des études médicales, un enseignementpost-universitaire doit être envisagésous forme de colloques de courtedurée sur des sujets spécialisés : projets européens,valorisation économique, etc.La sensibilisation des soignants.Elle doit être d’autant plus assurée que lesoignants,qui peuvent dès à présent occuperdes fonctions d’ARC, auront la possibilitéde déposer des projets de recherche en soinsinfirmiers dans le cadre des programmeshospitaliers spécifiques qui seront lancés àcompter de 2009.La journée de formation DIRC desARCs.Elle continuera à être assurée dans le cadrede la DIRC.en matière de valorisation de la rechercheet de transfert de technologies- la gestion de contrats subventionnés parla Commission Européenne- un partenariat concernant certainscontrats d’expertise et de prestation deservices. L’adhésion àVALORPACA à l’automne2009 permettra de compléter cedispositif en ce qui concerne la maturationdes projets innovants.> Les FondationsL’Université de la Méditerranée a créé uneFondation Universitaire autour de deuxthématiques d’excellence : la santé et lesport d’un coté et le développement durablede l’autre. L’objectif est à la fois d’aider larecherche et de coopérer avec les forcessocio-économiques- L’intérêt de l’AP-HM dans ce nouveaupartenariat avec l’Université est de poursuivrel’excellence de ses soins et de sa rechercheainsi qu’un accès rapide auxéquipements ultra-spécialisés, grâce à desaides financières conséquentes et diversifiées.- La Fondation doit être un outil de réussitepour faire progresser la recherche.L’écho de la recherche > Mars 2010

10 I Projet d’établissement 2010 - 2014Projet de recherche> Politique internede soutien et de promotionLes actions proposées dans ce cadreconsistent : 1/ d’une part à offrir auxinvestigateurs un arsenal élargi depossibilités de participation à uneactivité de recherche clinique.Deux appels d’offre internes annuels.Cette décision mise en œuvre en 2009, estdestinée à être pérennisée .Elle permet dedoubler l’enveloppe financière affectée à lapromotion interne.L’AORC est maintenu sous la dénominationnouvelle “d’Appel d’Offres Juniors”. Ilest destiné à permettre à de jeunes praticiensde démarrer une activité de recherche avecune aide financière de l’ordre de 15 000 a20 000 euros.Le deuxième appel d’offre qualifié “d’Appeld’Offre d’Excellence” est destiné, soit àassurer le continuum d’une étude initiéegrâce à l’appel d’offre junior,soit à permettrela prise en charge d’un projet excellentmais non retenu au titre des PHRC interrégionaux.Dans ce cas, l’enveloppe prévue,de l’ordre de 40 000 à 50 000 euros, peutnécessiter la recherche d’un co-financement.Des promotions simples prises encompte “au fil de l’eau”. L’étude ECRINportant évaluation du PHRC 2002 montrepour Marseille que la plupart des projetsnon retenus au financement à ce titre sesont malgré tout réalisés pour la plupart,mais sans l’AP-HM.La possibilité d’un appel d’offres spécifique“Collectiond’échantillons” est à étudier.Elle permettrait de renforcer l’existant pardes collections nouvelles, conformes auximpératifs de qualité et assorties d’un projetde recherche.2/ D’autre part à encourager les investigateurspar la mise à disposition de moyensde facilitation des travaux de recherche :“Guide de l’investigateur”.- Ce guide, disponible en version papier et> Dispositif de simplificationet de rationalisationUtilisation du système de“Guichet unique”,notamment en ce qui concerne la gestiondes innovations.Reconnaissance d’une structure de coordinationou Centre de Ressources,“Rechercheet Innovation”.- La composition et les missions de cettestructure seront laissées, contrairementaux pôles d’activités cliniques et medicotechniques,à la libre décision de l’établissement.Elle sera coordonnée par un médecinet aura un directeur référent (Direction dela recherche et de l’innovation).- L’objectif de cette structure de coordinationest :1/ D’une part d’avoir un affichage clair desdiverses plates-formes contribuant à l’activitéde recherche clinique à l’AP-HM :- Plates formes logistiques : DRCI, CIC plurithématique,CIC biothérapie,Tumorothèque...- Plates-formes d’aide méthodologique etmedico-économiques et de contrôle qualité.Une contractualisation sera étudiée pourla mise à disposition des personnels médicauxconcernés entre la structure “rechercheclinique” et tout autre pôle d’activité.- Partenariats internes (Pôle santé publique,> Plan de Communicationélectronique, reprendra ou formalisera, defaçon synthétique, toutes les procéduresnécessaires pour conduire une étude(PHRC, appel d’offre interne, promotionsimples, CPP...).Aide à la publication.- Possibilité d’aider un investigateur à rédigeret à traduire un article, en faisant appeléventuellement à des prestataires spécialisés.- Cela signifie également qu’un accord avecl’Université et les EPST est indispensablepour déterminer “les bonnes pratiques depublication”.3/ Enfin à accentuer la dynamique de développementde la recherche et de l’innovationau sein de la DRCI, de manière à ce quecette dernière, tout en étant garante durespect de la réglementation, soit perçuecomme facilitatrice dans la mise en placedes études.notamment) et externes (CRB,Canceropôle).2/ D’autre part, de permettre une gestioncoordonnée des personnels non médicaux etpharmaceutiques dédiés à la recherche clinique.Désignation d’unVice-président du Directoirede l’AP-HM en charge de la Recherche.Il assurera la préparation de la stratégie derecherche,ainsi que le suivi et la coordinationde sa mise en œuvre. Il sera l’interlocuteurprivilégié de l’Université et des EPST.Il sera nommé par le Président du Directoiresur proposition conjointe du Président del’Université et du Président de l’INSERM.Bulletin et intranet.Compte tenu de l’excellence des travauxdes équipes médicales de l’AP-HM, il estessentiel de disposer d’un support decommunication spécifique.Deux actions devront être rapidementmenées à bien :-Tout d’abord,relance de la revue de l’AP-HM.La dernière parution de“ECHO recherche”(n° 6) est datée de mars 2005. La nouvelleparution sera semestrielle, comportera aumaximum 40 pages et se déclinera en rubriquesrégulières telles que :une structureou une équipe de recherche, un projet derecherche, un équipement ou une pratiqueinnovante, un partenariat public ou privé,actualités, etc. et comportera un dossierpermettant d’approfondir un sujet.- Ensuite le site internet et intranet “Rechercheet Innovation” devra être remis à jour etrégulièrement actualisé.Journée régionale de la recherche et del’innovation.L’écho de la recherche > Mars 2010

Appels d’offre I 11> PHRC - AORCCalendrier 2010Dépôtdes résumésPromotionsimpleJuniorfinancement≤ 15 000 €AORC 2010 API 2010Excellencefinancement≤ 50 000 €(Appel à ProjetsInterrégional)PHRC InterrégionalAPN 2010(Appel à ProjetNational)PHRC NationalAPN “Cancer” 2010(Appel à ProjetNational)PHRC National“Cancer”Achevé Achevé AchevéDépôt desprojets completsà toutmoment13 septembre201029 mars2010Achevé Achevé AchevéRetourdes décisions≤ 60 joursaprès le dépôtdu dossiermi-novembre2010mi-juin2010Avril 2010 Avril 2010 Avril 2010> PHRC - AORCRésultats 2009PHRC National 2009Pr Franck BLADOU (Preqhos)“Relation entre volume d’activité et qualité des pratiques en chirurgieprostatique dans le cancer non métastatique”L’objectif principal de cette étude est de quantifier la relation entrehaut volume d’activité par service et par chirurgien et la qualité despratiques dans la prostatectomie totale pour des sujets présentantun cancer non métastatique de la prostate. Le critère de jugementprincipal sera la survenue de complications.Financement : 135 000 €.Pr Hervé CHAMBOST“Evaluation de l’application de recommandations de prophylaxieprécoce et identification de facteurs déterminants, chez les enfantshémophilesA et B sévères de la cohorte nationale - Réseau FranceCoag”Ce projet propose de contribuer à l’objectif du Réseau FranceCoagen évaluant l’application de recommandations de prophylaxie standardiséeprécoce chez les enfants hémophiles A et B sévères dansles centres spécialisés français (recommandations COMETH 2002).Cette étude permettra également d’identifier les facteurs déterminantsde la mise en place de ces recommandations et de documenterl’efficacité à court terme de ce régime de prophylaxie et les éventuelseffets indésirables associés. Financement : 130 000 €.Dr David DA FONSECA“Rôle des croyances dans le syndrome d’Asperger ou autisme dehaut niveau”Le premier objectif de cette étude est de déterminer le profil motivationneldes adolescents souffrant du syndrome d’Asperger ensituation sociale par rapport à des sujets normaux et d’identifierles liens entre les différentes variables de ce profil motivationnel(théories implicites des habiletés sociales, compétence perçue,anxiété sociale,buts d’approche et d’évitement des relations sociales,etc..).Le second objectif est de démontrer qu’il est possible de modifier lescroyances des sujets Asperger. Il s’agit d’étudier l’impact de l’inductiond’une théorie incrémentielle sur les performances des sujets présentantun syndrome d’Asperger.Financement : 120 000 €.Pr Gérard MICHEL (PHRC Cancer)“Etude prospective randomisée multicentrique comparant les résultatsde la greffe d’une versus deux unités de sang placentaire chez des patientsâgés de moins de 35 ans atteints de leucémie aiguë en rémission.”L’objectif principal est de comparer l’incidence de l’échec de greffedans deux bras de traitement.L’échec de greffe,critère de jugementprincipal de l’étude, est défini par la survenue d’un des évènementsL’écho de la recherche > Mars 2010

12 I Appels d’offresuivants : décès lié aux complications de greffe, seconde greffe allogéniqueou re-injection d’un greffon autologue pour non-prise dugreffon, reconstitution autologue.L’étude comporte également une évaluation économique comparativedes deux bras de l’étude.Financement : 295 000 €.Pr Pierre MORANGE“Susceptibilité Génétique de laThromboseVeineuse : Identificationde nouveaux variants”Ce projet devrait permettre d'identifier de nouveaux gènes de susceptibilitépour la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) quipourraient être impliqués dans des mécanismes biologiques insoupçonnésà ce jour. L'identification de nouveaux variants génétiquesassociés à la MTEV pourrait améliorer les connaissances physiopathologiquessur cette maladie, la prédiction des épisodes, etorienter la recherche vers de nouvelles approches thérapeutiqueset pharmacogénétiques.Financement : 200 000 €.Les objectifs sont notamment de comparer les niveaux de qualitéde vie de ces enfants à ceux de sujets témoins et d’étudier les relationscomplexes entre d’une part la qualité de vie de ces enfantset d’autre part les données sociodémographiques,les éléments cliniquesprésents à la phase d’hospitalisation néonatale, ainsi que leur étatde santé et leur profil cognitif actuel.Financement : 186 000 €.Dr Isabelle THURET“Etude des microparticules circulantes d’origine érythrocytaire etplaquettaire dans les bêta-thalassémies.”Les objectifs de ce projet sont de caractériser les microparticules(MP) chez des patients atteints de bêta-thalassémie majeure (TM)en comparant les données avec celles obtenues chez les patientsatteints de Thalassémie Intermédiaire (TI), d’étudier la relationentre le nombre et l’activité pro-coagulante des MP et les donnéescliniques (antécédents thrombo-emboliques ou facteurs de risques)et d’approcher les causes de la production accrue de MP dans laTM.Financement : 134 000 €.Dr Anne Laure PELISSIER“Etude de la consommation de psychotropes illicites et d’alcool chezdes patients traités par buprénorphine haut dosage et méthadone.Recherche d’une contribution pharmacogénétique à une faible efficacitédes médicaments de substitution.”Ce projet a pour objectif principal de caractériser l’évolution desconsommations parallèles chez des patients traités par une dosed’entretien de méthadone ou de buprénorphine haut dosage(BHD) depuis au moins 6 mois, à l’aide d’une matrice biologiqueinnovante pour ce type d’analyse, en l’occurrence le cheveu, quipermet d’établir un profil rétrospectif de consommation.L’objectif secondaire consiste à tester l’hypothèse, au sein dechaque population de patients substitués, d’une contribution pharmacogénétique(polymorphisme des enzymes du métabolisme hépatiquede la méthadone et de la BHD) à ces difficultés d’adaptation posologique.Financement : 231 000 €.Pr Didier RAOULT“Recherche deTropheryma whipplei comme agent de gastro-entéritechez le jeune enfant”Le but de ce projet est de rechercherT. whipplei par amplificationgénique dans les selles et la salive de tous les enfants de moins de5 ans inclus se présentant aux urgences avec un tableau de gastroentéritemais aussi chez ceux se présentant pour une autre raisonqu’un tableau digestif.Cette étude permettra de confirmer et de déterminer avec exactitudela prévalence de T. whipplei en tant qu’agent de gastro-entéritechez le jeune enfant mais également de rechercher l’existence deporteurs sains.Financement : 350 000 €.Dr Marie Claude SIMEONI“Le projet GP-QoL :Qualité de vie des enfants nés Grands Prématurésà l’âge de l’école élémentaire”Ce projet propose d’évaluer la qualité de vie des enfants nés extrêmesprématurés ( Mars 2010

Appels d’offre I 13AORC Excellence 2009Dr Caroline GAUDY“Identification des facteurs de risque et caractérisation cliniquedes mélanomes à croissance rapide.”Financement : 28 000 €.Dr Alexis JACQUIER“Identification des facteurs liés à la survenue d'une défaillance cardiaquechez des sujets présentant une non compaction du ventriculegauche :étude basée sur l'imagerie et la spectroscopie par résonnancemagnétique à 3 TESLA.”Financement : 40 000 €.Pr Pierre MORANGE“Mise en évidence de nouveaux variants génétiques des taux plasmatiquesde facteurs VIII : étude de leur influence sur le risquethrombopenique”Financement : 35 000 €.Dr Pierre Julien MORO“Apport de la résonnance magnétique nucléaire dans l'étude de lacardiomyopathie diabétique et de la dysfonction endothéliale diabétiquede type 2.”Financement : 28 000 €.Pr Umberto SIMEONI“Caractérisation des progéniteurs du sang de cordon ombilicaldans l'asphyxie néonatale”Financement : 30 000 €.AORC Junior 2009Financement ≤ 15 000 €Dr Nicolas ANDRE“Etude de la distribution de l'activité sérique en cytidine déaminasechez les enfants : établissement de normes en fonction de l'âge.”Pr Jean Philippe AZULAY“Physiopathologie des oscillations neuronales au sein des réseauxsubthalamo-corticaux dans la maladie de Parkinson”Pr Florence BRETELLE“Intérêt de l'élastographie HI-RTE en obstétrique”Dr Muriel BUSUTTIL“Influence des stimulations oro-faciales précoces sur la réductiondes manifestations cardio-respiratoires et sur l'autonomie alimentaire,chez les enfants nés grands prématurés.”Dr Sandrine BOULLU“Optimisation de l'évaluation de la fonction surrénalienne aprèsarrêt d'une corticothérapie prolongée.”Dr Marie Ange EINAUDI“Connaissances perceptions et attentes des médecins face à l'évaluationde la qualité de vie des enfants nés très grands prématurés.”Pr Guy MAGALON“Evaluation de l'effet adjuvant de feuillets épidermiques cultivésautologues sur la cicatrisation des brûlures traitées par autogreffelargement amplifiée”Dr Cédric MERCIERVariation de la clairance plasmatique du platine total après administrationde dose standard de cisplatine en perfusion courte chez lespatients atteints de cancers/conséquences sur la toxicité du traitement”Dr Fabrice MICHEL“Qualité de vie des enfants opérés de hernies diaphragmatiquescongénitales”Dr Valérie MOAL“Réponse de l'hôte lors d'une infection chronique par le virus del'hépatite E chez l'insuffisant rénal”AP-HM Promotion 2009Pr Olivier BLIN“Effet de la consommation de cannabis sur la conduite simulée etréelle chez le sujet sain”Pr Jean Marie REGIS“Evaluation de l'efficacité et de la tolérance du traitement radiochirurgicalGamma-Knife (GK) bilatéral des noyaux sous thalamiques(NST), chez les patients présentant une maladie de Parkinson Idiopathiqueau stade des complications, vérifiant les critères de sélectionpour implantation d'électrodes intracérébrales”Pr Jean GABERT“Recherche de nouveaux marqueurs dans les états de choc”Pr Sandrine GUIS“Caractérisation par IRM à haut-champ des anomalies du cartilagedu poignet et de la main dans les rhumatismes chroniques”Dr Corinne FRERE“Détection des microparticules d'origine tumorale : évaluationd'une nouvelle méthode de dépistage occulte”Dr Stéphane ROMAN“Perception de la hauteur et de la sonie chez l'implanté cochléaire :psychophysique et mesures objectives”L’écho de la recherche > Mars 2010

