ÉCLAIRAGE PRIX NOBEL DE MÉDECINE 2011Prix Nobel de médecine 2011Une récompense pourl’immunologiefondamentaleLe prix Nobel de médecine 2011 a été décernéconjointement au Français Jules Hoffmann, à l’AméricainBruce Beutler et au Canadien Ralph Steinman,pour leurs travaux sur les principes clés de l’activationdu système immunitaire. Au <strong>CEA</strong> <strong>Saclay</strong>, on travailleaussi sur le déclenchement de la réponse immunitaireet notamment sur sa prévisibilité.© F. BRIOUDES / CNRSUne drosophile, communément appelée mouchedu vinaigre. Grâce à cet insecte, d’importantséléments nouveaux ont pu être apportés surl’immunité innée, qui concernent tous les grandsgroupes animaux, y compris l’Homme.En médecine, quand les insectes sont sousle microscope, c’est souvent en tant quevecteurs potentiels de maladies. JulesHoffmann, chercheur au CNRS à l’Institut debiologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg,a pris, lui, le problème à rebours : c’est sur lesystème immunitaire des insectes qu’il s’estpenché. « En réponse à une infection, les insectesdisposent d’un mécanisme extrêmement puissantqui consiste à produire des petites protéines quiagissent en quelques sorte comme des antibiotiques», raconte-t-il.C’est en étudiant les drosophiles qu’il a découvertles mécanismes contrôlant la production deces peptides antimicrobiens. Acteur principal,le récepteur 1 Toll : présent à la surface descellules immunitaires, il interagit avec laparoi des microbes et active aussitôt la réponseimmunitaire. Ainsi Jules Hoffmann a-t-ilmis la main sur le déclencheur de la réponseanti-microbienne chez les insectes.Chez l’Homme, Bruce Beutler a montré qu’ilexiste des récepteurs similaires au récepteurToll des insectes : les récepteurs Toll-like. Lestravaux de B. Beutler mis en évidence par leNobel démontrent que chez l’Homme aussi, lesrécepteurs Toll-like déclenchent une réponseimmunitaire innée immédiate. Celle-ci constitue14 CENTRE <strong>CEA</strong> DE SACLAY LE JOURNAL
PRIX NOBEL DE MÉDECINE 2011 ÉCLAIRAGEune première barrière de défense qui reste peusélective vis-à-vis de l’agent infectieux et quine peut se renforcer avec le temps. Ces récepteursstimulent ensuite la réponse dite « adaptative», qui repose sur la production d’anticorpsspécifiques à chaque agent pathogène. Ce typede réponse est l’apanage de certaines espèces,essentiellement vertébrées.Ces récepteurs Toll-Like sont présents chez detrès nombreuses espèces. Chez l’Homme enparticulier, ils ont été identifiés à la surfacede cellules immunitaires appelées cellulesdendritiques. Découvertes par le troisièmelauréat du Nobel 2011 Ralph Steinman, cescellules présentes dans différents tissus de notreorganisme exercent des fonctions de sentinellespermanentes. Ce sont elles en effet qui présententles intrus aux autres cellules immunitairespour les faire réagir.Ces travaux sur la réponse immunitaire desinsectes ont ainsi permis de comprendrecomment fonctionne la première ligne dedéfense contre les microbes chez l’Homme.Un travail de recherche fondamentale quipeut avoir de multiples applications : développementde vaccins plus efficaces, lutte contreles maladies auto-immunes ou l’inflammationchronique...Émilie Gillet1/ Protéine généralement située à la surface d’une cellulequi, lorsqu’elle entre en contact avec une autre protéinebien spécifique (à la manière d’une clé et d’une serrure)va enclencher une réaction de la part de la cellule.Deux réponsesimmunitaires- La réponse innée : elle est rapide, sansmémoire, et définie a priori. Elle a longtempsété négligée par les chercheurs, qui trouvaientce champ de recherche comme subalterne etdonc peu gratifiant. Elle existe pourtant cheztoutes les espèces animales.