Journal de Saclay n°28 - CEA Saclay

2 e TRIMESTRE 2005 > N°28Centre CEA de SaclayLE JOURNALDOSSIERTechnologie et santéLe centre CEA de Saclaychange de Direction et de Directeur p. 2Alchimer, greffeur de surfaces p. 20

ActualitésLE CENTRE CEA DE SACLAY CHANGE DE DIRECTIONLe centre de Saclay, qui dépendait, au sein du CEA, de la Direction de l’énergie nucléaire (DEN)est désormais rattaché à la Direction des sciences de la matière (DSM). Directeur des sciencesde la matière depuis janvier dernier, Yves Caristan prend maintenant également la direction ducentre CEA de Saclay, où il succède à Jean-Pierre Pervès.TROIS QUESTIONSÀ JEAN-PIERRE PERVÈSLes questions relatives à l’énergievous passionnent. Comment enanalysez-vous les évolutions ?Après une traversée du désert, saufdans quelques pays pauvres encombustibles fossiles, l’énergienucléaire s’impose commemaîtrisée, respectueuse de l’environnement,et plus que toute autre,sans effet sur le climat tout en étantdisponible quand on en a besoin.N’est-il pas remarquable que laSuisse, pourtant riche en hydroélectricité,vienne se joindre aux dixpays fondateurs pour développer laquatrième génération de réacteursélectrogènes ? Nombreux sont lesresponsables politiques qui, aujourd’hui, se préoccupentd’une relance du nucléaire dans leur pays. Les déchetsfont-ils encore peur ? Montrons ce que nous savons faire.Aucun autre résidu industriel n’a fait l’objet d’autantd’attention pour la sauvegarde des générations futures.Concernant Saclay, depuis votre prise de fonction deDirecteur, quels faits voudriez-vous mettre en exergue ?Le CEA/Saclay est un centre de recherche jeune,performant ! Je reste impressionné par son potentiel. J’aieu le plaisir d’organiser le 50 ème anniversaire du centre et defaire publier un livre d’historien* qui montre bien combience «melting pot» a pu accompagner et souvent précéderl’évolution technologique de notre pays, comme l’avaientvoulu les créateurs du CEA.Je souligne aussi la publication de l’état radiologique denos sites, travail commencé par mon prédécesseur, ElianeLoquet, publié en 2004, et la certification ISO 14 001 del’essentiel de nos installations.Quelles évolutions vous semblent particulièrementporteuses d’avenir ?Je présente volontiers les investissements depuis 2000 :- pour les sciences du vivant : les nouvelles installations debiologie, le laboratoire haute sécurité biologique, lecyclotron d’Orsay et bientôt NeuroSpin,- pour les sciences de la matière : l’accélérateur IPHI, laplateforme laser femtoseconde, ARTEMIS (mesure du 14 C),les réalisations au CERN, dans les observatoiresastronomiques, au pôle Sud et dans l’espace,- pour la recherche technologique : la métrologie desappareils de radiologie et radiothérapie, le pilotenano-poudres et bientôt Digiteo Labs,- pour l’énergie nucléaire : le laboratoire haute activitéPELECI, la station de traitement des effluents STELLA, lemicroscope interactif numérique et JANNUS.C’est la preuve du dynamisme de laboratoires soucieux depréserver les investissements malgré les contraintesbudgétaires. Cela traduit la confiance de nos partenairesfrançais et européens et particulièrement, fait récent, de larégion et du département, dont les contributions ont étédécisives. Mieux ouvrir le centre, faciliter la création delaboratoires mixtes, accueillir les industriels et mieux nousinsérer dans le milieu environnant doivent rester des priorités.C’est pourquoi notre participation aux pôles de compétitivitéet un accès simplifié au centre pour nos partenaires etvisiteurs seront essentiels. Nous sommes sur le point d’yarriver, nous donnant ainsi les moyens de conforter lavocation internationale du CEA/Saclay !* «Au cœur de la matière, 50 ans de recherches au CEA de Saclay»,V. Lefèbvre, Le Cherche Midi éditeur, octobre 2002, 215 pages.Jean-Pierre PervèsNé en 1939, Jean-Pierre Pervès est diplômé de l’Ecole nationalesupérieure des arts et métiers et de l’Institut nationaldes sciences et techniques nucléaires. Il rejoint le CEA àGrenoble en 1966. Il sera ensuite, notamment, Directeuradjointdu centre CEA de Cadarache, Directeur du centre CEAde Fontenay-aux-Roses. Il prend sa retraite après cinq anspassés à la tête du centre CEA de Saclay.2

ActualitésET DE DIRECTEUR : VISIBILITÉ ET CONTINUITÉTROIS QUESTIONSÀ YVES CARISTANSaclay porte désormaisla bannière des sciences dela matière, pourquoi cechangement ?Il s’agit de donner à nos interlocuteursune meilleure visibilitéde la recherche fondamentalemenée au CEA. La plupart descentres CEA sont pluridisciplinaires,cela étant, ils portent la couleurd’une Direction. La Direction dessciences de la matière n’étaitidentifiée à aucun centre. Saclayest celui où elles se sont le plusdéveloppées, ce changementd’intitulé permet de mieux lemettre en évidence.Cela répond aussi à une évolution de la structuration dela recherche en France tenant compte des pôles decompétitivité à forte identité, des universités, des agencesde recherche.Les interactions sont multiples entre la physique et l’énergienucléaire, les sciences du vivant et la technologie. Saclaydoit être plus que jamais un foyer d’enrichissement mutueldes différentes cultures et savoir-faire qui sont le fruit deson histoire et du travail de ses équipes.Ce changement de «drapeau» s’inscrit dans la continuité.Cela aura-t-il une influence sur le rôle du centre dansl’économie régionale ?Saclay joue pleinement son rôle dans le développementéconomique régional. Le CEA est très impliqué dans lacréation des pôles de compétitivité, ou dans la création destart-up notamment. La DSM y contribue. Alchimer (p.19),par exemple, montre que la recherche fondamentale peutfournir la matière à des applications. La valorisation de larecherche est importante, et notre action auprès desdifférents acteurs, des autorités politiques et administrativessera poursuivie.*Dapnia : Département d'astrophysique, de la physique des particules,de la physique nucléaire et de l'instrumentation associée, rattaché à laDirection des sciences de la matière et fortement impliqué dans les grandesexpériences de physique fondamentale du CERN à GenèveEst-ce que cela implique une inflexion dans les activitésdu centre ?Le pôle énergie nucléaire est historiquement présentà Saclay en terme de recherches amont. D’autre part,certaines installations nucléaires sont utilisées parles chercheurs fondamentaux. Nos activités dansle domaine de l’énergie nucléaire garderont touteleur place.La DSM a ses cœurs de métier à travers ses missions surles grands instruments. Elle dispose aussi d’un savoir-faireinégalé pouvant enrichir d’autres domaines. Ce sont parexemple les compétences des équipes du Dapnia* quivont permettre de construire les aimants qui constituerontle cœur de NeuroSpin.Yves CaristanNé en 1951, ancien élève de l’Ecole normale supérieure de larue d’Ulm, Yves Caristan est titulaire d’un doctorat en sciencesde la Terre, d’un Philosophical Doctorate en géophysique duMassachussets Institute of Technology et d’un doctorat d’Etaten physique.Entré au CEA en 1981, chef du Département d’analyses etsurveillance de l’environnement (Bruyères-le-Châtel) en1996, il prend, en 1999, la Direction générale du Bureau derecherches géologiques et minières. Il revient ensuite au CEAau titre de conseiller auprès de l’Administrateur général.Nommé Directeur des sciences de la matière le 1 er janvier2005, il est également, depuis le 1 er mai, Directeur du centreCEA de Saclay.3