14 I Appels d’offre> Procédure de dépôtdes projets de RechercheClinique Promotion simple AP-HMQui : médecin investigateurComment : à partir d’une maquettedisponible auprès du secrétariatde la DRCIQuand : à tout momentDépôt du projetde recherche,en 3 exemplaires,au secrétariat de la DRCIde l’AP-HMRecevabilité :réponse sous 48hDossiernon recevableDossierPossibilité d’un nouveaudépôt du dossier completauprès de la DRCIdans undélaide 2 moisValidation par le Comité Scientifiquede l’aspect réglementaire et scientifiqueaprès expertiseETValidation par le Directeurde la Recherche de l’aspect financierREFUSACCORDRefus pour motifsscientifiques ouréglementairesPossibilité d’undépôt du dossiercorrigé auprèsde la DRCIRefus pour motifsfinanciersPossibilité d’undépôt du dossiercorrigé auprèsde la DRCIAccord définitifrendu par le Présidentdu Comité Scientifiqueaprès avis de l’expertAccord définitifrendu parle Directeurde la RechercheLe projet peut être déposé aux autorités compétentes : Afssaps & CPPL’écho de la recherche > Mars 2010

Dossier I 15Dossier coordonné par le Pr Nicolas LEVYRecherche etmaladies rares> Les centres de référence maladies rares> Les techniques innovantes> Les plates-formes biologiques> Double focusL’écho de la recherche > Mars 2010

16 I DossierC E N T R E S D E R E F E R E N C E SRecherche et centres de référenceLes 6 Centres de Référence Maladies Rares de l’AP-HM labellisés dans le cadre dupremier plan maladie rares 2005-2008, sont situés à l’hôpital de laTimone. Il s'agit :- du CRMR coordonné par le Pr Brigitte CHABROLMaladies métaboliques de l’enfantGroupe N°8 : Maladies héréditaires du métabolisme Labellisation 2004- du CRMR coordonné par le Pr Jean POUGETMaladies Neuromusculaires et SLA (adultes et enfants) en bi-site avec lecentre situé au Groupe Hospitalier l’Archet à Nice, coordonné par lePr DesnuellesGroupe N°10 : Maladies neuromusculaires - Labellisation 2004- du CRMR coordonné par le Pr Nicole PHILIPAnomalies du développement et syndromes malformatifsGroupe N°3 : Anomalies du développement embryonnaire d’origine génétique -Labellisation 2005- du CRMR coordonné par le Dr IsabelleTHURETThalassémies en bi-site avec le centre coordonnépar le Dr Corinne PONDARRE à l’Institut d’Hématologie et d’OncologiePédiatrique aux hospices civils de LyonGroupe N°7 : Maladies hématologiques non malignes rares - Labellisation 2006- CRMR coordonné par le Pr BRUEDéficits HypophysairesLabellisation 2006 Groupe N°5 : Maladies endocriniennes rares- du CRMR coordonné par le Pr Pascal DE LAGAUSIEHernie de coupole diaphragmatiqueGroupe N°17 : Autres maladies rares - Labellisation 2007- un septième centre de référence a été labellisé cette année dans le cadrede Les l’appel CRMRd’offre font l’objet de l’Inca d’unepour attention les cancers et d’unrares suivide institutionnel l’adulte : soutenus à l’AP-HM ayant permis une reconstitutionildes s’agit crédits de RENATEN ciblés et facilité - Réseau leur utilisation National en departiculier Prise enau charge niveaudesTumeursressources humaines. Les liens entre les directions(neuro-) concernées Endocrines sont actifs Malignes (DRH, DAF, Rares DSIO, Sporadiques Direction de laet communication Héréditaires, : plaquettes d'information à l’attention des patientset despar logos le ont Pr Patricia été réalisés Niccoli (déficits à l’hôpital Hypophysaires, de laTimone Hernie denfant.la coupole). Un portail internet commun est en cours decoordonnéréalisation).Deux centres ont été évalués cet automne pour le renouvellement de leur label par des experts visiteurs de la Haute autoritéde santé : les CRMR sont respectivement coordonnés par le Pr Pouget et le Pr Chabrol. Les autoévaluations des quatre autresCRMR se sont poursuivies entre 2009 et 2010. Des réunions à partir de février se tiendront sur :- le retour d'expérience suite aux premières évaluations menées sur deux centres de références ;- une réunion de concertation sur le deuxième plan maladies rares;- les centres de compétences en liaison avec la cellule d’évaluation médicale.Sur le plan de la recherche clinique, ORPHANDEV- Réseau national d'investigation pour la recherche clinique industrielle -plate-forme de compétences méthodologique logistique, (coordonné par le Dr Micallef-Roll), rattaché au Centre de PharmacologieClinique et d'Evaluations Thérapeutiques (CPCET) et au Centre National de Gestion des Essais des Produits de Santé (Cengeps)apporte :. un appui méthodologique aux médecins pour conduire les essais thérapeutiques dans le domaine des maladies rares. un soutien logistique pour la mise en contact avec d’autres médecins coordonnateursEt vise pour l’avenir à impliquer le Centre d’investigation clinique (CIC).L’écho de la recherche > Mars 2010

Dossier I 19> Centre de référence ThalassémieLe centre de référence“Thalassémie”a été créé en 2006 dans le cadre duplan Maladies rares et s’est engagédès sa création, dans la constitutiond’un registre national de patients atteints dethalassémie.Ce registre représente un outilefficace pour l’amélioration de la prise encharge clinique des patients ainsi que pourl’élaboration de projets de recherche.Les données collectées dans le Registreconcernent les caractéristiques cliniques etbiologiques du patient,le traitement,le niveaude surcharge martiale et les atteintes d’organes,l’insertion professionnelle ou scolaire.Le fonctionnement du registre a été assuréjusqu’en 2008 par le centre de référenceThalassémie.En 2009,une subvention INVSINSERM lui a été attribuée dans le cadrede sa labellisation “registre maladies rares”.La mise en place de ce registre permetd’obtenir des données épidémiologiquesnationales qui reflètent la qualité de laprise en charge globale des patientsde suivre l’évolution des thérapeutiques,de comparer les résultats du traitementconventionnel associant transfusions etchélation du fer et ceux de la transplantationde cellules souches hématopoïétiques,de favoriser les recrutements de patients pour l’inclusion dans des essais cliniques oudes projets de recherche clinique translationnelle.En parallèle,une collection d’ADN de patients atteints de thalassémie a été déclarée au CRBde Marseille. Cette collection est pour l’instant constituée de patients suivis sur la régionmais sera ouverte très prochainement à tous les patients inclus dans le registre.Associéeaux données cliniques du registre, elle constituera un outil précieux pour la réalisation deprojets de recherche sur les facteurs de variabilité clinique ou de réponse aux traitements.De gauche à droite : Christelle Grangier - Dr Catherine Badens - Dr Isabelle ThuretMarie-Christine Medard - Pr Gérard MichelIsabelle Thuret, Catherine Badens> DEPHYCentre de référence des maladies rares d'origine hypophysaireLe Centre de référence des maladiesrares d'origine hypophysaire,DEFHY(coordonnateur :PrT.Brue) est situéà Hôpital de laTimone.Ce centre deréférence, labellisé en 2006 comprend leservice d'Endocrinologie d’adultes (Pr Brue),et l’unité d’Endocrinologie Pédiatrique :Dr R.Reynaud et G.Simonin (Service du Pr Sarles).L’une des missions essentielles du centrede référence est la coordination des travauxde recherche.Ceux-ci portent principalementsur deux types de pathologies : les tumeurshypophysaires, non cancéreuses, mais responsablesde multiples complications dues àl’excès ou au défaut de sécrétion hormonale(acromégalie, maladie de Cushing...) etles déficits hypophysaires congénitaux. Leréseau multicentrique GENHYPOPIT, dontle responsable est le PrThierry Brue,étudieles causes génétiques des déficits hypophysaires.C’est dans le laboratoire de biologiemoléculaire de l’Hôpital de la Conception(PrA.Enjalbert,DrA.Barlier,DrA.Saveanu)que les gènes sont analysés. Les travaux derecherche portent sur l’analyse de gènesL’équipe du Centre de référence des maladies rares d'origine hypophysaire, DEFHY : de gauche à droite, DrN.Morlet-Barla (médecin du centre), P. Lesuik, Pr T. Brue, Dr I. Morange.candidats connus et sur l’étude de nouveauxgènes chez les patients porteurs de déficitshypophysaires congénitaux avec le soutiende l’Agence Nationale de la Recherchedans le cadre du Laboratoire CNRS 6231,Centre de Recherche en Neurobiologie etNeurophysiologie de Marseille, CRN2M(Directeur :Alain Enjalbert).L’écho de la recherche > Mars 2010

20 I Dossier> RENATENUn réseau devient référenceCONTACTPatricia NICCOLI,coordonnatrice Nationale de RENATENHôpital de la Timone, MarseilleEmail : renaten@mail.ap-hm.frPourquoi un réseauNational de référence surles Tumeurs Endocrines ?Ce sont des tumeurs rares, dont l’incidenceest estimée à 2/100 000/an,dont la prise en charge est complexeet spécifique, obligatoirement multidisciplinaire.Les tumeurs entrant dansle cadre de RENATEN sont les cancersmédullaires de la thyroide, les tumeursendocrines digestives, bronchiques,pulmonaires, les paragangliomes etles carcinomes endocrines de toutelocalisation.Objectifset finalités de RENATENRENATEN a été initié en 2007 aveccomme objectif de structurer l’offre desoins par la mise en place d’un réseaupermettant un maillage d’équipesspécialisées sur l’ensemble du territoire.En 2009, le réseau RENATEN estlabellisé par l’INCa comme RéseauNational de Référence. Sa structurations’appuie sur le Groupe d’étudedes Tumeurs Endocrines dont le conseild’administration constitue le comitéde pilotage, et s’articule autour d’uncoordonnateur National, le Pr PatriciaNICCOLI, responsable du centre PACA,et de 16 centres de compétence,constitués d’une ou plusieurs régionsadministratives. Pour chacun des centres,un responsable et des référentsau sein des établissements de soinspublics (CHU, CLCC) et privés, développentla structuration à l’échelon localet relaient les missions nationales del’INCa.Ces missions s’articulentautour de 6 axes.> Structurationde la filière de soinsCes filières s’articulent autour d’équipesmédicales multidisciplinaires, de plateauxtechniques spécifiques (imagerie fonctionnelle,biologie moléculaire, réseau Nationalde Référence d’anatomopathologieTENpath),et de plate-formes thérapeutiques pourl’accès aux traitements innovants.Le but estd’établir des parcours de soins spécifiqueset de qualité et garantir ainsi une égalitéd’accès aux soins pour tous les patients.> Organisationd’une activité derecours pour ces tumeursElle est matérialisée par la mise en place d’uneréunion de concertation pluridisciplinaire(RCP) de recours régionale regroupantplusieurs établissements de soins publicset privés, et de la RCP nationale d'experts.Celle-ci, de périodicité mensuelle, parWebconférence, regroupe des référentsdes 16 centres et est réservée aux cas dediagnostic ou de prise en charge particulièrementdifficiles.Cette activité de recoursrepose également sur la formalisation desliens avec le réseauTENpath,avec un circuitde relecture de lames et pour chaque centredes référents anatomopathologistes. Demême, le lien avec le réseau National Oncogénétique,via les référents identifiés parcentre, permet une meilleure organisationdu dépistage génétique pour ces affectionsdont près de 30% sont familiales, facilitel’accès au diagnostic prénatal,et optimise laprise en charge des sujets à risque génétique(standardisation des bilans de surveillance,dépistage lésionnel,chirurgie prophylactique)> Coordinationde la rechercheCette politique passe par un meilleur recensementdes échantillons tumoraux, parl’incrémentation de la base de données nationalede patients et la promotion d’étudescliniques nationales et internationales, notammentdes essais thérapeutiques. Desprojets de recherche scientifique sont égalementdéveloppés par cinq centres surdes aspects plus fondamentaux commel’étude de facteurs pronostiques, de marqueursdiagnostiques moléculaires.> Rédactionde référentielsde bonnes pratiquesCertains de ces référentiels, déjà existants,seront actualisés sous l’égide des sociétéssavantes correspondantes et de nouveauxseront élaborés,puis soumis à une procédurede labellisation conjointe INCa-HAS avantdiffusion par l’INCa.> Mission de formationet d’informationRENATEN assure la formation des professionnelsde santé grâce aux réunions d’enseignementrégionales organisées parl’ensemble des centres, mais aussi via leportail RENATEN des sites Internet desdifférentes sociétés savantes, d’Orphanetet de l’INCa. L’information des patients etdu public est assurée grâce au soutien deRENATEN aux associations de patients età l’organisation de réunions annuellesconjointes.> Missiond’Observatoire et deVeille EpidémiologiqueElle s’articule autour de la base de donnéesnationale de patients et par le recensementdes cas au sein de chaque centre.L’écho de la recherche > Mars 2010

