Intitulé Patients concernés Type d'étude Consentement Centres ...

Etudes cliniques ou thérapeutiques en coursIntituléTraitement des PNA à bacilles gram négatif du nourrisson et du jeune enfant. Essaiclinique multicentrique randomisé d’équivalence.Patients concernésPatients âgés de 1 mois à 3 ans présentant une première pyelonéphrite sanstroubles hémodynamiques ni uropathie connue.Type d’étudeProtocole thérapeutique prospectif randomisé contrôlé multicentrique. Loi HurietConsentementOUICentres concernésAntoine Béclère (Clamart), Bicêtre, Armand Trousseau (Paris), Robert Debré(Paris), Saint Vincent de Paul (Paris), Ambroise Paré (Boulogne), Necker (Paris),Larchet (Nice), La Timone (Marseille), CHU Dupuytren (Limoges), Hôpital desenfants Pellegrin (Bordeaux), Hôpital Edouard Herriot (Lyon). Extension aux autrescentres possible sur demande.Principe de l’étudeDeux bras thérapeutiques ceftriaxone puis cefixime vs cefixime d’emblé.Comparaison des groupes sur le taux de cicatrices rénales à distance.Responsable / ContactPr G Chéron Tel : 01 44 49 42 92 Fax 01 44 49 42 99Mail : gerard.cheron@nck.ap-hop-paris.frDébutBientôt ! Dossier retenu dans le programme PHRC 2004 Appel à projet national(accord reçu le 8/11/2004)Liens

détails de l’étude, détails pratiques, feuilles d’enregistrementEn pratique :RÉSUMÉ DU PROTOCOLEJustificationLe traitement de la pyélonéphrite aiguë du nourrisson et de l’enfant reste controversé. Il estdémontré que la durée de l’antibiothérapie intraveineuse (IV) peut être réduite à 48 heures. Untraitement d’emblée par voie orale (PO) a été proposé chez le nourrisson dès l’âge d’un mois. Ladémonstration d’une équivalence des traitements IV et PO permettrait une simplificationthérapeutique pour l’enfant et sa famille, une réduction des hospitalisations nécessaires et des coûtsde cette affection.Objectif principalMontrer l’équivalence des traitements antibiotique IV et PO lors d’un premier épisode depyélonéphrite aiguë à bacille gram négatif chez le nourrisson à partir de l’âge d’un mois et l’enfant demoins de trois ans.Critère de jugement principalCicatrices rénales sur des scintigraphies au 99m Tc-DMSA réalisées au sixième mois.Critères de jugement secondairesLes critères de jugement secondaires sont le délai d’apyrexie, la prévalence de l’apyrexie à J4, laprévalence du reflux vésico-urétéral et des anomalies vésicales et/ou urétérales sur la cystographie.Type d'étude - Plan expérimentalEtude multicentrique, randomisée, d’équivalence avec deux bras : traitement par ceftriaxone IV 4jours et relais cefixime PO 6 jours versus le traitement PO cefixime 10 jours.Justification du nombre de patientsAnalyse d’équivalence fondée sur les intervalles de confiance de la différence des taux de succès dechaque modalités thérapeutiques. Compte tenu d’une fréquence des cicatrices rénales de 20% dansle groupe IV, de la précision de la mesure (lecture des scintigraphies), nous retenons l’équivalence sila précision de la différence des pourcentages de cicatrices rénales reste inférieure à 10%. Ensituation unilatérale, les bornes de l’intervalle de confiance ont été calculées avec la procéduredéveloppée par Reboussin, DeMets. Avec un risque alpha de 5%, et une seule analyse statistique, lenombre de patients dans chaque groupe est de 349 enfants.Actes réalisés au cours de l'étudeDosage initial de pro-calcitonine (PCT) par test rapide semi quantitatif (BRAHMS) et dosagequantitatif.Examen cytobactériologique des urinesScintigraphie rénale au 99m Tc-DMSA au sixième mois.Résultats attendus et implications potentiellesEquivalence des deux modalités thérapeutiques en terme de cicatrices rénales à 6 mois.

Les implications potentielles en seraient : un traitement simplifié, un moindre coût, une réductionimportante du nombre des hospitalisations. Les données MSI ont montré qu’en 2002, 1800 enfantsont été hospitalisés dans des établissements AP-HP pour des pyélonéphrites aiguës recevant uneantibiothérapie par voie intraveineuse et nécessitant une hospitalisation de plus de 24 H à 48 H Lecoût global de ces prises en charge était supérieur à 3 000 000 euros. Cet essai, visant à comparerl’efficacité d’un traitement antibiotique donné par voie orale à un traitement antibiotique administrépar voie intraveineuse, offrirait plus de confort pour les patients et diminuerait des coûts liés à leurhospitalisation. C’est une vraie raison médico-économique.Cette étude sera réalisée avec la participation de la Société de Néphrologie Pédiatrique.

