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Mécanismes effecteursde la réponse immunitairesylvain.dubucquoi@chru-lille.fr1


Relation hôte - parasiteUn équilibre fragilePeauPoumonsIntestinsPathogènes=Interface avecenvironnement=Sites de pénétrationLa défense est orchestrée par leSystème immunitairePolymorphisme génétiqueInfectionsInapparentesBénignesSévèresFulminantes3


Un système de défense efficaceBasé sur l’implication de plusieurs mécanismes de défenseMécanismes « intriqués »Mécanismes « coordonnés »Barrières naturellesAntigène (concentration)Immunité innéeMinutesHeuresJoursRéponse "naturelle"(NK, lymphocytes T gamma/delta …)Immunité adaptative(lymphocytes T CD4, CD8, B)Semaines4


Barrières naturelles(Sites de pénétration)Épithélium pluristratifiépH, sueur, florePeauÉpithéliums unistratifiés•MucusIntestin•Escalator muco-ciliaire•Lactoferrine : séquestration du ferPoumons•Flux liquidiens ou aériens•IgA sécrétoiresArbreurinaire•Flore en place5


Déclencher le signal d’alarme ?Les TLRs (Toll Like Récepteurs)Famille de récepteurs capables de reconnaîtredes motifs invariants à la surface des pathogènesBactériesTLRTLRActivation1Adaptateur 92 (Bactéries Gram +)…4 (LPS : bactéries Gram -)5 Flagelline…6ARN double brin… 3ARN viral simple brin… 7CpG ADN bactérien 9KinasesTLRTranscription géniqueInflammasomeVirus6


Mise en place des mécanismes effecteursCoordination des processusPathogène1Mise en place dela défenseRéponse immédiate=Réponse non spécifique(réaction inflammatoire)Effecteurs primaires (vasculaires)• Plaquettes• Protéines de l'inflammation• ComplémentEffecteurs cellulaires• Polynucléaires Neutrophiles• Macrophages / Cellules dendritiques+2Réponse spécifiqueBesoin de tempspour être efficace=latence7


Immunité innée (non spécifique) (1)Les effecteurs primaires(Le stade vasculaire)Coagulationprimaire=Colmatage de la brèchevasculaireMédiateurs de l'inflammationVaso-actifsInflammatoires= alerteFoie8


Immunité innée (non spécifique) (2)Le système du complémentLes mots clés :30 protéines (solubles et membranaires)(production : foie, entérocytes, macrophages)Activation en cascade (activité enzymatique,comparable aux phénomènes liés à la coagulation)3 voies d'activation• Alterne• (Dépendante des lectines)• Classique1 composé central = le C3b3 fonctions majeuresLyse des agents pathogènes (MAC)Phagocytose des agents pathogènesAmplification de la réponse immunitairebesoin de Régulation +++9


NomenclatureVoie classique Voie alterne Voie finale communeC1 C1qC1rC1sC4 C4a (petit fragment)C4bC2 C2aC2b (petit fragment)C3 C3a (petit fragment)C3bBDBaBbProperdineC4bC2a = C3 convertaseclassiqueC4bC2aC3b = C5convertase classiqueC4a, C2b, C3a et C5a=anaphylatoxinesC3bBb= C3 convertasealterneC3bC3bBb (C3b 2Bb) =C5 convertase alterneC3 C3b = C3b "activé"C5C6C7C8C9C5a (petit fragment)C5bCAMComplexe d’Attaque Membranaire(CAM)


{Activation de la voie Classiquedu complément+ AcC1 Q/R/SCa ++Initialisation de la cascadeC2bC4C4aC2Mg ++C3 convertase classique= (Ac-C1 qrs -)C4b-C2aC3aC3C5 convertase classique= (…)-C4b-C2a-C3bC5C6C8C7C9C.A.M11


IgM pentamériqueC1QStructure en bouquetx 500 000MAC12


Activateurs et régulateursde la voie classique du complémentActivateurs• Interaction Ag -Ac (complexes immuns)• Immunoglobulines agrégées (IgM +++/ IgG +)• CRP (MBL/ MASP)• ADNInhibiteurs (= régulateurs)SolublesInhibiteur de la C1 estérase +++Dissociation du C1q / Inhibition des C1r et C1s++C4 Binding protein (C4BP)Compétition avec le C2Facteur IDégradation du C3b en C3bi puis CD3gMembranairesRécepteur pour le Complément-1 (CR1 = CD35)Decay Accelarating Factor (DAF)Co-Facteur protéique membranaire (MCP, CD46)si déficit : hémoglobinurie nocturneparoxystique13


Pour résumer14


{C3aActivation de la voie alternedu complémentC3Initialisation de la cascadeBaBC3 convertase alterne= Bb-C3bC3a+C5 convertase alterne= C3b-Bb-C3bC5C3C9{DC7Pas d’activationProperdineC6C8C.A.M.15


Activateurs et régulateursde la voie alterne du complémentActivateurs• Pathogènes = Bacilles Gram négatif, Pneumocoques,Trypanosomes, levures...• Lipopolysaccharides de membrane (LPS)• Cellules infectées par un virus• (Globules rouges xénogéniques)• IgA agrégéesAmplificateur•Properdine (stabilisateur des convertases alternes)Inhibiteurs (régulateurs)Solubles++Facteur H : Compétition avec le facteur BFacteur I : Dégradation du C3b en C3bi puis C3dgMembranairesRécepteur pour le Complément 1 (CR1 = CD35)Decay Accelarating factor (DAF)Co-facteur protéique membranaire (MCP)Insuffisance rénale (SHU)16


Pour résumer17


Cascade d'activation du complémentPrincipales étapes d'activation : pour résumerAcClassiqueC1q/r/sC4C2AlterneC3BDC3 convertasesOpsoninesAnaphylatoxines(C3a-C5a)C5 convertasesPhagocytoseC.A.M.Complexe d'attaque membranaire=Complexelytique terminalBactéricidie18


Le complément en pathologieDéficits en protéines du complémentDéficit en C3(Facteurs H, I)Pyogènes++Déficit en C5C6,-7,-8,-9Déficit en facteur D, Properdine++NeisseriaInfections à répétitionLié à l'X(properdine)C1-InhDéficit en facteurs derégulationAngiœdèmeFréq : 1/50 000Type I =85%Consommation du C3GlomérulonéphritesDAFFacteur HHémoglobinurienocturne paroxystiqueDéficit en composés initiauxde la voie classiqueC1, C2, C4C1, C2, C4Connectivites(Lupus)19


Exploration du complémentExploration fonctionnelleCH50• Explore la voie classique d'activation (C1 QRS , C4, C2,INH C1 estérase)+• Le C3+•La voie finale commune (C5-C9)(AP50 : exploration de la voie alterne : facteurs B, D,properdine, facteur H)Prélever sur tube avec anti-coagulant [EDTA, Citrate]Exploration quantitativeDosages des différentes protéines (protéines inflammation) :C3, C4, (C1q), C1 inh, Facteur B...(néphélémétrie, ELISA, ...)Exploration génomiqueExploration des déficits (laboratoires spécialisés)20


Pathologies ducomplément21

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