ÉditorialÉditeurCEA (Commissariatà l’énergie atomique)Centre de Saclay91191 Gif-sur-Yvette CedexDirecteurYves CaristanDirecteur de la publicationYves BourlatRédacteur en chefChristophe PerrinRédactrice en chef adjointeSophie AstorgIconographieChantal FuseauConception graphiqueMazarine2, square Villaret de Joyeuse75017 ParisTél. : 01 58 05 49 25Crédits photosCEA / F. BenausseAlchimer – tous droits réservésCEA/ C BoulzeMarc Verhille / Mairie de ParisA.Cheron / IGRCEA / L. GodartCEA / C FuseauCEA / D.RCEA / A. GoninCentre MEG/EEG Pitié-SalpêtrièreCEA / D SarrauteP Chagnon / BSIP-CEACEA/ SGF-EvryAgence d’architectureClaude VasconiANVAR / Studio PonsN° ISSN 1276-2776Centre CEA de SaclayDroits de reproduction,texte et illustrationsréservés pour tous paysPhotos de couverture :En haut à gauche : analyse par spectrométrie de masse d’une coupe decerveau de rat, en haut à droite : biopuce,en bas à gauche : dosimètre étalon pour la curiethérapieet en bas à droite : vue d’un stent implanté dans une artère.Sommaire n° 20Changement de Direction,changement de Directeur . . . . . . . page 2Dossier : technologie et santéÉditorial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . page 4Comprendre les pathologies . . . . . page 5Diagnostiquer et suivre . . . . . . . . . . . . . .les traitements. . . . . . . . . . . . . . . . page 8Cibler les interventions . . . . . . . . page 12Adapter les traitements . . . . . . . . page 15Alchimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . page 19Brèves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . page 20TECHNOLOGIE ET SANTÉPrésentes au CEAdepuis ses origines,les sciences du vivants’articulent autour dedeux axes majeurs :évaluer l’impact desactivités nucléaires surl’environnement et la santéet utiliser les technologies généréespar le nucléaire pour appréhender lesphénomènes biologiques dans toute leurcomplexité. L’apparition d’outils d’analyseà haut débit, les contributions croiséesde plusieurs champs disciplinairesmodifient aujourd’hui profondément larecherche en sciences du vivant quiévoluent vers les technologies pour lasanté. Les enjeux sous-jacents sontmultiples : poser un diagnostic de plusen plus fin et précoce, cibler précisémentles interventions vers les organes outissus atteints, suivre et adapter lestraitements de manière personnalisée,suppléer aux fonctions altérées ouperdues ou encore adapter les soins à lapersonne et à son mode de vie.Ce numéro du Journal de Saclay décrit lescompétences et projets du CEA Saclaydans le domaine des technologies pour lasanté. Il présente l’apport des biopuces,de la spectrométrie de masse ou encorede l’imagerie pour le diagnostic et le suivithérapeutique ; les perspectives offertespar l’imagerie moléculaire et l’ingénieriedes protéines pour la mise en œuvre denouveaux traitements ou encore les potentialitésde la métrologie des rayonnementset de la robotique pour la radiothérapie etl’assistance au geste chirurgical. Lesapports de l’imagerie (NeuroSpin) ferontl’objet d’un prochain numéro. Les actionsengagées concourent à intégrer les savoirset techniques de la recherche la plusfondamentale aux aspects technologiquesles plus finalisés, pour conduire à desavancées importantes dans le domainedes technologies pour la santé.Connaissance des besoins, valeur ajoutée,applications attendues, brevets existantssont autant de points que nous examinonspour porter une technologie du niveaulaboratoire jusqu’au stade industriel.Professeur André Syrota,Directeur des sciences du vivantNeuroSpin, un grand instrument pour les neurosciencesRepousser à l'extrême les limites actuelles de l'imagerie cérébrale parl’IRM à très haut champ magnétique, tel est l'objectif du projetNeuroSpin. Ce centre de neuro-imagerie sera opérationnel à partir de2007 et disposera d’équipements de performances inégalées aumonde. Ce projet associe les neurobiologistes du SHFJ et les physiciensde la Direction des sciences de la matière qui maîtrisent lesaimants supraconducteurs des accélérateurs de particules et lesNEURO-SPINchamps haute fréquence. L’IRM destinée à l’étude du cerveau humainopérera sous un champ magnétique de 11,7 teslas, à comparer avecles 3 teslas des IRM de recherche actuelles. La résolution passera ainside quelques millions de neurones à quelques milliers de neurones, uneéchelle bien plus représentative du fonctionnement cérébral.Les arches dessinées par l’architecte Claude Vasconi abriteront les cinqmachines d’IRM de NeuroSpin, plus précisément les aimants de formecylindrique. Sous l’habillage des ondulations, les locaux où serontintroduits les aimants prennent la forme de cylindres couchés pour nepas perturber l’homogénéité du champ magnétique. Les arches neseront visibles que de l’intérieur du centre. NeuroSpin se situera le longde la route nationale 306 dans la partie Sud-est du centre CEA, sur leterritoire de la commune de Saint-Aubin.

COMMENT LES PROTÉINESSE LIENT-ELLES À L’ADN ?COMPRENDRE LES PATHOLOGIESLes biopuces, issues des technologies de la microélectronique, et l’imagerie par résonance magnétique,héritière de la résonance magnétique nucléaire, se sont imposées à la biologie fondamentale et à larecherche médicale pour analyser les mécanismes de sauvegarde de la cellule ou les désordres induitspar les maladies au cœur des cellules.Face aux agressions extérieures, le vivant a développétrès tôt au cours de l’évolution des stratégies de préservation.Suivant un scénario classique, la cellule soumise àun rayonnement ou à un stress chimique ne se diviseplus ; avant de recommencer à se diviser, elle répare lesdommages infligés à son ADN 1 et adapte la transcriptionde ses gènes, c’est-à-dire la production d’acide ribonucléique(ARN) à partir de l’ADN de ses gènes. Tous lesmécanismes de transcription, de réparation ou de réplicationde l’ADN mettent en jeu des protéines qui ont la particularitéde se lier à l’ADN. L’étude de ces mécanismes estconsidérablement simplifiée sur la levure, un organismeunicellulaire qui partage avec l’homme ou la souris unhéritage génétique important, en matière de protection del’ADN notamment.Des protéines liées à l’ADNEn collaboration avec le Service de génomique fonctionnelled’Evry (rattaché au centre CEA de Fontenay-aux-Roses), une équipe du Département de biologie Joliot-Curie de Saclay a développé un outil original d’étude deces mécanismes chez la levure. Baptisé ChIP-on-chip 2 ,cet outil permet d’analyser grâce à une biopuce (voir p.17)les fragments d’ADN auxquels se sont liées in vivo lesprotéines.Les chercheurs se sont d’abord intéressés à la transcription.Ils ont montré qu’un stress ou une carence empêchela liaison d’une protéine spécialisée (appelée facteur detranscription) aux gènes à l’origine des protéines du ribosome,c’est-à-dire des « usines » où sont fabriquées lesprotéines à l’intérieur de la cellule. Dans ce cas, l’activitécellulaire se trouve ralentie.La transcription apparaît de la sorte comme unmécanisme hautement régulé qui permet à la cellulede synthétiser les produits dont elle a besoin pour sedévelopper et s’adapter à son environnement. L’étude dela réparation ou de la réplication de l’ADN devrait suivreprochainement…Contact : sbgmwerner@dsvidf.cea.frTechnologie et santé> Comprendre les pathologies1 ADN : acide désoxyribonucléique.2 ChIP-on-chip : immunoprécipitation de la chromatine sur biopuce. Ceprocédé permet de purifier les protéines et l’ADN qui leur est associé àl’aide d’anticorps spécifiques.11La levure de boulangerie S. cerevisiae est, depuis Pasteur, unmodèle inégalé pour étudier les génomes et le fonctionnementde la cellule chez les organismes supérieurs.5

