Az akut ischaemiás stroke kezelésének aktuális szempontjai

OEP kiadások: AMI és strokeBetegség1. év2. évkiadásaikiadásai(M Ft) (M Ft)Szívinfarktus 5 052 444Stroke 15 360 1 416

Akut ischaemiás stroke kezelése 2008Bizonyítottan hatásos Stroke osztályon történő kezelés Intravénás thrombolysis Aspirin 48 órán belül Hemicraniectomia malignus media infarctusbanLehetséges hatás Thrombolysis 3 órán túl Ultrahanggal felerősített lysis NeuroprotekcióNem hatásos Heparin, szteroid, hemodilució

kórházba jutás szempontjaistroke centrum működése

Módosított Cincinnati Prehospital StrokeScale (CPSS)Facialis paresis („Mutassa a fogait!” vagy „vicsorítson!”)Ép: mindkét oldal egyformán mozogKóros: az arc egyik oldala elmarad mozgásaibanFelsővégtagi paresis („Csukja be a szemeit és előrefelényújtsa ki akarjait 10 mp-ig!”)Ép: mindkét kar ugyan úgy mozog, avagy egyik kar sem mozog egyáltalánKóros: egyik kar nem mozog, vagy lesüllyed a másik karhoz képestAlsóvégtagi paresis („Csukja be a szemeit és behajlítva emelje fel alábait 5 mp-ig!”)Ép: mindkét láb ugyan úgy mozog, avagy egyik láb sem mozog egyáltalánKóros: egyik láb nem mozog, vagy lesüllyed a másik lábhoz képestBeszéd (ismételjen egy mondatot)Ép: helyes szavak, nincs elkent beszédKóros: a beszéd elkent, rossz szavakat mond, vagy képtelen beszélniKothari et al.: Cincinnati PrehospitalStrokeScale: Reproducibility and Validity. Annalsof Emergency Medicine;33:4:373-378

Akut stroke beteg ideális kórházba jutásaazonnal a legközelebbi stroke osztállyal (ahol ultra-koraiterápiát tudnak kezdeni)elsőbbség: ha a stroke tünetek 3 órán belül alakultak kileggyorsabb kórházba érkezés: mentőszolgálathelikopteres szállítás: kis, vidéki helységekkétirányú videókonferencia: távoli/ vidéki kórházak (légi-földiszállítás nem időhatékony)komplikációk aránya, rövid-hosszútávú kimenetel hasonló azegyetemi központokéhoz

Stroke centrumA stroke- beteg ellátása stroke osztályokonoptimális (I, A) (ESO guidelines 2008)Stroke centrum: mortalitás, independenciaszignifikánsan csökken

Kórházon belüli időveszteség okai• a stroke sürgősségi voltának fel nem ismerése• nem megfelelő kórházon belüli szállítás• elhúzódó orvosi vizsgálat• képalkotó és/vagy laborvizsgálat végzésénekelhúzódása• bizonytalanság a trombolízis elvégzését illetően

Thrombolysist-PAplazminogénfibrin polimerfdpfiantiplazmin

A rendelkezésre álló tanulmányok szerint a beavatkozása betegség túlélését nem befolyásolja, de a funkcionáliskimenetelt jelentősen javítja

Az akut ischemiás strokethrombolysis kezelése evidencia NINDS vizsgálat (1995) AHA, EUSI lefektette az iv. thrombolysisirányelveit (rt-PA) az FDA a módszertelfogadta (1996) Hazánkban a Magyar stroke társaság2002-ben vette be a kezelésiirányelvekbe

Time is brain!!!!2:15 6:00

Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke inthe Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational studyThe Lancet 2007; 369:275-2826483 beteg (285 centrum) (2002-2006) 2006)24-órán belüli szimptomás IC vérzés + mortalitásiv. rtPA (0,9 mg/kg)0-3 óraszimp. vérzés 1,7% (össz. random vizsgálatok:8,6%)Mortalitás (3 hó) 11,3% (össz. random vizsgálatok:17,3%)Konklúzió: az iv. thrombolyis kezelés 3 órán belül biztonságos arutin klinikai gyakorlatban is

Hemorrhagiás komplikációk36-48 órán belülECASS I• 20 % hemorrhagiás infarctus• 24 % parenchymalis vérzésECASS II• 31 % hemorrhagiás infarctus• 8 % parenchymalis vérzésNINDSszimptomás IC vérzés: 6,4 %CASESszimptomás IC vérzés 4,6%SITS- MOSTszimptomás IC vérzés: 1,7%

Intracerebralis vérzésrepredisponáló tényezőkemelkedett szérum glükóz értékekanamnézisben: diabetes v. cong. szívelégtelenséga stroke kezdetén súlyos tünetekelőrehaladott életkora kezelés megkezdéséig eltelt idő megnyúlásakorábbi aszpirin kezelésalacsony plasminogén activator inhibitor szintNINDS protokollok megszegése

Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acuteischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational studyThe Lancet 2008 octiv. rtPA (0,9 mg/kg)3-4,5 óra 664 (beteg) 0-3 óra (311865 beteg)szimpt. vérzés 2,2% 1,6%mortalitás 12,7% 12,2%önellátó 58% 56,3%Konklúzió: ischaemiás stroke-ban a 3-4,5 óra között iv. adott alteplasebiztonságos, terápiás lehetőséget jelent a 3 órán belül nem kezelhetőbetegek számára

Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hoursafter Acute Ischemic Stroke (ECASS III)NEJM 2008; 359:1317-1329iv. rtPA (0,9 mg/kg)Placebo3-4,5 óra (821beteg) 3-4,5 óra (403 beteg)össz. IC vézés 27% 17,6 p

www.acutestroke.org.SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke)November 16-18, the ECASS III paper, together with theSITS paper will be discussed at Karolinska StrokeUpdate, a discussion which will advice the ESOguidelines committee on whether the European StrokeOrganisation guidelines should extend the time window.

The Third International StrokeTrial (Thrombolysis) nemzetközi, multi-centikus, randomizált,kontrollált vizsgálat: iv. 6 órán belül adott rtPA effektivításánakés biztonságosságának vizsgálata akutischaemiás stroke-ban

Az OEP által országosanelszámolt thrombolysisek számaÉvEsetszám2004 802005 992006 1762007 188Évi 45.000 akut stroke ebből ischaemiás kb. 36.000kb. 0,5% részesül thrombolysis kezelésben !!!

Intra-arteriális thrombolysisMCA occlusiomicocatheter azMCA-banMCA recanalisatio

Proximális occlusio problémája Az iv. rtPA kevésbé hatékony Recanalizatio:- ICA occlusio: 10%- MCA (M1) occlusio: 25% Korai reocclusio: kb. 33%. Neurology. 2002;59: 862–867

Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismTrials (PROACT I)• PROACT I (40): 6mg r-proUK vs. placebo 6h-án belülMCA occlusio eseténPrompt recanalisatio: 57.7% vs. 14.3%High dose heparin (1000NE/h) subgroupban 80%-osrecanalisatio, 27% ICHLow dose heparin (500NE/h) subgroupban 47%-osrecanalisatio, 7% ICH 10-12% 12%-al magasabb “excellent outcome”

Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismTrials (PROACT II)• PROACT II (107): Angiográfiával igazoltMCA occlusio, NIHSS 4-30 (átlag 17),ECASS CT kritériumok, 9mg r-proUK+ lowdose heparine (500NE/h) vs. heparine Recanalisatio: 66% vs. 18% (2h) ICH 10% vs. 2 % 15% absolute benefit Rankin

The Middle Cerebral Artery EmbolismLocal Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) 114 beteg (M1,M2 occlusio) Urokinase (600.000 IU) 6 órán belül ia. Elsődleges végpont (kedvező kimenetel- mRS 0-2 a 90. napon): NS Másodlagos végpont (kitűnő kimenetel- mRS 0-1): S (0,045)

Ia. thrombolyticumokRandomizált vizsgálat:proUK (PROACT I 6mg, PROACT II 9mg)Urokinase (600.000 IU)Nincs randomizált vizsgálat:rtPA (20-50mg)

intra-arteriális lysis??? Jelenleg még nem bizonyított, hogy a lokalis lysiseffektívebb vagy biztonságosabb Rutinszerűen nem ajánlott, iv. lysisre kelltörekedni!! Potencialis jelöltek: 3-6 órás időablakú betegek,intracraniális nagyérocclusióvalESO 2008The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study: iv. vagy ia. lysis? -folyamatban

Thrombolysis+ ultrahang(ultrasound-enhanced thrombolysis)Hatásmechanizmus:- fokozódó gyógyszertranszport- a fibrin szerkezetének reverzibilis változása- fokozott rt-PA kötődés a fibrinhezVizsgált tartományok (kHz-től a diagnosztikus 2 MHz-ig)KHz-es tartomány jobban penetrál, de fokozódik avérzéses rizikó)

The Combined Lysis of Thrombus in Brain IschemiaUsing Transcranial Ultrasound and Systemic t-PA(CLOTBUST)(Fázis II, randomizált, multicentrikus)iv. rt-PA + 2 órás TCD (2 MHz), 63 beteg (+63 kontroll)1. rekanalizáció, jelentős klinikai javulás2. 24-órás javulás, 3 hónapos kimenetel-halálozásAlexandrov A et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178Komplett rekanalizáció (Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography)Alexandrov et al. NEJM, 2004; 351:2170