Dossier I 21T E C H N I Q U E S I N N O V A N T E S> Diagnostic génétiqueLe diagnostic moléculaire des maladiesrares est une activité en fort développement,activité de plus en pluscomplexe et de plus en plus coûteuse.L'ensemble des technologies existantesdans le cadre hospitalier ne permet jusqu'àprésent qu'une approche "gène par gène"de la détection de mutations. La stratégied’exploration consiste donc à séquencerd’abord le gène le plus probablement impliqué.Si aucune mutation n'est trouvée,le 2 e gène candidat sur la liste est séquencéselon la même démarche, et ainsi de suitejusqu'à l'identification de la mutation encause. Malgré cela, environ 30 à 40% despathologies neuromusculaires restent nonélucidées : aucune mutation ne peut êtredétectée après de nombreuses étapesd'exploration longues et coûteuses.L'évolution des procédés de miniaturisation,couplée à une interface bioinformatique deplus en plus puissante,a permis l'émergencedepuis une dizaine d'années de techniquesfondamentalement différentes dans leurapproche.L'une de ces techniques est celle des pucesà ADN (ou à ARN), ou microarrays. Danscette approche, un très grand nombre degènes peut être analysé en même tempssur une lame, réduisant d'autant les coûtsde main d'œuvre et de consommables.Notre département est impliqué dans unprojet européen dont le Pr Nicolas Lévyest le coordonateur, visant à mettre aupoint et à diffuser des puces à ADN pourle diagnostic des maladies neuromusculaires.Nos stratégies de diagnostic devraient largementbénéficier de ces développements,au bénéfice des patients. L'amélioration attenduedu taux de mutations caractériséesouvrira également de nouvelles pistes thérapeutiques.L'exemple le plus frappant en estla découverte dans le gène de la dysferline,impliqué dans une forme de myopathie,d'une grande délétion. Cette délétion a étémise en évidence sur la première générationde puces en cours de validation, alors quele séquençage d'ADN ne permet pas dedétecter d'importantes pertes de matérielgénétique. Cette mutation a constitué pournous une preuve de concept que la régionincriminée du gène peut être "skippée" (littéralement,sautée, donc non prise encompte) pour envisager une approche thérapeutique,approche qui a été validée invitro et qui fait l'objet de publications(Wein et al, Human Mutation, 2009 ; Krahnet al, soumis) et de tests précliniques surl'animal.Par ailleurs, nous avons eu l'opportunité dedévelopper avec la société GenomicVisionun outil de diagnostic pour la dystrophiemusculaire scapulo-humérale, l’une des pathologiesneuromusculaires les plus fréquentes,et extrêmement complexe à analyserà cause de la région chromosomique impliquée.Cet outil est le peignage moléculaire(molecular combing), qui permet d'étirerdes fibres d'ADN et de les analyser en microscopie,une par une, afin de mettre enévidence réarrangements, délétions ou insertionde matériel génétique.La plate-forme,installée dans notre laboratoire début2009, permet la visualisation directe desmolécules d'ADN marquées par différentessondes fluorescentes, comme un "codebarre"très facile à interpréter. Le diagnosticde la dystrophie musculaire scapulo-huméralesera ainsi facilité, fiabilisé et amélioré.Patrice Bourgeois, Martin Krahn,Karine Nguyen, Rafaëlle Bernard, Nicolas Lévy> Les Laminopathies :une recherche translationnelle réussieLes travaux concernant les laminopathies, maladies génétiques rares,ont lagement bénéficié du rapprochement entre le département deGénétique Médicale et le laboratoire de biologie cellulaire, effectifdepuis le 1 er janvier 2008. La localisation de ces deux structures et deleurs personnels dans le même environnement géographique a permisd’accélérer les travaux translationnels, notamment dans le cadre desLaminopathies.Au cours de recherches visant àidentifier de nouveaux gènesimpliqués dans les neuropathiespériphériques héréditaires sensitiveset motrices (Maladie de Charcot-Marie-Tooth, CMT), l’équipe de recherchefondamentale du Pr Lévy (actuellement InsermUMR_S910) a mis en évidence en 2002l’implication du gène LMNA, codant lesprotéines nucléaires Lamines A/C, dans lapathogénèse de la CMT2B1, forme deCMT axonale autosomique récessive chezdes familles algériennes consanguines (DeSandre-Giovannoli et al.,Am. J. Med. Genet.2002). Ces travaux ont valu l’attribution àl’équipe du prix “C.W. Cotterman Award”par l’American Society of Human Geneticsen 2002.Les travaux de recherche qui ont été poursuividans le domaine des “Laminopathies”,un groupe hétérogène de pathologies auxquellesla CMT2B1 venait de s’ajouter, ontpermis à l’équipe dirigée par Nicolas Lévyd’identifier l’implication du même gèneLMNA et d’un gène corrélé du point de vuefonctionnel, ZMPSTE24, dans la survenuede deux autres pathologies génétiques trèssévères : la Progeria (ou Syndrome de Hutchinson-Gilford;De Sandre-Giovannoli et al.,Science 2003), une pathologie du développementcaractérisée par un vieillissementprématuré,et la Dermopathie Restrictive (Navarroet al.,Hum.Mol.Genet.,2004 et 2005),L’écho de la recherche > Mars 2010

22 I Dossierune génodermatose létale en période périnatale.Du fait qu’une collaboration étroite etdynamique existait depuis de nombreusesannées entre le Département de GénétiqueMédicale et l’Unité Inserm 910 (Faculté deMédecine de laTimone),à laquelle la majoritédes médecins du Département de Génétiquesont rattachés,ces découvertes ont conduitnaturellement au transfert du diagnosticmoléculaire de ces affections dans le contextehospitalier (Laboratoire de Génétique Moléculaire).D’autre part,le conseil génétiqueet la prise en charge des familles touchéespar ces pathologies a pu être grandementamélioré (Unité de Génétique Clinique duDépartement de Génétique Médicale),avec notamment la possibilité d’accéder àun diagnostic moléculaire prénatal. La découvertede l’implication du gène LMNA dansla Progeria a par ailleurs eu un retentissementinternational, propulsant les recherchesfondamentales et cliniques dans le domainedu vieillissement pathologique et physiologique(pour revue :Pereira et al.,Mech.Ageing Dev.2008). A l’issue des travaux de recherchepréclinique à visée thérapeutique menésen collaboration avec l’équipe de CarlosLopez-Otin, à Oviedo (Varela et al, NatureMedecine 2008), un essai thérapeutiquemonocentrique, permettant de traiter 15enfants Européens atteints de Progeria, apu être mis en place dans le Départementde Génétique Médicale (cf.chapitre spécifiquede ce numéro). Par ailleurs, le Laboratoirede Génétique Moléculaire, en étroite collaborationavec le Service de Biologie Cellulairedirigé par le Pr. Cau, est impliqué aupremier plan dans deux Programmes Hospitaliersde Recherche Clinique (PHRC)financés par la DHOS autour des laminopathies:le PHRC National“Caractérisationet explorations cliniques, génomiques etfonctionnelles des Laminopathies systémiques: vers l’identification de syndromescandidats et la mise en place d’essais thérapeutiques”(multicentrique, Investigateurprincipal Pr N. Lévy) et le PHRC Régional“Lamines et syndrome métabolique” (monocentrique,investigateur principal Pr P.Morange).Les travaux conduits dans ce contexte ontpermis d’identifier de nouvelles mutationspathogènes à l’origine de différents syndromesprogéroides liés aux Lamines (Shalev et al.,Am. J. Med. Genet. A 2007; Renard et al.,Stroke 2008,Agouti et al., en préparation),de préciser la variabilité phénotypique liéeà la mutation responsable de la Progeria(Sevenants et al., Eur. J. Pediatr. 2005), etd’identifier des nouveaux syndromes commeétant associés à une mutation de gènescodant des protéines de l’enveloppe nucléaire(Gaudy-Marqueste et al., J. Med. Genet., enrévision favorable). L’activité de diagnosticmoléculaire des laminopathies du Laboratoirede Génétique moléculaire est par ailleursen constante augmentation. Les activitésde diagnostic et recherche fondamentale,translationnelle et clinique autour des laminopathiesreste un axe majeur en évolutionet développement continuels au sein duDépartement de Génétique Médicale, duLaboratoire de Biologie Cellulaire et del’unité Inserm UMR_S910 dirigée par le Pr Lévy,grâce, entre autres, aux collaborations trèsactives et fructueuses qui ont été établies auniveau National (Réseau Français “Emery-Dreifuss et autres nucléopathies”) et Européen(projets “EURO-Laminopathies” NuclearEnvelope-linked Rare Human Diseases :From Molecular Pathophysiology towardsClinical Applications (FP6) et InitialTrainingNetwork : “Laminopathies : training frommolecular biology to bedside” (FP7).Ces travaux pourraient avoir des retombéessur une pathologie acquise beaucoup plusfréquente.Parmi les traitements antirétroviraux,les inhibiteurs de la protéase du virusdu SIDA inhibent la protéase responsablede la maturation de la lamine A dans descellules en culture et reproduisent donc lemécanisme physiopathologique de la progeriaou de la dermopathie restrictive.L’hypothèseest que ce phénomène pourrait être l’undes facteurs rendant compte du vieillissementaccéléré présenté par les patients infectéset traités.Depuis avril 2009,ce phénomène est explorédans une cohorte de patients qui seront suivispendant 3 années.Le projet financé par l’ANRS(Etude EP45 “Aging”) et par SIDACTIONassocie pour le recrutement des patientsles Services de Maladies Infectieuses du CHUde Nice (Pr Dellamonica), de Montpellier(Pr Reynes),le Service d’Immuno-hématologieClinique du CHU Ste-Marguerite (Dr Poizot-Martin), le CIC-UPCET (Dr Micaleff-Roll)pour le recrutement de 50 sujets témoinset trois laboratoires du CHU Timone (UFSIDA, Dr Tamalet ; Pharmacocinétique, PrLacarelle ;Hématologie,Pr Morange) en plusdu Laboratoire de Génétique Moléculaireet du Laboratoire de Biologie Cellulairedans lequel sont réalisées les analyses. Sil’hypothèse est vérifiée chez les patients, lamême combinaison de médicaments(statine + aminobiphosphonate), utiliséeactuellement pour le traitement des enfantsatteints de progeria, pourrait être administréeaux patients infectés et recevant untraitement antirétroviral pour réduire leseffets secondaires des antiprotéases.Annachiara De Sandre-Giovannoli, Sabine Sigaudy,Patrice Roll, Pierre Cau,Patrice Bourgeois, Nicolas LévyP L AT E S - F O R M E S B I O L O G I Q U E S> Une banque de cellules et d’ADNLe Centre de Ressources Biologiques(CRB) du Département de Génétiqueet Laboratoire de Biologie Cellulaireregroupe le CRB de la Banque deCellules,Tissus et ADN (Pr Lévy), alimentépar les prélèvements provenant de servicescliniques de notre CHU, d’autres CHU enFrance et d’Hôpitaux à l’étranger,et le CRB“Cerveau épileptique” (Pr Cau,Laboratoirede Biologie Cellulaire) alimenté par les servicesde Neurochirurgie de notre CHU(Pr Péragut, Pr Dufour, Pr Régis) dans lecadre du traitement des épilepsies pharmacorésistantesqui a été labellisé en 2003 ausein du Réseau des Centres de RessourcesBiologiques etTumorothèque de Marseille(INSERM - Ministère de la Recherche etAP-HM) avec la tumorothèques du CentreRégional de Lutte contre le Cancer (DrChabannon responsable et coordonateurdu réseau) et celle du Laboratoire du PrPM Martin sous la responsabilité aujourd’huidu Pr D. Figarella-Branger.La Banque de cellules et d’ADN a vu lejour en 1995, grâce à un financement del’Association Française contre les Myopathies,l’AFM.Le CRB a pour missions d'assurer :la réception, la transformation (immédiateou non) des specimens reçus (sangtotal,cellules, tissus) en échantillons (ADN,Tissus, cellules lymphoblastoïdes et fibroblastiques)la cryoconservation et la gestion de ceséchantillons au sein de collections d’échantillonsbiologiques.L’ensemble des collectionsa fait l'objet d'une déclaration au MinistèreL’écho de la recherche > Mars 2010

Dossier I 23de la Recherche et de l'Enseignement Supérieur(n° DC 2008-429), et intéresse leshémoglobinopathies, les anomalies du développementet/ou retard mental, les épilepsies,les surdités non syndromiques, lespathologies neuro-musculaires, les laminopathieset autres pathologies constitutionnelles.Elles constituent un aspect important desactivités des Centres de Référence (maladiesneuro-musculaires, Pr Pouget, anomaliesdu développement, Pr Philip)la cession de ces échantillons en réponseà une demande pour examen à visée sanitaireou de recherche,pour une réalisation dansle Département ou dans une autre équipede diagnostic ou de recherche labellisée.Toute cession à visée de recherche estsoumise à l’accord du comité de pilotage“scientifique” du CRB.Tout spécimen adressé au CRB doit êtreaccompagné du formulaire d’information/consentement éclairé et des données spécifiques(identification, données cliniques,arbre généalogique...). Les différents formulairessont à la disposition des prescripteursdans “Dossiers publics”, sur la messageriede l’AP-HM.De plus, Le CRB réceptionne, transformeet conserve également des échantillons pourdes protocoles de recherche de type PHRC(Programme Hospitalier de Recherche Clinique)et pendant la durée de l’étude, ceséchantillons sont cédés exclusivement auxinvestigateurs désignés.A la fin de l’étude,ils seront soit détruits soit intégrés, sousréserve de qualification, au catalogue duCRB (en cours de création) afin de lesmettre à la disposition de la communautéscientifique.Dans ce cadre, le CRB apporte une aideméthodologique afin d'optimiser et d'harmoniserles conditions de prélèvement, detransformation et de transfert des échantillonsbiologiques auxquels sont associées lesdonnées clinico-biologiques anonymiséesselon la législation en vigueur.A. Robaglia-Schlupp, K. Bertaux,A. De Sandre, N. Lévy et P. Cau> Les nouvelles donnéesde la Génétique ChromosomiqueDes chromosomes aux puces à ADNEn un peu moins de 50 ans, la cytogénétiquehumaine en généralet la cytogénétique médicale enparticulier ont connu des progrèsmajeurs qui ont permis d’améliorer la résolutiondes analyses et d’identifier unnombre de plus en plus élevé d’anomalieschromosomiques.L’introduction parTijo et Levan,en 1956,duchoc hypotonique ainsi que la mise au pointdes techniques de marquage ou “banding”chromosomique dans l’équipe de Dutrillauxet Lejeune en 1971,sont les pierres angulairesde ce qu’on appelle aujourd’hui “la cytogénétiqueconventionnelle”. Ces progrès ontpermis d’établir à 46 le nombre de chromosomesde l’espèce humaine, d’identifierla première anomalie chromosomique, lesyndrome de Down, en 1959, par l’équipefrançaise du Pr J. Lejeune et de décrire desremaniements chromosomiques de structurede grande taille (plus de 7 Mb).Dix ans plus tard, la synchronisation descultures cellulaires, technique permettantla despiralisation des chromosomes etl’identification de microremaniement chromosomiquede petite taille (4 Mb), a faitbasculer la cytogénétique dans le domainede la “microcytogénétique”. Mais l’essor dela microcytogénétique ne s’est produitqu’avec le développement des sondes fluorescentes.C’est ainsi que l’hybridation in situen fluorescence (FISH) sur préparationschromosomiques ou interphasiques s’estrépandue dans les laboratoires de cytogénétiquepermettant l’étude ciblée d’une régionchromosomique donnée afin de confirmerdes syndromes microdélétionnels ou de mieuxcaractériser les anomalies chromosomiquesidentifiées en technique conventionnelle.En 2001, par le jeu de combinaison desfluorochromes, l’étude globale du génomeen FISH est devenu possible (M-FISH) bien quel’utilisation de cette technique reste limitéeen raison d’un faible pouvoir résolutif etd’un coût élevé.Mais la vraie “révolution moléculaire” de lacytogénétique a été réalisée par l’apparitiondes techniques d’hybridation génomiquecomparative,initialement sur chromosomesmétaphasique, en 1996, et par la suite surmicroréseau d’ADN, encore appelé pucesà ADN. Le pouvoir résolutif de ce typed’analyse est considérablement augmentéet des remaniements chromosomiques dequelques kilobases peuvent être identifiés.Onparle désormais de“caryotype moléculaire” !Tous les domaines de la cytogénétique médicale- cytogénétique prénatale,cytogénétiquepost-natale, oncocytogénétique - ont suprofiter de ces avancées,élargissant ainsi lesindications de ce type d’analyses.Récemment,une plate-forme d’analyse par puces à ADNest devenue opérationnelle dans le Départementde Génétique Médicale,permettantd’élargir la gamme d’explorations génétiquesréalisées dans le cadre de l’AP-HM.Cependant, ces nouvelles techniques decytogénétique moléculaire ont révélé unaspect inattendu de l’organisation du génomehumain :la présence,chez chaque personne,d’un nombre variable de certaines régionsdu génome, ou de variations de structure,participant à la réalisation de l’individualitégénétique de chacun. Le si connu adage“Tous pareils, tous différents”devient ainsiune réalité scientifique, réalité qui émerveillemais qui suscite aussi de nombreusesquestions.Cornel Popovici, Chantal Missirian,Anne MonclaL’écho de la recherche > Mars 2010

