Programme scientifique paris 2010 - AFVAC

CONGRÈS AFVAC PARIS 2010 10-11-12 DÉCEMBRE
L’ichtyose du Golden Retriever :
Histoire d’un modèle génétique spontané
C. ANDRÉ (1) , E. GUAGUÈRE (2) , A. GRALL (1) , S. PLANCHAIS (1) ,
C. HITTE (1) , E. BENSIGNOR (3) , F. DEGORCE-RUBIALES (4) ,
A. PAGOUTTE (1) , A. THOMAS (5) , M. LE GALLO (1) , G. QUENEY
(5) , J. FONTAINE (6) F. GALIBERT (1)
1. Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR6061 CNRS/
Université de Rennes1, Faculté de Médecine, F- 35043 RENNES Cedex -
2. Clinique Vétérinaire Saint-Bernard, 598 avenue de Dunkerque,
F-59160 LOMME - 3. Clinique Vétérinaire de la Boulais, 6 rue de la
Mare Pavée, F-35510 CESSON-SÉVIGNÉ - 4. Laboratoire d’Anatomie
Pathologique Vétérinaire du Sud-Ouest, 129 route de Blagnac, F-31201
TOULOUSE Cedex 2 - 5. Antagene, Laboratoire de génétique animale, 2
allée des Séquoias, F-69760 LIMONEST - 6. Clinique Vétérinaire, avenue
Brugmann 425 B 1180 BRUXELLES
L’intérêt et l’originalité du chien pour identifi er les bases moléculaires de maladies
génétiques humaines tiennent à sa structure génétique unique : une seule espèce,
répartie en plus de 350 races, se comportant chacune comme un isolat génétique.
Ainsi, chaque race peut constituer un modèle spontané unique d’une maladie humaine
donnée, homologue sur les plans physiopathologique, histologique et de
réponse aux traitements. Nous démontrons ici que l’identifi cation des causes génétiques
de l’ichtyose chez le Golden retriever apporte un nouvel éclairage sur la
physiopathologie et la génétique des ichtyoses humaines, avec la découverte d’un
nouveau gène impliqué dans l’homéostasie de la barrière cutanée. Nous montrons
également l’intérêt de cette découverte pour la médecine vétérinaire et l’élevage, par
le développement d’un test génétique utile pour le diagnostic et surtout le dépistage
de cette affection dans la race.
De façon à déterminer les bases génétiques de cette forme d’ichtyose chez le Golden
retriever, nous avons collecté plus de 300 échantillons sanguins de Golden retrievers
dont 100 sont atteints. Aucune prédisposition sexuelle n’est notée. L’étude génétique
d’un pedigree de 150 chiens a permis de proposer un mode de transmission monogénique
autosomique récessif. Un criblage génomique complet de 20 chiens sains et
20 chiens atteints, non apparentés, utilisant les puces ADN 48 000 SNP (Affymetrix)
a permis de mettre en évidence un locus chromosomique, associé à la maladie avec
un très fort support statistique. L’analyse fi ne de la région a révélé la présence de
gènes candidats métaboliques qui ont été séquencés et une mutation tronquante fut
mise en évidence dans l’un d’entre eux. Cette mutation ségrége parfaitement selon
un mode récessif avec la maladie : sur 100 chiens atteints, tous portent la mutation
à l’état homozygote, et sur 150 chiens sains, 100 sont hétérozygotes (porteurs) et 50
sont homozygotes sains. La mutation a été validée et avérée spécifi que des Golden
retrievers atteints par l‘analyse de 300 Golden retrievers et 300 chiens d’autres races.
Le gène identifi é est nouveau et sa fonction précise dans la physiopathologie de la
maladie est en cours d’étude, ainsi que son implication dans des formes d’ichtyoses
humaines pour lesquelles aucune cause génétique n’a été identifi ée à ce jour.
La découverte de ce gène a donné lieu à un dépôt de brevet au noms du CNRS et de
l’Université de Rennes1 et une licence internationale a été octroyée à Antagène pour
la commercialisation de ce test génétique pour le diagnostic et surtout le dépistage,
pour aider à une meilleure gestion de l’élevage.
Cette maladie fréquente dans la race par suite de l’utilisation comme reproducteurs
de champions atteints, s’est répandue dans la race dans les années 1980. La mutation
n’étant à ce jour pas retrouvée chez les autres retrievers, la sélection de cet allèle est
certainement spécifi que à la race et d’apparition récente. La fréquence de la mutation
dans la race est actuellement estimée à 50 %, avec 40 % de chiens porteurs, 30 % de
chiens atteints et 30 % de chiens sains. Cette ichtyose, d’apparition spontanée chez
le Golden retriever et l’identifi cation de la cause génétique avec des analyses génétiques
classiques, portant sur très peu de chiens, montre la puissance de ces modèles
canins spontanés de maladies humaines.
>< Confl its d’intérêts
Néant.
Actualités dans la génétique des robes chez le Chien
I. THIRIET
TEXTE NON REMIS
• 54 •
HÉMATOLOGIE
Programme général
Quand et comment moduler le traitement
d’une anémie hémolytique immunologique ?
