Illés Zsolt A központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli ...

A központi kidegrendszer prion betegségei:gei:DNS nélknlküli li infekcióIllés s Zsolt

1800-asévek, Anglia

Robert Bakewell of Leicestershirejuhok szelektív „inbred” tenyésztsztéseseSuffolk juhok:ataxia,viselkedészavar:szavar:agresszivitás s (scrap(scrap) „scrapie”a juhokkal együtt a világ g minden részrszére1930-asévek: juhagyból l egyéb b betegségre gre vakcinamasszív scrapie epidémiascrapie agyszövettelátvihetı

1900-asévek, Sziklás-hegyshegység, g, USAscrapie-hezhasonló betegség:g:nyérc,ız, szarvas

1959. Bill HadlowLondon:Wellcome Museum of MedicineScrapie (juh)Kuru (ember)Kuru a scrapie humán n megfelelıje?Kuru is átvihetı (fertızı)?

KuruPápuaÚj-GuineaA Fore törzs asszonyaiban:prodroma: : fejfájás,ízületi fájdalomf2-33 hónap hmúlva ma lábak lremegnekmajd az egész törzs ttremora, , járászavar,jataxiaelkent beszédkényszernevetésAz 1950-esévek végére va Fore nık k harmada meghalt.

Dr. Carleton Gajdusek és s Dr. Vincent Zagas„Katim na kukim na kaikai”„Cut it up, cook and eat”Kuru: szakrális kannibalizmusrokon halottak elfogyasztásasanık, gyermekek: agy és s szervekférfiak: izmok (hús)

Kuru: : a scrapie humán n megfelelıje?A scrapie átvihetı. Átvihetı a kuru is?1962. Gajdusek és Joe GibbsKuru betegek agyszövetvetével vel fertıznek csimpánzokat.Két éven belül kuruhoz hasonló halálos los betegség.g.1976. Gajdusek Nobel-díjat kap (B. B. Blumberggel)

1920-asévek, NémetorszNmetország:A század zad eleje ótaészlelt ritka agybetegség g (1-2:106 ).Hans Creutzfeldt1920. 11 éves lány, lAlfons Jakobegy évtizedes1921. További eseteklefolyás s (?!)1922. SpielmeyerCreutzfeldt-Jakobbetegség

Alfons Jakobban felmerül l a transzmissziólehetısége. Negyven évvelGajdusek elıtt elvégzi aNobel-díjas (kuru(kuru) ) kísérletet kCJD betegek agyával.

1970-esévek.Iatrogén CJD (kb. 300 eset)1974. Cornea graft után n 18 hónappalhintraoperatív EEG, CJD betegen iselektródákatkat sterilizáljljákugyanebben a kórhkrházban két k t operált beteg: CJDaz elektródákat kat NIH-be: csimpánz kísérlet, kCJDnövekedési hormon cadaver hipofízisekbzisekbıl:egy recipiens több ezer hipofízisbzisbılCJD epidémia, közel kszáz z beteg azóta.Dura mater graft cadaverbıl

Juh, nyérc, majom, egér, ember: agyi kontaminációval terjed.Az ágens minden mikrobát elpusztító folyamatot túlél…(formalin, detergens, forralás, UV irradiáció)A fertızı ágens láthatatlan: ELMI nem mutatja ki…A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut…Fertızı, de nem ragályos…Nem fertız anyatejen keresztül…1950-80.CJD misztériumNem vált ki immunválaszt laszt…Látencia akár 50 év is lehet (kuru, iatrogén CJD)…Minimális dózis elég, de a dózis fontos…1954. Sigurdsson. Lassú vírus betegség…

1982. Stanley PrusinerProteáz-rezisztens rezisztens fehérje a scrapie állatok agyában,kóros konformációjú protein, mely neuront pusztít. t.„smallproteinaceous infectious particles that resistinactivation by procedures which modify nucleicacids”PRION1990-91.91.Egészsszségesekben is: prion protein (PrP(C )Konformácició változás:aggregálódik(PrPScSc )

PrP Sc képes a normál l proteint kórosskrossá konformálnilni.PrP ScPrP CPrP ScPRNP-deficiensegér r rezisztens prion betegségre:gre:PrP ScNormál PrP C szükskséges a betegséghez!ghez!

1997.Nobel-díjA tizedik, aki egyedül l kaptaStanley Prusiner„for his discovery of prions –a new biological principle of infection”

Mi ez a protein?!

Minden emlısben jelen van, nagyfokban homológ:valamilyen alapvetı funkció?Az agyban fontos: itt expresszálódikdik.De:Hiánya (PRNP(PRNP-KO egér) nem jár j fenotípussalpussal!Potenciálisan letális lis agyi fehérje– de miért?

FunkcióTisztázatlanzatlan1. Rezet köt,és a sejtfelszínrıl ezt követıenen endocitózis:réz recycling receptora?2. Fokozott PrP C expresszió:oxidatív stresszel szemben fokozott védelem:szuperoxid dizmutáz?3. Kaszkád része:szignál átviteli molekula?proteineket köt (pl. Bcl-2,plazminogén, CD56)Brucella Hsp-60-nallép kapcsolatbabaktérium receptor?„danger signal” molekula?

Genetic transmissible spongiform encephalopathies (gTSE)4 ismétlıdésoctapeptidinzerció253 AAPRNP-gén129ValAszparagin/AszpartátD178NGlutamin/LizinE200KMetcerebelláris ris ataxiaspasztikus paraparesishosszú lefolyás(5-11year)amiloid plakkokFatálisfamilialisinszomnia(FFI)inszomnia (no REM)szimpatikus túlmőködés(talamuszAV, MD)Gerstmann-SträusslerScheinker(GSS)Creutzfeldt-Jakob(CJD)demenciamyoclonussporadikusiatrogéngenetikus(herediter)

transzfer transzfer kísérlete!!! k rlete!!!A sz A század legnagyobbzad legnagyobbA A kísérleti k rleti alany: alany:ötven tven millió milli brit! brit!