24 I DossierD O U B L E F O C U S> La Progeria ousyndrome de Hutchinson-GilfordDe la découverte du gène à un essai thérapeutiqueau CHU Timone pour une maladie rare du vieillissementLa Progeria de Hutchinson-Gilfordest une maladie génétique grave,rare, inéluctablement létale à l’âgemoyen de 13 ans, actuellement sanstraitement. Les premiers symptômes apparaissentgénéralement entre 18 et 24mois, par une cassure des courbes decroissance. Progressivement, les patientsdéveloppent une importante lipoatrophie etamyotrophie,des ostéolyses,une ostéopénie /ostéoporose,une alopécie et une absence decils et de sourcils,ainsi qu'une artériosclérosemajeure diffuse. Celle-ci est le plus souventà l'origine du décès, par infarctus du myocarde.Cette pathologie,connue depuis la findu XIX e siècle, se caractérise par des signesde vieillissement prématuré et accéléré.L’anomalie génétique responsable a été miseen évidence par l’équipe de recherche dirigéepar le Professeur Lévy en 2003,(De Sandre-Giovannoli et al.,Science 2003).La Progeriaest due à une mutation ponctuelle dominantedu gène LMNA,se produisant dans la lignéegerminale paternelle ou maternelle. La mutationentraîne la production d'une protéineaberrante appelée “progérine”. Cette protéinenucléaire ubiquitaire, dérivée de laLamine A, ne peut pas être métaboliséecorrectement et s’accumule dans les cellulesoù elle exerce des effets toxiques retentissantau niveau systémique. Les multiplesétudes explorant la physiopathologie de laProgeria, dont celles auxquelles le groupedu Professeur Lévy a contribué (Varela etal., Nature Medecine 2008), ont indiquéqu’il pouvait être pertinent d’orienter lesapproches thérapeutiques vers une modificationchimique de la protéine aberrante,parl’utilisation de traitements pharmacologiques.En particulier,puisque la progérine maintientde manière aberrante un groupe prényle(farnésyl-pyrophosphate ou géranylgéranylpyrophosphate),l’utilisation combinée dedeux molécules (une statine et un aminobiphosphonate)réduisant la production intracellulairesde groupements prényles a montréson efficacité préclinique sur plusieurs paramètresde la maladie, y compris l’espérancede vie.De gauche à droite : Patrice Bourgeois, Nicolas Lévy, Sabine Sigaudy, Pierre Cau, Annachiara De Sandre-Giovannoli,Patrice Roll, Joëlle Micaleff-RollCes résultats ont servi de base à la miseen œuvre d’un protocole thérapeutiquemonocentrique, prospectif, ouvert, basé àl’Hôpital d'Enfants de la Timone. Cet essaid’une durée de trois ans s’adresse à 15 enfantseuropéens atteint de Progeria. Il est menégrâce à la collaboration entre le Départementde Génétique Médicale dirigé par le Pr Lévy(Dr De Sandre-Giovannoli, Dr Sigaudy, DrBourgeois),le Centre d'Investigations CliniquesUnité de Pharmacologie Clinique et d'EvaluationsThérapeutiquesdu Pr Blin (Dr Micallef-Roll), le Service d’Oncologie Pédiatriquedirigé par le Pr Bernard (Dr Gentet et Dr.André) et les différents services de l’AP-HMimpliqués dans les explorations cliniqueset biologiques des enfants,dont notammentles Services de Biologie Cellulaire du Pr Cau(Dr Roll) et le Laboratoire d’Hématologie del’Hôpital de la Conception / Unité INSERMUMR_S 608 du Pr Dignat-George (Dr Sabatier).Le protocole est promu par l’AP-HM. Il estfinancé par le Ministère de la Santé, via unPHRC National, pour tous les examensmédicaux et les frais d'hospitalisation, etpar l’AFM pour tous les frais de déplacementet d'hébergement des familles. Il a démarréen octobre 2008 sur 3 premiers patients pourune période d'observation de 6 mois selonles modalités proposées par l'AFSSaPS.Une seconde phase de recrutement a débutéà l'issue, en avril 2009.Aucune toxicité n’aété observée chez les 12 enfants inclusjusqu'à présent. Il est encore un peu tôtpour parler de bénéfices de ce traitementpour les enfants, même si des résultats encourageantssont observés chez les 3 patientstraités depuis un an.Des approches thérapeutiques alternativeset éventuellement complémentaires pourcette maladie sont en cours au sein del’Unité INSERM UMR_S910, dirigée par lePr Lévy, dans laquelle ont été générés deuxmodèles de souris reproduisant la Progeria.Sabine Sigaudy,Annachiara De Sandre-Giovannoli,Joëlle Micaleff-Roll, Patrice Roll, Pierre Cau,Patrice Bourgeois, Nicolas lévyL’écho de la recherche > Mars 2010

Dossier I 25> Maladiede Charcot-Marie-ToothEtude sur les effets de l’acide ascorbiqueEtude d’un an, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôléecontre placebo,avec de hautes doses d’acide ascorbique dans la maladiede Charcot-Marie-Tooth de type 1A.> ContexteLa maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT)est une neuropathie périphérique à transmissionhéréditaire pour laquelle la formegénétique la plus fréquente est CMT1A, affectantapproximativement 1 naissance sur2 500. C’est un désordre dégénératif dusystème nerveux qui résulte de manièreprédominante en une atrophie musculairedistale progressive et en une perte de sensibilitédes régions affectées.Il n’existe encoreaucune thérapie spécifique chez l’homme.Cependant,il a été montré dans un modèlede souris transgénique de CMT1A, quel’acide ascorbique (AA) réduit la démyélinisationet améliore la fonction musculaire.> MéthodesNous avons conduit la première étuded’un an, randomisée, en double aveugle,contrôlée contre placebo,entre septembre2005 et octobre 2008,conçue pour évaluerla sécurité et l’efficacité de l’acide ascorbique(1 g/jour ou 3 g/jour), chez des patientsadultes atteints de CMT1A. Les patientsqui présentaient des symptômes moteursétaient diagnostiqués pour la CMT1A parun examen clinique et une confirmationpar génotypage. Les patients éligiblesétaient randomisés selon un ratio 1 :1 :1pour recevoir 1 g/jour d’acide ascorbique,3 g/jour d’acide ascorbique ou un placebo,selon des blocs de randomisation de douze,une stratification selon les centres (Marseille,Lyon,Paris) et le genre.Tous les investigateurset les participants étaient en aveugle pourl’attribution du traitement.L’objectif primaireétait le CMT Neuropathy Score (CMTNS)à 12 mois. Les critères secondaires étaientle Quantified Muscular Testing (QMT), lafréquence des pas,la severity-Clinical GlobalImpression (CGI-S), la qualité de vie, et deséchelles analogiques visuelles pour estimerla fatigue, la douleur, les crampes et les difficultésà la marche. Cette étude est enregistréedans la base de données Orphanet,sous le numéro ORPHA60779.> RésultatsLes patients recevaient oralement 1g/jourd’AA (n=56),3 g/jour (n=61) ou un placebopendant 12 mois. Nous n’avons pas trouvéde différence significative sur le critèred’efficacité primaire CMTNS (p=0.14). Eneffet, les valeurs de changement (valeur à labase moins valeur à 12 mois) pour lesgroupes placebo et 1 g/jour d’AA étaientrespectivement de 0.5 (-0.3 à 1.4) et 0.7 (-0.0 à1.4),alors que la valeur pour le groupe 3 g/jourd’AA était de -0.4 (-1.2 à 0.4).Aucune différencesignificative n’était observée surles mesures des critères secondaires. Unedifférence significative post hoc a été observéesur le critère CMTES, sous scorede l’échelle CMTNS qui a été montré parles auteurs de l’échelle comme plus sensibleau changement que le score principal.> InterprétationL’acide ascorbique était sûr et bien toléréchez les patients avec CMT1A. Le groupeplacebo avait une augmentation attendue dela moyenne du CMTNS alors que le groupe3 g/jour d’AA ne l’avait pas.Cependant,l’efficacitéavec 3 g/jour d’AA chez les patientsadultes avec CMT1A n’a pas été formellementdémontrée.> FinancementsSupporté par une subvention du Ministèrefrançais de la santé (PHRC national 2004)et de l’AFM (Association Française contreles Myopathies).L’AP-HM a été le promoteurde cette étude.Joëlle Micallef, Shahram Attarian, Odile Dubourg,Pierre-Marie Gonnaud, Jean-Yves Hogrel,TanyaStojkovic, Rafaelle Bernard, Elisabeth Jouve,Severine Pitel, Francois Vacherot, Jean-FrancoisRemec, Laurent Jomir, Eric Azabou,Mahmoud Al-Moussawi, Marie-Noelle Lefebvre,Laurence Attolini, SadekYaici, Daniel Tanesse,Michel Fontes, Jean Pouget, Olivier BlinEnseignements tirésde cette étudeet prolongementsCe travail a bénéficié d’une collaborationétroite avec les associationsde patients (CMT France et AFM) dès laconception du protocole. C’est sûrementun facteur clé de sa réussite. De la mêmefaçon, l’expérience dans la recherchetranslationnelle et les maladies orphelinesdu CIC-CPCET à la Timone, lacollaboration avec les services cliniques,le service de génétique et les CIC desautres villes ont permis de garantir laqualité des données jusqu’au termede l’essai. Ce modèle est maintenantutilisé dans plusieurs protocolesmenés dans les maladies génétiques.Enfin, la valorisation de ce travail versle patient est assurée par la collaborationavec une Start Up marseillaise (Murigenetics)qui a obtenu la désignationorpheline, et aura pour charge demettre au point une nouvelle formegalénique adaptée à un usage prolongéchez l’adulte et l’enfant, et surtoutla réalisation d’un essai à pluslong terme afin de pouvoir concluresur l’intérêt de l’acide ascorbique àfortes doses comme traitement enregistréde la maladie de Charcot MarieTooth 1A.L’écho de la recherche > Mars 2010

26 I Projets de recherche> Utilisationdu sang de cordon en RechercheL’approvisionnement en sang de cordonet cordons ombilicaux humainsprovenant de volontaires sains ou dedifférentes situations pathologiquesciblées est essentiel aux activités de recherchedéveloppées au sein de l’AP-HM et des structuresde recherche associées. Ce matérielbiologique est en effet un outil indispensablepour la recherche fondamentale,précliniqueet clinique dans les domaines très largesque sont la biologie vasculaire,la biologie descellules souches et la médecine régénération.En cela, il constitue aussi un “réactif biologique”valorisable auprès de l’industrie dumédicament et du diagnostic in vitro.Ce document développe les applications quien sont faites au sein de l’Unité INSERMUMR-S608,et du laboratoire d’Hématologiedu Conception en relation avec le Laboratoirede Culture et Thérapie Cellulaire (CICBiothérapie 510) et indique les autres unitéségalement utilisatrices.Il présente en annexelesprincipalespublications,contratsderecherche,et brevets issus de cette recherche.> UMR-S608 :Physiopathologie del’endothélium vasculaireLe sang placentaire et les cellules dérivéesdes cordons ombilicaux constituent unmatériel biologique nécessaires pour menerdes recherches en physiopathologie vasculaireet transférer ces connaissances vers unemeilleure prise en charge des pathologies vasculairesà travers le développement destratégies thérapeutiques innovantes et debiomarqueurs utiles au monitoring vasculaire.Cellules souches du sangde cordon et thérapie cellulaireDe par sa richesse en cellules souches et sonaccessibilité, le sang de cordon est uneressource biologique majeure pour la recherchedans le domaine de la médecine régénérative.En particulier, un des axes de notre unitéest focalisé sur le potentiel thérapeutique desprogéniteurs endothéliaux du sang de cordondans de nouvelles stratégies d’angiogénèsethérapeutique applicables aux pathologiesischémiques.Notre objectif spécifique est de développer etde valider un produit de thérapie cellulaire originalconstitué de progéniteurs endothéliauxpurifiés et expansés par culture in vitro,pouvant être une alternative à l’utilisation decellules mononuclées médullaires proposéeactuellement.L’avantage de ce type de produitde thérapie cellulaire est l’enrichissement encellules spécifiquement capables d’activitévasculogénique dont la faible teneur dans lamoelle osseuse autologue estunfacteurlimitant,ainsiquelecaractère non invasif du prélèvement.Nous avons développé un modèle d’isolementet d’expansion in vitro des progéniteursendothéliaux à partir du sang de cordonhumain. Ces cellules sont utilisées pour lestravaux suivants :Des travaux fondamentaux ciblés sur :la caractérisation de différentes sous-populationsde cellules souches à activité vasculogéniqueL’écho de la recherche > Mars 2010