Konklúzió: a folyamatos TCD biztonságos, non-invazív, fokozza art-PA indukálta recanalizációt (partialis-teljes), nem szignifikáns, dejobb klinikai kimenetel, nem növeli a vérzéses rizikót

Stroke 20063 órán belül iv. rtPA+ 2 órás 2 MHz-es TCD monitorozás+ 3 bólusban (2, 20, 40 perc) 400 mg/dL galaktózbázisúmikrobuborék (Levovist)P

Intraarterialis rekanalizációs eszközök(Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism(MERCI))Intracraniális nagyér occlusio8 órán belüli kezelésrekanalizáció: 48% (68/141)szimpt. IC vérzés: 7,8%mRS (

Új típusú thrombolytikumokDesmoteplasePlasminogen activator- Desmodus rotundusnyálából izoláltAktuális verzió: rDSPAα1: recombinansDesmodusnyál plasminogenactivátor,tor, α1variáns 70 % -ban szerkezetileg homológ a t-PA-valFibrinspecifikusabb, iv. bólusban adható Hosszú felezési idő (4-5 óra vs. t-PA 3-5 perc)Két, kisebb random. vizsgálat (3.9 óra):- jobb kimenetel, jobb reperfúzióDIAS II (fázisIII):DIAS II (fázisIII): No Benefit of Desmoteplase inAcute Ischemic Stroke

A reperfúzió következményei Vér-agy gát sérülésVérzésInfarctus körüli ödéma fokozódásaMMPactivationCytokines(TNF, IL-1)DNA oxidativeinjury Reperfúziós cytotoxicitásInflammatorycell activationFree radicalsGlutamát - Ca-ion beáramlásReperfusionKáros proteinek/cytokinek szintézisea reperfúzió következtébenFree radicalsCalciumOxigén beáramlás- lipidperoxidáció-szabadgyök képzödés

Neuroprotekció a közelmúltban negatív eredményűvizsgálatok (NXY-059, magnézium-szulfát) per os citocholin metaanalízis (500-2000mg): mérsékelt hatékonyság ICTUS ( ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke):folyamatban

Klinikai vizsgálatok kombinációs(lysis+ neuroprotekció) terápiában Iv. tPA 3h-án belül + lubeluzole bólus újabb 1h-án belül, valamintlubeluzole 8h-án belül Iv. tPA 3h-án belül és clomethiazol 8h-án belül A legsúlyosabb eseteket magában foglaló alcsoportban javította akimenetelt NXY-059 (cerovive) javította a 90 napos mRrankin-score-t és ateljes betegpopulációban a vérzéses transformatio gyakorisága afelére csökkent (SAINT-I I III. fázis) SAINT-II- lezárult, eredménytelen

Thrombocyta aggregatió gátlókezelés akut ischaemiás stroke-banESO Guidelines 2008

Malignus media infarktus- szindrómaTérfoglaló ödéma akut ischaemiás stroke-ban:• nagy MCA infarctus• randomizált vizsgálatokban a korai (

Malignus media infarktus- szindrómaCT: korai hypodensitás és komplett hypodensitás az MCAterületében, mely a basalis ganglionokat is magába foglaljaMRI: nagy diffúzió-zavar, hiányzó mismatch

Klinikai lefolyás0 1 2

DECIMAL, DESTINY, HAMLET random. vizsgálatok: A 48-órán belül alkalmazott dekompresszió szignif. csökkentia mortalitást és az igen súlyos maradványtünetekelőfordulását (mRS:5-6)60% közepes maradványtünetek25% súlyos maradványtünet (mRS:5-6)10% enyhe maradványtünet

+ térhemicraniectomiautánTechnikai részletek:nagy átmérőjű csontablak (>12cm)duraplastikaaz ischaemiás szövetet nem rezekálják

ESO Guidelines 2008

VérnyomáskezelésMinden beteg számára kizárni-kezelni provokáló tényezőt- retenció, hányinger, fájdalom, stresszKezelni: hypertenzív encephalopathia aorta disszekció akut veseelégtelenség akut tüdőödéma akut miokardiális inf.

Vérnyomáskezelés rtPA kezelteknélrtPA előtt kezelni ha szisztolés >185 ; diasztolés>110 Hgmm labetolon iv 10-20mg 1-2 perc alatt, majd infúzióban 2-8mg/min (max 300mg/nap)nicardipin inf. 5 mg/órartPA utánmonitorozás: első 2 óra 15 percenként, következő 3 óra30 percenként, következő 16 órában óránkéntha a vérnyomás nem kontrollálható: nitroprussid nátrium

Vérnyomáskezelés nem rtPAkezelteknélKezelni: ha szisztolés > 220; diasztolés >120 Hgmmlabetolol 10-20mg iv 1-2 perc alattnicardipin inf. 5 mg/óraAz első 24 órában 15-25%-osvérnyomáscsökkenés!!

Köszönöm a figyelmet!