BSE (bovine spongiform encephalitis)1986. Az elsı hat klinikai esetfeltehetıen en addig már 50.0001990es 180.000 pusztult elátlagban 5 év inkubációAz elsı éven belül l takarmány gyanúba1988. augusztus: az összes fertızött tt szarvasmarha elpusztításasa1990. Specified Bovine Offals Banszarvasmarha és borjú agy nem kerülhet az emberi ételláncbaTúlzottóvatosság:Emberi CJD étellel majmot nem fertız!

A BSE más m s mint a többi tprion betegség…Macska takarmányba is bekerül:több mint hetven házimacska megbetegszikállatkertben:csítah, puma, ocelot, tigriskutya nemMi lesz az emberrel?1996. március: mrcius: hat brit beteg újfajtaprion betegségben gben halt megmédia hisztéria: milliók halálát jósoljákmegtiltják a 30 hónaposnál idısebb szarvasmarhák fogyasztásátaz EU betiltja a brit szarvasmarha importot1997-bena csont felhasználását is megtiltjáka brit szarvasmarha üzlet romokbana kormány felkészül a humán BSE epidémiára…

vCJD148 brit8 francia1 egyébMiért ezekben a betegekben?a diétás s szokások sok nem különbknböznek a rokonoktólvegetáririánus is van köztkztükMind methionin homozigótahomozigóta fogékonyabb?heterozigóták hosszabb inkubácició?Vérkészítmények?Vakcinák?k?

KlinikumÁtlagoséletkorTúlélésKorai pszichiátriaiDementia, myoclonusFájdalmas szenzorosCerebelláris ris ataxiaHyperkinézisEEGMRLiquorPathológiaTonsilla129 polimorfizmus60 évsCJD70 % 7 hónapgyakorigyakran késıigyakorimindbenszinte mindaspecifikuspulvinar (thalamus)14-3-3: 3: 50 %sok plakkpozitívmind M/M

EEG sporadikus Creutzfeldt-Jakobbetegségbengben(60 %, késın is jelentkezhet)Generalizált lt bi- vagy trifázisos periódikuséles hullám komplexek1-2/s frekvenciávalval

sCJDProtondenzitásvCJDBazális ganglion: caudatus fejputamen (bal parietalis cortex)157 scanszenzitivitás: s: 67 %specificitás: 93 %Pulvinar Pulvinar tünet:tünet:„hokiütı”„hokiütı”szenzitivitás: s: 78%specificitás: 95 %36 esetszenzitivitás: s: 78%specificitás: 95 %

Prion törzsekProteináz K emésztésTermészetesen elıforduló variánsokkülönbözı fenotípussal:inkubációs idıneuropathológiasporadikusiatrogénvCJD129: MM bármiMM MVVVhumán PrP transzgén n egérben:propagálnakmegtartják a jellemzıketBSE (szmarha) és vCJD (humán)ugyanaz a prion törzs

„Seed” kristályosodlyosodás

Prion biológiaiés s epidemiológiai láncreakcilncreakcióPrP ScPrP CPrP ScPrP C PrP CPrP ScPrP CPrP CPrP ScPrP ScPrP Sc

„Transmissible dementias”Kuru, , CJD, GSS, FFI1. Szivacsszerő neurondegenerácició(spongiform vacuolation)2. Neuron pusztulás3. Asztrocita proliferáciciókuruscrapieCJDJohns Hopkins University: 2/2000 Alzheimer esetBSEEgyéb prion betegségek? gek?FFI-t sokáig nem tartották prion betegségnekgnek(atipikus fenotípusés minimálisspongiform elváltozások)még az élesztıgombának is van prionszerő proteinje (Cell, 2005)!

TerápiaAlapvetı szempont:1. PrP C szükséges: hiányában nincs prion betegség, g, vagy2. PrP C hiánya nem jár fenotípussala folyamat gátolhatóPrP C terápiás target lehetelvileg minden törzs ellen hatásosGén expresszió gátlásaStabilizáció kis ligandokkal (mint transthyretin esetében)Anti-PrPellenanyagok: perifériás inokuláció esetén hatásosProbléma: vér-agygát penetráció, immun tolerancia

„Thereis another Nobel Prize somewhere in this field.”Clarence GibbsA rejtélynek nincs még m g végevge…

StrainperpetuationStrainswitchStrainincompatibilityPrP CPrP CPrP CPrP CPrP C„seed” „seed” „seed”

Bill HadlowCarleton Gajdusek

D. Carleton GajdusekHarvard Medical School„My father, Karl Gajdusek, was a Slovak farm boyfrom a small village..,who had left… to emigrate toAmerica before WWI,…and married my mother,Ottilia Dobroczki. Her parents had also come, eachalone, as youthful immigrants from Debrecen,Hungary to America…Because of my mother’sunquenchable interest in literature and folklore, mybrother and I were reared listening to Homer,Hesiod, Sophocles, Plutarch and Virgil long beforewe learned to read.”

1966. Tikvar AlperNature.Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid?1967. Griffith J.S.Nature.Self replication and scrapie.Protein?

1970-8080-asévek.Familiáris CJDLíbiából l emigrált zsidók k között k30-szorgyakoribb CJD.CJD kb. 5-656 %-a%a halmozódik a családban.Autoszomálisdominánsns öröklésmenet.Gének?