Projets de recherche I 27la compréhension des mécanismes moléculairesqui participent à l’activité angiogéniquede ces cellulesDes travaux précliniques qui consistent à :Développer des procédés d’isolement etd’expansion des progéniteurs endothéliauxdu sang de cordon compatible avec uneutilisation à visée thérapeutique.Valider l’intérêt d’une transplantation deprogéniteurs endothéliaux dans la régénérationvasculaire dans des modèles animauxd’ischémie périphérique ou cérébrale ourénale et évaluer le bénéfice fonctionnelassocié à l’utilisation de ces cellules.Proposer différentes stratégies de “préconditionnement”ou prétraitement pharmacologiqueou biologique des cellules ayantpour objectif d’accroître,avant leur injection,leur pouvoir de néovascularisation.Des essais cliniques :Ces programmes, en cours de mise enplace avec le Service de néonatologie duPr Siméoni,vont étudier l’intérêt des cellulesmononucléées du sang de cordon autologuedans la réparation neurologique post asphyxienéonatale.Sang de cordon, cordon etphysiopathologie des maladies vasculairesLe sang de cordon et les cellules endothélialesextraites de la veine ombilicale humainereprésentent un matériel accessible de manièrenon invasive pour mieux comprendrel’influence de pathologies ou facteurs périnatauxsur le risque vasculaire.En particuliernotre équipe développe un programme derecherche sur la programmation précoce desmaladies vasculaires qui consiste à identifier,à partir du sang de cordon de d’enfantsnés prématurés ou avec un faible poids, différentesperturbations (génomiques, épigénétiques,ou fonctionnelles) de l’équilibrelésion régénération de l’endothélium pouvantprédisposer à la survenue de pathologiescardiovasculaires objectivées à l’âge adulte.Sang de cordon,cordon et développementde biomarqueurs du risque vasculaireLe laboratoire d’hématologie a développé uneplate-forme innovante d’exploration vasculaireciblée sur la mesure de biomarqueurs tels queles microparticules,progéniteurs et cellulesendothéliales circulantes utiles au diagnostic,pronostic ou suivi thérapeutique des pathologiescardiovasculaires ou tumorales.Ces déterminations sont réalisées dans lecadre de Protocole de Recherche Clinique oude prescriptions ciblées internes ou externesà l’AP-HM. Les progéniteurs endothéliauxet les cellules endothéliales facilement obtenusen grandes quantités à partir du sang placentaireet cordon ombilicaux sont indispensablesà la mise en ouvre de cesexplorations car elles constituent les“réactifscellulaires” indispensables aux systèmes destandardisation et d’étalonnage. Elles sontégalement nécessaires pour assurer les développementset optimisations méthodologiquesqui caractérisent ces technologies innovantes.Cet aspect s’est accompagné d’unevalorisation auprès de l’industrie du diagnosticin vitro avec dépôts de plusieursbrevets et développement de trousse dedosage commercialisés dans le domainedes biomarqueurs vasculaires.Nos travaux de recherche clinique sur lesbiomarqueurs endothéliaux se déclinentsur trois axes :Le développement et la standardisationdes méthodologies.Ce travail est mené dans le cadre des souscomitésde standardisation des marqueursendothéliaux de la Société Internationaled’Hémostase et Thrombose coordonnéspar notre laboratoire.Une meilleure connaissance de la significationclinique de ces marqueurs.Grâce à ces méthodes, différentes étudesréalisées ou en cours participent à documenterl’intérêt de ces marqueurs dansl’évaluation du risque vasculaire aveccomme principaux domaines d’applicationla pathologie rénale , la transplantation, lesmaladies auto-immunes et inflammatoireset les pathologie cardiovasculaires.L’utilisation de ces biomarqueurs pouroptimiser le développement et la mise enœuvre et le monitoring de stratégies dethérapie cellulaire en médecine régénérativevasculaire. Il s’agit d’appliquer ces explorationsendothéliales à la caractérisation biologiqueet au contrôle qualité des produitscellulaires utilisés dans le cadre des essaiscliniques de thérapie cellulaire des pathologiesischémiques conduits dans le cadredu CIC-Biothérapie.Culture de cellules endothéliales et decellules musculaires lisses à partir desvaisseaux ombilicauxLes cultures primaires de cellules endothéliales(HUVEC) et de cellules musculaireslisses à partir des vaisseaux du sang decordon constituent le principal modèled’étude in vitro de l’endothélium vasculaire.Notre équipe à l’UMR-S 608 utilise cesmodèles pour :Mener des recherches en amont sur labiologie endothélialeComprendre les mécanismes physiopathologiquesdes altérations endothélialeset de l’athérosclérose accélérée associéeà différentes pathologies comme l’Insuffisancerénale, les pathologies auto-immunes etinflammatoiresTester différentes approches pharmacologiquesà visée vasculaire. Dans ce cadre,les cultures de cellules endothéliales desmodèles valorisables auprès de l’industriepharmaceutique pour évaluer de nouveauxmédicaments.Pr Françoise Dignat GeorgeAutres structuresde recherche utilisatricesD’autres structures de Recherche Hospitalo-Universitaires expriment des besoinspour du matériel biologique dérivé du sangdecordonoudescordonsombilicauxhumains.Nous nous limiterons dans le présent documentà lister ces structures demandeusessans développer leur utilisation et domained’application spécifiques.Parmi elles :Unité des Rickettsies,URMITE CNRS-IRD UMR 6236, Faculté deMédecine, Marseille, Pr D. RaoultInserm UMR910"Génétique Médicale et GénomiqueFonctionnelle," Faculté de Médecine,Marseille. Pr N. LevyInserm,U626, Marseille; Faculté de Médecine,Marseille, France. Pr MC AlessiInsermU911 (CRO2), Faculté de Pharmacie, PrD. Lombardo,L’écho L’écho de la de recherche la recherche > Septembre > Mars 2010 2009

28 I Projets de recherche> Les statines : une nouvelle piste pourle traitement des pneumonies acquisessous ventilation mécanique ?Les pneumopathies nosocomiales figurentau second rang des infectionsacquises en milieu hospitalier. Enréanimation,ces infections sont mêmesles plus fréquentes, en particulier chez lesmalades ventilés. Au préalable, il convientde définir les pneumopathies nosocomiales :il s’agit d’infections pulmonaires acquisesaprès 48h au moins d’hospitalisation. Lespneumopathies acquises sous ventilationmécanique (PAVM) ne concernent que lespneumopathies nosocomiales acquises après48h au moins de ventilation mécanique.L’incidence des PAVM se situe entre 15 et30% des malades ventilés et la mortalitévarie selon les travaux de 24 à 50%.Une antibiothérapie est pour le momentla seule stratégie préconisée pour le traitementdes PAVM.Cependant,la supérioritéde cette stratégie sur une autre n’est pasdémontrée en dehors de la précocité dutraitement et son adéquation en terme desensibilité bactérienne.Il serait donc intéressant de se tourner versun certain nombre de traitements adjuvants.Les statines sont des molécules qui sontgénéralement utilisées pour remédier àl'hypercholestérolémie. Elles permettentune diminution du cholestérol en inhibantune enzyme régulatrice de sa voie de synthèseendogène. Cependant, il a été démontrérécemment que les statines sont capablesde moduler l'inflammation.Ainsi, quelquesétudes cliniques rétrospectives récentessuggèrent que les statines pourraient bénéficieraux patients présentant un sepsisd’origine bactérienne en réduisant la mortalitéassociée aux bactériémies et l’évolutionvers un sepsis sévère.Il existe donc un rationnel biologique enfaveur d’un effet des statines au cours desétats septiques.Bien que ces études suggèrent une réductiondu risque de survenue et de la gravité des étatsseptiques chez les malades préalablementtraités par statines, elles ne permettent pasde dire si l’administration d’un traitementpar statines au cours des infections pourraitêtre bénéfique en terme de morbi-mortalité.C’est là le principal but de l’étude STATIN-VAPqui concerne 45 réanimations en France.Cette étude financée par un PHRCconduite par l’équipe du Pr Papazian est lepremier travail prospectif en double aveugleconsacré à l’étude de l’effet sur la mortalitéde l’adjonction d’une statine au traitementantibiotique des suspicions de pneumoniesacquises sous ventilation mécanique.Mlle Moussa, Pr Papazian, Patrick Sudour> Recherche sur la pandémiede grippe A H1/N1L'AP-HM contribue à la recherche sur la pandémie de grippe A/H1N1 à travers un de ses programmesinterrégional centré sur les virus des fièvres estivales.Les premiers résultats du projet derecherche sur les virus causant desfièvres estivales dans le sud-est de laFrance (coordonné par le Dr RémiCharrel) démontrent que ne nombreuxvirus respiratoires circulent chez l'hommeet causent des infections même pendant lapériode estivale. Une batterie de 22 virus(grippeA,grippe B,grippeA/H1N1,grippe C,rhinovirus,4 coronavirus,virus parainfluenza,bocavirus, polyomavirus WU et KI, métapneumovirus,entérovirus, virus respiratoiresyncytial, cytomégalovirus, paréchovirus) aété recherchée systématiquement chez despatients présentant un syndrome infectieuxrespiratoire. 44% des patients étaientinfectés par au moins 1 de ces virus. Cecidémontre que les virus respiratoires necausent pas des infections qu’en hiver, maisaussi pendant la période chaude et que seuleune approche de recherche systématiquepermet d'identifier l'agent en cause. Mêmeen situation épidémique ou pandémique,plusieurs virus circulent simultanément,causant des syndromes cliniques identiquesou ressemblants, empêchant par là mêmede faire un diagnostic clinique.Actuellement,moins de 10% des patients testés suspectsde grippe pandémiqueA/H1N1 sont infectéspar ce virus, ce qui renforce la nécessité deconnaître les virus causant ces infectionsrespiratoires.Dans ces conditions, il est urgent de généraliserune approche reposant sur un screeningsystématique d'une large batterie de viruspour une meilleure connaissance épidémiologique,mais également diagnostiquedes infections respiratoires virales.L’écho de la recherche > Mars 2010

Innovations I 29> Une réussite européenne :MitoTarget> ContexteActuellement, l’AP-HM participe à deuxprojets européens, ainsi qu’à deux projetsinitiatives technologiques conjointes ouprojets IMI (Innovative Medicines Initiative).Parmi les mesures destinées à promouvoirl’innovation, les projets européens sont organiséspar les programmes-cadres de rechercheet de développement (PC).Les PC sont les principaux outils financiersgrâce auxquels l’Union européenne soutientles actions de recherche et développementqui englobent presque toutes les disciplinesscientifiques. Mis en place en 1984, ils couvraient,jusqu’au 6 ème PC inclus,une périodede cinq ans dont la dernière année de l’un etla première année du suivant se chevauchaient.L’actuel 7 ème PC est destiné à poursuivre lacréation de l’espace européen de la rechercheet à répondre aux besoins de l’Union européennedans le domaine de l’emploi et de lacompétitivité.Ses objectifs sont d’améliorerle dynamisme, la créativité et l’excellencede la recherche européenne et aussi desoutenir la coopération transnationale. Ceprogramme couvre une période de sept ans,de 2007 à 2013,et s’adresse à tous les acteurspotentiels de la recherche : Universités, organismesde recherche, petites, moyennes,grandes entreprises, chercheurs, ONG.Le 7 ème PC se base sur quatre grands programmesspécifiques :I. Coopération : Renforcer la coopérationtransnationale dans les domaines de recherche;II. Idées :Promouvoir la recherche proposéepar les chercheurs eux-mêmes ;III. Personnes :Améliorer le potentiel humaindans la recherche et la technologie à traversles bourses de mobilité “Marie Curie” ;IV. Capacités : Développer les capacitésde recherche.En vigueur depuis le 1 er janvier 2007, ce PCdispose d’un budget de plus de 50 milliardsd’euros (soit plus de 60 % d’augmentationpar rapport au programme-cadre précédent).Ces fonds sont dépensés sous forme desubventions accordées aux acteurs de larecherche dans toute l’Europe et ailleurs,pour cofinancer des projets de recherche,dedéveloppement technologique et de démonstration.Les subventions font l’objet d’uneforte compétition et sont accordées sur labase d’appels à propositions et d’une procédured’examen par les pairs. Les activitésfinancées par ce programme-cadre doiventprésenter une“valeur ajoutée européenne”afin d’être complémentaires aux programmesde recherche nationaux.> 16 participantsen EuropseLe projet MitoTarget s’intitule exhaustivement :“Mitochondrial dysfunction in neurodegenerativediseases :towards new therapeutics”.C’est un projet européen financé par le 7 èmePC, sélectionné suite à l’appel HEALTH-2007-2.2.1-7 :“Restorative approaches fortherapy of neurodegenerative diseases”.Il adémarré le 1 er février 2009 et devrait durertrois ans.MitoTarget est un projet ambitieux destinéà fournir des données solides dans le butde mieux comprendre et exploiter le lienexistant entre le dysfonctionnement mitochondrialet le dysfonctionnement neuronaldans les maladies neurodégénératives.En effet,le dysfonctionnement mitochondrialest un critère majeur des désordres neurodégénaratifstels que la maladie d’Alzheimer,la maladie de Parkinson, la maladie de Huntingtonet la Sclérose LatéraleAmyotrophique(SLA). Cependant, l’élément reliant le dysfonctionnementmitochondrial à la pathogéniede certaines de ces maladies doit encore êtreélucidé. De plus, dans certaines pathologiesoù ce lien a déjà été établi, des questionssubsistent sur l’éventuelle existence de ciblesthérapeutiques spécifiques impliquées dansce dysfonctionnement.Ce programme de recherche rassemble unconsortium de scientifiques et de cliniciensmené parTrophos SA,société pharmaceutiquefrançaise qui développe des thérapeutiquesinnovantes pour des besoins médicaux nonsatisfaits en neurologie et cardiologie.Cettesociété détient une série de composés chimiquesbrevetés d’oximes du cholestérolcandidats médicaments dont le principal,l’olesoxime (TRO19622) agit sur les poresmembranaires des mitochondries et présentedes activités neuroprotectices et neurorégénératives.Le projet MitoTarget a pour objectif d’acquérirune plus grande compréhension du rôle de ladysfonction de la mitochondrie et d’évaluerle potentiel thérapeutique de la nouvelleclasse de composés de Trophos dans unemaladie neurodégénérative sévère,la SLA oumaladie de Lou Gehrig. C’est une maladieneurologique progressive et fatale pour laquelleil n’existe aucun remède. Le seulmédicament approuvé actuellement est leriluzole (Rilutek®,Sanofi-Aventis) qui prolongela survie des patients de deux à trois mois,mais ne présente pas d’effet bénéfique auxstades avancés de la maladie.> ConclusionLes PC offrent aux chercheurs la possibilitéde bénéficier de financements importantspour conduire des projets novateurs etouvrir la recherche au niveau européen etinternational.A la fin juillet est paru l’appel à propositionsde projets pour l’année 2010 du programmeCoopération organisé en dix thèmes. Cetappel porte sur le thème Santé et bénéficierad’un budget global de plus de 665 millionsd’euros pour les projets sélectionnés.Ainsi,la CE invite les chercheurs de toute l’Europeet au-delà à soumettre leurs propositions,qu’il s’agisse de recherche fondamentale,appliquée, translationnelle, d’activités dedécouverte ou d’essais cliniques (phases I et II).Anita CohenMitoTarget regroupe seize participants,localisés dans cinq pays européens(France, Allemagne, Royaume Uni,Belgique et Pays-Bas). Parmi eux,l’AP-HM est représentée par l’équipedu Professeur Jean Pouget (service deneurologie et des maladies neuromusculairesà la Timone).Le budget global de ce projet européens’élève à 10,37 millions d’eurosdont 6 millions sont financés par le PC.L’écho de la recherche > Mars 2010