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfantsporteurs de reflux vésico-urétéraux isolésCAHIER DERECUEILNom: ……………………………………Prénom:………………………………….Centre: …………………………………..N° d'inclusion: …………………………..Documents:- Note d'information- Formulaire de consentement- Lettre au médecin référent- Guide du protocole et des explorations- Cahier de recueil de données- Questionnaire QUALIN- Abaques radiologiques- Déclaration d'un effet grave1

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésNote d'information aux ParentsMadame, Monsieur,Votre enfant a présenté une pyélonéphrite aiguë, c'est-à-dire une infection du rein et des voiesurinaires.Comme il est préconisé, une cystographie (radio de la vessie), a été entreprise à la recherche d'unreflux. Cette recherche est positive chez votre enfant. Ce reflux est une "remontée" anormale d'urines dela vessie vers le(s) rein(s). Ce reflux peut favoriser la survenue de pyélonéphrite par l'ascension facilitéedes germes en cas d'infections urinaires basses (germes présents dans la vessie).En attendant l'éventuelle disparition spontanée du reflux (dans environ la moitié des cas), il estjusqu'à présent proposé d'administrer une faible dose d'antibiotique au long cours ( antibioprophylaxie)afin d'essayer de maintenir la stérilité des urines et éviter d'ultérieures pyélonéphrites.Cette stratégie n'empêche cependant pas la récidive d'infections urinaires dans environ 30% descas. Par ailleurs, l'efficacité de cette stratégie n'a jamais prouvé sa supériorité dans des études enrecherche clinique.Le but de cette étude est d'évaluer l'intérêt d'une telle antibioprophylaxie. Elle permettra de savoirsi ce traitement diminue le risque d'infection au prix de la prise d'un antibiotique tous les jours pendantplusieurs mois, ou si au contraire il ne modifie pas le risque d'infection.En pratique le risque de survenue d'infection urinaire sera étudié dans 2 groupes d'enfants, l'unrecevant une antibioprophylaxie habituelle avec du Bactrim, l'autre ne recevant pas d'antibioprophylaxie.La durée de l'étude et de surveillance est de 18 mois, durée habituelle du délai entre la première etla seconde cystographie, celle-ci permettant de vérifier l'éventuelle disparition du reflux.Le risque du traitement par Bactrim est l'intolérance ou l'allergie à ce médicament, et la sélectionde germes devenus résistants à cet antibiotique.Bien que l'antibioprophylaxie n'ait pas démontré une efficacité supérieure, l'absenced'antibioprophylaxie peut éventuellement entraîner la survenue d'une infection urinaire. Dans ce cas votreenfant serait alors traité selon les modalités habituelles.L'affectation de votre enfant à l'un ou l'autre des groupes se fera par tirage au sort.La surveillance de votre enfant dans cette étude sera plus attentive pour dépister et diagnostiquerau plus tôt une éventuelle infection urinaire.Il vous sera demandé de réaliser une bandelette urinaire, c'est-à-dire de tester les urines de votreenfant une fois par mois systématiquement. Ce test sera à pratiquer également en cas de fièvre ou troublesdigestifs. Si la bandelette urinaire est positive, il sera alors réalisé un examen bactériologique des urinesau laboratoire. De plus, une échographie rénale de contrôle sera effectuée 9 mois après le début de l'étudeau cours d'une visite médicale, et à la fin des 18 mois. En cas de pyélonéphrite, une scintigraphie rénaleserait réalisée 6 mois plus tard, comme cela se fait habituellement.Le comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) n°2Région de Pays de Loire, siégeant à Nantes a donné un avis favorable, en date du 8 novembre 2000, audéroulement de cet essai.Cette étude est simultanément réalisée dans les 12 centres pédiatriques des Centres HospitaliersUniversitaires et des Centres Hospitaliers Généraux de l'ouest de la France.Le CHU de Nantes est promoteur de cette étude. Il a souscrit une assurance couvrant touteresponsabilité en cas de préjudice qui pourrait être lié à l'étude.2

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésLes informations concernant l'identité de votre enfant seront tenues confidentielles. Ces donnéesferont l'objet d'un traitement informatique anonyme et pourront être contrôlées selon la réglementation envigueur.Votre participation à ce projet est librement consentie. Votre médecin est à votre disposition pourtous les renseignements que vous désirez connaître. Si vous deviez changer d'avis, vous pourriezinterrompre votre participation à tout moment sans justification et sans aucun préjudice quant à la qualitéde la prise en charge médicale de votre enfant. Votre médecin vous proposerait alors le traitementhabituel. De même, les organisateurs de ce projet pourraient interrompre l'essai le cas échéant. Dans tousles cas, à l'issue normale ou prématurée du protocole, votre enfant bénéficiera des meilleurs soinspossibles.3

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésRecueil du consentementN° du dossier:Nous soussignésNom:…………………………….. Prénom:…………………..Demeurant à : …………………………….Nom:…………………………….. Prénom:…………………Demeurant à:…………………………….Responsables légaux de l'enfant: ……………………….Acceptons par la présente ,la participation de notre enfant, en toute connaissance de cause et en touteliberté, à la recherche biomédicale menée sous la responsabilité de ………….Que nous pouvons joindre, pour toute information complémentaire à …………….A tout moment nous conservons la possibilité de revenir sur notre décision sans avoir à en préciser lesraisons et sans compromettre la qualité des soins qui continueront à être prodigués. Mais dans ce cas-là,nous nous engageons à en avertir le médecin (sauf cas de force majeure).Nous précisons que l'objectif de la recherche, la méthodologie de l'essai et sa durée nous ont étéclairement indiqués ainsi que les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de larecherche avant son terme. Un résumé de ces informations nous a été remis.Les données concernant notre enfant resteront strictement confidentielles. Nous n'autorisons leurconsultation que par:- des personnes qui collaborent à la recherche, désignées par l'organisateur.- et éventuellement un représentant des Autorités de Santé.Nous acceptons que les données enregistrées à l'occasion de cette étude puisent faire l'objet d'untraitement informatisé par le promoteur ou pour son compte. Nous avons bien noté que le droit d'accès etde rectification prévu par la loi "informatique et liberté" (article 40) s'exerce à tous moments auprès dudocteur…..Fait à …………….., le ……/……../……..Signature du MEDECIN INVESTIGATEURSignature DES PARENTS DE L'ENFANTDonnant leur libre consentement4