Technologie et santéEXPLORERLA BIOCHIMIE DU CERVEAUParmi les nombreuses applications de la résonancemagnétique nucléaire (voir p.18) développées au SHFJ 1 àOrsay, la spectroscopie explore la biochimie du cerveau.Réservée aujourd’hui à la recherche, elle consiste à doserles principales substances présentes naturellement dansle cerveau (des métabolites), en pratique les quinze plusconcentrées. Certaines d’entre elles sont spécifiques desneurones ou des astrocytes 2 et peuvent tenir lieu demarqueurs de ces cellules. D’autres comme le glutamatesont des neurotransmetteurs qui participent à la transmissionde l’influx nerveux.Comment le signal de RMN, issu des noyaux d’hydrogène,permet-il de mesurer les concentrations des métabolites ?Ce signal riche en informations (appelé spectre) estcomposé de pics dont les positions relatives sont reliées àla position de l’hydrogène dans la molécule à identifier et àdoser. Le chercheur dispose ainsi de véritables signaturesdes molécules qui l’intéressent et peut doser ces moléculesà l’intérieur d’un volume de quelques cm 3 . Cette analyseouvre la voie à une compréhension affinée et à desdiagnostics précoces des maladies neurodégénératives.1Vers une imagerie spectroscopiqueUn champ d’investigations choisi par le SHFJ est la maladiede Huntington pour laquelle il existe un modèle animal. Enparallèle, des études sont initiées sur des patients, mêmes’il est encore difficile d’expérimenter sur l’homme directementcar l’examen, comme sa préparation, sont très longset demandent une immobilité parfaite. Il faut notammentmesurer avec une extrême précision l’intensité du champZoomTracer le métabolisme de la cellulePlutôt que d’exploiter le signal issu des noyaux d’hydrogène, il est possibled’utiliser le signal issu d’un isotope (non radioactif) du carbone ( 13 C), c’est-àdireune variété de carbone un peu plus lourde et beaucoup plus rare quel’espèce la plus répandue ( 12 C). En injectant au patient des molécules biologiques(comme le glucose) dans lesquelles on a remplacé les atomes de 12 Cpar des 13 C, il est possible de suivre pas à pas les transformations chimiquesdes molécules de glucose et ainsi d’analyser avec un raffinement inégalé lemétabolisme des cellules neuronales. Cette technique originale ne manquerapas de féconder la recherche sur les maladies neurodégénératives.Ci-dessous : la présence de 13 C sur les sites des 4 ème et 3 ème atomes de carbonede la molécule de glutamate est détectée par RMN dans le cerveau d’unrongeur au cours d’une perfusion de glucose marqué au 13 C. Ces mesuresrendent compte de la vitesse d’incorporation du glucose sanguin dans leglutamate cérébral.magnétique et le « réhomogénéiser » suivant une procédurecomplexe, car celui-ci est perturbé par la présence del’objet à mesurer. Il faut également mettre en œuvre unetechnique de « brouillage » pour éliminer le signal parasiteénorme dû aux atomes d’hydrogène des molécules d’eau.Avec le projet NeuroSpin (voir p.4), les données duproblème vont changer : la durée de l’examen sera diviséepar seize et il sera possible de multiplier les mesuresau cours d’un examen. Les chercheurs pourront établirdes cartes de concentration de métabolites avec unerésolution voisine de quelques mm 3 , comparable à celledes premières caméras TEP 3 . Ce sera l’avènement del’imagerie spectroscopique.Contact : lebon@shfj.cea.fr1 SHFJ : Service hospitalier Frédéric Joliot (Département de la recherchemédicale de la Direction des sciences du vivant du CEA)2 Astrocyte : cellule de la substance grise des systèmes nerveux diteaussi cellule en araignée parce qu’elle possède des ramifications trèsnombreuses et rayonnantes.3 TEP : la tomographie par émission de positons consiste à détecter demanière externe un produit radioactif préalablement injecté au patient.1 Spectre RMN obtenu dans un cerveau de primate : une dizaine de métabolitescérébraux peuvent être identifiés et dosés à partir de ce résultat.6

DÉCUPLER LA SENSIBILITÉDE LA RÉSONANCE MAGNÉTIQUEL’imagerie par résonance magnétique (IRM) s’est développéeà partir de l’expérience des physiciens en résonancemagnétique nucléaire (RMN), une technique d’analysechimique particulièrement bien adaptée à l’étude structuraledes protéines. A la suite d’Anatole Abragam, lesphysiciens du DRECAM 1 font progresser cette technique.Pour améliorer sa sensibilité, on peut augmenter l’intensitédu champ magnétique : c’est la voie choisie dans le projetNeuroSpin. Une voie alternative explorée au DRECAMconsiste à exploiter la sensibilité du signal de RMN à unepropriété physique des atomes sondés appelée polarisation2 . L’idée consiste à préparer les atomes dans un étattransitoire de polarisation élevée. Les meilleurs candidatssont le xénon et l’hélium. Le dispositif expérimental duDRECAM (voir photo 1) permet de multiplier la polarisationdu xénon par 25 000 par rapport à sa valeur dans les plushauts champs magnétiques accessibles et de conservercette hyperpolarisation pendant quelques heures. Lasensibilité de la mesure de RMN est alors améliorée dansle même rapport.Un traceur non radioactif ultrasensibleLe xénon peut servir de marqueur à une moléculebiologique (vecteur) se liant de manière spécifique à unrécepteur spécialisé. Pour cela, il peut être emprisonné àl’intérieur d’une molécule-cage ou de nanomatériaux«fonctionnalisés». Le vecteur, lié chimiquement à la cage,la «remorque» dans l’organisme jusqu’à sa destination, lerécepteur. Cette technique très sensible permettra undiagnostic précoce de pathologies. Le xénon polarisédémultipliera les applications de l’IRM tout en décuplantsa sensibilité.Contact : pberthault@cea.frLe saviez-vous ?Respirer de l’hélium polariséL’hélium polarisé peut être utilisé pour renforcer le contrasted’une IRM pulmonaire. Dans ce cas, l’hélium est inhalé parle patient.Technologie et santé> Comprendre les pathologiesNé en Russie en 1914, Anatole Abragam a effectuétoute sa carrière au CEA à Saclay. Il a fait œuvre depionnier dans le domaine de la résonance magnétiquenucléaire. Il est actuellement Professeur honoraire auCollège de France, après avoir été titulaire de la chairede magnétisme nucléaire pendant 25 ans, et depuis1973, il est membre de l'Académie des Sciences.Ci-contre : Anatole Abragam en 2002.21 Département de recherche sur l’état condensé, les atomes et les molécules(Direction des sciences de la matière).2 Polarisation : propriété des noyaux atomiques de présenter une orientationprivilégiée de leur spin (ou « moment » de rotation propre).112Pour préparer du xénon polarisé, il faut utiliser un laser et un mélange gazeuxcomposé de rubidium et de xénon. Le laser apporte de l’énergie sélectivementaux atomes de rubidium. Par collisions dans le gaz, les perturbations induites surles électrons du rubidium sont transférées aux noyaux atomiques de xénon. Ellesont pour effet d’augmenter la polarisation du xénon.L’atome de xénon (orange) est encapsulé à l’intérieur d’une molécule-cage surlaquelle peut être greffée une molécule biologique qui assure le transportjusqu’au site à étudier.7