30 I Innovations> Les STICs (Soutien aux TechniquesInnovantes et Coûteuses)Les STICs sont gérés au plan administratifet réglementaire par la Direction de la Rechercheet de l’Innovation. Les appels d’offreSTIC sont lancés annuellement par laDirection de l’Hospitalisation et de l’Organisationdes Soins (DHOS) et l’InstitutNational du Cancer (l’INCa). Ce soutien financiera permis d’améliorer la prise en chargedes études innovantes et coûteuses dansles établissements qui s’engagent en retourà mener une évaluation médico-économiquesur deux ans.A ce jour 45 dossiers sont en cours dontcinq sont coordonnés par l’AP-HM :Surmonter les obstaclesSTIC du Pr BOLLINI :" Apport de l'analysequantifiée de la marche et du mouvementdans l'évaluation des thérapeutiques chezl'enfant handicapé moteur" qui s'estachevé en 2009.STIC du Pr KREITMANN : "Evaluation médicaleet économique d'une organisation nationalepour la prise en charge des enfantsnécessitant une assistance circulatoirepneumatique, en attente d'une récupérationcardiaque ou en pont à la transplantation"STIC du Pr TSIMARATOS :" Adaptation de laprescription d'hémodialyse des paramètresfonctionnels de la fistule artérioveineuseet de son retentissement cardiaquechez l'enfant dialysé"STIC du Pr PERAGUT : "Etude multicentriqueet prospective de l'efficacité et de la tolérancedu traitement des lombosciatiqueschroniques secondaires au traitement chirurgicaldes discopathies lombaires par infusioncontinue intrathécale de morphine"STIC du Pr DRANCOURT : "Evaluation de laPCR en temps réel pour le diagnostic desméningites "Depuis 2000, le programme ministérielde soutien aux innovationscoûteuses permet chaque année,au titre de la promotion du progrèsmédical, de financer des projets d'ampleurnationale concernant plusieurs milliers demalades dans les établissements hospitaliers.Ce programme de soutien concerne exclusivementles innovations validées par uneétape préalable de recherche clinique etprésentant un impact potentiel importantsur le système de soins.Compte tenu de la spécificité des pathologies,deux programmes STIC sont promus,STICcancer et hors cancer.Les programmes STIC visent à inscrire destechniques coûteuses dans le champ de laT2A.Ils doivent donc inclure une évaluationmédico-économique aboutissant à la générationd’un tarif spécifique.Au terme de huit années d’existence,certaines difficultés récurrentes ontpu être identifiées a l’AP-HM.> En amont de l’étudeDifficultés essentiellement observées surles STIC financés en 2005-2006, ellesconcernent l’acquisition des équipements.Qu’il s’agisse d’une mise à disposition,location,ou achat de matériel et consommables,les procédures sont diverses et multiplescomme les interlocuteurs. Les directionsconcernées DSE, et pharmacies (centrale,de site) en charge de référencer les produitsà l’AP-HM et d’ouvrir un marché, sontsouvent informées après l’obtention duprogramme. Cette incertitude induit unralentissement en amont de l’étude etdes délais non respectés par la suite.> Après la notification etl’affectation del’enveloppe budgétaireaux établissementsIl arrive que les investigateurs soient prêts àcommencer l’étude alors que les conventionsne sont pas signées ou que les contrats de locationsont en attente.En ce qui concerne le suivi des crédits,depuis 2006,la mise en place d’UF spécifiquesa permis de tracer les dépenses,notammentlors des paiements des surcoûts hospitaliers.Les programmes STIC multicentriquesrencontrent des difficultés de mise en œuvreen raison des processus de déploiementvariant d’un établissement à l’autre.Il n’est pasrare de voir un centre clore son activité alorsqu’un autre la débute.Dans certains cas, il persiste une difficultéréglementaire pour définir le champ d’applicationdu programme STIC, qui se situeà la frontière entre recherche biomédicaleet étude observationnelle.Les crédits STIC sont affectés à l’établissementsous forme de dotations MIGACpour une durée ne pouvant excéder 2 ans.Jusqu’à présent,l’enveloppe était ventilée surL’écho de la recherche > Mars 2010

Innovations I 31tous les CHU participants. Depuis 2009, lescrédits sont exclusivement délégués auCHU où exerce le coordonnateur principal.Le CHU procède à l’affectation des partsdévolues aux établissements associés suivantdes modalités définies au moyend’une convention (circulaire DHOS du 12décembre 2008 relative aux STIC horschamp du cancer pour 2009). Ces dotationsseront exclusivement affectées à la sectiond’exploitation du budget et pourront concernerl’acquisition de consommables (dispositifmédicaux à usage individuel par exemple)la location de matériels, la formation et larémunération des personnels nécessairesà la réalisation du protocole et à l’évaluationmédico-économique.Le cas échéant,ces crédits s’ajouteront auxcrédits préexistants et seront strictementdestinés à couvrir le surcoût généré parl’innovation.Le soutien aux innovations doit conduire àaugmenter les moyens qui leur sont consacréset non pas à modifier les sources de financement.La demande financière présentée autitre du projet ne doit pas faire apparaîtreles dépenses que l’établissement prenddéjà en charge.Gageons de l’effet positif de la mesure enespérant que les CHU associés rendrontcompte de l’état d’avancement du STIC auCHU coordonnateur.Michel TsimaratosUn succès :“Amélioration de la qualité des soinsgrâce au monitorage non-invasif de l'accès vasculaire en hémodialyse pédiatrique”Adaptation de la prescription d’hémodialyse en fonction des paramètresfonctionnels de la fistule artérioveineuse et de son retentissement cardiaquechez l’enfant dialysé.L’insuffisance rénale chronique (IRC)est l'atteinte progressive et irréversiblede la fonction rénale. L’insuffisancerénale terminale impose la mise enplace d’un traitement de suppléance parhémodialyse, qui est indispensable à la vie.La prise en charge des enfants atteints d’IRCa lieu dans des centres de dialyse pédiatrique(soumis à autorisation ministérielle).La fistule artério-veineuse est le meilleuraccès vasculaire pour l’hémodialyse chezl’enfant. Peu de données sont disponiblesaujourd’hui sur les paramètres fonctionnelsde la FAV chez l’enfant.Notre STIC 2006 propose de mettre enœuvre un monitorage non invasif de l’accèsvasculaire en pédiatrie en France.Ce projetmulticentrique regroupe l’ensemble deséquipes de néphropédiatrie. Le matérielTransonic® utilise la technologie Doppler.Les données mesurées permettent l’adaptationdes paramètres de dialyse aux caractéristiquesfonctionnelles de la fistule, etce pour chaque malade individuellement. Ilest d’utilisation simple, au lit du malade,sans préparation particulière du patient. Ilest peu onéreux en consommables. L’interprétationdes résultats est simple et permetune réaction adaptée du clinicien.Ce projet d’ampleur nationale se donne unobjectif d’exhaustivité dans la prise encharge des enfants hémodialysés sur toutle territoire. Il regroupe tous les centresayant une autorisation ministérielle pourla pratique de l’hémodialyse pour enfants.Ce projet est de nature à permettre l’établissementde consensus et de règles dequalité dans la pratique de l’hémodialysepédiatrique.En septembre 2009,tous les centres ont puavoir accès au matérielTransonic® HD 02.Le nombre total de patients inclus au 1 erseptembre 2009 est de 77, constituantainsi la plus grande cohorte mondiale desuivi de fistule chez l’enfant.Les paramètres hémodynamiques mesuréspar le Transonic® sont globalement assezcohérents. Les résultats de débit vasculaire,débit cardiaque, recirculation, résistancespériphériques sont représentées sur lescourbes suivantes au moment de la mesure.La méthode utilisée permet de mettre enévidence une chute ou une augmentationdu débit vasculaire entre 2 séances.Elle génèreun signal lorsqu’il y a une différence de plusde 30% entre deux séances. Dans ce casun examen complémentaire (échographieDoppler) doit être programmé.Après avoir rencontré de grandes difficultéspour acquérir le matériel,les points les plusdifficiles à évaluer à ce jour sont l’aspectqualité de vie et l’impact médico-économiquede la technique.L’utilisation de cette technique a permis al’ensemble des centres de redéfinir leurcritères de surveillances des fistules chezl’enfant. Eu égard au nombre important dedonnées collectées,un reporting trimestrielest proposé aux centres participants.Isabelle Gautier,ARC CICpMichel Tsimaratos, Coordonateur CICpPour 2010STICS HORS CANCER 2010 STICS CANCER 2010Dépôt des résumés Lundi 12 Octobre 2009 Jeudi 15 Octobre 2009Publication de la Circulaire et des thèmes retenus Fin Novembre 2009 Fin Novembre 2009Dépôt des projets complets Lundi 25 Janvier 2010 Lundi 18 Janvier 2010Retour des décisions Printemps 2010 Printemps 2010L’écho de la recherche > Mars 2010

32 I Valorisation> La valorisation de la Recherche> ContexteDemande de brevet françaisDemande de brevet européenEn 2009, l'AP-HM (Assistance Publique -Hôpitaux de Marseille) a créé un guichetinnovation au sein duquel existe désormaisune cellule chargée de la valorisation del’innovation et du transfert des technologiesinnovantes.Cette entité a pour but d’assurer une interfaceactive entre tous les personnels de l'AP-HMà l'origine d'une innovation ou détenteursd'un savoir-faire et les entreprises médicaleset biomédicales françaises ou étrangèresafin de réaliser le transfert des technologiesinnovantes et de développer des partenariatsindustriels.5432Demande de PCT1Auparavant,en l’absence de structure interneadaptée,les résultats de l’AP-HM en matièrede valorisation étaient loin d’être en accordavec sa véritable activité de recherche etd’innovation. De plus, de nombreux personnelsde l’AP-HM appartenant égalementà divers organismes de recherche, la valorisationdes innovations était réalisée parces entités en leur seul nom.C’est dans ce contexte et dans une perspectivede croissance économique à longterme que l’AP-HM a décidé de se doterd’une structure spécifiquement dédiée à ladétection et à la valorisation de ses innovations.Son rôle est donc de protéger lesinnovations émanant de l’AP-HM par ledépôt de brevets ou autres titres de propriétéintellectuelle, et de les valoriser enles licenciant à des entreprises intéresséespar leur exploitation. Elle est aidée pourcela par ProtisValor Méditerranée,structureprivée de valorisation de l’Université de laMéditerranée, avec laquelle l’AP-HM asigné une convention-cadre le 10 juillet2009.02001> Les chiffres-clés2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008Avant 2006, l’AP-HM n’était copropriétaireque de 3 brevets dont un seul a fait l’objetd’une extension au niveau international.Depuis, l’activité d’innovation s’est développée,notamment par la création descentres ou réseaux thématiques de rechercheet de soins suite à la loi de programmen° 2006-450 du 18 avril 2006pour la recherche.Ainsi, aujourd’hui, ce nesont pas moins de 24 familles de brevetsqui sont en cours d’exploitation au sein del’Assistance Publique.Ainsi, 15 brevets ontété déposés en France avant 2009 dont 8ont fait l’objet d’extensions à l’étranger, et2 ont été déposés directement au niveauinternational (Figure 1). En 2009, 3 brevetsont déjà été déposés et 4 sont en coursde maturation.Parmi les 20 brevets déjà déposés par l’AP-HM, entre autres copropriétaires, plus duFigure 1 : Répartition des demandes de brevet déposées parl’AP-HM, entre autres copropriétaires, jusqu’en 2008.tiers sont le résultat de travaux effectuéspar le Professeur Didier Raoult et sonéquipe appartenant au réseau thématiquede recherche et de soins Infectiopole Sud.D’autre part, le quart des brevets déposésà ce jour trouvent leur application en oncologie,domaine largement exploité pardivers personnels de l’AP-HM.Concernant le transfert technologique desinnovations développées par des personnelsde l’AP-HM et protégées par brevet, nombreusessont les négociations en cours, etdeux contrats de licence ont d’ores et déjàété signés.Ils portent sur chacun des brevetsdéveloppés par le PrYvesAlimi,entre autresinventeurs.Anita CohenL’écho de la recherche > Mars 2010

Valorisation I 33> L’université de la Méditerranéeet l’AP-HM partenairespour la valorisation de la rechercheUne convention a été signée Le 10 juillet 2009 entre Protisvalor Méditerranée, lafiliale de valorisation de la recherche de l’Université de la Méditerranée etl’Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille.Cette Convention permet :- La prestation d’assistance et de conseil en matière de valorisation de la rechercheet de transfert de technologies ;- La gestion des contrats subventionnés par la Commission Européenne ;- Le partenariat concernant certains contrats d’expertises et de prestations de service.Elle agit au nom et pour le compte del’UniversitéLe capital de 450 000 € est détenu parl’Université de la Méditerranée à 73,3%,par PROXIPACA Finance à 10,6%, par SO-FIPACA à 10,6% par EZUS à 0,2%, et par laSociété Marseillaise de Crédit.Le Président de la SAS est l’Université dela Méditerranée représentée par son PrésidentLes principales activités de Protisvalor Méditerranées’organisent autour de quatremissions :1) Négociation et gestion descontrats et conventions de rechercheet des prestations réalisés par les laboratoiresavec le secteur privé ouavec des partenaires institutionnelsTraitement des aspects juridiques, propriétéintellectuelle, et financiers.Embauche de personnel en Contrat àDurée Déterminée, voire en Contrat àDurée IndéterminéeGestion des frais de mission, transport,hébergement, restaurationGestion des frais de fonctionnement etd’achat de fournitures, matériels...2) Assistance au montage et à lacoordination de projets de R&D, notammentdans le cadre du 6 ème PCRDJuridiqueAdministratifFinancierPropriété intellectuelle3) Gestion et Valorisation de la propriétéindustrielle relative à la protectiondes savoir-faire et des inventions deschercheursSensibilisation des chercheurs aux enjeuxde la propriété industrielle (partenariatavec l’INPI)Identification des compétences valorisablesau sein des laboratoires (partenariat avecl’ANVAR)Assistance au dépôt des brevets enpartenariat avec les structures de valorisationdes organismes associés à l’UniversitéGestion du maintien en vigueur et desextensions internationales des brevets del’UniversitéAssistance à la négociation et la concessionde licenceDe gauche à droite : Jean-Paul Ségade -Yvon Berland - Olivier Freneaux4) Favoriser l’émergence de start-upvalorisant les résultats de recherchedes laboratoires :Mise en relation avec les partenaires institutionnels(incubateurs, impulse, multimédia...)et financiers (Capital Risque...)Gestion de la participation de l’Universitéde la Méditerranée au capital des entreprisescrééesPréparation et suivi des dossiers liés à lamise en œuvre de la loi sur l’Innovation etla Recherche (commission de déontologie,contrats de valorisation...)L’écho de la recherche > Mars 2010