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSURVEILLANCE PAR BANDELETTES URINAIRESDate du début de l'essai clinique:……………………..1er mois2 ème mois3 ème mois4 ème mois5 ème mois6 ème mois7 ème mois8 ème mois9 ème mois10 ème mois11 ème mois12 ème mois13 ème mois14 ème mois15 ème mois16 ème mois17 ème mois18 ème moisDate Leucocytes Nitrites Examencytobactériologiquedes urines5

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésRECUEIL DES URINES ET REALISATION DE LA BANDELETTE URINAIRE- Se laver les mains avec du savon- Faire une toilette uro-génito-anale avec de l'eau et du savon, bien sécher la peau- Se relaver les mains- Ouvrir les sachets de compresses stériles et la poche stérile de recueil d'urines ( urinocol)- Se désinfecter les mains avec la solution antiseptique aqueuse, type Dakin- Effectuer une toilette rigoureuse stérile du siège:* Chez la fille: en passant une compresse imbibée de la solution antiseptique aqueuse, de l'avantvers l'arrière ( changer de compresse à chaque passage)* Chez le garçon: bien nettoyer le gland, sans forcer pour le décalotter, ainsi que le méat urinaireen respectant les mêmes principes de base d'hygiène et d'asepsie que pour la fille- Sécher à l'aide de compresses stériles ( une par passage)- Pour les petits :- Poser le collecteur d'urines stérile en fixant correctement la partie collante au périnée encommençant par le bas- Recueillir les urines dans l'heure qui suit- Pour les plus grands- Si votre enfant est capable d'uriner dans un pot, il est possible d'analyser les urinesfraîchement émises, sans poser de collecteur à urine.- Prendre une bandelette dans le flacon, et le reboucher immédiatement, ne pas toucher les 2 carrés decouleur de la bandelette- Plonger les 2 carrés colorés dans l'urine et retirer aussitôt la bandelette- Egoutter la bandelette et attendre 2 minutes- Lire les résultats du test au bout de 2 minutes:Tenir la bandelette verticalement près de l'échelle de couleurs figurant sur le flaconComparer les couleurs des carrés de la bandelette avec celles des couleurs témoins de l'échelle duflacon- Le flacon doit être conservé dans un endroit sec, à l'abri de la lumière, de la chaleur excessive ou dufroid6

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésLettre d'information aux médecins référents de l'enfantDr: ……………………….Adresse:………………….Téléphone :..Date:………….Mon cher confrère,Je suis amené à suivre l'enfant…………………………………… pour un reflux vésicourétéraldécouvert à la suite d'une pyélonéphrite.Les parents ont accepté que leur enfant participe à une étude clinique destinée à comparerl'antibioprophylaxie versus simple surveillance dans les reflux vésico-urétéraux, et ce pour une période de18 mois.Il s'agit d'une étude randomisée et les enfants seront inclus dans le protocole à partir d'un tirage au sort quileur conférera le traitement habituel par Bactrim ou une surveillance urinaire sans antibioprophylaxie.Pour cette étude, il a été demandé aux parents de réaliser une fois par mois systématiquement et encas de fièvre, troubles digestifs une bandelette urinaire. Si celle-ci était positive, il faudrait alors réaliserun examen cytobactériologique des urines. En cours d'étude, si une infection urinaire ( haute ou basse)survenait, l'enfant sortirait de l'étude et serait traité selon les modalités habituelles.Les parents ont reçu à ce sujet des explications et une notice d'information ( copie jointe) que nousleur remettons avant qu'ils ne signent le formulaire attestant de leur consentement éclairé à entrer dansl'étude. N'hésitez surtout pas à nous contacter pour toute question concernant cette étude. Nous nemanquerons pas de vous répondre et de vous informer des conclusions de ce travail.En cours d'étude, nous souhaitons être tenus informés en cas d'infection urinaire ou d'intoléranceou non compliance au traitement. De plus, si une antibiothérapie s'avérait nécessaire pour toute autreinfection, nous vous demandons de ne pas arrêter le traitement antibioprophylactique que reçoitéventuellement l'enfant, et d'indiquer sur le carnet de santé le nom de l'antibiotique et la durée prescrite (nous en tiendrons compte pour l'analyse de nos résultats).Vous remerciant de votre collaboration,Je vous prie de croire, cher Confrère, à l'expression de mes sentiments les meilleurs.7

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSCHEMA GENERAL- Première infection urinaire fébrileEchographie rénale- Cystographie rétrograde 1 à 4 semainesaprès l'infectionExclusiond'emblée- Consultation après réalisation de lacystographie- Interrogatoire, examen clinique- Vérification des critères d'inclusion- Consentement- RandomisationTraitement prophylactiquepar Bactrim ( 0.25 ml/kg/j)Surveillance simpleSurveillance mensuellepar BU +/- ECBUExclusion sur critèreséchographiques ounon complianceM9:- Echographie rénale- Consultation- Vérification de la compliance- Questionnaire de qualité de vieSi infection urinaire prouvée:prévenir le coordonateur"sortie" de l'étudepoursuite de la surveillanceconsultation à 18 moisSurveillance mensuellepar BU +/- ECBUM 18:- Echographie rénale- Cystographie rétrograde- ConsultationSi survenue d'une pyélonéphriteaiguë:Scintigraphie DMSA à 6 moisFIN D'ETUDE8