Technologie et santéDIAGNOSTIQUER ET SUIVRE LES TRAITEMENTSLa spectrométrie de masse, la magnéto-résistance géante à l’œuvre dans les disques durs desordinateurs ou la tomographie par émission de positons sont autant de techniques clés pour élaborerde nouveaux outils pour le diagnostic et le suivi de traitements.DÉCOUVRIR DE NOUVEAUXBIOMARQUEURSCertaines molécules présentes dans le sang, les urines oules cellules peuvent être associées sans équivoque à unétat pathologique. Ces biomarqueurs sont recherchés etdosés pour établir un diagnostic, suivre l’efficacité d’untraitement ou développer de nouveaux médicaments. EricEzan, responsable du Laboratoire d’études du métabolismedes médicaments au Service de pharmacologie etd’immunologie (SPI), évoque la contribution de son laboratoiredans ce domaine.pour confirmer un diagnostic ou évaluer un traitement etpar l’industrie pharmaceutique pour optimiser le développementde nouveaux médicaments.JdS : Pourquoi votre service s’intéresse-t-il aux biomarqueurs?E.E. : Le SPI maîtrise une technique de dosage de biomarqueurstrès sensible : l’«immunoanalyse», qui associeenzymes et anticorps. A l’actif du SPI, on recense plus de200 « kits » d’analyse commercialisés par Spi-Bio, uneex-filiale du CEA appartenant à Bertin, dont le produitphare est un marqueur d’efficacité du traitement contrel’hypertension développé au laboratoire. Sans oublier letest de dépistage de l’encéphalite spongiforme bovine leplus performant au monde (transféré à la société Biorad).1Journal de Saclay : Pourquoiles biomarqueurs connaissentilsun regain d’intérêt ?Eric Ezan : Connus depuis prèsde 30 ans, ils bénéficient aujourd’huides progrès technologiquesapportés par les biopuceset la bioinformatique quiEric Ezanautorisent des analyses à grandeéchelle. Il devient possible de recenser systématiquementles perturbations induites par une maladie, un médicamentou un polluant, au niveau des gènes, des protéinesou des métabolites 1 . Il faut ensuite croiser les résultatsobtenus pour définir des biomarqueurs rigoureusementspécifiques. Ces données sont attendues par les médecinsJdS : En quoi consistent vos travaux ?E.E. : Nous recherchons des biomarqueurs dans les métabolitesprésents dans les fluides biologiques. Pour unéchantillon, nous analysons par spectrométrie de masse(voir p.18) un millier de composés. Une fois le marqueuridentifié, il reste à développer le kit d’immunoanalysecorrespondant. Cette démarche intéresse la recherchemédicale autant que la toxicologie ou la pharmacologie,ce qui explique la variété des biomarqueurs en développementau SPI : mucoviscidose, toxicité des médicaments28

au niveau du foie, présence d’uranium ou de cadmium, etc.Nous répondons à de nombreuses demandes de laboratoirespharmaceutiques concernant des biomarqueursde toxicité et d’efficacité pour des médicaments en coursDÉMULTIPLIER LES POTENTIALITÉSDE LA SPECTROMÉTRIE DE MASSEAprès le décryptage du génome, le domaine d’investigationsur le vivant ne cesse de s’accroître. Pour décoderles interactions biochimiques, les biologistes analysentprotéines, métabolites ou complexes protéiques 2 .Technique reine de l’analyse chimique, la spectrométrie demasse (voir p.18) produit un volume phénoménal dedonnées, souvent difficiles à exploiter avec les logicielsfournis avec les appareils.Les protéines sont décomposées dans l’appareil enfragments qui doivent être reconnus comme la signatured’une molécule unique. Cette reconstitution devientdélicate au-delà de 3 ou 4 protéines présentes ensemble.Le problème se corse encore dans le cas des complexesprotéiques où les liaisons entre protéines ont été remplacéespar une molécule « pont ».de développement. L’objectif est de sécuriser au maximumles tests cliniques. Toujours dans cette optique, nouscherchons à établir des comparaisons entre la toxicité desmédicaments chez l’animal et chez l’homme.Contact : ezan@dsvidf.cea.frZoomLe projet COMPUTISAvec l’Institut de chimie des substances naturelles deGif/Yvette (CNRS) et cinq autres partenaires européens,le LIST/DETECS a proposé un projet européen «ciblé»,COMPUTIS, qui vient d’être accepté. Ce projet vise àdévelopper des techniques d’imagerie moléculaire parspectrométrie de masse, pour étudier les fonctions desgènes, des protéines et des métabolites et développer denouveaux diagnostics pour des maladies neurodégénérativesou des cancers, etc. (Voir p.18 : analyses chimiques parspectrométrie de masse)Technologie et santé> Diagnostiquer et suivre les traitementsDes spectres gamma aux spectres de masseAu LIST/DETECS 3 , des physiciens experts en analysenumérique appliquée à la spectrométrie gamma 4 peuventapporter des solutions logicielles innovantes aux problèmesposés par les biologistes. Des collaborations ont éténouées avec des laboratoires en pointe en spectrométriede masse (comme le SPI, voir p.8) qui confient auxphysiciens leurs données numériques. A charge auxchercheurs du DETECS de mettre au point une « plateforme» logicielle, souple d’utilisation et compatible avectous les modèles de spectromètres.Contact : olivier.gal@cea.fr1 Métabolites : molécules transformées par le métabolisme de la cellule.2 Complexe protéique : association de protéines faiblement liées.3 LIST/DETECS : Laboratoire d’intégration des systèmes et destechnologies/Département des technologies du capteur et du signal.4 Spectrométrie gamma : elle consiste à acquérir des spectres énergétiquesde rayonnement gamma, composés de « pics » à des énergiescaractéristiques de l’élément radioactif émetteur.Sodium Potassium PhosphocholineCholesterol Phospholipides Total ion31 Test de l’ESB. La sensibilité des tests d’immunoanalysepermettrait de mesurer la teneur en aspirine de l’eau d’unepiscine olympique, dans laquelle on aurait dissous un cachet.2 Le SPI est expert en dosages immuno-enzymatiques qui ont demultiples applications : évaluation de l’observance du traitementcontre l’hypertension, test de dépistage de l’encéphalopathiespongiforme bovine (ESB) ou détection de traces de cadmium.3 Imagerie moléculaire par spectrométrie de masse d’une coupede cerveau de rongeur. Chaque image correspond à unesubstance détectée.9

Technologie et santé1DES CAPTEURS MAGNÉTIQUESPOUR LE CŒUR ET LE CERVEAUApparue bien avant l’IRM fonctionnelle, la magnétoencéphalographie(MEG) a longtemps été la seuletechnique non invasive d’exploration des fonctions cérébrales.Elle mesure les signaux magnétiques ténus induitspar les courants électriques parcourant le cerveau. Lesdifficultés de mise en œuvre ont limité la diffusion de cettetechnique, disponible notamment à Paris, à l’hôpital dela Salpêtrière, et à Marseille. Elle reste cependantirremplaçable pour certaines études, l’épilepsie en particulier.A sa suite, la magnéto-cardiographie (MCG), appliquéeaux signaux magnétiques du cœur, a commencé à sedévelopper depuis trois ans, lorsque des progrès techniquesont rendu l’appareil transportable. Comparée à l’électrocardiographie(ECG), la MCG présente l’avantage d’unemesure sans contact, idéale pour les soins aux grandsbrûlés, souvent menacés d’un arrêt cardiaque, et pourl’examen des fœtus dès lors que leur peau se recouvre d’unesubstance isolante incompatible avec une ECG. Par ailleurs,la MCG réalise une cartographie qui décèle certainesanomalies invisibles en ECG. Pour cesmarchés d’imagerie médicale, un laboratoiredu DRECAM imagine et fabrique descapteurs innovants, fondés sur des résultatsfondamentaux de trèshaut niveau.2Le saviez-vous ?Le magnétisme du cœur et du cerveauLes courants électriques qui commandent les mouvements du musclecardiaque induisent des signaux de l’ordre d’un dix-millionième du champmagnétique terrestre. Les signaux magnétiques produits par l’activitécérébrale sont encore mille fois plus ténus.Fondamental et appliquéL’équipe de chercheurs a conçu et développe un détecteurqui d’ores et déjà satisfait le besoin de la MCG, et pourraitdétrôner demain les capteurs utilisés pour la MEG, refroidisà l’hélium liquide (-269°C). Le dispositif associe un capteurà magnéto-résistance géante à une boucle supraconductricequi amplifie en amont le signal magnétique àmesurer. L’ensemble est refroidi à la température bienmoins contraignante de l’azote liquide (-196°C). Leschercheurs ont pris contact avec des PME du plateau deSaclay pour construire un prototype de MCG. En parallèle,le logiciel de l’imageur pourrait être développé encollaboration avec un industriel finlandais leader dans ledomaine de la MEG (Neuromag).Suivant un subtil va-et-vient entre recherches fondamentaleet appliquée, ce capteur de nouvelle génération pourraitféconder des travaux de magnétisme sur un atomeunique : il pourrait sonder un état quantique de l’atomesans le perturber…Contact : mpannetier@cea.fr12Le laboratoire du DRECAM dispose sur place des équipementsnécessaires à la fabrication de capteurs prototypes.Un appareil de magnéto-encéphalographie compte près de600 capteurs magnétiques ultrasensibles, refroidis à la températurede l’hélium liquide, et doit être isolé des signaux parasitesextérieurs dans une chambre blindée. Ces examens de MEG sontréservés à des pathologies particulières comme l’épilepsie.