34 I Valorisation> L’AP-HM adhèreau dispositif ValorpacaLe conseil d’administration deValorpaca a validé l’adhésion de l’AP-HMle 12 novembre 2009Valorpaca est le dispositif mutualiséde valorisation de la recherchepublique en région PACA mis enplace par les 6 universités de larégion. Objectif : développer la valorisationde la recherche publique et fédérer letransfert technologique entre la recherchepublique et les entreprises. L’IRD, l’INRIAet donc l’AP-HM ont rejoint l’associationen 2009.Les financements apportés par le ministèrede la Recherche,la DRRT,le conseil régionalPACA, l’Europe au travers du FEDER, lesdépartements de la Région,laVille de Marseille,OSEO et l’INPI ont permis de mettre enplace une équipe de professionnels dutransfert de technologies ainsi qu’un fondsde maturation.Les deux principales missions deValorpacasont :accompagner les projets de valorisationissus des laboratoires de recherche pendantleur phase de maturation juridique(recherche d’antériorité, liberté d’exploitation,dépôt de brevets), technologique(étude de faisabilité, prototype, preuve deconcept, étude préclinique) et économique(positionnement marché, recherche departenaires industriels).favoriser les transferts de technologiesafin de soutenir la création d’entreprisesinnovantes et répondre aux besoins en innovationdes industriels.> Valorisation et maladies raresBrevets, publications et créations de valeurs industriellesLes projets de recherche clinique menésdans le Département de GénétiqueMédicale en lien avec l’unité de recherchemixte Université de la Méditerranée/Inserm(UMR_S 910) entraînent unevalorisation à court,moyen et long terme.A court terme,ce sont des brevets déposésdont l'Assistance Publique est co-propriétaire.Depuis 2006, trois brevets ont été déposésconcernant des approches thérapeutiquesdans le cadre des travaux effectués sur lespathologies du vieillissement prématuré et deseffets secondaires des traitements antiVIH.Une demande de désignation médicamentorphelin est en cours pour la progeria.Plus récemment, le peignage moléculairecomme technique permettant le diagnostic etl’exploration physiopathologique de la dystrophiefacio-scapulo-humérale a égalementété breveté en partenariat avec la sociétéGenomicVision. Enfin, en 2009, nous avonsdéposé un brevet relatif à la thérapie géniquepar“saut d’exon” dans les dysferlinopathies.Par ailleurs, des brevets ou des accords delicence portent notamment sur l’identificationde molécules évaluées pré-cliniquementdans le cadre du traitement du syndromede Rett par l’équipe de Laurent Villard.L’évaluation de l’efficacité démontrée in vitroet in vivo,après avoir conduit au brevet,a permisde démarrer le premier essai thérapeutiquepour cette pathologie,essai coordonné depuisMarseille par le Professeur Josette Mancini.L'AP-HM est partenaire d'un accord de licencerelatif à l'utilisation de ce premier traitement,qui a obtenu en 2009 un avis positif en vue d'unedésignation comme médicament orphelin.A moyen terme, la parution d'articlesscientifiques permet la diffusion des travauxdans la communauté scientifique et la reconnaissancedes expertises dans le domaine derecherche concerné.Grâce aux publicationseffectuées ces dernières années, le départementde génétique médicale et l’unité derecherches UMR_S 910 sont reconnus parmiles leaders nationaux et internationauxdans le domaine de la recherche sur lesmaladies rares.A long terme, la création devaleur peut être obtenue par l'exploitationcommerciale des résultats issus de la recherche,mais surtout,dans le cadre spécifiquedes maladies rares, les implications desdécouvertes touchent des domaines bienplus larges. Un exemple en est l'utilisationdu "traitement" expérimental de la Progeriapour une toute autre application. Il a étémontré que les inhibiteurs des protéases(IP) utilisés dans la lutte contre HIV ontpour conséquence secondaire d'inhiber aussila protéase responsable de la maturationdes lamines, mécanisme impliqué dans laProgeria,à l’origine de désordres cellulairesobservés chez les patients séropositifs traitésà long terme.Depuis l'automne 2008,un essaipré-clinique a démarré sur des cellules depatients HIV+ traités ou non par IP, afind'étudier l'accumulation de prélamine Afarnésylée et la réponse aux différents IP.Ceci permet d'envisager l'utilisation denotre combinaison de médicaments commetraitement adjuvant destiné à réduire leseffets secondaires des tri ou multi-thérapies.La valorisation profite également aux malades,puisque le développement de nouvellestechnologies permet un transfert entre larecherche et le diagnostic. Ainsi, le projeteuropéen (NMD-Chip) basé sur les pucesà ADN, vise à accélérer et à améliorer lediagnostic des maladies neuromusculaires,ainsi qu'à ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiquesdont les patients seront les bénéficiairesdirects.Le transfert technologiquede ces nouveaux outils diagnostiques misau point dans un cadre de recherche feral'objet d'un développement industriel etcommercial qui reste à définir avec tous lespartenaires impliqués.D’ores et déjà,basée sur les brevets déposésdans le cadre des travaux sur la progeriaet les maladies du vieillissement prématuré,la société PrenylBIO SAS a été créée.Pierre Cau, Patrice Bourgeois,Laurent Villard, Nicolas LévyL’écho de la recherche > Mars 2010

DRCI I 35De gauche à droite : Valérie Griset - Dr Nathalie Lesavre - Pr Philippe Berbis - Sylvie Bourrelly - Gabrielle Belpassi-Pegou> Le CIC de l’hôpital NordContact CIC Nord> Pr Berbisphilippe.berbis@ap-hm.fr> Dr N Lesavrenathalie.lesavre@ap-hm.fr> Gabrielle Belpassigabriellle.belpassi@ap-hm.frLe Centre d’Investigation Clinique (CIC)du CHU de Marseille, dirigé par lePrYvon Berland, existe depuis 1995.D’abord implanté à Ste-Marguerite,il s’est progressivement enrichi d’une équipesur chaque site de l’AP-HM : l’hôpital de laConception, l’hôpital Nord, l’hôpital de laTimone. Labellisé par l’INSERM (InstitutNational de la Santé et de la RechercheMédicale),le CIC de Marseille a pour fonctionde faciliter la recherche clinique dans l’hôpital,qui est une des trois missions du CentreHospitalier Universitaire de Marseille.L’équipe Nord du CIC de Marseille estopérationnelle depuis 2003 et se composed’un médecin responsable (Pr Philippe Berbisqui a succédé au Pr Charles Oliver), d’unpraticien hospitalier (Dr Nathalie Lesavre),dedeux IDE (Valérie Griset et Sylvie Bourrelly)et d’une secrétaire médicale (GabrielleBelpassi/Pegou), toutes trois diplôméespour être assistantes de recherche clinique(ARC),et de deuxARC :Lila Mokrani et Jean-François Cocallemen.L’équipe Nord du CIC est pluridisciplinaire,apportant son aide à des protocoles demédecine, de chirurgie ou de réanimation,aussi bien chez les adultes que chez les enfants.Le médecin,les infirmières,lesARC,se déplacentpour voir les volontaires sains ou malades,leur expliquer les protocoles,recueillir leurconsentement.Les patients ou les volontairessains peuvent également être accueillis etexplorés au sein du CIC en fonction desbesoins du protocole.22 protocoles sont actuellement en cours,en majorité institutionnels (Appels d’OffresAP-HM, Projets Hospitaliers de RechercheClinique),plus rarement pour des laboratoirespharmaceutiques, dans les disciplines aussibien médicales que chirurgicales.Plusieurs deces études relèvent du champ de la recherchephysiopathologique ou génétique.Les projetssont monocentriques ou multicentriques,nationaux ou internationaux.Quelque 200patients ont été inclus de façon prospectivedepuis le début de l’année 2009 au CICNord.L’ensemble de ces travaux est soumispour publication dans des revues scientifiquesmédicales.Depuis fin 2009, l’équipe Nord du CIC aintégré les nouveaux locaux du Pavillon Etoileau deuxième étage, doublant sa surface etsa capacité d’accueil des volontaires sainsou malades. Le CIC a été doté d’un laboratoireplus complet, contenant le matériel etles congélateurs nécessaires à la conservationdes échantillons biologiques recueillis.Ainsi, le CIC sera en mesure de répondreà la demande des nouveaux services quivont arriver au Pavillon de l’Etoile et quisont déjà très actifs dans le domaine de larecherche clinique :Chirurgie thoracique avecles Pr PascalThomas,Pr Christophe Doddoli,Pr Pierre Fuentes, Pr Roger Guidicelli.Pneumologie avec les Pr Philippe Astoul,Pr Fabrice Barlesi,Pr Pascal Chanez,Pr MartineReynaud-Gaubert.Le CIC Nord apporte sonsoutien pour tout projet,après approbationdu ComitéTechnique du CIC qui se réunittous les mois (thématiques pluridisciplinaireset cancérologiques en alternance).L’écho de la recherche > Mars 2010

36 I DRCI> Bilan intermédiaire de l’étude SAFIRE-8DLes Délégations à la Recherche Cliniqueet à l’Innovation (DRCI) de Franceont participé à un protocole intituléSAFIRE-8D (Suivi etAnalyse du Financementde la Recherche et de son Evaluation- projet 7 DIRC-DHOS). Ce projet, promupar la DRCI de Lyon (PHRC 2007), a pourobjectif de décrire le devenir des projetssoumis au PHRC.Cette action a été soutenuedepuis l’origine par les Délégations Interrégionalesà la Recherche Clinique (DIRC)et constitue l’amorce d’outils d’évaluationet de valorisation de la recherche hospitalière.Les indicateurs actuels semblent insuffisantspour traduire l’impact final de la recherchesur la qualité des prestations de soins, surl’état de santé de la population, ou sur lesperformances du système de soins,buts finauxde la recherche clinique.D’après une première évaluation du PHRC,il avait été démontré que l’évaluation nepouvait être réalisée qu’à distance de lanotification des crédits, dans la mesure oùle pic de publication avait lieu en moyenne6 ans plus tard. C’est pourquoi cette études’est intéressée aux 488 projets de recherchesoumis à l’appel d’offre du PHRC 2000(488 projets :167 pour l’AP-HP et 321 pourles autres DRC dont 35 pour notre DRCI).Cette étude d’une cohorte historique descriptiveet analytique s’est déroulée en 3étapes :La première étape a consisté à recueillir,à partir du dossier déposé dans chaque DRCI,les caractéristiques initiales des projetssoumis.La deuxième étape a consisté à interviewerles investigateurs coordonnateurs des projetssoumis à l’aide d’un questionnaire formatépour connaître le devenir des projets soumis.Une étude des résultats publiés sera réaliséepour établir la concordance avec le protocoleinitial et pour analyser les “Impact Factor”,mais également les impacts sur les pratiquesmédicales.L’AP-HM a accueilli favorablement cetteétude.En effet, en regroupant les résultats del’étude SAFIRE 8-D et quelques-unes desdonnées de notre DRCI, un premier bilanSuivi des projets déposésdans le cadre du PHRC NAT 2000 (fin 2008) via l’AP-HMFigure 19 %57 % Fini17 %3Ne veut pas répondre6Non commencé206En coursPromoteurs des 26 projetsterminés ou en coursFigure 2AP-HM 13 %* industrie - ministère - AP-HPconcernant les 35 projets déposés en 2000a pu être réalisé, dans le but d’améliorer larecherche clinique à l’AP-HM.> RésultatsLes résultats de la première étape sont extraitsd’un bilan intermédiaire. En effet, si 100 %des données administratives ont été recueilliespour les différentes DRCI,seulement un tiersle sont actuellement pour l’AP-HM (le recueila été différé et est encore en cours).Au niveau national,en données administrativessur 376 projets déposés et étudiés, plus de17 %133343Autres 12 %Investigateurs12 %IPC 15 %INSERM CNRS 12 %20 % ont obtenu un financement par cetappel d’offres (84). Notre DRCI obtient lemême ordre de grandeur :sur les 35 dossiers,7 ont été retenus.Sur le plan général et organisationnel,les deuxtiers des projets étaient multicentriques, etpour la majorité, réalisés à l’hôpital public.Sur le plan méthodologique, 55% desétudes sont expérimentales, 31% analytiqueset 14% descriptives.Les entretiens avec les investigateurs coordonnateursont permis de connaître le devenirdes projets soumis.Il faut noter que celui-ci n’a pu être connupour certains projets (investigateurs ayantL’écho de la recherche > Mars 2010

DRCI I 37quitté les services ou refusant de participer) :pour notre DRCI, 3 projets sur 35 sontconcernés soit 9 % (contre 23 % sur leplan national). Cela doit rester un point àaméliorer car pour progresser et redéfinirles objectifs de la recherche clinique à l’AP-HM,la participation et le point de vue de tousles investigateurs sont importants.Les premiers résultats des entretiens sontprometteurs.Au niveau national, sur le nombre de dossiersdéposés à cet appel d’offres PHRC2000, près des deux tiers ont débuté.Pour notre DRCI,(Figure 1),26 projets ont,débuté soit 74%,et 7 d’entre eux ont obtenule financement du PHRC 2000. Certainssont encore en cours aujourd’hui car ils ontdébuté tardivement (financement obtenuaprès 2000, autres appels d’offres PHRC,financements privés...). Pour les 20 projetsterminés, la durée moyenne de l’étude estde 41 mois (la durée la plus courte a été de12 mois et la plus longue de 93 mois) et esten accord avec la durée moyenne d’un PHRC.On observe que l’AP-HM est promoteurde la moitié des 26 projets débutés (Figure 2).Il semble largement possible d’augmentercette proportion. En effet, si la rechercheest réalisée au cœur de l’hôpital,au plus prèsdu patient, elle aboutira à des résultatsadaptés à ce dernier.La valorisation de la recherche clinique estessentiellement matérialisée par les publications.Parmi les études nationales débutées(n=139),59 % sont publiés avec près de 80 %des résultats conformes aux hypothèsesdes projets déposés.Concernant notre région, en 2008, oncompte 56 publications sur les 26 projetsétudiés soit une moyenne de 2,1 ± 1,71, ensachant que certaines études sont encoreen cours.Il ne faut pas perdre de vue qu’en plus de cespublications,une grande partie des résultatsde ces projets est publiée sous forme derapports d’étude ou de mémoires de thèse,lors de la formation des jeunes médecins,ce qui pourrait constituer une valeur ajoutéepour la valorisation.Le point faible de l’étude SAFIRE-8D estqu’une partie des données obtenues sontdéclaratives. De plus, en 2000, le principalappel d’offres était le PHRC National alorsqu’aujourd’hui, il existe d’autres appelsd’offres supplémentaires, notamment lePHRC interrégional.Les enseignements retirésdu projet SAFIRE sont donc en décalageavec la réalité actuelle.Des questions peuvent également se poser :Entre le dépôt des études au PHRC National2000 et le démarrage officiel de la totalitédes 26 projets (sur 35 déposés),quel que soitleur financement,il y a eu 7 ans :les derniersprojets n’ont démarré qu’en 2007.Commentdiminuer ce laps de temps pour assurer un bonsuivi des projets ?Des résultats, non développés précédemment,ont mis en évidence des modificationsdu protocole (entre le dépôt pour l’appeld’offres et la réalisation de l’étude).La moitiéde ces modifications fait suite à des difficultésde recrutement (insuffisance des patients,critères d’inclusion trop stricts) ou à unemotivation des collaborateurs décroissante.Faut-il insister sur une aide méthodologiqueet logistique ?Le bilan positif de cette étude est la miseen évidence, avec l’observation du devenird’un protocole, que les hypothèses émisespar les investigateurs sont de qualité et queces derniers ont montré une volonté deréaliser leurs projets :ainsi,75 % des projetsdéposés ont débuté malgré des difficultéspour obtenir un financement et presquetous ont donné lieu à une publication.D. Sanchez - N. CharvinQuel enseignementretiré de l’étude SAFIRE8D pour la DRCIde l’AP-HM ?La recherche clinique est un investissementcollectif et l’effort pour favoriserl’émergence de nouveau projets de recherchedoit être poursuivi.Selon les données de l’étude SAFIRE, ilapparaît une marge de progression.Les points importants à améliorer sontles suivants :augmenter le dialogue entre les investigateurset la DRCI et ainsi trouver dessolutions ensemble, pour notammentorienter les projets vers un financementapproprié à la recherche,renforcer l’information et la formationdes investigateurs,augmenter la part de promotion del’AP-HM (environ 50% des projets denos jours) en fournissant la structure etles moyens- Structure : hôpital, Centre d’InvestigationClinique (CIC) et relations avec l’Université- Moyen : en personnels : Assistants deRecherche Clinique (ARC) et Techniciensde recherche clinique (TEC) (forméschaque année au sein de la DIRC)Il ne faut pas oublier que le bénéficiairefinal de la recherche clinique est le patientet cette recherche doit avoir pourobjectif :Améliorer la qualité des prestations desoins,Avoir un impact sur l’état de santé dela population.D. SanchezL’écho de la recherche > Mars 2010