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSCHEMA THERAPEUTIQUEA l'issue de l'infection urinaire fébrile, la prise en charge initiale sera habituelle et unecystographie radiologique rétrograde sera programmée. S'il est retrouvé un reflux vésico-urétéral isolé degrade I à III , il sera proposé aux parents de participer à l'étude lors de la consultation suivant lacystographie.L'information sera orale et écrite à l'aide de la fiche jointe; la signature du consentement estindispensable pour l'inclusion. Celle-ci pourra être recueillie lors de la même consultation ou après undélai de réflexion de quelques jours si nécessaire.La randomisation, par sexe, avec ou sans Bactrim, a été établie à partir d'une table de nombres auhasard pour chacun des centres, avec équilibration dans chaque branche. Votre centre a reçu desenveloppes numérotées et cachetées; chacune contient le traitement désigné par le sort ainsi que lenuméro d'inclusion. Le premier malade aura le traitement figurant dans l'enveloppe n°1, le deuxièmemalade le traitement figurant dans l'enveloppe n°2, et ainsi de suite.Traitement prophylactique:Administration d'une dose quotidienne de cotrimoxazole (Bactrim®) à la dose de Sulfaméthoxazole 10mg/kg/j et Triméthoprine 2 mg/kg/j, soit 0.25 ml/kg/j de la suspension buvable. Cette administration serapoursuivie tous les jours pendant 18 mois, jusqu'à réalisation de la deuxième cystographie, ou jusqu'àexclusion du protocole.Surveillance simpleL'enfant ne recevra aucun traitement prophylactique.9

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésMODALITES DE SURVEILLANCEExplorations initiales:- Echographie rénale: elle sera réalisée lors de l'infection urinaire fébrile. Les paramètres serontrenseignés selon la grille de recueil du cahier à partir du compte rendu radiologique. La taille des reinssera rapportée aux abaques ( page 26)- Cystographie radiologique rétrograde: elle aura lieu 1 à 4 semaines après la pyélonéphrite initiale,selon les modalités habituelles. (description des stades selon la classification internationale page 27)Explorations ultérieures:- Bandelettes urinaires mensuelles systématiques: elles seront réalisées par les parents au moyen debandelettes réactives URITEST® 2 de Bayer, délivrées par le centre de même que les sacs à urine.Elles seront considérées comme négatives en cas d'absence de nitrites ET de leucocytes.En plus de ce dépistage systématique, une bandelette urinaire sera réalisée en cas de fièvre supérieureà 38° ou de troubles digestifs.Les parents reporteront sur la feuille qui leur aura été remise le résultat de ces bandelettes mensuelles.Cette feuille sera vérifiée lors des consultations du 9 ème et 18 ème mois.- Examen cytobactériologique des urines: il sera effectué, dans un laboratoire de ville ou hospitalier,avec recueil des urines au moyen d'un sac stérile, ceci en cas de doute ou de positivité d'unebandelette urinaire . Les résultats , avec en particulier la nature du germe et l'antibiogramme, serontconsignés sur la feuille d'échec du protocole du cahier de recueil. (cf. annexe ci-dessous).- Echographies rénales: elles seront effectuées au 9 ème et 18 ème mois de l'étude. Les paramètresseront renseignés sur le cahier de recueil. La taille des reins sera rapportée aux abaques- Cystographie radiologique rétrograde: réalisée 18 mois après la première cystographie, à la fin del'étude. La poursuite, ou non, ou l'introduction d'un traitement antibiotique prophylactique à l'issue deces 18 mois sera à l'appréciation des investigateurs. Elle sera effectuée selon les modalités habituelles.La persistance d'un reflux vésico-urétéral , ainsi que son grade, seront rapportés dans le cahier derecueil.- Scintigraphie rénale au DMSA: elle sera faite 6 mois après un éventuel épisode de pyélonéphrite encours d'étude. Les résultats seront consignés sur le cahier de recueil.ANNEXESurvenue d’une infection urinaire bactériologiquement prouvée entre V0 et V18.Elle implique une visite immédiate au près de l’investigateur. Les données propres àl’infection sont recueillies à l’aide du formulaire et le coordonateur est informé dans les huitjours de l’événement.Si l'infection urinaire survient chez un enfant randomisé dans le groupe sanstraitement, il est proposé la mise en route d'une antibioprophylaxie et la poursuite de lasurveillance jusqu'à V18.Si l'infection survient chez un enfant déjà sous antibioprophylaxie, les modalités deprise en charge du suivi sont laissées à l’appréciation des investigateurs de chaque centre(changement de prophylaxie ou correction chirurgicale du reflux après une secondecystographie).Dans tous les cas l'investigateur principal sera informé des événements survenusaprès cette infection puis pendant les 18 mois de suivi de l'étude.10