QUELLE PLACE POUR LA TEPEN CLINIQUE ?A mi-chemin entre la recherche médicale et la clinique, larecherche clinique vise à optimiser les protocoles desoins, ces règles qui guident les praticiens et qui, en raisonde leur complexité, font penser à des algorithmes. LeDocteur Carmen Tamas, de l’Unité de médecine nucléaireet recherche clinique du SHFJ (13 personnes), nous parlede son métier.Journal de Saclay : En quoiconsiste votre travail ?Carmen Tamas : Nous recevonsquotidiennement entre 12 et15 patients pour des scintigraphiesosseuses, cardiaques,thyroïdiennes, rénales, cérébralesou pulmonaires, prescrites parCarmen Tamasles hôpitaux ou des médecinsdes environs. Le reste du temps est consacré à desexamens TEP (tomographie par émission de positons) enoncologie (cancérologie), dans des cas ciblés où l’IRM etle scanner X sont mis en défaut. L’objectif est d’évaluer lebénéfice éventuel de la TEP dans certaines situationscliniques.nombreux cancers. En particulier nous avons validé sonutilisation pour les récidives du cancer de l’ovaire, pour lescancers pulmonaires de patients souffrant d’insuffisancerespiratoire, pour les mélanomes (cancers de la peau) à unstade avancé. L’enjeu est de choisir sans perte de tempsle traitement le plus efficace.JdS : Quelles sont les perspectives ?C.T. : Nous allons nous concentrer sur l’évaluationprécoce de chimiothérapies (après un cycle de traitement)dans le cancer du sein et aussi en fin de traitement (engénéral après 6 cycles), quand le scanner X ou l’IRM estdouteux quant à une éventuelle rémission. Un autre axe derecherche consiste à explorer d’autres molécules que leFDG pour détecter certaines tumeurs hépatiques oucérébrales qui ne captent ce traceur que faiblement.Contact : tamas@shfj.cea.fr1 FDG : fluorodesoxyglucose (une molécule proche du glucose) marquéau fluor 18 radioactif. Cette molécule est consommée en plus grandesquantités par les cellules cancéreuses que par les cellules saines.Technologie et santé> Diagnostiquer et suivre les traitementsJdS : Dans quel cadre sont conduits ces examens ?C.T. : Pour la plupart, ils s’intègrent à des protocoles derecherche clinique. Précisons que les consentements dupatient et du médecin sont nécessaires. Nous définissonsle protocole en étroite concertation avec les cliniciens, àpartir d’informations publiées dans les revues spécialisées.Les résultats de nos travaux sont publiés et contribuent àalimenter la réflexion des groupes de travail chargés à hautniveau d’élaborer les protocoles standards diagnostics outhérapeutiques à l’intention des médecins. Nous travaillonségalement en collaboration avec les grands centres desoins anticancéreux, qui peuvent orienter des patients versle SHFJ pour l’étude de pathologies plus rares.JdS : Que peut apporter la TEP ?C.T. : La TEP est un examen du corps entier qui dure uneheure approximativement. En utilisant comme traceur leFDG 1 , elle est irremplaçable pour les bilans d’extension de1 23 3’1 La mauvaise fixation du produit injecté au patient trahit la présence d’unetumeur cérébrale (à l’endroit de la croix).2 Sur ce cliché de TEP, les parties sombres correspondent à une consommationde glucose importante, normale dans le cerveau, pathologique dans la tumeurpulmonaire.3 Myocarde sain. 3’ Myocarde endommagé par un infarctus.11

Technologie et santéCIBLER LES INTERVENTIONSLes compétences historiques du CEA en matière de métrologie des rayonnements et de robotiquesont mises au service de la radiothérapie et de l’assistance au geste chirurgical.UN ÉTALON NATIONALPOUR LA RADIOTHÉRAPIE70% des cancers diagnostiqués sont soignés par radiothérapieet la moitié des guérisons lui est attribuée. C’estdire l’enjeu de santé publique de ces traitements. Ilsreposent sur un ajustement précis et personnalisé de ladose à administrer. L’irradiation doit être assez intense pourtuer toutes les cellules cancéreuses sans endommager lestissus voisins. Cette contrainte conduit à calculer une dosepour chaque patient en fonction de sa morphologie, de lataille de la tumeur, etc. La dose administrée ne doit pass’écarter de la valeur calculée de plus de 5%. Pour garantircet objectif, des procédures légales imposent un étalonnagetous les trois ans des dosimètres de contrôle des sourcesde radiothérapie. C’est au Laboratoire national HenriBecquerel (LIST/DETECS) du centre CEA de Saclay, querevient la mission de développer les références nationalesen matière de dosimétrie adaptées à ces sources.Etalonner un accélérateurPour la radiothérapie comme pour la curiethérapie (voirp.18), le LNHB a conçu des appareils qui réalisent unemesure absolue de la dose de rayonnement. C’est en effetle dosimètre qui constitue l’étalon de référence et non lasource, de nature variable. Comment se passe concrè-2tement cet étalonnage ? Au LNHB, la source du laboratoireest mesurée avec le dosimètre étalon, puis avec le dosimètreà qualifier puis de nouveau avec l’étalon pour confirmerla première mesure. Le rapport des doses mesurées avecl’étalon et le dosimètre hospitalier fournit le facteurd’étalonnage de ce dernier. De cette façon, les290 accélérateurs linéaires et les 70 sources au cobaltexploités en France sont vérifiés périodiquement.Bientôt des contrôles des appareilsde radiologie imposés par la loiPar ailleurs, une loi récente impose la mise en place d’undispositif de contrôle des appareils de radiologie pourréduire l’exposition du public aux rayonnements. L’irradiationmédicale représente en effet le tiers des radiations reçues enmoyenne par le public, le reste provenant essentiellement dela radioactivité naturelle. Le LNHB étalonnera les dosimètresdes laboratoires qui sont accrédités pour contrôler les60 000 appareils en service en France (dont 35 000 appareilsdentaires). Le LNHB a déjà développé un étalon pour leradiodiagnostic et un autre pour la mammographie.Contact : jean-marc.bordy@cea.frLe saviez-vous ?Pour la radiothérapie, les sources au cobalt sont progressivementabandonnées au profit des accélérateurs d’électrons plus modulables en énergie.Ils délivrent des électrons pour les tumeurs les plus superficielles ou desphotons X pour les plus profondes. Les rayons X sont produits parbombardement d’une cible métallique par les électrons.112La moitié des guérisons de cancers est attribuée à la radiothérapie. Sur la photo,préparatifs pour une irradiation thérapeutique à l’Institut Gustave Roussy.Dosimètre étalon pour la curiethérapie.12