- La réponse adaptative, spécifique : elle estplus lente, dépend de la nature du microbe,et permet une mémorisation afin de répondreplus vite lors d’une seconde attaque.Elle repose sur la production d’anticorpsspécifiques à chaque « ennemi ». Elle n’estprésente que chez une minorité d’organismesanimaux, essentiellement les vertébrés, eta la faveur des chercheurs.Longtemps on a cru que les deux phénomènesétaient indépendants l’un de l’autre. Lestravaux de Hoffmann, Beutler et Steinmanont participé à démontrer que ces deuxmécanismes étaient liés.« Nous travaillonsdans le domainede l’immunologieprédictivechez l’Homme. »4 questions àBernard MaillèreQue pensez-vous de ce prix Nobel ?B. M. : « L’immunologie a très souvent étérécom pensée par le Nobel de Médecine, maisc’est plutôt rare concernant les travaux surl’immunité innée. Et là, c’est d’autant plusintéressant qu’au départ, étudier l’immunitédes insectes est un sujet assez peu « vendeur » !Ce qu’il faut retenir de ce prix Nobel 2011, c’estque des travaux très fondamentaux, qui apparaissentmême comme exotiques pour certains,peuvent avoir des répercussions très pertinenteschez l’Homme et de nombreuses applications ».Quels sont les points communsentre vos travaux et ceuxrécompensés par le Nobel ?B. M. : « Nous travaillons sur les mêmes cellules,à savoir les cellules dendritiques : comme ellesportent les récepteurs Toll-like à leur surface,lors du contact avec un agent pathogène ellesactivent la réponse immunitaire innée puis laréponse adaptative. Nous sommes donc, nousaussi, grands consommateurs de cellules dendritiquesdans nos recherches ! Depuis quelquesannées, il y a une forte tendance des immunologistesà s’intéresser à la réponse immunitairenon spécifique puisqu’elle est intimement liéeà la réponse adaptative. Les deux mécanismesagissent de manière concertée ».Plus précisément, en quoiconsistent vos recherches ?B. M. : « Nous travaillons dans le domainede l’immunologie prédictive chez l’Homme :en substance cela signifie que nous essayonsde prédire les réponses immunitaires chezl’Homme face à des agents infectieux, destumeurs ou encore une molécule étrangèrequi pénètre l’organisme telle que les médicaments.Les protéines thérapeutiques qui sontBernard MaillèreDirecteur de recherche, il dirigel’équipe Immunochimie de laréponse immunitaire cellulaireau sein de l’Institut de biologieet de technologies de <strong>Saclay</strong>(iBiTec-S)une classe de médicaments en plein développement,posent parfois des problèmes de réponsesimmunitaires non désirées. Cela fait 20 ansque ce sujet est étudié au <strong>CEA</strong> mais plus précisémentencore depuis 5 ans, en accord avec lavolonté de la Direction des sciences du vivantdu <strong>CEA</strong> d’accompagner le développement desbiotechnologies dans le domaine de la santé ».Quelles sont les applications del’immunologie prédictive ?B. M. : « Elles sont très diverses : il s’agit parexemple lors de la mise au point d’un vaccin detrouver les composants qui auront le pouvoirimmunogène le plus important, c’est-à-direceux qui vont le plus stimuler le système immunitaire.À l’inverse, lors du développement deprotéines thérapeutiques, il s’agit d’identifiercelles qui provoqueront le moins de défenses dela part de l’organisme afin que ne se développepas une résistance face au médicament. C’estun service que nous proposons aux industrielsde la santé. Nous avons ainsi récemment travaillésur l’EPO : une molécule naturellementproduite par l’organisme pour stimuler laproduction de globules rouges. Or, de l’EPO desynthèse est administrée à certains maladesqui souffrent d’anémie comme les insuffisantsrénaux. On observe chez certains patients uneimmunisation contre cette protéine thérapeutique.Ils deviennent en quelque sorte résistantsau traitement. Nos travaux ont permis de comprendrepourquoi on peut s’immuniser contreune protéine identique à la forme humaine,alors qu’en principe nous ne faisons pas deréponses immunitaires contre nos propresmolécules ».Émilie GilletCENTRE <strong>CEA</strong> DE SACLAY LE JOURNAL15
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