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésINCLUSIONSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………………..IDENTITE DE L'ENFANT:NOM:…………………………………PRENOM:……………………………DATE DE NAISSANCE: ……./……./…………SEXE: féminin /__/ masculin /__/CRITERES DE SELECTION OUI NON- Age supérieur à 30 jours et inférieur à 3 ans /__/ /__/- Antécédent unique d'infection urinaire fébrile /__/ /__/( pas plus d'une infection urinaire bactériologiquement prouvée)- Reflux vésico-urétéral uni ou bilatéral isolé /__/ /__/- Reflux vésico-urétéral de grade I à III /__/ /__/- Echographie rénale normaleou dilatation pyélique inférieure à 15 mm /__/ /__/- Absence d'arguments échographiques ou cystographiquespouvant faire suspecter l'existence d'un obstacle sur lesvoies urinaires /__/ /__/- Germe à l'origine de l'infection urinaire initialesensible au cotrimoxazole /__/ /__/- Absence d'allergie aux sulfamides /__/ /__/- Compliance au traitement supposée bonne /__/ /__/- Consentement parental écrit /__/ /__/Le patient ne pourra être définitivement inclus que si la réponse est oui à toutes les questionsNUMERO D'INCLUSION: /___/DATE DE L'INCLUSION: ……/……./……….RANDOMISATION:Antibioprophylaxie ( cotrimoxazole )Surveillance simple/__//__/11

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésEXAMENS ET PRISE EN CHARGE A L'ADMISSIONSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..CLINIQUE:Date de l'examen clinique d'admission: ……./……./…….Age de l'enfant: ………………..Poids de l'enfant:……………….Taille de l'enfant: ………………Allergie connue:………………..Informations sur l'épisode d'infection urinaire fébrile:Date de l'infection urinaire: ……./……/…..Fièvre maximale observée:………………Examen cytobactériologique des urines:Nombre de leucocytes dans le culot urinaire: ….........../mm3 ou ml ( barrer l'item inutile)Nature du germe: ……………………….Sensibilité du germe: Amoxicilline: S /__/ I /__/ R /__/Amoxicilline + acide clavulanique S /__/ I /__/ R /__/CotrimoxazoleS /__/ I /__/ R /__/S: sensible; I: intermédiaire; R: résistantDate de mise en route de l'antibiothérapie:……./……/……Antibiothérapie administrée:…………………Durée de l'antibiothérapie curative:………….Dose quotidienne de l'antibiotique administré:…………… mg/jAntibioprophylaxie débutée avant la réalisation de la cystographie: oui /__/ non /__/Si oui: molécule utilisée pour l'antibioprophylaxie:………………12

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..ECHOGRAPHIE INITIALE:Date de l'examen: ……/…../……Rein droit:Hauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSRein gaucheHauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCYSTOGRAPHIE RADIOLOGIQUE RETROGRADE:Date de l'examen: ……/……/……Coté droit:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Coté gauche:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Pour mémoire, toute cicatrice corticale ou hypoplasie rénale( taille< - 2DS) ou dilatation pyélique supérieure à 15 mm sur cette premièreéchographie rénale est un facteur d'exclusion. Il en est de même pour un reflux vésico-urétéral de grade IV ou V .Renvoyer les pages 4, 11, 12, 13 au centre coordonateur(conserver les doubles):C. GuyotClinique Médicale PédiatriqueCHU de Nantes44035 NANTES cedexTel: 02-40-08-35-6413

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..Date de l'examen: ……/……/……VISITE DU 9 ème MOISCLINIQUE:Age de l'enfant: …………..Poids de l'enfant: …………Taille de l'enfant:………….Tension artérielle: ……./………..Si groupe traité: dose de cotrimoxazole:………………Réalisation des bandelettes urinaires mensuelles oui /__/ non /__/Réalisation d'ECBU oui /__/ non /__/Si oui: combien: ………Survenue d'événements indésirables liés au traitement éventuel: oui /__/ non /__/Si oui: lesquels:…………………………………………….Survenue d'infections autres qu'urinaires: oui /__/ non /__/Prescriptions d'antibiotiques pendant cette première période: oui /__/ non /__/Si oui: lesquels , à quelle date et pendant combien de temps:1)……………………………………………………2)……………………………………………………3)……………………………………………………4)……………………………………………………ECHOGRAPHIE RENALEDate de l'examen: ……/…../……Rein droit:Hauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCicatrice corticale: oui /__/ non /__/Rein gaucheHauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCicatrice corticale: oui /__/ non /__/QUESTIONNAIRE QUALITE DE VIESi l'enfant est âgé de moins de 1 an utiliser le questionnaire "bébé", sinon utiliser le questionnaire enfantQuestionnaire rempli par un des parents: oui /__/ non /__/14

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésA PROPOS DE LA QUALITE DE VIE DE VOTRE BEBENuméro de code de l’enfant : ............Date de ce jour : ...............................Date de naissance : ..........................Sexe : M F Questionnaire rempli par :la mère le père Toutà faitfauxPlutôtfauxVrai etfaux àla foisPlutôtvraiToutà faitvraiJe nesaispas1. Il mange bien 2. Il a bonne mine 3. Il est éveillé 4. Il a souvent mal quelque part 5. Il joue bien 6. Il est nerveux 7. Il aime qu’on s’occupe de lui 8. Il est gai, rit ou sourit facilement 9. Il se laisse volontiers approcher 10. Il a toujours besoin qu’on s’occupe de lui 11. Il a un bon entourage familial 12. Il se développe bien, est en bonne santé 13. Il est joueur, coquin 14. Il semble souvent inquiet 15. Il cherche à attirer l’attention 16. Il est tonique, plein de vitalité 17. Il pleure dès qu’il est seul 18. Il aime jouer 19. Il s’adapte facilement aux changements 20. Il est pénible 21. Il gazouille bien 22. Il est curieux, s’intéresse, est ouvert à son environnement 23. Il demande beaucoup les bras 24. Il est gracieux 25. Il aime voir du monde 26. Il y a une bonne entente entre ses parents 27. Il est souvent malade 28. Il dort bien 29. Il a un rythme de vie équilibré 30. Il pleure souvent 31. Son mode de garde est satisfaisant 32. Il est câlin, affectueux 33. Quand il pleure, on comprend bien pourquoi 34. Il n'est pas sauvage 35. Il pleure lors de la prise du Bactrim 15

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésActuellement, comment évaluez-vous la qualité de vie de votre bébé ?Très mauvaise 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Excellente(cochez une seule case)Pensez-vous que la surveillance imposée par le reflux urinaire de votre enfant a :-2 nettement détérioré-1 plutôt détérioré0 pas modifié+1 plutôt amélioré+2 nettement amélioré-2 -1 0 +1 +2Votre vie quotidienne Vos relations avec votre enfant Vos relations avec votre conjoint Vos relations avec vos autres enfants Vos loisirs Estimez-vous que la prise de Bactrim est :Pas pénible du tout 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Très pénible(cochez une seule case)Avez-vous oublié de donner le Bactrim à votre enfant :une fois sur deuxune à deux fois par semaineune à deux fois par moisjamaisVoyez-vous un élément important de la qualité de vie de votre bébé qui n’a pas étémentionné dans ce questionnaire ?Si oui, lequel ? ...................................................................................................Avez-vous des critiques à émettre par rapport à la formulation ou à la présentationde ce questionnaire ?Si oui, lesquelles ? .............................................................................................16

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésA PROPOS DE LA QUALITE DE VIE DE VOTRE ENFANTNuméro de code de l’enfant : ..........Date de ce jour : .............................Date de naissance : ........................Sexe : M F Questionnaire rempli par : la mère le père Toutà faitfauxPlutôtfauxVrai etfaux àla foisPlutôtvraiToutà faitvraiJe nesaispas1. Il mange bien 2. Il a bonne mine 3. Il est éveillé 4. Il a souvent mal quelque part 5. Il joue bien 6. Il est nerveux 7. Il aime qu’on s’occupe de lui 8. Il est gai, rit ou sourit facilement 9. Il va facilement vers les autres 10. Il a souvent besoin d’être rassuré 11. Il a un bon entourage familial 12. Il se développe bien, est en bonne santé 13. Il est joueur, coquin 14. Il semble souvent inquiet 15. Il recherche le contact 16. Il est tonique, plein de vitalité 17. Il a du mal à se séparer de ses parents 18. Il aime jouer 19. Il est à l’aise partout, s’adapte ou s’intègre facilement 20. Il est pénible 21. Il parle bien 22. Il s’intéresse à tout, est ouvert à son environnement 23. Il sait se débrouiller tout seul 24. Il est épanoui 25. Il aime être en contact avec des gens 26. Il y a une bonne entente entre ses parents 27. Il est souvent malade 28. Il dort bien 29. Il a un rythme de vie équilibré 30. Il pleure souvent 31. Son mode de garde est satisfaisant 32. Il est câlin, affectueux 33. Il sait bien se faire comprendre 34. Il aime les activités qu’on lui propose35. Il pleure lors de la prise du Bactrim17

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésActuellement, comment évaluez-vous la qualité de vie de votre bébé ?Très mauvaise 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Excellente(cochez une seule case)Pensez-vous que la surveillance imposée par le reflux urinaire de votre enfant a :-2 nettement détérioré-1 plutôt détérioré0 pas modifié+1 plutôt amélioré+2 nettement amélioré-2 -1 0 +1 +2Votre vie quotidienne Vos relations avec votre enfant Vos relations avec votre conjoint Vos relations avec vos autres enfants Vos loisirs Estimez-vous que la prise de Bactrim est :Pas pénible du tout 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Très pénible(cochez une seule case)Avez-vous oublié de donner le Bactrim à votre enfant :une fois sur deuxune à deux fois par semaineune à deux fois par moisjamaisVoyez-vous un élément important de la qualité de vie de votre enfant quin'a pas été mentionné dans ce questionnaire ?Si oui, lequel ? ..........................................................................................Avez-vous des critiques à émettre par rapport à la formulation ou à la présentationde ce questionnaire ?Si oui, lesquelles ? ....................................................................................18

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..VISITE DU 18 ème MOISDate de l'examen: ……/……/……CLINIQUE:Age de l'enfant: …………..Poids de l'enfant: …………Taille de l'enfant:………….Si groupe traité: dose de cotrimoxazole:………………Réalisation des bandelettes urinaires mensuelles oui /__/ non /__/Réalisation d'ECBU oui /__/ non /__/Si oui: combien: ………Survenue d'événements indésirables liés au traitement éventuel: oui /__/ non /__/Si oui: lesquels:Survenue d'infections autres qu'urinaires: oui /__/ non /__/Prescriptions d'antibiotiques pendant cette première période: oui /__/ non /__/Si oui: lesquels , à quelle date et pendant combien de temps:1)……………………………………………………2)……………………………………………………3)……………………………………………………4)……………………………………………………19

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..ECHOGRAPHIE RENALEDate de l'examen: ……/…../……Rein droit:Hauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSVISITE DU 18 ème MOISCicatrice corticale: oui /__/ non /__/Rein gaucheHauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCicatrice corticale: oui /__/ non /__/CYSTOGRAPHIE RADIOLOGIQUE RETROGRADEDate de l'examen: ……/……/……Coté droit:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Coté gauche:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Renvoyer les pages 14 à 20 au centre coordonateur:C. GuyotClinique Médicale PédiatriqueCHU de NANTES44035 NANTES cedexTel: 02-40-08-35-6420

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..SURVENUE D'UNE INFECTION URINAIREDate de survenue de l'infection urinaire: ……/……/……Age de l'enfant lors de cette 2 ème infection urinaire: …….Délai de survenue de cette 2 ème infection urinaire par rapport au 1 er épisode:………moisConditions de découverte:- Examen systématique par bandelette urinaireet confirmation par un ECBU oui /__/ non /__/- ECBU réalisé devant une fièvre ou des troubles digestifs oui /__/ non /__/- Autres: ……………………….Examen cytobactériologique des urines:Nombre de leucocytes dans le culot urinaire: …….........../ mm3 ou ml ( barrer l'item inutile)Nature du germe: ……………………….Sensibilité du germe: Amoxicilline: S /__/ I /__/ R /__/Amoxicilline + acide clavulanique S /__/ I /__/ R /__/CotrimoxazoleS /__/ I /__/ R /__/S: sensible; I: intermédiaire; R: résistantS'agit-il d'une infection urinaire haute oui /__/ non /__/(Bactériurie> 10^5/mm3 ET fièvre supérieure à 38°5 ET CRP > 20 mg/l)L'infection urinaire a-t-elle été traitée oui /__/ non /__/Si oui: Par quels antibiotiques:……………………………Par quelle voie d'administration: IV /__/ PO /__/Pendant quelle durée:………… joursRenvoyer cette page dans les 8 jours suivants la survenue de l'événement aucentre coordonateur:C. GuyotClinique Médicale PédiatriqueCHU de NANTES44035 NANTES cedexTel: 02-40-08-35-6421

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..SCINTIGRAPHIE RENALE AU DMSA 6 MOIS APRES UNE PYELONEPHRITEEN COURS D'ETUDEINTERPRETATIONRein droit:- Pourcentage relatif de fixation: …….%- Fixation parenchymateuse homogène, sans hypofixation: oui /__/ non/__/- Anomalies du contour rénal: oui /__/ non/__/Rein gauche:- Pourcentage relatif de fixation: …….%- Fixation parenchymateuse homogène, sans hypofixation: oui /__/ non/__/- Anomalies du contour rénal: oui /__/ non/__/22

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..VISITE A 18 MOIS POUR LES ENFANTS SORTIS D'ETUDEDate de l'examen: ……/……/……CLINIQUE:Age de l'enfant: …………..Poids de l'enfant: …………Taille de l'enfant:………….Tension artérielle: ……./………..Depuis la sortie d'étude:- L'enfant était-il sous antibioprophylaxie : oui /__/ non/__/- Si oui: avec quel antibiotique? ………………………………………………- Nombre d'infection urinaire bactériologiquement identifiée: ………………..- Nombre d'infection urinaire haute: ………….- Nombre d'infection urinaire basse: …………- Quels étaient les germes retrouvés et quel était leur profil de sensibilité aux antibiotiques?1) …………………………………………………………………….2) …………………………………………………………………….3) …………………………………………………………………….4) …………………………………………………………………….5) ……………………………………………………………………..6) ……………………………………………………………………..7) …………………………………………………………………….- L'antibioprophylaxie a-t-elle été modifiée au cours du temps? oui /__/ non/__/- Si oui, quels ont été les antibiotiques utilisés?………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………Après combien d'épisodes d'infection urinaire haute la scintigraphie rénale a-t-elle été réalisée?………………Délais entre la dernière pyélonéphrite et la scintigraphie (en mois ) ….23

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésSITE CLINIQUE ( en clair): ………………………………….IDENTITE DE L'ENFANT: Nom:……………………Prénom:………………..VISITE A 18 MOIS POUR LES ENFANTS SORTIS D'ETUDEECHOGRAPHIE RENALEDate de l'examen: ……/…../……Rein droit:Hauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCicatrice corticale: oui /__/ non /__/Rein gaucheHauteur rénale: ……….. cmTaille rapportée aux abaques: ………DSCicatrice corticale: oui /__/ non /__/CYSTOGRAPHIE RADIOLOGIQUE RETROGRADEDate de l'examen: ……/……/……Coté droit:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Coté gauche:Reflux vésico-urétéral oui /__/ non /__/Si oui: Grade I /__/Grade II /__/Grade III /__/Autres malformations: ……………………………Renvoyer les pages 22 à 24 au centre coordonateur:C. GuyotClinique Médicale PédiatriqueCHU de NANTES44035 NANTES cedexTel: 02-40-08-35-6424

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésTAILLE RENALE SELON L'AGECurrarino G, Williams B, Dana K, Radiology 1984;150:703-70425

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésGRADE DU REFLUX SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALEGrade 1 :Grade 2 :Grade 3 :Grade 4 :Grade 5 :opacification urétérale seule, sans dilatationopacification urétérale et pyélocalicielle, sans dilatationopacification urétérale et pyélocalicielle avec dilatation modérée et élargissement desfornixopacification urétérale et pyélocalicielle avec dilatation importante, uretères tortueuxopacification urétérale et pyélocalicielle avec dilatation très importante de l'ensemble del'appareil urinaire, fonds caliciels convexes.Tableau récapitulatifM 0* M 9 M 18 6 mois après PNAConsultation + + +Echo rénale + + +Cystographie + +Questionnaire Qualin +DMSA +*De M1 à M18 : BU systématique26

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfants porteurs dereflux vésico-urétéraux isolésREPUBLIQUE FRANCAISEMINISTERE CHARGE DE LASANTERECHERCHE BIOMEDICALECERFAn° 65-0040Formulaire obligatoireDECLARATION D’UN EFFET GRAVESUSCEPTIBLE D’ETRE DU A UN MEDICAMENTOU UN PRODUIT ASSIMILE**(article R. 209-12, 6 ème alinéa du code de la santé publique)Date de déclaration :Promoteur (nom ou dénomination et adresse) :Centre Hospitalier Universitaire44093 Nantes cedex 01Titre de l’essai :Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez lesenfants porteurs de reflux vésico-urétéraux isolésNuméro d’enregistrement de la déclaration d’intention : /___/ /___/ /___/ /___/ /___/ /___/(attribué par l'administration)Effet observé (joindre la déclaration d’effets inattendus ou toxiques communiqués par l’investigateur) :CONSEQUENCES EVENTUELLES POUR LA RECHERCHE (mesures prises ou envisagées)Formulaire à adresser par envoi recommandéavec demande d’avis de réception à :Unité essais cliniques et loi HurietAgence du Médicament143-147, Boulevard Anatole France93285 SAINT DENIS CEDEX[Signature du promoteur ou de son représentant(nom et qualité)]** produit assimilé : produit défini à l’article L.658-11 ou produit ou objet contraceptif27

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfantsporteurs de reflux vésico-urétéraux isolésAgence du MédicamentANNEXERAPPORT COMPLEMENTAIRE D’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE SUSCEPTIBLED’ETRE DU A UNE RECHERCHE BIOMEDICALE SUR UN MEDICAMENT OU UN PRO-DUIT ASSIMILE (Art. L. 209-12, 6 ème alinéa, Code de la Santé Publique)I. INFORMATIONS SUR L’EVENEMENT1. REF. PATIENT 1a. PAYS 2. DATE DE NAISSANCE 2a. AGE 3. SEXE 4-6. DEBUT EVENEMENT 8-12. COCHEZ LES CASESjour mois année jour mois année APPROPRIEES (événementgrave) :7-13. DECRIRE L’EVENEMENT (y compris les éventuels examens et/ou résultats de laboratoire) ....décès ....susceptible de mettre lavie en danger ....invalidité ou incapacité ....hospitalisation ouprolongation d’hospitalisation ....autre, préciserII. INFORMATIONS SUR LE(S) MEDICAMENT(S) SUSPECT(S)14. MEDICAMENT(S) SUSPECT(S) 20. DISPARITION DEL’EVENEMENTAPRES ARRET DUTRAITEMENT ?15. POSOLOGIE 16. VOIE D’ADMINISTRATION ....OUI ....NON ....S.O.17. INDICATION THERAPEUTIQUE 21. REAPPARITION DEL’EVENEMENT APRESREINTRODUCTION ?18. DATES DU TRAITEMENTduau19. DUREE DU TRAITEMENTMédicament administré : le code a-t-il été levé ? ....oui, résultat : ___________________ ....non ....sans objetIII. MEDICAMENT(S) ASSOCIE(S) ET ANTECEDENTS22. MEDICAMENT(S) ASSOCIE(S) ET DATES D’ADMINISTRATION (à l’exclusion de ceux utilisés pour traiter l'événement observé) ....OUI ....NON ....S.O.(S.O. = sans objet)23. ANTECEDENTS PERTINENTS (par ex. : maladies, allergies, grossesse avec dates des dernières règles)IV. INFORMATIONS SUR LE PROMOTEUR24a. NOM ET ADRESSE DU PROMOTEUR 24b. N° D’IDENTIFICATION DE L’EVENEMENT PAR LEPROMOTEUR :24c. DATE DE RECEPTION PAR LE PROMOTEUR 24d. ORIGINE DU RAPPORT ....recherche biomédicale ....étude ....littérature ....profession de santé ....autrele cas échéant, références de l’investigateur :25. DATE DE CE RAPPORT 25a. TYPE DE RAPPORT : ....initial ....suivi n°_____28

Etude prospective randomisée évaluant l'efficacité de l'antibioprophylaxie versus surveillance chez les enfantsporteurs de reflux vésico-urétéraux isolésV. CONCLUSIONSSelon l’investigateur, l'événement indésirable semble plutôt lié : ....au médicament évalué ....au protocole de l’essai ....autre, préciser.Si selon le promoteur, l'événement indésirable paraît plutôt lié au médicament évalué : ....l'événement indésirable est attenduCommentaires du promoteur.Selon le promoteur, l'événement indésirable semble plutôt lié : ....au médicament évalué* (voir case ci-dessous) ....au protocole de l’essai ....autre, préciser. ....l'événement indésirable est inattenduNom et qualité du représentant du promoteurDate : ......../......../........ Signature :29