La tête de l’appareil est équipée d’un cache à lamellescoulissantes qui reproduit son contour exact. En mouvement,elle peut délivrer le faisceau en continu tandis que leslamelles s’adaptent au profil de la tumeur. Cet objectifambitieux exige de mieux connaître la géométrie de latumeur (en fusionnant toutes les images disponibles), lesmouvements physiologiques des organes (qui peuventatteindre une amplitude de plusieurs centimètres) et ladose délivrée au patient. Le centre CEA de Saclay contribueà ces avancées en coordonnant un projet européen sur cethème (voir ci-dessous) et en développant des capteursinnovants pour le suivi de la dose administrée.Technologie et santé> Cibler les interventions1MIEUX CONNAÎTRE LA DOSEDÉLIVRÉE EN RADIOTHÉRAPIEUne séance de radiothérapie est très impressionnante pourle patient : la tête de l’appareil effectue d’amples mouvementsautour de lui pendant plusieurs minutes. La tumeurest prise sous le « feu » de plusieurs faisceaux concourantsdélivrés successivement par l’appareil. L’innovationmajeure attendue en radiothérapie (modulation d’intensité)permettra de réaliser sur mesures l’irradiation de la tumeur.MAESTROun grand projet européenCes études s’inscrivent dans le cadre du projet européen MAESTRO(acronyme anglais pour "Méthodes et Equipement Avancé pour laSimulation et le Traitement en Radio Oncologie") destiné à améliorer laprécision de la radiothérapie.Démarré en mai 2004, ce projetprévu sur cinq ans est coordonné parle DETECS. Il implique 12 organismesde recherche ou universités, 7 centresde soins et 5 industriels issus de9 pays européens.Ci-contre : Le diamant se révèle undétecteur très intéressant pour lesuivi de dose en radiothérapie(photo : détecteurs mis au point parle DETECS).Des capteurs en diamant ou en alumineLes détecteurs au diamant en développement auLIST/DETECS présentent l’avantage par rapport à leursconcurrents de pouvoir être d’aussi petite taille que l’exigela résolution visée. La thermoluminescence 1 du diamantest également étudiée pour le suivi dosimétrique. Dans cecas, l’atout principal du diamant est qu’il est chimiquementinerte, et de ce fait insensible à l’eau et stérilisable, ce quiest très intéressant pour la curiethérapie.Une autre étude vise à fournir en quasi temps réel unecartographie de la dose reçue au moyen de capteurs OSL 2en alumine, montés en extrémités de fibres optiques. Lescristaux d’alumine émettent une lumière violette d’intensitéproportionnelle à la dose reçuelorsqu’ils sont éclairés par unelumière bleue verte. Le capteur peutainsi être lu pendant l’irradiationgrâce à un laser injecté dans lafibre. Transparents aux radiations etinertes chimiquement, les capteursOSL permettent de déporter l’électroniquede mesure hors du rayonnement.2Contact : jean.barthe@cea.fr1 Lorsqu’un matériau thermoluminescent est chauffé après irradiation, il émetune lumière dont l’intensité peut être reliée à la dose de rayonnement reçue.2 OSL : luminescence stimulée optiquement.1 La mesure de la dose délivrée par un accélérateur est effectuée dans unecuve à eau qui simule l’absorption d’un corps humain. Sur la photo, ondistingue le capteur dosimétrique à fibres optiques entre l’accélérateur duLNHB et une cuve à eau.2 En radiothérapie à modulation d’intensité, un collimateur à lamelles coulissantesdessine le contour exact de la tumeur à irradier.13

Technologie et santéUN ROBOT AU SERVICEDU CHIRURGIENFixé à l’extrémité du bras télémanipulateur, le scalpel estdirigé par le chirurgien. Celui-ci est maître de son geste.Le robot est son auxiliaire : il lui signale une éventuelledéviation de la trajectoire du scalpel ou la proximité d’unnerf à éviter. Dans ce cas, le chirurgien ressent, via le brasà retour d’effort, une résistance qui s’oppose à son gesteet tend à ramener l’outil sur le trajet prévu. L’intensité decette résistance peut être programmée de manière àbloquer le scalpel à l’approche d’un nerf ou à supprimerles tremblements du médecin. «Faire travailler ensembleun chirurgien et un robot permet de bénéficier à la fois del’expérience du praticien et de la précision du robot»,souligne Rodolphe Gélin, chef du Service cognitique,robotique et interaction (SCRI) au centre CEA deFontenay-aux-Roses, dont les activités seront transféréessur le plateau de Saclay dans le cadre de Digiteo Labs(issus de la convergence des projets Num@tec et PCRI 1 ).Un bras fabriqué industriellementCette technique de coopération avec un robot (ou Cobot),développée au SCRI, a été mise en œuvre en 2004 enchirurgie maxillo-faciale sur une mâchoire en résine. Ellepeut également être mise à profit dans un contexte deformation, en lieu et place du travail sur cadavre : le brascommunique à l’étudiant le ressenti du chirurgien à latraversée de différents tissus.Le bras télémanipulateur à retour d’effort baptisé Virtuoseest aujourd’hui un produit industriel, fabriqué à Laval par2une start-up issue du CEA baptisée Haption. Toutes lesconditions sont donc réunies pour qu’un industriel dusecteur se lance dans l’aventure, à la suite de Renault ouDassault Aviation qui ont opté pour le concept de«maquette numérique» : le bras Virtuose permet de validerdes étapes de montage d’une automobile ou d’un avionsans passer par une maquette.Vers une chirurgie télégéréeLes chercheurs du SCRI s’intéressent également à la chirurgiecœlioscopique. Dans ce cas, une caméra et les outilschirurgicaux sont enfilés dans des cathéters convergeant surla zone concernée. Le chirurgien opère depuis l’extérieur enobservant l’image fournie par la caméra. L’objectif visé par leSCRI est qu’il « téléopère » à quelques mètres, ses outilsétant motorisés suivant tous les degrés de liberté, « commesi ses mains étaient à l’intérieur du patient ». Le cathéterarticulé portant l’outil évoque une sorte de «serpent»entièrement pilotable. A plus long terme, le procédé pourraitêtre étendu aux opérations sur le cœur ou le poumon.Contact : rodolphe.gelin@cea.fr1 PCRI : Pôle commun de recherche en informatique associant le CNRS,l’Université Paris-Sud, l’Ecole polytechnique et l’INRIA (Institut nationalde recherche en informatique et en automatique).Le saviez-vous ?Une coloscopie est un examen endoscopique du côlon tandisqu’une cœlioscopie est un examen endoscopique de la cavitéabdominale au travers d’une petite incision de l’abdomen.112Assisté par le bras à retour d’effort, le chirurgien s’entraîne sur une maquettede mâchoire (en rose).Le chirurgien opère à distance avec des outils télécommandés situés dans uncathéter.14

COMMENT LES GÈNESS’EXPRIMENT-ILSDANS NOTRE CORPS ?Chacune de nos cellules archive les mêmes informationsde l’hérédité, codées dans les gènes, mais toutes nesollicitent pas les mêmes gènes. Chaque cellule « lit »environ10% des quelque 30 000 gènes recensés. Cette«lecture» (ou expression) du gène se matérialise par laproduction de molécules d’ARN à partir de la moléculed’ADN support du gène. Combinant TEP et ingénieriemoléculaire, l’imagerie moléculaire permet d’établir unecartographie des molécules d’ARN exprimé par un gènedonné. Comment l’ARN est-il détecté ? Des moléculesmarquées possédant une forte affinité avec cet ARN sontinjectées au patient : elles se lient à lui spontanément etsignalent ainsi sa présence. Elles doivent cependantdéjouer les défenses de la cellule pour en franchir le seuil.Lorsqu’elles sont liées à un sucre, elles peuvent par exempleleurrer leur hôte avec cet élément nutritif et obtenir l’«autorisation» de traverser la membrane cellulaire.ADAPTER LES TRAITEMENTSDes traitements sur mesures contre le cancer se dessinent grâce à l’imagerie moléculaireet l’ingénierie des protéines.2Un pronostic fiable pour le cancerEn établissant un lien entre le gène et la zone où ils’exprime (peau, muscle, etc.), l’imagerie moléculaire aideles chercheurs à comprendre le rôle des gènes. Elleconstitue en particulier un formidable outil de recherchepour le cancer. Dans près de 95% des cas, la maladie estdue à des facteurs environnementaux qui provoquent desmutations génétiques. Or il faut plusieurs mutationssuccessives (de 3 à 5) pour qu’un cancer se développe.L’imagerie moléculaire pourra détecter ces anomaliesgénétiques au début de la maladie, fournir un pronosticfiable et orienter le choix d’un traitement adapté.Avec des molécules capables de cibler sélectivement lescellules cancéreuses, on pourra greffer des moléculesthérapeutiques, difficiles à mettre au point in vivo, sur ces«têtes chercheuses». Certaines cellules cancéreuses ontpu de la sorte être reconnues et guéries en laboratoire :c’est ce que vient de démontrer l’équipe de BertrandTavitian, chercheur au SHFJ à Orsay. Un beau résultat quidevra être confirmé au cours d’essais cliniques.Contact : bertrand.tavitian@shfj.cea.frTechnologie et santé> Adapter les traitements112Le métabolisme de certaines substances est étudié par imagerie moléculairedans un appareil de TEP sur des rongeurs (criblage in vivo).Des cellules cancéreuses (à gauche), identifiées et traitées sélectivement,redeviennent saines (à droite).15