38 I DRCI> Formation continue des ARCs 2009Dans le cadre de la professionnalisationde la recherche biomédicaleau sein de la Délégation Interrégionaleà la Recherche Clinique(DIRC) Sud-Méditerranée, une formationcontinue est proposée à l’ensemble desAttachésde Recherche Clinique (ARC). Ils’agit d’une journée annuelle organisée àMarseille,aux amphithéâtres de l’Hôpital delaTimoneAdultes,à l’initiative de la Directionde la Recherche Clinique et de l’Innovationde Nice, en collaboration avec celle del’AP-HM.Une première journée de formation continues’était tenue le 7 février 2008 et avait ététrès favorablement accueillie par l’ensembledes acteurs de l’inter-région. Elle avait permisde réunir les 4 CHU (Nice, Nîmes,Montpellier et Marseille) afin d’échangersur les thématiques principales et les compétencesde chacun.L’ordre du jour concernaitl’application et l’adaptation pratiques desnouvelles dispositions réglementaires auxactivités de recherche clinique ainsi quel’actualité sur les actions mises en placedans le cadre de la DIRC en 2008.Cette action a été reconduite le 31 marsdernier avec succès,l’ensemble des équipesd’ARCs de l’inter-région ayant été invitéesau préalable à contribuer à la programmationdes thématiques abordées. Un avocatspécialisé en recherche biomédicale est intervenuafin de présenter les grands principesjuridiques et les modalités d’application dudécret relatif au prélèvement,à la conservationet à la préparation à des fins scientifiquesd'éléments du corps humain.Une deuxième thématique principale concernaitle retour d’expérience de la mise en placedu dispositif CeNGEPS (Centre National deGestion des Essais de Produits de Santé)et du logiciel SIGREC (Système d'Informationet de Gestion de la Recherche et des EssaisCliniques) au niveau de la DIRC.Ce type de formation, au-delà de sonrôle fédérateur au sein de l’Inter-région,permet d’encourager la dynamisationet la professionnalisation desAttachésde Recherche Clinique.D. Sanchez - N. Charvin> Programme de la journéede Formation des ARCs 201030 mars 2010Cette journée se déroulera endeux étapesAu cours de la matinée seront abordésdes principes généraux :- Avenir de la recherche en France :rapportMarescaux,instituts hospitalo-universitairesde recherche biomédicale,recherche translationnelle.- Actualités : présentation des nouvellesdispositions législatives et réglementaires(loi Jardé...)- Retour sur les procédures correctivesproposées par la FHF.- Rôle de l’ARC,éthique et intérêt du calculdu nombre de sujets nécessaires.Dans l’après-midi des ateliers seront proposésaux participants :Atelier 1Les examens biologiques dans les protocolesde recherche cliniqueAtelier 2Rôle de l'ARC dans l'optimisation du circuitdu médicamentAtelier 3Onco-hématologie : présentation de la disciplineet de ses particularités dans le domainede la recherche cliniqueAtelier 4Les grilles de surcoûts :modalités d’élaborationet nature des actes à prendre en considérationL’écho de la recherche > Mars 2010

Partenariat I 39De gauche à droite : Pr Dominique Rossi - Jean-Paul Ségade - Jean-Noël Guérini - Pr Guy Moulin - Pr Mathieu Ceccaldi> Le département investit dans l’innovationDe 1998 à 2008,12,6 millions d’eurosont été investis à l’AssistancePublique - Hôpitaux de Marseillepar le Conseil Général des Bouchesdu-Rhône,afin de renforcer et rééquilibrerl’offre de soins dans le département.Ces financements ont permis la concrétisationde projets d’innovation médicale etl’acquisition d’équipements ultra-sophistiquésau service de tous les patients, notamment :TEP-TDMTomographe à émission de positons coupléà un tomodensitomètreService de médecine nucléaire de l’AP-HM,unité fonctionnelle de l’hôpital NordPr Olivier MundlerTomothérapieRadiothérapie guidée par l’imageService de radiothérapie de l’AP-HMPr Didier CowenEOSUn système radiographique en 3D adaptéaux enfantsService de radiologie pédiatrique de l’hôpitalTimone EnfantsPr Philipe PetitMammotomeMéthode sans douleur pour la biopsie du seinPôle intersites d’imagerie médicale del’AP-HMPr Jean-Michel BartoliService de radiologie de la TimoneDr Valérie JuhanFibroscanDépistage sans douleur des maladies hépatiquesService d’hépato-gastro-entérologie del’hôpital de la ConceptionPr Danielle Botta-FridlundCocons pour les nouveau-nésInnovation pour le confort des bébés,notamment les prématurés, mise au pointpar l’équipe de néonatologie de l’hôpital Nord.Service de néonatologie de l’hôpital NordCentre de Médecine FœtaleNouveau Centre de Médecine Fœtale etd’un Laboratoire de Biologie MoléculaireFœto-maternelle destiné à développer lesactivités de diagnostic prénatal et constituerun pôle de compétences cliniques et biologiquesd’excellence au service des patientset des praticiens.Ce centre pluridisciplinaire, intégré au pôlefemme enfant, répond à un accroissementtrès important de la demande et satisfait auxnouvelles exigences d’une activité soumiseà agrément.La réalisation de cette nouvelle structure areçu un soutien financier du Conseil Généraldes Bouches-du-Rhône de 600 000 euros.Le Centre de Médecine Fœtale dirigé parle Pr Claude D’Ercole et le laboratoire deBiologie Moléculaire Foeto-Maternelle,sousla responsabilité du Dr Annie Levy-Mozziconaccidans le service du Pr Jean Gabert,ont été inaugurés le 20 novembre 2009.L’écho de la recherche > Mars 2010

40 I Partenariat> L’AP-HM partenaire de la fondationde l’Université de la MéditerranéeLa soirée de lancement de la Fondation Santé,Sport et DéveloppementDurable qui a été un réel succès aux dires de tous, a rassemblé, le jeudi8 octobre 2009 de nombreux partenaires,chefs d’entreprise,universitaires,chercheurs, élus et sportifs de renom.Le PrésidentYvon Berland s’est trouvébien entouré et ce, notamment parle 1 er partenaire de la Fondation etmembre fondateur,STS Group et sonPrésident Bernard Calvignac, de nombreuxélus des collectivités (dont Renaud Muselier,Guy Teissier, Bruno Gilles, Félix Weygand,Michèle Tregan et Catherine Giner), denombreux responsables d’entreprises -partenaires et autres, notamment JacquesSaade, Président de la CMA-CGM qui atenu à être présent. Nous avons comptéégalement la présence de nombreux sportifsde haut niveau, enmaster ou doctorat àl’Université de la Méditerranée,dont FabienGillot (natation en relais) et Grégory Mallet(natation en relais) en Master 2, FrédéricBousquet accompagné de Laure Manaudouqui tenait, par sa présence, à apporter sonsoutien et Stanislas Durand (rugby), tousdeux en Doctorat et bien d’autres encore.A moins d’un an de sa création qui a eu lieule 16 décembre 2008,Yvon Berland était trèshonoré d’annoncer que la Fondation a suréunir cinq nouveaux partenaires d’enverguredu monde socio-économique qui ontmanifesté devant ce large public leur fiertéd’être présent en tant qu’acteur lors de lasoirée et qui partagent les ambitions de laFondation.> Bernard Calvignac,Président STS Group“Ce partenariat est vécu par l'équipe deDirection de STS Group, issue en majoritédu milieu universitaire, comme une opportunitéde manifester sa reconnaissanceau système universitaire pour tout ce qu'illui a apporté. La société STS Group est extrêmementfière de pouvoir, à travers cetteFondation, apporter sa contribution à desprojets d'excellence, aux côtés de partenairesprestigieux du monde scientifique,économique, et sportif...”Bernard Belaigues, Directeurde la Recherche et de l'Innovation - AP-HM“L'AP-HM est concernée par cette initiativeà plus d'un titre : par la participation de sonDirecteur Général au Comité de Gestionde la Fondation, par l’existence de quatrechaires, sur les huit qui structurent la Fondation,en lien avec le domaine de la santéet tenues par des Hospitalo-Universitaires,mais surtout parce que l'un des enjeuxpartagés par l'Université et l'AP-HM est ledéveloppement d'une politique d'excellenceen recherche appliquée...”Philippe Chêne, Président de Baxter“Cela représente pour nous une opportunitéde suivre les travaux d’un certainnombre de chaires qui me paraissent trèstrès importantes...”Eric Ferrarri, Président de BecConstruction Provence, Groupe Fayat“Nous sommes très fiers de participer àcette aventure et nous serons présentsavant tout pour accueillir les étudiants del’université de la Méditerranée dans nosentreprises. Ils seront demain les piliersdont nous avons besoin pour poursuivrenotre aventure d’entrepreneurs...”François Butel, Directeur de l’Unité anémieet Transplantation, Laboratoires ROCHE“Cette liaison entre académiques et industrielsdoit être mise en avant à tous lesniveaux pour que la recherche françaisedispose de plus de projets innovants...”Yvon Berland et les directeurs de chaire ouvrent la soirée de lancement de la Fondation de l’Université de la Méditerranée.L’écho de la recherche > Mars 2010

Partenariat I 41Antoine Veyrat, Directeur Généralde l’Olympique de Marseille“L’OM participe notamment à une étudemédicale sur les joueurs et c’est un domainedans lequel l’excellence de cette Fondationva beaucoup nous apporter, et il y en aurabeaucoup d’autres...”Alain Tricolet, Président Genoyer“Rapprocher l’université de l’entreprise parceque c’est un souci que j’ai en permanence...”Cet événement ayant pour objectifs, outrecelui bien évident de faire connaître la Fondationplus précisément,celui de sensibiliserceux et celles qui souhaiteront contribuerau développement de la recherche et de laformation par son intermédiaire, a permisde montrer la légitimité de la Fondation grâceà l’intervention de ces huit Directeurs dechaires qui ont su montrer leur engouementpour tous les projets qu’ils souhaitent mettreen activité.La Fondation c’est aussi une légitimité entermes de Santé, Sport et Développementdurable : l’Université de la Méditerranéecompte 11 000 étudiants dans le domaine dela Santé, au coeur d’un campus hospitalouniversitairede renom,associée à l’AP-HM.Yvon Berland, accompagné de Laure Manadou et Frédéric Bousquet. - Photo : EJCM/L. FleuryLa Faculté des Sciences du Sport de l’Universitéde la Méditerranée offre un potentielde recherche et de formation inégalé etune démarche au coeur du développementdurable.Mais la Fondation prouve égalementsa légitimité par l’association d’institutionstelles que l’AP-HM marquée par la présencede son Directeur Général Jean-Paul Ségadelors de la soirée en tant que membre duConseil de Gestion de la Fondation,ou encorepar le soutien de Sciences Po’Aix,partenairede deux chaires de la Fondation, et dont leDirecteur Christian Duval, intervenant lorsde la soirée est lui-même membre du conseilde Gestion. La fondation de l’Université dela Méditerranée a donc tout en main pourmettre en place des projets de recherche etdévelopper un enseignement d’excellence aubénéfice des étudiants et de leur insertionprofessionnelle.LAURENT GRELOTDirecteur de la ChaireSociété, Sport & ManagementCHRISTIAN COULANGEDirecteur de la ChaireTechnologie pour la SantéERIC BERTONDirecteur de la ChaireIngénierie, Innovation & ErgonomieUMBERTO SIMEONIDirecteur de la ChaireEnfance, Environnement & SantéMATHIEU CECCALDIDirecteur de la ChaireVieillissement et SantéALAIN TRANNOYDirecteur de la ChaireEconomie Publique& DéveloppementPATRICK VIENSDirecteur de la ChaireRecherche & Innovationen CancérologieJOSE SAMPOLDirecteur de la ChaireManagement de la SantéL’écho de la recherche > Mars 2010

42 I> Organigramme de la Délégationde la recherche et de l’InnovationCOMITESCIENTIFIQUERECHERCHEET INNOVATIONPr JM.TRIGLIAPr M CECCALDIDELEGATION A LA RECHERCHE CLINIQUEET A L'INNOVATIONB BELAIGUES - Pr JP BERNARD - Pr M CECCALDIUNITE D’AIDEMETHODOLOGIQUEPr P AUQUIERDELEGUE REGIONALA LA RECHERCHEPr JP BERNARDCONTROLEQUALITEMEDECIN DELEGUEDr JC REYNIERDIRECTEUR DE LARECHERCHE ET DEL'INNOVATIONB BELAIGUESATTACHED'ADMINISTRATIONHOSPITALIEREI VIREMDELEGUEA L'INNOVATIONPr M CECCALDICoordinationCentresdes Maladies raresSECRETAIRE+ CAMPAGNESAPPELS D'OFFRESJ MASSONPROMOTIONAP-HMRECHERCHESNONINTERVENTIONNELLESG DAVI-LAROSAEPSTPROMOTIONSEXTERNESARCsA DRAY - D BRULATTONEC MAZZA - A COTTINGESTIONRESSOURCESHUMAINESG DAVI-LAROSAINNOVATIONINNOVATIONLOCALE - STICSI VIREM - K AMICHIA COHENVALORISATIONVALORISATIONA COHENREGLEMENTATIONET CONTRATSLOI 2004 - 806 du 9/08/04A GIULIANISUIVI FINANCIERF BERRAHMAA MORIONIFINANCESG BARTHELEMYPARTENARIATCONSEIL GENERALPARTENARIATUNIVERSITEPROTISVALORARCs DIRCD SANCHEZ - N CHARVINCeGEPSSud MédK DEMAY - G COURTOISA MORIONIDEPLACEMENTSMISSIONSV BIGOINARCs PROMOTIONP SUDOUR - J DHORNETELEPHONESMr BELAIGUES........................82 061Isabelle VIREM.......................81 611Jean-Charles REYNIER.............82 894Kahena AMICHI......................81 966Guillaume BARTHELEMY.........82 570Fayza BERRAHMA...................81 316Valérie BIGOIN......................82 747Agnès COTTIN........................81 338Nathalie CHARVIN..................81 705Anita COHEN .........................82 717Annie DRAY ...........................81 228Jean DHORNE........................81 475Alexandra GIULANI.................82 870Giovanna LAROSA.................81 499Catherine MAZZA...................81 312Audrey MORIONI ...................81 199Didier SANCHEZ .....................81 389Patrick SUDOUR .....................82 903Secrétariat - Julia MASSON ....82 747Fax ........................................81 479L’écho de la recherche > Mars 2010

L’écho de la recherche > Septembre 2009