L. CHABANNE
DMV, Pr. de Pathologie médicale, Département des Animaux de
compagnie, Vet Agro Sup, Campus Vétérinaire de Lyon, 1 av Bourgelat,
F-69280 MARCY L’ETOILE.
Le traitement des anémies immunologiques peut être abordé en deux temps. En tout
premier lieu, il faut combattre la crise d’hémolyse et ses conséquences immédiates
les plus délétères (hypoxie et thrombo-embolie), d’autant plus bruyantes que la crise
est aiguë. Dans un deuxième temps, le traitement a pour but d’empêcher la production
d’anticorps à l’origine de l’hémolyse.
TRAITEMENT INAUGURAL
Pour cette première étape, un consensus semble se dégager et s’organiser autour
de 3 axes :
1. Enrayer, si ce n’est arrêter, la crise d’hémolyse par l’utilisation de glucocorticoïdes
à forte dose avec administration immédiate par voie veineuse de succinate de méthylprédnisolone
(Solumédrol®, 2 à 4 mg/kg, 1 à 2 fois à 12 heures d’intervalle), puis
relais per os à l’aide de prednisone ou de prednisolone à la même dose, répartie
en 2 prises quotidiennes. L’utilisation de la dexaméthasone est parfois préférée par
certains (0,3 mg/kg/jour IM ou per os).
2. Combattre l’hypoxie par l’apport de sang, ou plus exactement d’hématies, voire
de produits sanguins de substitution comme les hémoglobines polymérisées (type
Oxyglobin®) lorsque le pronostic vital est directement engagé (anémie mal tolérée
d’un point de vue clinique, hématocrite inférieur à 12 ou 15 %).
3. Prévenir un risque de thrombo-embolie par l’utilisation d’aspirine à faible dose
(0,5 mg/kg/jour), tandis que la mise sous héparine sera davantage réservée aux cas
où une thrombo-embolie est avérée.
TRAITEMENT DE FOND
Pour cette 2e étape, de nombreuses interrogations ou incertitudes persistent quant
à la meilleure stratégie à adopter. Le choix du principe actif à utiliser, son utilisation
seule ou combinée, les doses, la durée des traitements, restent des variables très
discutées et dépendent également de la réponse individuelle de chaque malade. Les
critères pris en compte, et les solutions préconisées, sont :
Origine
- Anémies immunologiques secondaires : Le traitement de fond repose sur l’élimination
de l’agent causal quand il peut l’être (traitement anti-infectieux ou anti-parasitaire,
arrêt du médicament dans le cas d’un phénomène immuno-allergique) ou sur le
traitement de la maladie associée. A priori, il n’y a pas lieu dans ce cas de renforcer
le traitement immunosuppresseur inaugural qui doit pouvoir être arrêté rapidement.
L’utilisation parfois systématique d’antibiotiques, et principalement de doxycycline,
se veut une réponse à la mise en cause fréquente d’agent infectieux de type rickettsie
au cours de ces anémies.
- Anémies immunologiques primaires (idiopathiques ou auto-immunes) : Les immunosuppresseurs
sont le pilier du traitement de fond, avec en premier lieu la corticothérapie
qui a été initiée lors du traitement inaugural. Un autre traitement immunosuppresseur
sera facilement associé dans ce cas à la corticothérapie. On privilégie
actuellement l’azathioprine chez le chien (Imurel®) à la dose de 2 mg/kg/jour. Son
utilisation dans l’espèce féline s’avère plus délicate (demandant des posologies beaucoup
plus réduites : 0,3 mg/kg/jour, voire 1 mg/kg tous les 2 jours), si bien qu’on lui
préfère le chlorambucil (Chloraminophène®) dans cette espèce à la dose de 0,1 à 0,2
mg/kg/jour ou la cyclosporine A (Néoral®, Atopica®) à la dose de 1 à 5 mg/kg/jour
répartie en 2 prises quotidiennes. Cette dernière peut également être utilisée chez le
chien à la dose de 5 à 10 mg/kg/jour répartie également en 2 prises quotidiennes.
Effi cacité
Les paramètres à prendre en compte pour apprécier l’effi cacité des traitements immunosuppresseurs
sont d’abord cliniques, puis hématologiques (normalisation de
l’hémogramme) et, enfi n, immunologiques à travers la normalisation des critères
du diagnostic immunologique (disparition de l’auto-agglutination en milieu salin,
diminution de la sphérocytose, négativation ou diminution du titre anticorps lors du
test de Coombs direct). Sur un animal stabilisé à l’issue du traitement inaugural, la
réponse doit être évaluée 8 à 10 jours après le début de la corticothérapie pour juger
d’une réponse. Le traitement ne devrait pas être arrêté avant que l’ensemble des 3
paramètres ne l’autorise.
Dans le cas de la ciclosporine A, avant de se prononcer sur son effi cacité, il peut être
conseillé de s’assurer que la concentration sanguine obtenue est à un niveau jugé