Technologie et santéSTIMULER L’IMMUNITÉPOUR SOIGNER LE CANCERDans notre organisme, les protéines produites selon les«plans» inscrits sur notre génome accomplissent toutes lestâches élémentaires du vivant. Actives ouvrières, elles ontchacune leurs spécialités que les chercheurs du DIEP 1s’attachent à découvrir en élucidant leurs structures spatiales.Une fois décrits, les sites «actifs » des protéinespeuvent être exploités pour élaborer de nouveauxconcepts de médicaments. Le travail d’ingénierie consisteà synthétiser des molécules plus petites que la protéined’origine mais dotées de la même fonction, à optimiser leurstructure pour augmenter l’effet thérapeutique visé et diminuerleur toxicité potentielle. Dans ces conditions, il ne fautguère s’étonner qu’une toxine de venin d’abeille se trouveassociée à un vaccin thérapeutique contre le cancer…« Gaver » des cellulesLe système immunitaire peut être sollicité contre les cellulestumorales, identifiées comme non conformes. Pour«réveiller» ses cellules tueuses, il lui faut dépêcher, dansles ganglions, des cellules porteuses de l’alerte. Cesdernières (baptisées cellules dendritiques 2 ) doiventauparavant être «gavées» d’une protéine issue d’une celluletumorale. Une fois stimulés par les cellules dendritiques, leslymphocytes T en mouvement dans le sang reconnaissentpar «palpation» les cellules tumorales et les détruisent enperçant leur membrane.La phase la plus délicate de ce processus est l’incorporationde la protéine tumorale à la cellule dendritique. Afin defavoriser ce processus, une équipe du DIEP a choisi d’uti-13Le saviez-vous ?Il faut en moyenne une dizaine d’années pour développer unmédicament conventionnel et entre dix et trente ans lorsqu’ils’agit d’un médicament issu des biotechnologies (qui utilisentdes protéines).liser une molécule capable de se fixer sur la membranecellulaire : il s’agit d’une molécule dérivée d’une toxine devenin d’abeille. Solidaire de la protéine à incorporer, elle luipermet de pénétrer à l’intérieur de la cellule. Une expériencerassemblant in vitro tous les protagonistes montreque la stimulation des lymphocytes T par des cellulesdendritiques humaines est effective. Ces lymphocytes Tsecrètent un interféron caractéristique de leur «activité».En définitive, cette voie thérapeutique se révèle aussiperformante que la thérapie génique, bien plus complexeà mettre en œuvre et potentiellement dangereuse. Il resteencore un long parcours à accomplir jusqu’à un traitement,qui serait alors administré aux malades déjà traitéspar chimiothérapie ou radiothérapie pour éliminer lescellules tumorales résistantes.Contact : gillet@dsvidf.cea.fr1 DIEP : Département d’ingénierie et d’études des protéines (Directiondes sciences du vivant).2 Ces cellules sont ainsi baptisées en raison de leur forme qui rappellecelle des cellules nerveuses.1Stimulation immunitaire in vitro par des cellules dendritiques humainescontenant une protéine tumorale : les points sombres correspondent àl’activation de cellules immunitaires.2Fruit du travail des chercheurs du DIEP, cette molécule dérivée de la toxine devenin d’abeille est capable de se fixer sur la membrane cellulaire des cellulesdendritiques et permet l’incorporation de protéines tumorales dans ces cellules.1623Cultures cellulaires destinées aux expériences de stimulation de l’immunité in vitro.

En savoir plus…Des gènes aux protéinesUn gène est un fragment d'ADN qui porteles informations nécessaires à la fabricationd'une ou plusieurs protéines. Une copie dugénome est présente dans chaque cellule.Composé d’environ 30 000 gènes, legénome est transmis de génération en génération.La génomique fonctionnelle (ou postgénomique)consiste à étudier la fonctiondes gènes par analyse de l'information qu'ilscontiennent et donc des protéines qu'ilspermettent de fabriquer. Elle s'intéresse àleur mode de régulation et à leurs interactions.Les protéines sont l'un des quatre matériauxde base de tout organisme, avec les glucides,les lipides et les acides nucléiques (ADN,ARN). Composé de plusieurs centainesde milliers de protéines, le protéome estl'ensemble des protéines produites à partirdu génome d'un organisme. Il n'est pasidentique dans toutes les cellules. Laprotéomique a pour but de déterminerl'activité, la fonction et les interactions desprotéines, selon les types de cellules et leursconditions physiologiques.1 2Technologie et santé> Adapter les traitementsA quoi ressemble une biopuce ?Une puce à ADN ou biopuce est une lameen verre (photo 1) sur laquelle sont déposésdes dizaines de milliers de fragments d’ADN(photo 2). La séquence de chacun de ceséchantillons d’ADN correspond à des gènesidentifiés. L’expérimentateur dépose la solutionà étudier sur la lame. En fonction deleur complémentarité, les ADN à analyser selient par hybridation aux molécules d’ADNconnues. Les ADN hybridés sur la puce sontensuite détectés par fluorescence dans unesorte de scanner (photos 3, 4 et 5).La biopuce permet d’analyser simultanément,rapidement et à faible coût quels sontles gènes exprimés dans une cellule et fournitun indicateur de son état physiologique.A terme, cet outil va s’imposer en médecineen permettant de mieux différencier descancers pour l’instant indiscernables selondes critères morphologiques : elle fourniraun pronostic affiné et autorisera une priseen charge thérapeutique mieux ciblée.34517

Technologie et santéRésonance magnétique nucléaire etrecherche médicaleLa résonance magnétique nucléaire (RMN)est un puissant outil d’imagerie médicale quipeut se décliner en de multiples techniques.Celles-ci utilisent toutes le même appareil etexploitent essentiellement le signal provenantdes noyaux des atomes d’hydrogène.La plus répandue d’entre elles est l’imagerieanatomique ou IRM (Imagerie par résonancemagnétique) obtenue par détection del’hydrogène des molécules d’eau des tissus.L’IRM de diffusion complète ces informationsen dévoilant, dans le cerveau, la structureen faisceaux de fibres de la matière blanche,c’est-à-dire le « câblage » reliant différentesaires cérébrales. Dans ce cas, le signal deRMN est rendu sensible à la diffusion desmolécules d’eau dans l’organisme.L’IRM fonctionnelle analyse les perturbationsdu signal de RMN par l’afflux d’oxygènedans les cellules neuronales : elle identifie dela sorte les zones cérébrales actives à uninstant donné.En marge de l’imagerie, la spectroscopieRMN explore la biochimie du cerveau endétectant les protons appartenant à d’autresmolécules que l’eau.Ci-dessous : rendu tridimensionnel d’unhémisphère cérébral, montrant quelquessillons et connexions, obtenus par IRM dediffusion.Analyses chimiques par spectrométrie de masse1Très répandue dans les laboratoires, cettetechnique d’analyse chimique consiste à ioniserdes molécules sous vide (à leur arracher un ouplusieurs électrons) et à mesurer leur massepar différentes méthodes : la déviation desions sous un champ magnétique, le temps de«vol» des ions ou encore la «résonancecyclotro-ionique». Cette dernière méthode,la plus sensible, consiste à piéger les ionsdans une cavité circulaire sous un champélectromagnétique de hautes fréquences.Dans tous les cas, le résultat est un spectrede masse, composé de «pics» dont la positionfournit le rapport de la masse à la chargeélectrique de l’ion (photo 1), ce qui permetle plus souvent d’identifier la formulechimique de la molécule. La hauteur du picpermet de la doser. En amont de l’appareil,les corps à analyser peuvent être séparésdans une colonne de chromatographie enfonction de leurs propriétés chimiques oupar électrophorèse en fonction de leuracidité. Un spectromètre à haute résolutioncouplé à une colonne délivre ainsi un spectrechaque seconde pendant plusieurs heures.Une autre technique, étudiée à l’Institut dechimie des substances naturelles deGif/Yvette (CNRS), consiste à associer à unspectromètre de masse (photo 2) un laser quiextrait localement de la matière d’un échantillon(par désorption) et l’ionise. Ce procédépermet d’analyser point par point une coupehistologique ou un tapis cellulaire. Chaquepoint est représenté par un spectre de masse,lui-même constitué de 10 000 canauxsusceptibles de contenir un «pic».L’interprétation de ces spectres conduit à demultiples images illustrant chacune la répartitiond’une protéine ou d’un métabolite dansl’échantillon, avec une résolution de l’ordredu millième de millimètre (photo 3 : analysed’un cheveu).32Qu’est-ce que la curiethérapie ?La curiethérapie est une technique de radiothérapieconsistant à introduire une sourceradioactive dans la tumeur cancéreuse. Cetraitement est ciblé directement sur la zoneatteinte, grâce à une aiguille très fine, quipermet de placer les sources à l’intérieur destissus (peau, sein, langue, prostate…) : leseffets secondaires dans les autres parties ducorps sont donc considérablement réduits.La curiethérapie n’est pratiquée que pour lescancers qui ne se sont pas propagés.On distingue curiethérapie interstitielle etendocardite. Dans le premier cas, il s’agit del’implant de fils à l’intérieur des tissus, dansun tube en plastique qui est placé sous lapeau, après anesthésie locale, péridurale ougénérale. Dans le deuxième cas, il s’agit deplacer une source radioactive dans lestumeurs situées dans les cavités naturelles(vagin, utérus, cavum).La durée du traitement varie entre 2 et6 jours. Plusieurs séances sont souventnécessaires.Une fois le traitement terminé, toutesles sources radioactives sont enlevées.Ci-dessous : à l’extrémité du guide,le filament d’iridium (sombre) est destiné àêtre mis en place au niveau de la tumeurà irradier.(La photo présente un modèle de démonstration non radioactif.)18

DU LABORATOIRE À L’ENTREPRISEALCHIMER, GREFFEUR DE SURFACESActualitésFondée en 2001, Alchimer industrialise une technologie étudiée depuis une vingtaine d’années dans unlaboratoire de recherche fondamentale de Saclay : l’électrogreffage. Cette start-up de 28 personnes estimplantée à Massy.InterviewChristophe BureauEn quoi consiste l’électrogreffage ?Comme en botanique où l’on réalise desmariages contre nature, nous faisons « pousser » des polymères*sur des surfaces conductricesou semi-conductrices de l’électricité.La liaison obtenue est quasimentindestructible et nous pouvons ainsiattribuer à la surface traitée unefonction chimique à la demande.* Polymère : corps composé de moléculesidentiques assemblées par des liaisonschimiques.Alors chimiste au DRECAM 1 , Christophe Bureau décide en2001 de valoriser son travail sur l’électrogreffage en créantAlchimer en association avec François Breniaux, spécialistede marketing du centre CEA de Grenoble. L’entreprise offreà ses clients une technologie protégée par des brevets sousla forme d’une production « clé en main » : elle leur loue lesmachines de production et leur vend les produits chimiquesnécessaires. «Nos produits sont un peu l’équivalent descartouches d’encre pour les fabricants d’imprimante à jetd’encre», précise Christophe Bureau. « Ils concentrent lesavoir-faire unique d’Alchimer et sont spécifiques à chaqueprocessus industriel. »En septembre 2001, Alchimer a remporté le Premier prix national duConcours d’aide à la création d’entreprises de technologies innovantesdu Ministère de la Recherche et de l’ANVAR. L’entreprise a levé 4,8 millionsd’euros en décembre 2002 auprès d’AGF-PE, Rotschild, SPEF-Venture etCEA-Valorisation, puis 11 millions d’euros en octobre 2004 auprès desinvestisseurs historiques (Auriga Partners, Partech International et FCJE).2Du stentà la puce électroniqueLa première application viséeconsiste à fixer des médicamentsantirejet à libération progressive sur des implants vasculaires2 (stents). Les tests sur des patients, qui devraientdémarrer dès octobre 2005, laissent espérer une chutesignificative du taux de resténose, c’est-à-dire le rétrécissementde l’artère dû au rejet du stent.La deuxième application concerne le marché desprocesseurs d’ordinateurs, d’une toute autre dimension.L’électrogreffage permet de déposer sur une surface desilicium des couches de cuivre d’épaisseur nanométriqueépousant le relief de « tranchées » de plus en plus étroites,à mesure que la fréquence du processeur augmente. Faceaux procédés concurrents, cette technologie pourrait biens’imposer pour une vingtaine d’étapes de fabrication despuces (sur 500). D’intenses négociations sont en cours…1 DRECAM : Département de recherche sur l’état condensé, les atomeset les molécules, de la Direction des sciences de la matière.2 Ce sont des petits ressorts en inox destinés à élargir les artères coronairesde patients atteints de maladies cardio-vasculaires.Pour en savoir plus : www.alchimer.com3123Vue d’un stent implanté dans une artère.Revêtement nanométrique déposé par électrogreffage sur la surfaced’une plaque de silicium destinée à la microélectronique.Dessin de molécules organiques greffées sur une surface métalliqueou semi-conductrice.119

BrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesAnalyse de roches martiennes à bord d’un roverPour sa mission « Mars ScienceLaboratory », la NASA a sélectionné unprojet impliquant le Laboratoire de réactivitédes surfaces et interfaces du centre CEAde Saclay (Département de physico-chimie).Son rover de troisième génération, quisera lancé vers Mars en décembre 2009,sera équipé d’un instrument d’analyse desroches à distance, conçu à Saclay. Le principede la mesure consiste à produire unplasma (gaz composé d’ions et d’électrons)localisé en pointant un faisceau laser surla matière à caractériser : l’analyse de lalumière émise par le plasma fournit lacomposition chimique recherchée. Ceprocédé appelé LIBS (Laser InducedBreakdown Spectroscopy) est aujourd’huiexploité pour analyser des matériaux pourl’industrie électronucléaire.Contact : laurent.salmon@cea.frEXULITE : une source lumineuse pour la microélectronique de demainGraver des motifs toujours plus fins pourstocker toujours plus d'informations, c’estle défi que doit relever l’industrie microélectronique.Pour cela, il faut notammentdisposer de sources lumineuses d’unelongueur d’onde plus courte et d’unepuissance plus grande qu’aujourd’hui.C’est, depuis cinq ans, l’un des objectifsassignés au consortium EXULITE, regroupantle CEA, Alcatel et Thalès. Pour ce projetsoutenu par le Ministère de l’industrie, del’économie et des finances dans le cadred’un projet européen, des opticiens de laDirection de l’énergie nucléaire et desphysiciens de la Direction des sciences dela matière ont uni leurs efforts pourmettre au point une source plasma quidevrait émettre, mi 2005, plusieurs wattsdans l’extrême ultraviolet 1 , à partir de sixlasers infrarouges 2 de 500 watts focaliséssur une cible de xénon. Le laboratoireaccueillant cette installation a été inauguréà Saclay le 27 janvier dernier.Contact : martin.schmidt@cea.fr1 A la longueur d'onde de 13,5 nanomètres(milliardième de mètre).2 Infrarouge : à la longueur d’onde de1,06 micromètre (millionième de mètre).Campagne de surveillance de l’air à Paris en mai 2005© Marc Verhille / Mairie de ParisDurant le mois de mai, l’esplanade del’Hôtel de Ville de Paris accueillera unnouveau dispositif de surveillance de laqualité de l’air dans le cadre de la campagneLisair (LIdar pour la Surveillance de l’AIR).Ces expériences sont conduites par leLaboratoire des sciences du climat et del’environnement (LSCE) du centre CEAde Saclay, en collaboration avec AIRPARIFet la Mairie de Paris. Le système Lidar(LIght Detection And Ranging),développé au LSCE et commercialisépar la start-up LeOsphere, utilise larétrodiffusion de la lumière d’un faisceaulaser par les particules en suspension dansl’air. Il est capable de suivre en temps réella structure en trois dimensions depanaches de polluants atmosphériquesau niveau de la rue, au plus près de leurimpact sur les citadins.Contact : pchazette@cea.frBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèvesBrèves