Gyógyszerkémia alapjai

Gyógyszerkémia 

alapjai 

� Gyógyszerkémia (medicinal chemistry): új, terápiás hatású kémiai 

vegyületek felfedezésével, tervezésével, hatás-mechanizmusának 

vizsgálatával és azok gyógyszerré fejlesztésével foglalkozó 

tudomány 

� Gyógyszerészeti kémia: kész hatóanyag gyakorlati analitikája, 

formulálása stb. 

� Gyógyszertan (farmakológia): élő rendszerek és működésüket 

befolyásoló anyagok (farmakonok) kh.-val foglalkozó tudomány 

-orvosi gyógyszertan 

-orvosi méregtan (toxikológia) 

A gyógyszerkémia: 

- természetes anyagok izolálása 

- új molekulák szintézise 

- biológiai hatás elemzése 

- szerkezet - aktivitás összefüggések keresése 

- gyógyszer - biol. makromolekulák kh. vizsgálata 

- abszorpció, transzport, disztribúció, metabolizmus, exkréció 

vizsgálata 

- új gyógyszerek támadáspontjának azonosítása (genomika, 

proteomika) 

farmakokinetika 

(gyógyszer sorsa) 

élő szervezet gyógyszerek 

farmakodinámia 

(gyógyszerhatás) 

1

Papaver somniferum 

Atropa belladonna 

atropin 

morfin 

Ókori Kína (i.e. 3400) 

Sen Nung: Pen Cao Csing 

kínai nagy füvészkönyv 

(237 gyógynövény recept) 

THC 

Történeti áttekintés 

Ókori görögök: 

Hippokratesz (i.e. IV sz.): 

″nil nocere″ 

Thephrasztosz (i.e. III.sz): 

″A legnemesebb gyógyszerek a növények″ 

malachit ásvány 

Cu 2CO 3(OH) 2 

Ókori Egyiptom (i.e. 1500) 

876 gyógyszer recept és 

500 gyógynövény 

(kakukkfű, lenmag, szenna) 

malachitzöld (trachoma) 

Cannabis sativa 

Rauwolfia serpentina 

kinin 

Szóda 

Na 2CO 3 

Chichona succirubra 

Efedra sinica 

(Ma Huang) 

efedrin 

Timsó 

(KAl(SO 4) 2·12H 2O 

Bórax 

Na 2B 4O 7 . 10H2O 

Ókori India (i.e. 1200) 

Védák: 715-féle gyógyszer 

(pl. ricinus, gyömbér, 

bórax, timsó, szóda) 

2

colchicin 

Inkák (XIII. sz.) 

koka cserje (stimuláló, 

euforizáló hatás 

kinin kéreg extraktum 

(láz, meghülés) 

Erythroxylum coca 

kokain 

Colchicum autumnale 

Perzsia (X.sz.) 

ópium pilulák 

(köhögés, fájd. csill., 

mentális zavarok) 

colchicin: köszvény terápia 

Ny.-Afrikai törzsek 

″istenítélet″ 

Physostigma venenosum 

1633: Calancha 

fizosztigmin 

- modern terápia kezdete: Digitalis Purpurea, Digitalis Lanata � 

digitalis glikozidok (szívelégtelenség) 

-- első említés: Welsh 1250 

-- botanikai elnevezés: Fuchsius 1542 

-- bevezetés a terápiába: Withering 1785 

3

Leuwenhoek 

270x-es 

nagyítású 

mikroszkóp 

1670 

L.Galvani 

Elektromos 

hatásra 

összeránduló 

békacomb 

1780 

W.Heberden 

Angina 

pectoris 

klinikai leirása 

1768 

Kinafa kéreg 

antimaláriás 

hatása 

1560 

I.Pavlov 

Emésztő 

rendszer 

működése 

1904 

A.Carrel 

Vese átültetés 

kutyában 

1902 

P.Ehrlich 

Ehrich-Hata 606 

Salvarsan 

1909 

R.Laennec 

Stethoskop 

1816 

Főbb állomások 1800-1900 

T.Schwann 

Sejt elmélet 

1839 

Avogadro 

atomelmélete 

1809-1860 

Kinin izolálása 

1820 

Morfin izolálása 

1815 

E.Dubois- 

Reymond 

Akciós potenciál 

1843 

Robiquet 

Codein, 

1832 

A köpölyözés 

inkább árt 

mint használ 

1835 

Sav-bázis 

elmélet 

Az első 

műtéti narkózis 

1846 

Kekulé 

Aromás org. 

molekulák 

1865 

C.Pravaz 

Fecskendő és tű 

1853 

I.Semmelweis 

Életmentő 

kézmosás 

1847 

Papaverin izolálás 

1848 

Mengyelejev 

Az elemek 

periodusos rendszere 

H.Perkin 

Mályva lila 

1856 

1869 

P.Ehrlich 

Chemoreceptorok 

1873 

A.Waller 

Emberi EKG 

1887 

Metilén kék 

1876 

Adrenalin 

1894 

Kinin szerkezet azonosítás 

1854-1911 

W.Röntgen 

Röntgen sugár 

1895 

E.Fischer 

Kulcs és zár 

1894 

L.Pasteur 

Veszettség elleni 

védőoltás 

1885 

Kátrány származékok, 

Anilin festék kémia 1856-tól 

Phenacetin 

1887 

F.Hoffmann 

Aspirin, Heroin 

1897 

1800 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1900 év 

R.I.Cajal 

ideghálózatok 

1906 

W.Einthoven 

EKG készülék 

1905 

Pavlov 

Feltételes reflex 

1920 

Voronoy 

Humán 

vese átültetés 

1933 

A.Hyman 

Pacemaker 

1931 

Banting 

& Best 

Inzulin 

1922 

Főbb állomások 1900-2000 

M.Ardenne 

Elektronmikroszkóp 

1938 

M.Theiler 

Sárgaláz vaccina 

1932 

G.Domagk 

Prontosil 

1932-35 

D.Richard 

A.Cournand 

Szívkatéterezés 

N.Holter 

Holter EKG 

1949 

A.Fleming 

Penicillin 

1928-45 

1958 

Volvo 

Három-pontos 

biztonsági öv 

1959 

H.Gibbon 

Nyitott szívműtét 

1957 

C.Hufnagel 

Műszívbillentyű 

1952 

S.Waksman 

Streptomycin 

1947 

M.Rodbell 

A.Gilman 

G-proteinek 

1965 

C.Barnard 

Szívátültetés 

1967 

Implantálható 

pacemaker 

1960 

G.Hounsfield 

A.Cormack 

Computer tomográfia 

1972 

J.Black 

Propranolol 

GM 

Légzsák 

1973 

J.Borel 

Cyclopsporin 

1975 

R.Jarvik 

Műszív 

1982 

Rekombináns 

humán inzulin 

1978 

Human genom 

2003 

M.DeBakey 

Implantálható 

műszív 

1998 

1964 

1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év 

4

A gyógyszerkémiai tudomány fejlődésének néhány 

fontosabb állomása Magyarországon 

1902: fenolftalein - hashajtó hatás (Vámossy Zoltán) 

1927-28: Szent-Györgyi Albert (aszkorbinsav izolálás) 

1 

HO 

HO 

H 

1 

HO 

2 

3 

(1893 Bp-1986 Woods-Hole ) 

C 

C 

C 

2 

C 

C 

* 

O 

O 

4 

H 

3 CH2OH 4 

hexuronsav (C-vitamin) 

aszkorbinsav 

L-treo-2,3,4,5,6-pentahidroxi-2hexénsav-4-lakton 

4 

2 

3 

Hiány: skorbut (tünetek: fáradság, fogíny sorvadás, bőrszárazság 

csont és izületi fájdalom, izom és belső szervi vérzés) 

1934: ipari szintézis (mikrobiológiai): 2 kg glükóz � 1 kg C-vitamin 

1 

3 

2 

4 

1 

S-konfiguráció 

5

1927-30: Kabay János: morfin és rokon alkaloidok kinyerése 

száraz, kicsépelt mákszalmából 

1927 Tiszavasvári Alkaloida megalapítása 

1959- : Cavinton® (vinpovetin) - (Szász, Szporny, Szántay) – BME, 

RG 

(bevezetés: 1977) 

1961: No-Spa® (drotaverin) - (Mészáros, Szentmiklósi) - Chinoin 

1962: Libexin® (prednoxdiazin) - (Harsányi, Tardos) - Chinoin 


1963: Depersolone® (glükokortikoid) - (Tuba és mtsi) – RG 

1965: Jumex® (szelegilin) - (Knoll, Ecsery) – BME, Chinoin 


1966-1974: Grandaxin® (tofizopam) – (Kőrösi, Láng, Komlós, 

Petőcz) – Egis 


1967: Probon® (rimazolium metilszulfát) - (Knoll, Mészáros, Fürst) 

Chinoin 

1970: prosztaglandinok szintézise és hatásuk tanulmányozása 

(Mészáros, Kovács, Szántay) - Chinoin 

1972: Arduan® (pipecuronium bromid) - (Tuba és mtsi) – RG 

1970-83: Ipriflavon® (osteoporosis) - (Nógrádi és mtsi) - Chinoin 

6

Motiváció: Az orvosi kutatás, 

gyógyszerkutatás hármas hajtóereje 

• a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény) 

Halandóság csökkentése, életminőség javítása 

• a megismerés 

• a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása 

Semmelweis Ignác Robert Koch Paul Ehrlich 

A beteg igényei: 

• Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer 

• De legalább a tünetek szűnjenek meg 

• Ne legyenek mellékhatások 

• Ne legyen kényelmetlen (compliance) 

• Legyen olcsó (?) 

Az orvos igényei: 

• Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer 

• Lehessen érteni mi történik (evidence based) 

• Gyógyszerinterakciók hiánya 

• Veszélyes szövődmények hiánya 

• A beteg legyen elégedett 

7

A beteg azt mondja: Fáj a torkom! 

Erre az orvos: 

″Vissza a természethez ?″ 

- Kr.e. 2000: Tessék, edd meg ezt a gyökeret! 

- Kr.u. 1000: Az a gyökér pogány dolog, mondj el egy imát! 

- Kr. u. 1850: Az ima babonaság, idd meg ezt az elixírt! 

- Kr. u. 1940: Az az elixír kígyóolaj, nem tesz jót, nyeld le ezt a 

pirulát! 

- Kr. u. 1985: Az a pirula hatástalan, vedd be ezt az antibiotikumot! 

- Kr. u. 2008: Az az antibiotikum nem természetes! Tessék itt egy 

gyökér… 

A világ gyógyszerforgalmának kontinentális 

megoszlása (2004) 

Észak-Amerika 

45,3 % 

Európa 

28,3% 

Ázsia, Afrika, Ausztrália 

21,8% 

Dél-Amerika 

4,4% 

8

Gedeon 

Richter 

1901 

A magyar gyógyszeripar rövid története 

Kalmopyrin 

1911 

BME 

Szerves Kémiai 

Tanszék 

1913 

Morphin ext. 

1925 

Alkaloida 

1927 

Biogal 

1912 Human 

Chinoin 

1910 

1912 

Wander 

1913 

Diftéria oa. 

1938 

GYKI 

1950 

Név változás 

EGIS 

Tolperison 

1958 

Selegilin 

Tofisopam 

Vinpocetin 

1964 

Talampanel 

Maripen 

1972 

IVAX 

ICN 

Teva 

Sanofi- 

Aventis 

Servier 

Richter 

1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év 

Magyarország gyógyszeripara napjainkban 

- 1992-től: termelés hanyatlás 

ok: - rendszerváltás, import liberalizáció 

magyar gyógyszerek hazai fogyasztása csökken 

- közép- és kelet-európai piaci lehetőségek romlása 

- 1991-1996: gyógyszergyárak privatizációja 

külföldi dominancia a tulajdonosi szerkezetben 

(szakmai befektetők, kivéve: RG) 

- 2002: 54 vállalkozásnak van gyógyszergyártási engedélye Mo-on 

- 1989: Béres Rt. megalakulása (csepp, multivitamin, csonterősítő) 

2000: OGYI gyógyszerként 

törzskönyvezi! 

Teva 

Sun 

9

A vezető magyarországi gyógyszergyártók tulajdonosi szerkezete 

(2001) 

Vállalat Fő tulajdonos Egyéb 

tulajdonos 

Biogal TEVA (izraeli) 99.1 % 0.9 % 

Humán Rt. TEVA (izraeli) 97.98 % 2.02 % 

Chinoin Sanofi-Aventis (francia) 99.1 % 0.9 % 

Egis Rt. Servier (francia) 51.0 % 49.0 % 

Alkaloida ICN (amerikai)* 90.97 % 9.03 % 

Pharmavit Rt. Bristol Meyers Squibb** (amerikai) 99.9 % 0.1 % 

Richter G. Rt. Külföldi pénzügyi befektetők 59.92 % 

ÁPV Rt. 27.11 % 

* Sun (indiai)-2005 

**Sanofi-Aventis (francia)-2002 

A gyógyszeripari K+F ráfordítások 

A gyógyszeripari cégek átlagosan árbevételük 

16 %-át költik K+F-re. Ezzel az aerospace 

iparágak mögött a második helyen állnak. 

12.97 % 

10

Néhány gyógyszercég jellemző adata 

(2003) 

Társaság Nemzetiség 

Netto árbevétel 

(Mrd USD) 

K+F 

árbevétel % 

K+F 

keret 

(mUSD) 

K+F 

létszám 

Pfizer amerikai 33.5 5500 12500 

Mitsubishi japán 2.2 21 460 850 

Lundbeck dán 1.8 20 360 

Forest amerikai 2.7 9 250 

Teva izraeli 3.3 7.5 240 1200 

Pliva horvát 1.1 8.8 99 

Grünenthal német 0.67 13.5 90 460 

Ranbaxy indiai 1.1 6 66 900 

Richter magyar 0.5 8.1 40 720 

Recordati olasz 0.55 6.8 37 ~100 

A magyar gyógyszeripar által gyártott termékek: 

- kizárólag humán gyógyszerek és gyógytemékek 

- legfontosabb piac: Magyarország és a közép-kelet-európai országok 

- termékek: 

� saját kifejlesztésű originális termékek 

sok idő, sok pénz � tőkeerős partner! 

� generikumok, pre-generikumok 

(generikus árverseny, piac folyamatos figyelése) 

� licenc-termékek 

• Fókuszálás 

• Partner bevonás 

Egyetem & 

Akadémia 

Korlátozott 

erőforrású, 

innovatív 

iparvállalat 

Jelentős fejlesztési 

és promóciós erővel 

bíró ipari partner 

GMP B P P2 P 

1 

3 

Expl Pre 

R 

11

mUSD 

Érdemes ? Egy orig termék jelentősége 

1600 

1400 

1200 

1000 

800 

600 

400 

200 

0 

Lundbeck - Forest, Citalopram - Escitalopram 

1992 

1993 

1994 

1995 

1996 

1997 

1998 

1999 

2000 

2001 

2002 

Egyetlen sikeres eredeti termék új növekedési Év pályára állíthat egy gyógyszervállalatot. 

EU csatlakozás legfontosabb hatásai 

- 2004 május 1. – EU jogszabályok kötelező alkalmazása 

- Mo: 1994-től termékszabadalmi rendszer! – 20 év 

~ 5-10 év monopolhelyzet 

10-15 év 

Regisztráció 

SZABADALMI OLTALOM 

FORGALMAZÁS 

PIACI KIZÁRÓLAGOSSÁG 

Szabadalmi oltalom meghosszabbításának lehetőségei (20 év lejárta előtt): 

- hatóanyagra eljárás szabadalom (más nyersanyagból, más gépeken stb.) 

- új gyógyszerforma 

- új származék (só, észter, éter) 

- új kristályforma 

12

Két új oltalmi forma: 

-kiegészítő oltalmi tanúsítvány 

(Supplementary Protection Certificate) 

+ 5 év oltalmi idő � ~ 15 év monopolhelyzet 

10-15 év 


SZABADALMI OLTALOM: 25 év 

-törzskönyvi adatok kizárólagossága (data exclusivity) – 6 (10) év 


SZABADALMI OLTALOM 

FORGALMAZÁS 

PIACI KIZÁRÓLAGOSSÁG 

FORGALMAZÁS 

6 év 

TANÚSÍTVÁNY: 5 év 

10 év 

A Richter eredeti K+F főbb jellemzői 

(2004) 

K+F kiadások 25 mUSD 

K+F vertikum Ötlettől - F2 ig 

K+F létszám (orig) 350 fő 

Orig fókusz CNS: Pszichiátriai betegségek 

krónikus fájdalom 

spaszticitás 

Hatásmechanizmus Dopamin, glutamát, Na 

csatorna 

Nemzetközi 

együttműködés 

Forest Labortories USA: 

Antipszichotikumok 

13

Gyógyszerek elnevezése: 

� fejlesztési jelöltek: betű + szám (pl. MK-639) 

� kémiai név (IUPAC): pl. N-(4-hidroxifenil)-acetamid 

� hatóanyagnév 

� nemzetközi szabadnév (INN = International Nonproprietary 

Name): pl. paracetamol – „non-branded” generikum 

� triviális név 

� kereskedelmi vagy márkanév (fantázianév): 

pl. Panadol R , Rubophen R , Efferalgan R – „branded” generikum 

HN 

OH 

O 

CH 3 

Gyógyszerek csoportosítása 

Eredetük szerint: 

- ásványi (NaCl) 

- állati (csukamáj olaj, méhviasz) 

- növényi (kamilla, csipkebogyó) 

- szintetikus (kémiai, mikrobiológiai), félszintetikus 

Felhasználási terület alapján: 

- embergyógyászati 

- állatgyógyászati 

Kémiai szerkezet alapján (pl. penicillinek, szteroidok, benzodiazepinek, fehérjék) 

Alkalmazás módja szerint (orális, rektális, per os, intravénás, stb.) 

Hatásuk szerint: 

- központi idegrendszerre ható (nyugtató, altató, izgató) 

- vegetatív idegrendszerre ható (helyi érzéstelenítők, görcsoldók) 

- végkeringésre, légzésre ható (vérnyomást szab.-ó, értágító/szűkítő, köhögés csill.-ó) 

- vérképző szervekre és vérre ható (alvadásgátló, vérpótló, vérzéscsillapító) 

- emésztésre ható (epehajtó, emésztést elősegítő) 

- anyagcserére ható (vitaminok, hormonok, fogamzásgátlók) 

- bőrgyógyászati szerek 

- kórokózokra ható (féreghajtó, antibiotikum), daganatellenes (citosztatikumok) 

14

Alapfogalmak 

Hatóanyag: fizikai és kémiai jellemzőkkel definiált szubsztancia, 

mely valamely élő szervezet működését adott irányban befolyásolja, és 

amelyre a szervezet visszahat igyekezvén annak hatását időben 

korlátozni 

Minden anyag, mely a szervezetben biológiai hatást hoz létre 

(gyógyszer, méreg, kábítószer) hatóanyag = farmakon = drug 

Gyógyszer: terápiás céllal alkalmazott farmakon; olyan hatóanyag, 

amely meghatározott adagban! betegségek diagnosztizálására, 

gyógyítására, enyhítésére, kezelésére vagy megelőzésére, és/vagy az 

élő szervezet normális (fiziológiás) működésének fenntartására 

alkalmas 

prevenció – diagnózis - terápia 

Méreg: kis koncentrációban! irreverzibilis, negatív hatást kifejtő 

farmakon 

A gyógyszerhatás jellemzői: 

1. hatáskvalitás: gyógyszer azon sajátsága, melyet valamely 

meghatározott szervre, szervrendszerre, sejtre vagy szubcelluláris 

alkotórészre ill. biológiai folyamatra kifejt (serkentés, gátlás, 

indukció) 

pl. vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó stb. 

(activity) 

2. hatás intenzitás (hatáserősség): adag (koncentráció) és az általa 

létrehozott hatás nagysága közötti függvényszerű összefüggés 

ED 50, LD 50, dózis-hatás görbék 

(potency) 

15

Terápiás index: gyógyszer biztonságosságának mérőszáma (ált. 

állatkísérlet) 

TI = 

LD 50 

ED 50 

LD 50 – letális gyógyszer dózis 

ED 50 – effektív dózis 

TD 50 – toxikus dózis 

vagy 

TI = 

TD 50 

ED 50 

penicillinek – nagy, más a target 

THC – 1000:1 

benzodiazepinek – 100:1 

morfin – 70:1 

kokain – 15:1 

alkohol – 10:1 

digoxin – 2:1 � TDM 

egyéb befolyásoló tényezők: életkor, nem, betegségek, táplálkozás 

3. hatástartam: meghatározott adag által a szervezet víztereiben 

létrehozott gyógyszerkoncentráció időbeli változása (dc/dt) 

Hatásmechanizmus: reakciósor, mellyel az adott farmakon hatása 

magyarázható 

Főhatás: kívánt hatás 

Mellékhatás: terápiás dózisban! adott gyógyszer főhatása mellett 

jelentkező összes többi, általában nemkívánatos hatás 

(pl. citosztatikumok) 

Törekvés: mellékhatások kiküszöbölése 

16

Mellékhatások kiküszöbölése: 

• molekulamódosítás 

• gyógyszerformulálás 

• gyógyszerkombinációk alkalmazása 

„Valódi” több hatás: egy vegyület többféle hatása különböző 

receptorokkal való kölcsönhatásából ered (pl. morfin) 

„Látszólagos” több hatás: a kétféle hatás egymástól nem független 

(metabolit) 

Hatás lehet: 

Hatás iránya lehet: 

- reverzibilis 

- irreverzibilis 

- helyi /lokális/ 

- általános /szisztémás/ 

- pozitív (agonista, aktivátor) 

- negatív (antagonista, inhibitor) 

17

Hozzászokási jelenségek: 

• Tolerancia (barbiturátok) 

• Rezisztencia (oka: enzim túltermelés, receptor „downreguláció”) 

(mikroorganizmusok is!!) 

• Dependencia 

fizikai dependencia (morfin, alkohol) 

pszichés (dohányzás) 

Gyógyszerérzékenység (idős kor) 

Gyógyszerallergia (penicillin! acetil-szalicilsav, barbiturátok) 

Miért van szükség új gyógyszerekre? 

� rezisztencia 

� biztonságosabb gyógyszerek 

� oki terápia 

� létező és újonnan felismert betegségek gyógyítása 

� új betegségeket előtérbe kerülése 

- daganatos megbetegedések 

- diabetes 

- szívbetegségek 

- Alzheimer kór 

- fertőző betegségek, multirezisztens pathogének problémája 

- virális betegségek (madárinfluenza, H1N1 (sertés)) 

� fejlődő világ specifikus megbetegedései (malária) 

18

Új gyógyszerek felfedezése 

- kezdeti gyógyszerkémia: természetes forrású anyagok 

- XIX-XX. sz.: szintetikus alapokra helyezett gyógyszerkutatás 

WHO 1985 

A természet még mindig kiváló forrása az új gyógyszereknek! 

- 1983-1994: 520 új gyógyszer 40 %-a természetes anyag 

- 1999: 20 gyógyszerből 9 természetes forrásból 

- A piacon levő, illetve a klinikai kipróbálás alatt álló gyulladás- 

csökkentő, illetve rákellenes szerek több, mint 60 %-a természetes 

eredetű. 

lead 

drug candidate 

Szerkezetmódosítás: 

- optimalizáció 

- aktivitásfokozás 

- mh-ok minimalizálása 

19

Visszatekintés 

- első racionális gyógyszerfejlesztés: Paul Ehrlich (1900-as évek 

eleje) 

- 600 szerkezetileg hasonló arzénvegyület tesztelése 

- kemoterápiás index fogalmának bevezetése 

Kemoterápiás index = 

minimális gyógyító dózis 

maximális tolerálható dózis 

arsphenamine (Salvarsan): szifilisz 

SAR (structure-activity relationship) 

QSAR (quantitative structure-activity relationship) 

OH 

H 2N As 

ONa 

ClH H 2N NH 2 HCl 

HO 

Atoxyl 

O 

As As 

Arsphenamine (Salvarsan R ) 

OH 

(1940-ig) 

20

- XX. sz közepétől: racionálisabb alapokra helyezett 

gyógyszertervezés 

- gyógyszer in situ stabilitása, hatáserőssége, hatástartama a 

molekula szerkezet racionális módosításával növelhető 

pl. észterek és N-szubsztituált amidok 

De!!! funkciós csoportok cseréje, bevitele teljesen 

megváltoztathatja a molekula aktivitását! 

pl. prokain 

R 

C 

O 

O 

R' 

H 2N C 

H 

észter amid 

O 

O 

prokain (helyi érzéstelenítő) 

H 2N C 

O 

N 

H 

prokainamid (antiaritmiás szer) 

R 

C 

N 

O 

R' 

CH 2 CH 2 N 

CH 2 CH 2 N 

CH 2 

CH 2 

CH 2 

CH 2 

CH 3 

CH 3 

CH 3 

CH 3 

21

- gyógyszer víz ill. lipidoldékonysága 

pl. poláris csoportok bevitele (megoszlás befolyásolása) 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

N O C 

(kolinészteráz bénító) 

nem jut át a vér-agy gáton � nincs KIR mh. 

Gyógyszer felfedezés 

neosztigmin 

- kifejlesztéstől piacra dobásig: 7-15 év 

- költsége : � 100-800 mUSD 

O 

10000 vegyület (állatkísérlet) 

10 (humán klinika) 

1 (piac) 

N 

CH 3 

CH 3 

szerencse és/vagy szerkezetkutatás 

időigényes + költséges 

0.01 % 

22

1.) 

Gyógyszerfelfedezés vezérmolekula nélkül 

(1870 John Burdon Sanderson) 

1928 Alexander Fleming: Staphylococcus aureus-Penicillium notatum 

„serendipity” 

1940 Sir Howard Florey: penicillin izolálás 

1949 Penicillin szerkezetének meghatározása-RTG-krisztallográfia 

R 

O 

H 

N 

O 

H 

H 

N 

H 

penicillin V (R = PhOCH 2) 

penicillin G (R = CH 2Ph) 

S 

CH 3 

CH 3 

COOH 

Penicillium chysogenum 

H 2N SO 2NHR 

szulfonamidok 

(1935) 

23

2.) 

1955-1957 Leo Sternbach (Hoffman La Roche, USA): 

Elenium� (klórdiazepoxid) 

benzheptoxadiazin 

kinazolin-3-oxid 

Gyógyszerfelfedezés vezérmolekulával 

1. Alapötlet, alapkutatás 

- target és indikáció választás 

irodalom elemzés 

biológiai koncepció, alapkísérletek 

versenytársak 

szabadalmak 

Seduxen� 

(diazepám) 

2. Lead keresés - kémikusok 

screen-kaszkád, bioassay kidolgozása (kontroll vegy.) – farmakológusok 

ált. in vitro tesztek – rövid idő, kevés költség 

1989-1991: High-throughput screens-HTS: akár 100000 vegyület/nap 

szubmikrogrammos mennyiség 

(kombinatórikus kémia) 

1990-es évek eleje: 200000 vegyület / év 

1990-es évek közepe: 5-6 millió/év 

1990-es évek vége: 50 millió 

24

Új, hatékony vegyületek problémája 

A gyógyszeripari kutatás súlyos gondja ma az, hogy az aktív 

hatóanyagok 30-40%-a gyenge vízoldékonysággal és rossz 

biohasznosíthatósággal rendelkezik. 

(Lipinsky, C. Am. Pharm. Rev. 2002, 6, 82-85) 

lead források: 

- természetes ligand 

- piacon levő gyógyszerek (szabadalom!!!) 

- egyéb: 

� random keresés (streptomicin, tetraciklinek) 

� irányított keresés (penicillinek, szteroid hormonok) 

� metabolizmus vizsgálatok (acetamid, fenacetin) 

25

� klinikai megfigyelések (dimenhidrinát (Daedalon R ) ) - 1947 

difenhidramin 

8-klór-teofillin 

(sildenafil citrát (Viagra R )) - 1991 

O 2S 

OEt 

HN 

� racionális lead molekula kutatás 

N 

O 

N 

N 

CH 3 

N 

sildenafil citrát (Viagra R ) 

Lehetséges vegyületet tervezni, mely egy bizonyos aktivitással rendelkezik?? 

HO 

O 

CH 3 

biokémiai target, endogén ligand azonosítása (genomika, proteomika) 

számítógépes molekula tervezés (in silico) 

H 

H H 

OH 

HO 

17�-ösztradiol 17�-etinil-ösztradiol 

H 

H H 

progeszteron 

CH 3 

C 

O 

O 

H 

H 

H H 

H 

H H 

norgestrel 

OH 

C CH 

OH 

C CH 

N 

26

3. Vegyület optimalizáció � drug candidate 

4. Scale up � méretnövelő szintetikus út 

Kihívás: - tüneti helyett oki terápia 

- individuális terápia 

5. Preklinikai vizsgálatok (F 0) � baktériumtenyészetek, szövetminták (in vitro) 

állatkísérletek (in vivo) 

6. Klinikai vizsgálatok 

jogi-etikai bizottságok jóváhagyásával 

toxicitás 

ADME tulajdonságok 

gyógyszerforma 

� F 1: 20-100 egészséges önkéntesen (1-1,5 év) 

50% kontroll csoport � placebo 

kétszeres vakpróba – ÁLLANDÓ MONITOROZÁS 

cél: biztonságosság, tolerábilitás, abszorpció, disztribúció, BH, 

elimináció és a farmakológiai hatások, mh-ok, vérszint 

iv. és orális adagolás után, kiválasztódás mértéke, „nem” szerepe 

27

ADR (adverse drug reaction) 

�F 2: néhány száz betegen (1-3 év) 

dupla vakpróba 

placebo � etikai problémák 

standard (nem lehet interakció!) 

cél: hatásosság, dózisszint, mh-ok, adagolási rend 

�F 3: több ezer beteg, klinikák, kórházak (2-6 év) 

placebo, standard 

cél: hatékonyság, mh-ok hosszú távú monitorozása 

7. Regisztráció: ENSZ Élelmezés és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA): akár több év 

8. Post marketing screen (F 4) 

Az originális K+F portfolió statikus ábrázolása 


Klinika F3 

Klinika F2 

Klinika F1 

Pre-klinikai fejlesztés 

Optimalizáció 

Project előkészítés, HTS 

Alapkutatási témák 

Az egészséges 

portfolió 

28

Az eredeti gyógyszer kutatás folyamata 

Irodalom elemzés, 

biológiai koncepció, alapkísérletek, 

versenytársak, 

szabadalmak 

Screen kaszkád kidolgozása, modellek, kritériumok, kémiai bemenet (HTS) 

Alapkutatás 

Target & 

indikáció 

választás 

SCR 

Vegyület optimalizáció 

Kg-os léptékű GMP szintézis, hatóanyag minőségi kritériumok 

Kg 

Preklinikai fejlesztés: 28-napos GLP tox, safety farmakológia 

kémia gyógyszerészet, gyógyszerforma 

F0 

Első humán kipróbálás egészséges önkénteseken 

F1 

F2 

F3 

Klinikai 

hatékonyság 

bizonyítása 

R 

PMS 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 … évek 

Lead keresés, 

screen kaszkád 

felállítása 

Fejlesztési 

jelölt 

választás 

Minőségellenőrzés 

Mikor jelentsük be 

a szabadalmat ? 

- gyártás közi és végi (alapanyagok, berendezések, eszközök, 

folyamatok, módszerek) 

BIZTONSÁGOSSÁG 

- minőségbiztosítási dokumentumok, nemzeti és nemzetközi 

gyógyszerkönyvek (kvantitatív és kvalitatív szabványok) 

gyógyszerészi termékek gyártására, tárolására, 

alkalmazására vonatkozó követelmények 

(folyamatosan frissítik, ellenőrzik) 

29

Szabadalom 

- gyár érdeke: gyógyszerből adódó bevétel max. legyen 

Mi a szabadalom? 

konkurencia kiiktatása (szabadalom – minél hamarabb) 

Találmányra engedélyezett kizárólagos jog, amelynek alapján a 

jogosult a találmányt hasznosíthatja és mindenki más el van tiltva 

annak hasznosításától. (szabadalmi törvény) 

A szabadalmi oltalom a bejelentés napjától számított 20 évig tart. 

Az oltalmi idő lejárta után a találmány közkinccsé válik, azt bárki 

szabadon hasznosíthatja. 

Egy sikeres termék 

kifejlesztése 100 mUSD 

Egy termék kifejlesztésének 

költsége a kiesésekkel 

együtt 500-800 mUSD 

Csak minden 5. termék 

árbevétele haladja meg 

az átlagos fejlesztési 

költséget 

„Orphan drugs” 

Egy molekula ára 

Preklinika: 30 % 70 % 

Költség 

Kiesés valószínűsége (%) 

az egyes klinikai fázisokban 

85 75 50 5 

Exploráció optimalizálás F1 F2 F3 Reg Post marketing 

30

Gyógyszer ára = valós ár (11 %) + profit (K+F beinvesztálás, innováció) 

Termékszabadalom: 

- egy adott hatóanyag + „szokásos segédanyagok” 

teljes minőségi és mennyiségi összetétel nem 

pottyanhat a generikus előállítók ölébe 

- EU irányelvek: valamennyi alkotórész, segédanyag feltünte- 

tése nemcsak szakmai, hanem betegtájékoztatókban is 

(mindegyik potenciális allergén lehet) 

megkönnyíti a generikus előállítók dolgát 

- pontos mennyiségi összetétel, „know how” titok marad 

Innováció 

„Az a célirányos, szakszerű, intenzív szervezeti és egyéni fejlesztő 

erőfeszítés, mely a kidolgozott kreatív elgondolástól a felhasználói 

kör által elfogadott produktumig vezet.” 

„ extraprofit csak innovációból származhat” 

(Dr. Gáspár László: Általános innovációelmélet) 

A gyógyszeripari innováció komplex folyamatok összessége: 

- hatóanyag-kutatás 

- készítmény fejlesztés 

- klinikai vizsgálatok 

- törzskönyvezés 

- piaci bevezetés 

31

% 

50 

45 

40 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

Klinikai safety 

Klinikai hatékonyság 

A programok kiesésének okai 

Formuláció 

Kereskedelmi okok 

PK / biohasznosulás 

Kockázat 

Toxikológia 

Alapanyag ár 

Egyéb 

Exploráció Preklin F1 F2 F3 Tk Piac 

fejlesztés 

1991 

2000 

Kockázat korai leszorítása magas kritériumokkal 

Költség 

32

A kockázat minimalizálása 

• masszív tudás alapra építeni - azt csinálni amit tudunk (és jobban csinálni mint más) 

• fókuszálás - a megszerzett tudás tovább mélyítése 

• magas kritériumok – „quality of science” 

• magas kritériumok korai alkalmazása - ami veszni akar, vesszen gyorsan ! 

• felismerni a legfőbb hibaforrásokat és sokoldalúan készülni az elkerülésükre 

• portfolió építés - ne építs egyetlen project sikerére ! 

• partner bevonás - a kockázat és költség megosztása 

• eleve alacsonyabb kockázatú témák választása 

Figyelem ! 

Lényeges hozzáadott érték nélkül ugyan 

lehet új terméket előállítani, de az nem lesz eladható ! 

A marketing szerepe az eredeti K+F-ben 

F0 

K+F költségek 

Első humán kipróbálás 

F1 

F2 

F3 

R 

PMS 

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 … évek 

Licenc átvétel 

Első piaci regisztráció 

Optimális 

árbevételi 

trend 

Marketing költségek 

33

Miért sürgős ? 

Az időfaktor szerepe 

Versenytársak 

Szabadalom 

Hatósági követelmények szigorodása 

Költségek emelkedése - finanszírozás 

A tudományos nézetek változása 

Összefoglalás 

Az eredeti gyógyszerkutatás három varázsigéje: 

� innováció 

� minőségi tudomány 

� gyorsaság (szabadalomtól a piacig) 

A verseny 

„Ami neked eszedbe jut, eszébe jut másnak is. 

Másnak valószínűleg hamarabb jutott eszébe. 

Már leszűrte a tanulságokat és rég abbahagyta. 

Esetleg még most is dolgozik rajta és már jó előre tart … 

De az biztos, hogy neki több pénze van.” 

„Látni amit más is lát, 

gondolni amit senki sem gondol.” 

Szent-Györgyi Albert 

34

A gyógyszerek útja a szervezetben 

Gyógyszerészeti fázis 

Gyógyszerbevitel (adminisztráció) 

Gyógyszerforma (dosage form): hatóanyagból megfelelő technológiai 

eljárással készült, közvetlen felhasználásra alkalmas készítmény 

-folyékony (oldatok, szuszpenziók, emulziók) 

-félszilárd (krémek, olajok, gélek) 

-szilárd (tabletta, kapszula, végbélkúpok, hüvelykúpok, porok) 

hatékony komponens + segédanyag (excipiens) MINŐSÉG! 

megfelelő gyógyszerforma (gyógyszertechnológia) 

pl. fenitoin 

laktóz � gyors felszívódás 

kálcium-szulfát � lassú felszívódás 

liberáció 

35

A gyógyszer adminisztráció: 

F 

� kívánt hatás szerint: 

� alkalmazás helye szerint: 

ÉTEL 

ENERGIA 

Farmakokinetika: 

1. - intravaszkuláris 

- extravaszkuláris 

2. - enterális 

- parenterális 

- lokális 

- szisztémás 

Farmakokinetikai fázis 

- gyógyszer mozgásának törvényszerűségei az 

élő szervezetben 

- mit tesz a szervezet a gyógyszerrel 

abszorpció (A) 

disztribúció (D) 

metabolizmus (M) 

exkréció (E) 

biológiai membránok! 

elimináció: gyógyszerhatás megszűnik 

GYÓGYSZER 

katabolizmus farmakokinetika 

METABOLITOK 

36

C(t) = f(P) 

C(t) = a gyógyszer t időbeni vér koncentrációja 

P = fiziológiától függő farmakokinetikai paraméterek 

gyógyszer 

metabolitok 

- dózis (D) 

- megoszlási térfogat (V) 

- abszorpció sebességi állandó (k a) 

- biohasznosíthatóság (F) 

- clearance – tisztítási hányados (CL) 

k e 

t 1/2 

V 

- Mikor jelenik meg a keringésben? 

- Mennyi van a keringésben? 

- Milyen gyorsan hagyja el a szervezetet? 

CL 

AUC 

t max, c max 

k a, F, D 

37

vércc. 

TC 

c max 

EC 

abszorpció 

EGYSZERI ORÁLIS DÓZIS 

TOXIKUS TARTOMÁNY 

disztribúció 

t max 

AUC 

hatástartam 

elimináció 

megfelelő adagolási rend !! – dosage regimen 

halálos koncentráció 

minimális toxikus koncentráció 

maximálisan tolerálható koncentráció 

TERÁPIÁS TARTOMÁNY 

minimális hatásos koncentráció 

(formulálás, adminisztrációs mód, megfelelő dózis, adagolási frekvencia) 

1. Felszívódás 

- alkalmazás helyétől a vérbe 

- iv. alkalmazás esetén nincs 

A keringésbe bejutás függ: 

- adminisztráció módja 

- hatóanyag fizikokémiai tulajdonságai 

- biológiai membránok tulajdonságai 

t 

38

Biológiai hasznosíthatóság (BA = bioavailability) 

Az adminisztrált gyógyszerdózis azon változatlan frakciója, amely 

eljut a szisztémás keringésbe (i.v.: BA = 100%) vér cc 

Meghatározandó: 

Egy gyógyszerkészítménybe inkorporált 

hatóanyag felszívódási sebessége 

és biológiai hatást kifejtő hányada 

abszolút BA: 

relatív BA: 

F abs = 100 . AUC po . D iv 

AUC iv . Dpo 

F rel = 100 . 

AUC A . D B 

AUC B . DA 

sebesség 

c max. 

AUC 

BH meghatározandó: 

- minőségellenőrzésnél 

- új gyógyszerkészítmények törzskönyvezésénél 

- gyógyszerkészítmények biológiai egyenértékűségének 

igazolására 

BH-t befolyásoló tényezők: 

1.) élettani, biokémiai tényezők 

t max 

hányad 

- pH különbségek a GI traktus kül.-ő részein 

- felszívó felület nagysága, gyomorürülés sebessége, GI motilitás 

- GI traktus vérellátása 

- vese működés 

- máj funkció 

- általános állapot (kiszáradás, dehidratáció, életkor) stb. 

- táplálkozás, egyéb gyógyszerek (tetraciklin-Ca 2+ ) 

t 

39

2.) hatóanyag tul.-i: 

- lipidoldékonyság (lipid/víz megoszlási hányados) 

- disszociációs állandó (pK a) 

- kémiai stabilitás (savas hidrolízis, enzimatikus bomlás) 

- liberáció sebessége 

- részecske nagyság, átmérő 

- gyógyszer kölcsönhatások 

3.) hatóanyag formulálása 

- tabletták, drazsék (dezintegráció, bevonat) 

- segédanyagok jellege 

- szuszpenzió (részecske nagyság, viszkozitás) 

- emulzió (o/v vagy v/o) stb. 

orális, rektális! 

Enterális gyógyszeradminisztráció 

- gyógyszerforma szétesése 

- feloldódás a gyomor-bél nedvben 

- máj metabolizmus 

„ first pass effect” (FPE) 

40

1. Felszívódás a szájüregből – inkább parenterális: 

nincs FPE (elkerüli a GI-t) , gyors, főleg lipidoldékony anyagok 

- sublinguális ( nitroglicerin, ergotamin, nifedipin) 

- perlinguális (szájfertőtlenítők-Strepsils) 

- buccalis (nikotinos rágógumi, rágótabletták) 

2. Felszívódás a gyomorból (orális, per os) 

(nagy felszín, bő vérellátás, jó felszívódás) 

- csak lipidoldékony anyagok, pH = 1-2 

- savas közegben lipidoldékonnyá váló anyagok, gyenge savak, ill. 

lipidoldékony apoláris anyagok (alkohol, acetil-szalicilsav, C-vit.) 

- gyengén bázisos anyagok kevéssé 

- erős bázisok nem 

gyomormotilitás (antacidok �, atropin, papaverin �) 

pezsgő 

3. Felszívódás a vékonybélből 

- szájon át bevitt gyógyszerek zöme 

- bélbolyhok � nagy felszívó felület 

- vér és nyirokkeringés kiváló 

- pH=4-5 (főleg bázikus karakterű anyagok) 

4. Felszívódás a vastagbélből 

- fiziológiás esetben csak víz (+ anorganikus sók) 

- mikroorganizmusok (stabilitás) 

- heves bélperisztaltika esetén részt vehet 

41

5. Felszívódás a rectumból 

- alsó harmadában nincs FPE 

- lázcsillapító, görcsoldó, hányáscsillapító (gyerekek), 

gyomornyálkahártyát izgató (indometacin) 

Parenterális gyógyszeradminisztráció 

- elkerüli a GI traktust 

-leggyakoribb formái: 

- i.m. inj. (max. 5 ml) – 70% 

- s.c. inj. (0.5 - 4 ml) – 3% 

- i.v. inj. – 20% 

előnyök - hátrányok 

- i.c. inj. - helyi hatás (allergiás próba) 

- intraartériás inj. (agyi erek festése, RTG-kontraszt anyagok, 

értágítók, görcsoldók, citosztatikumok) 

- intraoculáris inj. (csak antibiotikum!) 

- intraneurális inj. (idegvezetés blokkolás) 

- intracardiális inj. (200-300�g adrenalin) 

- intraartikuláris inj. (gyull. gátlók, antibiotikumok) 

- intrathecalis inj. (lumbális anaestesia, meningitis) 

- intraperitoneális inj. (csak állatkísérlet!) 

42

1. Felszívódás a tüdőből 

- nagy alveoláris felület (70-90 m 2 ) 

- vékony alveoláris membrán (0.2 �m) 

- jó vérellátás → gyors felszívódás 

azonnali hatás 

Felszívódnak: � lipidoldékony anyagok 

� vízoldékony is (lassúbb – pl. inzulin) 

� gázok: N 2O 

� gőzök: inhalációs narkotikumok, szerves oldószerek 

� porlasztott oldatok (antihisztaminok) – orrspray 

2-5 �m átmérőjű foly. cseppek (bronchus szűkületnél lokális hatás) 

< 1 �m: kilégzés 

> 10 �m: elakad (köhögés) 

2. Felszívódás a bőrön keresztül 

Egyéb gyógyszeradminisztráció 

- inhalációs 

aeroszol 

- lipidoldékony: faggyúmirigy 

- vízoldékony: verejtékmirigy (elektromos árammal fokozható) 

- nincs FPE 

IONTOFORÉZIS 

1-3 �A egyenáram 

Felszívódnak: � krémek, gélek 

� transzdermális tapaszok (TTS) 

� harci gázok 

� kolinészteráz bénítók (növényvédő szerek) 

43

3. Felszívódás a nyálkahártyákon keresztül 

- húgycső, vagina (kokain, hüvelygolyók, 

hüvelytabletták) 

- orr, szem (orrcsepp, szemcsepp) 

Beviteli mód kiválasztásának szempontjai (WHO) 

- állapot sürgőssége 

- általános állapot 

- gyógyszerhatás célja 

- gyógyszer mellékhatásai 

- hatóanyag tulajdonságai 

- hatóanyag BH-a (FPE, felszívódás) 

- beteg szempontjai (biztonságosság, kényelem) 

- compliance 

2. Megoszlás 

- adminisztráció vagy felszívódás helyétől a hatás helyéig (vér- és 

nyirokkeringés) 

- gyógyszer egy része plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődve 

(csendes kh.) – albumin, � 1-glikoprotein 

gyógyszer gyógyszer-protein 

- farmakológiai hatás kontroll 

- gyógyszerkölcsönhatások (pl. aszpirin-antidiabetikumok � 

hipoglikémiás sokk) 

- fehérjékhez kötött frakció depót képez → nyújtott hatás 

44

Proteinek normál mennyisége: 

Albuminok 55.8 - 65% 

α 1 2.2 - 4.6 % α 1-Antitripszin, TBG, Transzkortin 

α 2 8.2 - 12.5 % Haptoglobulin, ceruloplazmin, α 2-makroglobulin 

β(1+2) 7.2 - 14.2 % β 1-transzferin, β-lipoprotein 

γ 11.5 - 18.8 % Antitestek 

Disztribúciót befolyásoló tényezők: 

- vér-agy gát 

� gyógyszerek lipidoldékonysága 

� gyógyszerek stabilitása a vérben 

→ plazma- és fehérjekötődés 

→ kapillárisok permeabilitása 

→ vérkeringés (vér térfogat, vér nyomás) 

→ lokális pH eltérések 

Gyógyszerek bejutása a KIR-be 

(kapillárisok pórus nagysága 7-9Å) 

+ gliahüvely 

számos anyagra nézve átjárhatatlan 

45

Átjutást befolyásolja: 

- hatóanyag ionizációja (pl. penicillin) 

- lipidoldékonyság (törekvés: prodrug) 

Gyógyszerek bejutása az izületi folyadékba 

- izületi betegségek gyakorisága 

- izületi foly. fehérje konc.-ja 1%, gyulladáskor ↑ 

- pl. ibuprofén 

Gyógyszerek átjutása a placentán 

- főleg lipidoldékony, ill. kisebb méretű nem lipidoldékony anyagok 

- szerves ionok kevéssé vagy nem 

- pl. morfinista anya → légzésdepresszió (magzat) 

talidomid 

ENTERÁLIS 

út 

A gyógyszerfelszívódás és megoszlás fő útjai 

GI 

felszívódás 

membrán 

KIVÁLASZTÁS 

PARENTERÁLIS 

út 

VÉRKERINGÉS 

VESE BÉL TÜDÕ 

(vizelet) (széklet) (kilélegzett gázok) 

SZÖVET 

DEPÓK 

METABOLIZMUS 

membrán 

kívánt biológiai 

hatás 

target receptor 

kötõhely 

nem target 

receptor 

kötõhely 

nem kívánatos 

mellékhatások 

46

3. Metabolizmus 

- biotranszformáció egyéb vegyületekké a hatás helyéhez való eljutás 

előtt, ill. azt követően - elimináció 

- fő helye: máj + egyéb szervek (tüdő, vese, lép, placenta stb.) 

- ált. enzim-katalizált 

(intracelluláris: mikroszóma, egyéb organellumok, citoszol) 

- célja: 

� hatástalanítás (kivéve: prodrugs) 

� detoxifikáció (kivétel pl.: etanol � acetaldehid) 

� vízoldékonyság növelése (kiválasztás) 

- metabolitok ürülése többnyire a vizelettel 

gyógyszer 

I. fázis 

mindkét fázis: vízoldékonyság nő 

I. fázisú metabolit 

II. fázis 

II. fázisú metabolit 

(metabolikus intermedierek) (konjugátumok) 

I. fázisú reakciók: 

- oxidációk 

� mikroszomális (cP450)! 

� nem mikroszomális 

- redukció 

- hidrolízis 

- egyéb (gyűrűzárás, gyűrűfelnyílás) 

II. fázisú reakciók: 

- glükuronsavval történő konjugáció! 

- acetilezés, szulfatálás, metilezés 

- aminosavval történő konjugáció 

- glutation (GSH) konjugáció! 

47

Metabolitok aktivitása 

a) inaktív metabolit képződése (detoxifikáció) 

b) gyógyszerhez hasonló aktivitással rendelkező metabolit 

Cl 

H 3C 

N 

Ph 

diazepám 

(hosszú hatástartamú nyugtató) 

N 

R R 

O 

OH 

hidroxilezés 

fenol-szulfotranszferáz 

Cl 

H 3C 

N 

N 

O 

Ph 

temazepám 

OH 

(közepes hatástartamú) 

O S 

O 

fenolok, szalicilátok fenil-hidrogénszulfát (vizelet) 

c) gyógyszertől eltérő metabolit aktivitás 

d) toxikus metabolit 

EtO 

O 

N 

iproniazid 

(antidepresszáns) 

O 

NH C 

C 

CH3 H 

N CH 

NH CH3 

CH 3 

fenacetin 

(fájdalom csillapító prodrug) 

EtO 

dezacetilezés 

NH 2 

fenetidin 

(methemoglobinémia) 

N-dealkilezés 

deetilezés 

-EtOH (tüdõ) 

N-hidroxilezés 

(cP450) 

EtO 

O 

C 

O 

N-demetilezés 

H 

N NH2 

N 

izoniazid 

(antituberkulotikum) 

HO 

Cl 

OH 

NH C 

H 

N 

N 

O 

OH 

Ph 

oxazepám 

(rövid hatástartamú) 

O 

CH3 paracetamol (aktív metabolit) 

OH O 

N C CH3 N-hidroxi származék 

(nefro- és hepatotoxikus) 

egyéb metabolitok 

48

I. fázisú metabolikus reakciók 

a) mikroszomális enzimatikus oxidáció 

- kevert funkciójú oxidázok 

(monooxigenázok) - kis specificitás 

- tagja: cP450 vagy CYP (30/6) 

(hemoprotein) 

- több elektrontranszport-lánc 

- ER (máj + egyéb sejtek) 

- magas lipid/víz megoszlási 

hányadosú exogén vegyületek 

oxigén 

gyökök 

49

) nem mikroszomális oxidációk 

- citoszol és mitokondriális enzimek 

CH 3CH 2OH + NAD + 

CH 3CHO + NADH + H + 

a) glükuronid konjugáció 

II. fázisú metabolikus reakciók 

- funkciós csoportok: -OH, -COOH, -NH 2, -SH 

- lokalizáció: májsejtek ER; enzim: UDP-glükuronil-transzferázok 

többszörös glükuronidok 

molekulasúly nő 

epe 

enterohepatikus körforgás 

H O R O H 

�-glükuronidáz 

R = apoláris szénváz 

G = glükuronsav 

G O R O G 

50

- gyógyszerek, endogén anyagok: 

� szteroidok (epesavak, nemi hormonok) 

� bilirubin 

� tiroxin, trijódtironin 

- újszülött – icterus 

- epefesték lerakódása az agysejtekben 

(kernicterus) 

f) glutation (GSH) konjugáció 

- funkciós csoportok: -Hlg, -NO 2, a,b-telítetlen keton, szulfonátok, foszfátok 

- enzim: glutation-S-transzferáz 

- lokalizáció: máj 

- tripeptid (Glu-Cys-Gly) 

- kevés gyógyszer: 

� brómszulfoftalein – diagnosztika, májfunkciós próba 

� paracetamol 

(gyerekek!) 

H 

O 

O 

N 

H 

SH 

OH 

acetil-cisztein 

N-hidroxilezés 

OH 

N 

O 

átrendeződés 

O 

Paracetamol metabolizmusa 

cP450 

cP450 

szulfát képz. 

20-40% 

fehérjékkel és nukleinsavakkal 

bekövetkező toxikus reakciók 

glükuronidálás 

40-66% 

GSH-konjugáció 

H 2N 

NH 2 

PRODRUGS 

- aktív gyógyszerek, melyek metabolizálódnak 

(mellékhatások) 

- aktív gyógyszerek, melyek nem metabolizálódnak 

(„Hard Drugs”) 

- hatékonyság nő 

- egyszerűbb, könnyen jósolható farmakokinetika 

- nem képződhet toxikus metabolit, kevesebb mellékhatás 

- néhány ilyen gyógyszer van (pl. egyes ACE gátlók) 

- aktív, tervezett metabolizmusú gyógyszerek, melyek 

inaktív, nem toxikus metabolitokká alakulnak főleg 

hidrolitikus folyamatok révén és kiürülnek 

(„Soft Drugs”) 

- az aktív hatóanyag a szervezetben jön létre 

(„Prodrugs”) 

(„aktív vagy passzív”) 

enzimatikus 

kémiai 

(1935: Josef Klarer, Gerhard Domagk) 

O 

N N S 

prontosil 

(PRODRUG) 

O 

NH 2 

in vivo 

metabolizmus 

1939: orvosi Nobel-díj 

O 

H 2N S 

NH 2 

O 

szulfanilamid 

(AKTÍV METABOLIT) 

52

1. Bioprekurzor 

2. Szállítócsoporthoz kötött (carrier): 

- kétszeres pro-drug (pro-prodrug) 

- makromolekuláris prodrug 

� poliszaharid 

� ciklodextrin 

� peptid, protein 

� polimer 

- kötőhely-specifikus prodrug 

- co-drug, mutual prodrug („együttes”) 

Mikor célszerű fejleszteni? 

A gyógyszerjelölt bizonyos fizikokémiai vagy farmakokinetikai tulajdonságai nem 

felelnek meg a gyógyszerré fejlesztés feltételeinek. 

Csoportosítás 

Elvárások a hordozós prodrug-okkal szemben: 

- gyógyszer – vivőmolekula kötés lehetőleg kovalens 

- a prodrug inaktív, vagy kisebb aktivitású, mint a hatóanyag 

- orálisan alkalmazva BH-a megfelelő 

- aktív hatóanyag képződésének mértéke elegendő legyen 

- a felszabaduló vivőmolekula, ill. az abból képződő metabolitok 

ne legyenek toxikusak, immunogének, ill. ne akkumulálódjanak 

- kötőhely-specifikus legyen 

ritkán teljesül az összes! 

53

Specifikus célokra történő prodrug tervezés 

1. Felszívódás javítása 

hidrofil-lipofil egyensúly! 

Lipofil hordozó � membránpenetráció elősegítése 

orális 

helyi 

HO 

HO 

prodrug 

gyógyszer 

NH 2 

O 

H 

N 

O 

pivampicillin 

adrenalin 

H 

N 

O 

S 

O 

Kémiai szintézis 

OH 

pro-prodrug 

NH CH 3 

physiological 

membrane 

Észteráz 

O 

O 

kémiai szintézis 

Észteráz 

(cornea) 

hordozó 

Enzimatikus 

vagy kémiai hasítás 

NH 2 

O 

NH 2 

O 

gyógyszer 

H 

N 

O 

H 

N 

O 

ampicillin 

N 

H 

N 

O 

S 

S 

O 

receptor 

közti termék O O O H 

O 

O 

O 

H 

O 

+ 

OH 

H 

O 

H 

NH CH 3 

dipivaloyl adrenalin (dipivefrin) 

54

hidrofil hordozó � megnövekedett vízoldékonyság 

� jobb oldékonyság a gyomor-bél nedvben 

� könnyebb membrántranszport 

O 

orális 

� parenterális adminsztráció lehetősége 

Cl 

Cl 

O 

C 

O 

N 

NH2 benzokain 

O 

O 

parenterális 

H 

H H 

estramustine foszfát 

(mutual prodrug) 

O 

C 

O 

HN 

C 

O 

O 

P 

OH 

CH 2 

OH 

NH 2 

benzokain-Gly prodrug 

defoszforilezés 

(abszorpció során) 

H 

OH 

estramustine 

2. Beteg gyógyszerelfogadásának javítása 

hidrolízis 

(prosztata) 

- íz és szag fedés 

- fájdalom és helyi irritáció csökkentése az injekció helyén 

- észterképzés hosszú szénláncú zsírsavakkal (pl. palmitinsav) 

HO 

Cl 

H 

H H 

ösztradiol 

Cl 

+ 

NH 

nornitrogén mustár 

de: zsírsav → megnövekedett lipofilitás, csökkent vízoldékonyság (BH) 

H 3C 

(H 2C) 14 

O 

O 

palmitát 

orális 

OH 

HO P 

O 

O 

foszfát 

intramuszkuláris 

klindamicin 

OH 

+ CO 2 

55

3. Lassú felszabadulás biztosítása 

- hatástartam növekedés 

- zsírsav hordozókkal képzett észterek és amidok lassú hidrolízise 

orális 

O 

H 3C C 

CH 3 

N 

CH 2 C 

tolmetin nátrium 

(nem szteroid gyulladáscsökkentõ) 

intramuszkuláris 

O 

O Na H3C C 

tolmetin glicin amid prodrug 

1h 9h 

O 

CH 3 

N 

O 

CH 2 C 

NH CH 2 COOH 

tesztoszteron tesztoszteron-17-propionát tesztoszteron-17-cipionát 

4. Hely specifikus hatás biztosítása 

- a gyógyszer a hatás kifejtés közelében szabadul fel a prodrug-ból 

- a gyógyszer a célhely közelében marad 

- a hordozó nem toxikus metabolitokká bomlik 

- véragy-gáton átjutni képes prodrug-ok tervezése (N. Bodor): 

periféria 

H H 

N 

O 

C 

CH3 prodrug 

(semleges, lipofil) 

enzimatikus ox. 

N 

O 

C 

CH3 (ionos, poláris) 

gyors elimináció 

X DRUG 

X DRUG 

agy 

vér-agy gát 

H H 

N 

CH 3 

O 

C 

X DRUG 

enzimatikus ox. 

metabolikus hasítás 

HX DRUG 

+ 

N 

CH 3 

N 

CH 3 

O 

C 

O 

C 

(ionos, poláris) 

X DRUG 

OH 

56

HO 

L-Tyr 

HO 

O 

NH 2 

OH 

HO 

HO 

5. Mellékhatások csökkentése 

4. Kiválasztás 

periféria 

Tyr-hidroxiláz 

O 

HN 

HO 

NH2 carbidopa 

OH 

C O 

O 

OH 

O C 

acetilszalicilsav 

HO 

HO 

L-DOPA 

dopamin 

CH 3 

O 

NH 2 

NH 2 

OH 

vér-agy gát 

agy 

HO 

HO 

HO 

HO 

L-DOPA 

dopamin 

O 

NH 2 

NH 2 

OH 

DOPA dekarboxiláz DOPA dekarboxiláz 

észteráz 

C O 

OH OH 

szalicilsav 

- Szervezet számára felesleges anyagok irreverzibilis távozása 

- A poláris vegyületek könnyebben kiválasztódnak 

- Az elimináció sebessége fontos! 

� gyors: 

� nagyobb dózis � nemkívánatos melléhatások rizikója nő 

� ismételt adagolás � hatástalan vagy toxikus dózis 

� lassú: 

� gyógyszer-felhalmozódás � toxikus hatás 

- Az exkréció fő módjai: 

� húgyúti rendszer 

� GI rendszer 

� légzőrendszer 

egyéb: 

� anyatej 

� verejték 

� nyál 

� könny 

� ondó 

57

Vesék szerepe: 

2.1. Kiválasztás a vizelettel 

- metabolizmus végtermékek kiválasztása 

- fontos anyagok koncentrációjának szabályozása 

Glomeruláris filtráció: 

Fő folyamatok: 

� glomeruláris filtráció 

� tubuláris szekréció 

� tubuláris reszorpció 

� szűrő szerű 

- víz 

- kis, víz- és lipidoldékony molekulák 

- szervetlen sók, cukor 

� viszonylag nagy pórusok (~ 40 Å) 

� vesén átáramló nagy vérmennyiség 

� a vér hidrosztatikai nyomása 

(nem: nagy molekulák, fehérjék, sejtek (> 60 000), 

plazma proteinekhez kötött lipidoldékony gyógyszerek) 

Normálisan a primer filtrátum mennyisége: 190 l/day 

- több, mint 99% visszaszívódik 

- a vizelet mennyisége < 1% (1,5 l/day) 

Tubuláris reszorpció: 

- főleg a proximális kanyarulatos csatornában 

- víz, cukor, K + , aminosavak és néhány gyógyszer 

- főleg passzív transzport 

58

Tubuláris szekréció: 

- főként a proximális kanyarulatos csatornában (aktív transzport) 

- bizonyos molekulák transzportja a vérből a vizeletbe 

(K + , H + , kötött és szabad gyógyszerek) 

A kiválasztás függ a vizelet pH-jától (gyenge elektrolitok). 

(pl. aszpirin mérgezés - iv. nátrium-hidrogén-karbonát) 

A vesén keresztüli kiválasztás függ egyéb tényezőktől (fertőzések, életkor, toxinok) 

2.2. Kiválasztás a széklettel 

a) epe útján – nagy ionizált molekulák és konjugátumok 

(inkább aktív transzport specifikus transzporterek segítségével) 

� ürülés a széklettel 

� visszaszívódás (enterohepatikus körforgás) 

Az epével történő kiválasztást a májbetegségek befolyásolják! 

b) direkt kiválasztás a bélen keresztül – a plazmában gyengén ionizálódó 

molekulák, melyeknek lassú a metabolizmusuk, a vizelettel, ill. az epével történő 

kiválasztódásuk) 

2.3. Egyéb kiválasztási utak 

a) kilégzés - gázok (passzív diffúzióval a vérből az alveolusokba) 

- illékony folyadékok 

- lipidoldékony anyagok is 

b) tej (bázikus vegyületek, lipid-oldékony anyagok, ólom) 

c) verejték (fémek: Cd, Cu, Fe, Pb, Ni, Zn) 

59

Gyógyszertechnológia 

Új gyógyszerleadó rendszerek: a holnap gyógyszerei 

QUALITY SAFETY EFFICACY 

1998. évi XXV. törvény (törzskönyvezés) � OGYI 

A) minőség: ismert és meghatározott 

-kiindulási anyagok, összetétel 

-gyártási módszer, körülmény 

-késztermék 

-tisztaság (analitika, mikrobiológia) 

-stabilitás 

B) biztonság (relatív ártalmatlanság) 

C) hatásosság: klinikailag bizonyított 

Gyógyszertechnológia célja: a hatóanyagokból a terápiás szempontoknak, 

követelményeknek megfelelő, biztonságosan alkalmazható, 

hatékony készítmény (gyógyszerhordozó rendszer) álljon rendelkezésre!! 

Gyógyszerek: élelmiszerek mellett a legelterjedtebb fogyasztási cikkek 

Különleges termék 

Bizalmi termék 

60

A gyógyszertechnológia fejlődése: 

� gyógyszerformák 

� műveletek és eljárások („gyermekbiztos” zár) 

� vizsgálati módszerek 

Krónikus farmakoterápia 

Gond: gyakori gyógyszeradagolás � nincs compliance 

Kívánalom: hatóanyag konc. huzamos időn át lehetőleg konstans, 

terápiás szempontból optimális 

Megoldás: gyógyszerkészítmények, melyek révén az adagolás frekvenciája 

csökkenthető, az adagolási intervallum nyújtható 

Szilárd gyógyszerformák csoportosítása: 

1. Konvencionális hatóanyag-leadású: 

- hatóanyag kioldódását nem csökkentik vagy késleltetik 

- kioldódás a hatóanyag tényleges tulajdonságaitól függ 

(gyógyszerformulálás) 

2. Módosított hatóanyag-leadású: 

- hatóanyag leadásának sebességét és/vagy helyét befolyásol- 

ják (terápiás vagy kényelmi szempont) 

- eredmény: 

� terápiás hatás fenntartása hosszabb ideig 

� nemkívánatos mh-ok csökkentése 

� adagolás gyakoriságának csökkentése 

61

A gyógyszerformák generációi: 

1. generáció: hagyományos 

2. generáció: nyújtott hatású (retard, depo) - (sustained release) 

3.-4. generáció: terápiás rendszerek: gyógyszerhatás programozása 

� szabályozott hatóanyag-leadású - (controlled release) 

� célzott hatóanyag felszabadulású - (targetable delivery) 

hagyományos gyógyszerformák nyújtott hatású készítmények 

hatóanyag hatóanyag 

konc. 

konc. 

"két dimenziós" készítmények "három dimenziós" rendszerek 

hatóanyag tömeg hatóanyag tömeg 

idõ 

Hagyományos gyógyszerformák 

- hatóanyag felszabadulása gyors (I. rendű) 

- ismételt adagolás: max.- min. szintek közötti ingadozás 

(gyakran a terápiás tartományon kívül) 

hatóanyag konc. 

hagyományos gyógyszerforma (ismételt adagolás) 

hatóanyag felszabadulás 


túldozírozás 

terápiás tartomány 

aluldozírozás 

idõ 

62

Nyújtott hatású gyógyszerformák 

összhatóanyag tartalom: 

- kezdő dózis (D k) 

- fenntartó dózis (D f) 

kívánt időtartam alatt állandó vérszint biztosítható, ha a hatóanyag 

felszabadulási sebessége konstans (0. rendű) 

hatóanyag konc. 

D k 

D k+D f 

D f 

idő 

adagolási rend alapja: biológiai felezési idő (t 1/2) 

- rövid (t 1/2 = 0-2 h) 

- közepes (t 1/2 = 2-8 h) 

- hosszú (t 1/2 > 8 h) 

hatóanyag felszabadulás 


- olyan farmakonok is, melyek konvencionális formában nem alkalmaz- 

hatók (toxicitás, mh, rövid t 1/2) 

- hatóanyagot szabályozott sebességgel, meghatározott idő alatt adják le 

- hatóanyag leadás sebessége állandó (0. rendű) vagy előre meghatáro- 

zott csökkenő sebességű (1. rendű) 

- eliminált hatóanyag pótlása és az optimális plazmaszint ingadozások 

nélküli biztosítása 

63

Terápiás rendszerek (programozott hatóanyag-leadó rendszerek) 

Olyan gyógyszerkészítmények, amelyekből a hatóanyag(ok) 

folyamatosan, adott időtartam alatt, előre meghatározott program 

alapján szabadulnak fel, általános hatást fejtenek ki, vagy speciális 

célszerven fejtik ki hatásukat (Zaffaroni). 

� gyógyszerforma képes a terápiás hatás szabályozására 

� szabályozás kiterjedhet 

� hatás idejének 

� hatás helyének 

� mindkettőnek szabályozására 

A programozott gyógyszerhatás lényege: 

� hatás időtartamát a hatóanyag-felszabadulás időtartama 

határozza meg (nem farmakokinetika) 

� hatóanyag plazma- ill. szöveti koncentrációja állandó 

az optimálisnak megválasztott szinten 

A terápiás rendszerek szerkezete 

gyógyszer 

raktár 

TERÁPIÁS RENDSZER BIOLÓGIAI RENDSZER 

program 

energiaforrás 

hatóanyag 

felszabadulást 

szabályozó elem 

szabályozott 

kiáramlás 

felszabadulási kapu 

terápiás hatás 

kívánt hatóanyag 

koncentráció a felszívódás 

helyén 

64

A gyógyszerhatás megnyújtásának lehetőségei 

Kémiai módszerek 

(hatóanyag szerkezeti 

módosítása) 

- szubsztituens 

- molekulakomplex 

- észterképzés 

- sóképzés 

- vegyérték-változtatás 

- profarmakon képzés stb. 

Gyógyszertechnológiai 

módszerek 

(a gyógyszerforma 

megfelelő kialakítása) 

- alkalmas bevonóanyag 

- mikrokapszulázás 

- vázrendszer (mátrix) 

- oldhatatlan műanyag 

- alkalmas vivőanyag 

- részecskeméret és alak 

Kémiai szerkezet módosítás (példák): 

Fiziológiai módszerek 

(farmakokinetika) 

- alkalmazás helye 

- szervezetbe juttatás módja 

- érszűkítők 

- felszívódást gátló anyagok 

- kiválasztást, metaboliz- 

must gátló ill. módosító 

anyagok egyidejű alkalma- 

zásával 

A) hosszú hatású szulfonamidok 

klasszikus szulfonamidok: gyorsan ürülnek (nagy dózis, 

gyakori bevétel: 4 óránként) + gyomorpanaszok 

Kívánalom: adagok számának, mennyiségének csökkentése 

metabolizmus: máj (acetilezés) � hatástalan metabolit 

exkréció: vizelettel 

tartós hatású szulfonamidok: 

- lassabban választódnak ki 

- vesetubulusokban jól visszaszívódnak 

-tovább és nagyobb mennyiségben maradnak a szervezetben 

-adagolási frekvencia csökkenthető 

kémiai szerkezettől függő sebesség 

65

H 2N S 

klasszikus nyújtott hatású 

O 

O 

NH 

(szulfatiazol t 1/2 = 4 h) 

N 

S 

O 

H 2N S 

O 

NH 

N N 

szulfametoxipiridazin (t 1/2 = 37 h) 

H 2N S 

B) csökkent oldékonyságú molekulakomplex 

pl. penicillin-prokain 

C) zsírsavakkal � lipidoldékony sók 

� észterek 

O 

O 

NH 

H 3CO 

szulfadoxin (t 1/2 = 150 h) 

D) vegyérték: vas(II) a GI-traktusból jobban szívódik fel, mint a 

vas(III) 

Fiziológiai módosítás (példák): 

A) adrenalin-helyi érzéstelenítők (sub cutan) 

B) grapefruit – Ca 2+ -csatorna blokkoló vérnyomáscsökkentők 

C) penicillin- Probenecid R 

Pr 

Pr 

N 

O 

S 

O 

N 

OCH 3 

N 

OCH 3 

lassú enzimatikus bomlás 

(szteroid hormonok) 

C 

O 

OH 

p-karboxibenzol-szulfonil-di-n-propilamid 

(Probenecid R ) 

66

A) Bevonás 

granuláló 

segédanyag 

Gyógyszertechnológiai lehetőségek 

(a tartós gyógyszerhatás technológiai lehetőségei) 

hatóanyag 

kristályok 

granulátum 

bevonás 

- drazsírozó üstben 

- fluidizációval 

pellet 

tabletta 

zsírok 

- szilárd anyag alkalmas segédanyaggal bevonva 

makromolekulák 

(lakkok, műanyagok) 

- bevonatlan és bevont hatóanyagok megfelelő arányú keveréke � 

hatóanyag egyenletes felszabadulása és felszívódása 

bevonat lehet: 

- zsír, viasz 

- gyomorban duzzadó, bélnedvben oldódó makromolekulák 

(cellulóz-acetát-ftalát) 

- oldhatatlan, de permeábilis burkolat (különböző polimerek) 

� hidratáció, duzzadás (víz penetráció) 

� hatóanyag feloldódása a gyógyszerformán belül 

� oldott hatóanyag diffúziója a külső térbe 

- hosszú szénlánc, lipofil karakterű alapváz 

- funkciós csoportok (pl. –OH) révén hidratáció, duzzadás 

- ha karboxil csoportok is vannak � lassú oldódás 

- ha a diff. seb. kisebb, mint az old. seb. � belső konc. közel 

telített � szabaddá váló farmakon-mennyiség állandó (0. rendű) 

- ha az oldódás pillanatszerű � a diff. seb. a konc. csökkenésével 

csökken (I. rendű) 

67

Technika: 

- üstben vagy levegőágyban mozgó farmakon (gy.forma) szemcsékre 

� szerves folyadékban oldott makromolekulák 

� makromolekulák vizes közegű emulziójának vagy 

szuszpenziójának porlasztása 

- szárítás hideg vagy meleg levegővel, vagy inert gázzal (N 2) 

- újabb réteg felvitele (további segédanyagok, áteresztőképesség 

befolyásolható) 

B) Beágyazás 

hatóanyag 

kristályok 

beágyazás 



zsírok, viaszok 

hidrofób 


- fenntartó hatóanyagrész emészthető segédanyagokkal körülzárt 

� zsír olvadékában diszpergálják a hatóanyagot � hűtés � 

megdermedt szuszpenzió � diszpergálás 

� hatóanyagot polimer oldattal nedvesítik, masszát szemcsésítik, 

szárítják vagy megfelelő idomokká dermesztik 

- kezdeti (kezeletlen) adag felszabadulása után a beágyazott, késleltetett 

adag felszabadulása lépcsőzetesen vagy tartósan 

- segédanyag: lassú erózió 

68

C) Mátrix szerkezet kialakítása 

hatóanyag 

kristályok 

+ 

vázképző 

segédanyag 

beágyazás 



viaszok 


(lakkok, műanyagok) 

- vízben oldódó hatóanyagot emészthetetlen segédanyag vázszerű 

struktúrájába zárják 

� szervetlen anyagok (pl. CaSO 4), magas op-ú viaszok 

� polimerek (polietilén, metil-cellulóz) 

- hatóanyagot a vázanyaggal keverik, granulálják � tabletta 

- hatóanyag lassú felszabadulása GI-rendszeren való áthaladás folya- 

mán tartósan 

- feloldódott hatóanyag kapillárisrendszeren keresztül diffundál 

- porózus váz nem dezintegrálódik (széklet) 

Nyújtott hatású gyógyszerformák előnyei 

� korszerű, fejlett terápiás lehetőség 

� állandó terápiás szint biztosítása, szabályozott hatóanyag leadás 

� beteg szempontjából kényelmes 

� gazdaságos, költségmegtakarító 

� lokális és szisztémás mh-ok csökkenthetők 

69

Nyújtott hatású gyógyszerformák hátrányai 

� dozírozás nem flexibilis 

� ha van mh. (pl. allergia), akkor az nem küszöbölhető ki 

Mikor ne adjunk nyújtott hatású készítményt? 

� fenntartó dózis nem-kívánt módon történő felszabadulása toxikus 

tüneteket okozhat (pl. digitalisok) 

� nagyon hosszú a t 1/2 (opt. t 1/2 = 3-8 óra) 

� nagyon rövid t 1/2 ill. kis stabilitású !!! 

� g-os nagyságrendű a dózis (pl. szulfonamidok) 

� a gyógyszer terápiás vérszintje nem tükrözi a gyógyszerhatást (pl. 

reszerpin) 

� rossz az anyag felszívódása 

� nagy a FPE vagy enterohepatikus körforgása 

� terápiás és toxikus dózis túl közel van egymáshoz 

Terápiás rendszerek csoportosítása 

� működési elv alapján 

� diffúzióval szabályozott rendszerek 

� oldószerrel szabályozott rendszerek (ozmózis, duzzadás) 

� kémiai úton szabályozott rendszerek (polimer erózió) 

� alkalmazás helye szerint: 

� injekciós, infúziós 

� minden i.m. inj. (1 szúrás egy hétre) 

fogamzásgátló (Depo-Provera R ) – im. 

� USA: antikoaguláns, antibiotikus, citosztatikus – iv. 

� orális 

� ismételt adagolású tabletta (repeat action tablets) 

� nyújtott felszabadulással rendelkező dozírozási formák 

(sustained-release systems) 

� elnyújtott felszabadulást biztosító tabletták (prolonged 

action tablets) 

70

kétkamrás 

ozmotikus minipumpa 

só 

víz számára átjárható membrán 

víz számára impermeábilis membrán 

gyógyszer 

egykamrás 

ozmotikus minipumpa 

- csak vízben jól oldódó anyagoknál 

- nyílás lézertechnikával 

gyógyszerleadó nyílás 

elasztikus impermeábilis membrán 

� rektális ozmotikus 

� transzdermális tapaszok (TTS) 

Előny: - nincs FPE 

- nem befolyásol a GI traktus savas vagy bázisos 

jellege 

- könnyű felfüggeszteni 

Példák: Nitroderm TTS, Estraderm TTS, Nicotinell TTS 

Scopoderm TTS 

tapasz felső memebrán 

hatóanyag-tartalmú réteg 

hatóanyag leadást szabályozó membrán 

tapasz adhezív felülete 

71

� implantációs (hormon, tumorellenes anyagok) 

� okuláris (glaukóma: pilokarpin tartalmú Ocusert R ) 

7 nap 

� intrauterin 

1. EVA kopolimer 

2. hatóanyag szilikon 

olajban diszperg. 

3. szabályozó EVA 

membrán 

4. eltávolító fonal 

hatóanyagleadást 

szabályozó EVA-membrán 

fehérre színezett réteg a 

felhelyezéshez 

hatóanyagtartály 

� energiaforrás alapján: 

- fizikai-kémiai energia (diffúzió, ozmózis) 

- mechanikai energia (pumpa-elv, széttörés) 

- kémiai energia (oldódás, hidrolízis) 

- elektromos energia 

EVA polimer membrán 

� szerkezet alapján: 

- diszperz rendszerek (mikro- és nanokapszulák, liposzómák) 

- koherens rendszerek (gélek, mátrixok, filmek) 

72

Mikrokapszulák 

- 5-500 �m átmérőjű hatóanyagot tartalmazó gömbök 

- farmakon kioldódási sebessége függ a kapszula falvastagságától 

(polimer-farmakon arány!) 

- előállításuk többféle módon: pl. koacerválás 

lényeg: háromfázisú rendszer 

1. folyékony vivőközeg 

2. kapszula bevonó anyaga 

3. bevonandó maganyag (folyadék vagy szilárd) 

Technika: 

- maganyag diszpergálása a kapszulafalat képező polimer oldatában 

- polimer kicsapása (pl. nem elegyedő oldószer vagy hőm. vált.) 

- oldószer: víz 

Vizes eljárás 

- filmképző anyag: zselatinok 

- bevonandó anyag: 

� vízben nem oldódó folyadékok 

(illóolajok) 

� vízben nem oldódó szilárd anyagok 

� hidrofób anyagok vízben nem oldó- 

dó folyadékokkal alkotott oldatai 

vagy diszperziói 

Mikrokapszulázás fajtái 

Organikus oldószeres eljárás 

- oldószer: apoláris alifás szénhidrogén 

- filmképző polimer: cellulóz származék 

- bevonandó anyag: 

� vízoldékony szilárd anyag 

� vízben nem oldódó szilárd anyag 

(vizes vagy alkoholos oldatok ilyen módon 

nem vonhatók be) 

73

1. 

2. 

4. 5. 

feltételei: 

Inzulin 

2 injekció/év 

Célzott gyógyszerhatás (targeted drug delivery) 

- hordozó ellenálljon a szervezet immunrendszerével szemben 

mikrokapszula, nanokapszula, liposzóma (mikro- vagy nanoszóma) 

- meg kell találnia a célszövetet 

antitest, hialuronsav származék vagy folsav 

- hatóanyagnak be kell jutnia a sejt belsejébe 

3. 

6. 

74

Doxil R (1 inj/ hó) 

A) Célzott gyógyszerhatás liposzómával 

B) Célzott gyógyszerhatás mikrokapszulával 

- rövid felezési idejű, kis stabilitású gyógyszerek esetén 

- elvi lehetőség 

75

Következtetés: 

� a gyógyszertechnológia az ipari 

gyógyszergyártás nélkülözhetetlen része, 

� és a hatóanyagkutatás mellett a gyógyszer- 

kutatás és fejlesztés motorja 

Sztereokémia és gyógyszertervezés 

76

gyógyszer – receptor → hatás 

- rigid, flexibilis szerkezeti elemek 

1. Rigid csoportok 

- telítetlen csoportok (észterek, amidok, alifás konjugált rendszerek, 

aromás és heteroaromás gyűrűk) 

- telített gyűrűrendszerek (pl. ciklopropil, ciklopentil) 

2. Konformáció 

információ a kötőhely szerkezetéről, 

ligand-kötőhely kh. jellegéről 

- ligand, receptor flexibilitás � ua. ligand a receptor különböző 

altípusaihoz kötődhet 

- hipotézis - alátámasztás 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

N 

nikotinos receptor muszkarinos receptor 

N 

OCOCH 3 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

syn-acetilkolin anti-acetilkolin 

OCOCH 3 

H 3C 

N 

H 3C 

syn anti 

N 

OCOCH 3 

OCOCH 3 

- szelektívvé tehető a targethez való kötődés (csökkent mh-ok) 

77

- konformáció-változás gátlása: kisebb gyűrűrendszerek beépítése 

(óvatosan! sztérikus gátlás!) 

- ismert target � számítógépes modellezés 

- melyik kötés körüli rotációt gátoljuk? (1 molekula-számos konformer) 

HN 

hisztamin 

HN 

3. Konfiguráció 

- kiralitás! 

2 

3 

1 

N 

N 

1 

NH 2 

NH 

3 

2 

HO 

HO 

HO 

HO 

dopamin 

- relatív konfiguráció jelölése (Emil Fischer): D és L 

- abszolút konfiguráció jelölése (Cahn-Ingold-Prelog): R és S 

- forgatás: (+) és (–) vagy d és l (≠ konfiguráció!!) 

NH 2 

NH 2 

78

lead vegyület kiválasztásánál fő szempont: sztereokémia 

ok: 

- receptor-fehérjék, enzimek királis makromolekulák 

- gyógyszerek jelentős része királis 

- enantiomerek és racemát biológiai aktivitása jelentősen eltérhet 

- enantiomerek egyike aktív, a másik kevéssé aktív vagy hatástalan 

- kevésbé aktív enantiomer gyakran okoz mh-okat 

- sztereoizomerek különböző farmakokinetikája 

kívánalom: 

- enantiomertiszta vegyületek 

1960-as évek eleje: talidomid (Contergan R ) 

O 

N 

O 

O 

S-talidomid 

(teratogén) 

O 

N 

H 

N 

O 

O 

* 

N 

H 

( + 

- )-talidomid 

O 

O 

O 

N 

O 

O 

* 

N 

H 

R-talidomid 

(nyugtató-altató) 

O 

79

- mutagén hatás alapja: beékelődhet a DNS-láncok közé 

- ma (USA): végbélrák, lepra, HIV 

kóros replikáció 

receptorkötődés lehet (Easson-Stedman hipotézis-1933): 

- egy vagy kétpontos (nem szelektív) 

- három- vagy négypontos kötődés (szelektív) 

W 

C 

X 

Z 

Y 

Y' 

X' 

Z' 

hárompontos kötődés 

királis 

kötőhely 

W 

C 

Z 

X 

Y 

Y' 

X' 

Z' 

egypontos kötődés 

királis 

kötőhely 

80

� 1-adrenoreceptor 

H 

H 

OH 

NH 2 

A noradrenalin és 2-metilnoradrenalin � 1- és � 2-receptorokon való kötõdése 

(Easson-Stedman hipotézis) 

H 

OH 

OH 

R(-)-noradrenalin 

� 2-adrenoreceptor 

H 

H 

OH 

NH 2 

H 

OH 

OH 

R(-)-noradrenalin 

Pfeiffer-szabály (1956): 

A 

A 

H 

H 

P 

P 

H 

HO 

HO 

OH 

NH 2 

H 

H 

OH 

S(+)-noradrenalin 

OH 

NH 2 

H 

OH 

A 

H 

P 

H 

H 

OH 

NH 2 

CH 3 

OH 

OH 

H 

1R,2S(-)-eritro-2-metilnoradrenalin 

M H H 

M H CH3 M 

S(+)-noradrenalin 

A 

H 

P 

H 

OH 

NH 2 

OH 

OH 

1R,2S(-)-eritro-2-metilnoradrenalin 

nagyobb különbség az enantiomerek hatáserősségében � nagyobb 

az aktív izomer affinitása (kisebb, hatékonyabb dózis) 

Lehman (1976): 

eutomer (E): hatékonyabb enantiomer 

disztomer (D): kevésbé hatékony enantiomer 

eudizmikus arány (ER): E aff/D aff 

Disztomer által okozott esetleges hatások: 

� nem kívánatos mellékhatás 

� eutomer hatásának megakadályozása 

� kedvezőtlen hatású metabolittá alakulás 

� toxikus metabolittá alakulás 

A 

A 

H 

P 

P 

81

Enantiomerek farmakológiai hatásai 

1. Az enantiomerek kvalitatív és kvantitatív hatása megegyezik 

(ER = 1) 

rimazolium metilszulfát (Probon R ) 

* 

N 

N 

O 

Probon R 

CH 3SO 4 - 

COOEt 

2. Az enantiomerek kvalitatív hatása megegyezik, de más a 

hatáserősségük 

ArO N 

H 

H OH 

S 

(S)-�-blokkoló 

N 

N 

R 

* 

O N 

H 

H OH 

(S)-propranolol (ER = 130) 

Ar 

*Az R enantiomer fogamzásgátló mellékhatású 

N 

O 

* 

O N 

H 

H OH 

(S)-timolol (ER = 50) 

H OH 

N 

H 

(R)-katekolaminok 

H 2N 

H 3CO 

O 

R 

* 

O N 

H 

H OH 

(S)-atenolol (ER = 12) 

* 

O N 

H 

H OH 

(S)-metoprolol (ER = 270) 

82

3. Az enantiomerek különböző hatásúak 

HO 

O 

O 

H 

Novrad R 

* * 

(2R, 3S)-(-)-levopropoxifén 

köhögéscsillapító 

(-)-Levorphanol 

N 

CH 3 

N 

H 

addikciót okozó kábító fájdalom csillapító 

(morfinnál hatásosabb) 

H 

N 

* 

H 

O 

* 

Darvon R 

O 

(2S, 3R)-(�)-dextropropoxifén 

fájdalomcsillapító 

CH 3 

N 

H 

H 

(+)-Dextrorphan 

köhögés csillapító 

OH 

83

4. A disztomer nemkívánatos mellékhatású (pl. talidomid) 

H 

N 

OH 

N 

H 

(S)-etambutol 

tuberkulózis ellenes szer 

HOOC 

H 

H 3C CH 3 

NH 2 

SH 

(S)-penicillamin 

OH 

antireumatikum 

fémkomplexáló 

HO 

H 3C 

HS 

N 

H 

H 

N 

HO 

(R)-etambutol 

vakságot okoz 

CH 3 

H 2N H 

COOH 

(R)-penicillamin 

mutagén 

Enantiomerek különböző farmakokinetikája 

sztereoizomerek: eltérő felszívódás, metabolizmus, elimináció 

H 3C 

N 

(-)-kokain 

(AKTÍV) 

COOCH 3 

O O 

O 

H 3COOC 

O 

N 

(+)-kokain 

CH 3 

(INAKTÍV) 

84

Enantiomertiszta gyógyszer használatának előnyei: 

1. kisebb dózis 

2. nagyobb aktivitás csak általában 

3. kevesebb mellékhatás igaz! 

szervezet kémiai terhelése csökken 

A jelenlegi szintetikus úton előállított gyógyszerek nagy része még 

mindig racemát. 

Gyógyszerkincs összetétele egy átlagos amerikai gyógyszertárban (1993) 

akirális racém enantiomer 

természetes eredetű 6 8 461 

szintetikus 720 422 58 

Enantiomerek előállításának ill. elválasztásának módjai: 

- biokatalízis (enzimek) 

- enantioszelektív szintézis 

- diasztereomer sópár képzés 

- királis kromatográfia 

(+ - )A oldás 

(+)A és (-)A (+)B 

(+)A - (+)B 

(-)A - (+)B 

Gyártástechnológiai problémák: 

- Hogyan lehet a gyógyszert királis formában előállítani? 

- A királis szintézisek költségesek. 

- A méretnövelés problémái: racemizáció, epimerizáció 

- Stabilitás! (in vivo nem racemizálódhat) 

diasztereomerek 

(elválaszthatók) 

85

Szerkezet-hatás összefüggések 

(SAR = structure-activity relationships) 

lead → hol kell megváltoztatni a kívánt hatás növelése érdekében?? 

-1868 Crum-Brown és Fraser: kuráré szerkezetében a kvaterner 

nitrogén tehető felelőssé az izombénító hatásért 

- Richardson: alifás alkoholok hipnotikus hatása a molekulatömeg 

függvénye 

egy molekula fiziológiai aktivitása a kémiai szerkezet függvénye 

- szerkezetspecifikus 

Gyógyszerek 

� gyógyszerek többsége 

� specifikus helyeken (enzim, receptor) hatnak 

� hatásuk, hatáserősségük a szerkezetükben bekövetkező csekély 

változtatásra is érzékeny (hasonló hatás - közös szerkezeti elem) 

- nem szerkezetspecifikus 

� nincs specifikus kötőhelyük 

� ált. kisebb hatékonyság 

� ua. hatás különböző szerkezetű vegyületekkel kiváltható 

pl. gáz halmazállapotú anesztetikumok, szedatívumok, hipnotikumok, 

számos fertőtlenítő szer 

86

- SAR vizsgálatok: lead szerkezetmódosításával a lehető 

legtöbb analóg szintézise és biológiai tesztelése � hatás-szerkezet 

összefüggések keresésére (inkább szintetizálhatóság, mintsem a racionális alapok) 

Példa 

szulfonamidok 

- lead vegyület: szulfanilamid 

- analógok szintézise és klinikai tesztelése 

- antibakteriális mellett diuretikus és vércukorszint csökkentő hatás 

H 2N S 

szulfanilamid 

O 

O 

NH 2 

10000 vegyület SAR vizsgálata alapján: 

O 

H 2N S 

szulfonamidok 

O 

NH R 

1. amino- és szulfonil-csoportok para helyzete 

2. benzolgyűrű amino-csoportján nincs szubsztituens vagy in vivo 

lehasad 

3. benzol gyűrű helyettesítése, ill. egyéb helyzetű szubsztitúciója 

csökkenti vagy megszünteti a hatást 

4. szulfonamid rész N-monoszubsztitúciója növeli a hatáserősséget, 

diszubsztitúciója inaktív vegyületeket eredményez 

O 

H 2N S 

O 

NH R 

87

Az aktív rész azonosítása: a farmakofór 

gyógyszer-receptor kh. specifikus � lead vegyület egy részét érinti 

farmakofór: molekula azon lényeges csoportjai, melyek a receptorral 

kh.-ba lépnek és felelősek az aktivitásért (típus, térbeliség) 

auxofór: molekula többi része 

- molekula integritás, farmakofór megfelelő pozicionálása 

- farmakofór receptorhoz való kötődését akadályozó 

csoportok (nem kívánatosak) 

- szabadon lógó csoportok 

(módosításukkal a hatáserősség nem változik) 

Természetes vegyületek szintetikus analógjainak előállítása 

(morfin és morfin származékok) 

- morfin család - � opioid receptor 

- a farmakofór SAR alapján ismert 

- valamely csoport eltávolításával: 

� hatáserősség csökken � 

� csoport farmakofór volt 

� konformáció változás 

� hatáserősség nő � 

csoport auxofór volt, de 

akadályozta a rendes kötődést 

� hatáserősség változatlan � 

csoport auxofór volt, és nem 

befolyásolta a kötődést 

H 3C 

N 

O 

OR 

morfin (R = R' = H) 

kodein (R = CH 3, R' = H) 

herroin (R = R' = COCH 3) 

OR' 

88

A farmakofórt nem érintő módosítások 

1. dihidrofurán oxigénatomjának eltávolítása 

H 3C 

N 

morfin 

O 

OH 

OH 

1. 

H 3C 

(fájd.csill. hatás = 1) (fájd.csill. hatás = 5) 

addiktív mh-ok nőnek 

N 

levorfanol 

2. ciklohexén gyűrű farmakofórt nem érintő részének eltávolítása 

H 3C 

N 

O 

OH 

morfin 

(fájd.csill. hatás = 1) 

OH 

2. 

1. 

R 

N 

CH 3 

CH 3 

OH 

OH 

benzomorfán (R = CH3) pentazocin (R = CH2CH=C(CH3) 2) 

(fájd.csill. hatás = 0.3-0.5) 

szétválik a fájdalomcsillapító és a nem 

kívánatos mh.-ok 

89

3. metiléncsoport eltávolítása a piperidin és benzolgyűrű közül 

3. 

H 3C 

N 

morfin 

O 

OH 

(fájd.csill. hatás = 1) 

Petidin előállítása: 

NC 

OH 

2. 

1. 

CH2 CN + 

N 

N 

Cl 

Cl 

CH 3 

H 2SO 4 

EtOH 

CH 3 

H 3C 

N 

petidin 

C 

(fájd.csill. hatás = 0.2) 

O 

kisebb mértékű addikció 

C 2H 5O 

NaNH 2 

O 

C 

OCH 2CH 3 

N 

CH 3 

90

4. további csoportokkal történő kiegészítés 

3. 

3. 

H 3C 

N 

morfin 

O 

(fájd. csill. hatás = 1) 

H 3C 

N 

4. 

OH 

2. 

OH 

1. 

R 

N 

HO 

O 

OH 

etorfin (R = CH 3, R' = C 3H 7) 

buprenorfin (R = 

CH 2 

A farmakofórt is érintő változtatás 

4. 

morfin 

O 


OH 

2. 

OH 

1. 

csekély dependencia 

CH 3 

R' 

OCH 3 


R' = t-Bu, a kettős kötés redukálva) 

(fájd. csill. hatás = 10-20) 

H 3C 

N 

H 3C 

CH 3 

O 

O 

D-propoxifén 

(fájd. csill. hatás = 0.2) 

csekély addikció 

91

„ Morfin szabály” 

1. tercier N kis alkil-csoporttal szubsztituálva (lehetőleg metil) 

2. kvaterner szénatom 

3. fenil vagy azzal egyenértékű csoport a kvaterner szénatomon 

4. két szénatomnyi távolság a kvaterner szén és a tercier N között 

Opioid receptorok (feltételezés): 

C 

C 

N 

C 

C 

1. anionos kötőhely: tercier N 

2. üreg: piperidin-gyűrű 

3. sima felszín: aromás gyűrű 

- antagonisták: naloxon (ópiát mérgezés) 

naltrexon (morfinisták leszoktatására) 

- endogén opioidok: �- és γ-endorfinok, met-enkefalin (agyalapi mirigy 

által termelt �-lipotropin hormonból) 

C 

C 

C 

92

A „lead” specifikus szerkezeti módosításai 

- lead sztereokémiájának 

- szénváz méretének és alakjának 

- szubsztitúció természetének és mértékének 

Méret és alakváltoztatás 

1. Metiléncsoportok számának megváltoztatása 

- növelése (gyűrűben, oldalláncban) 

� molekulaméret, lipidoldékonyság nő 

(membránpenetráció javul, de megoszlás romolhat) 

� micella, molekula-aggregátumok képzése 

(receptorhoz kötődés gátolt) 

hatáserősség 

megváltoztatása 

- láncelágazás, heteroatom helyettesítése metilén csoportokkal 

(hatáskvalitás, hatáserősség változás lehet) 

S 

N 

Cl N 

Cl 

N N 

klórpromazin 

(antipszichotikum) 

klomipramin 


n (-CH 2-) 

93

2. Telítetlenség mértékének megváltoztatása 

- kettős kötés eltávolítása: 

� nő a flexibilitás � receptorhoz való kötődés javulhat 

� megváltozott hatás vagy a hatás elvesztése 

- kettős kötés bevezetése 

� fokozott rigiditás 

� E és Z-izoméria lehetősége � izomerek eltérő hatása, ill. 

hatáserőssége 

� érzékenyíti a molekulát a metabolikus oxidációra 

(lehet kedvező vagy kedvezőtlen) 

� kettős kötés nagyobb reaktivitása � nővekvő toxicitás 

HO 

HO 

Példa a geometriai izomerek eltérő hatáserősségére 

C 2H 5 

C 2H 5 

E-dietilstilbösztrol 

O 

OH 

HO 

HO 

C 2H 5 

C 2H 5 

Z-dietilstilbösztrol 

(ösztrogén aktivitása csupán 7%-a az E-izomerének) 

94

O 

� kettős kötés bevezetése a hatásos lead vegyületbe � 

módosulhat a hatás, ill. hatáserősség 

HO 

kortizol 

H 2C OH 

C O 

OH 

O 

HO 

H 2C OH 

C O 

OH 

prednizolon 

(30x erősebb gyulladáscsökkentő hatás) 

� heteroatom helyettesítése kettős kötéssel � 

esetleges hatásváltozás 

S 

N 

R 

fenotiazin származék 

(antipszichotikum) 

H 

N 

N 

dibenzazepin származék 

(protriptilin) 


95

3. Gyűrűrendszer bevezetése vagy eltávolítása 

- aliciklusos új gyűrűrendszer bevezetése: 

� megváltozott molekula alak és méret 

� befolyása a hatásra és hatáserősségre ált. nem jósolható 

� méretnövekedés hasznos lehet, pl. a target hidrofób 

zsebének jobb kitöltése miatt � erősebb kötődés 

H 3CO 

H 3CO 

NH 

3-(3,4-dimetoxifenil)-butirolaktám 

O 

H 3CO 

O 

NH 

rolipram 

(10x hatásosabb antidepresszáns) 

� lead vegyülethez képest kisebb, aliciklusos gyűrűk 

beépítése � kisebb molekulaméret, csökken a 

konformerek száma 

- aromás gyűrűrendszer bevezetése: 

� merevebb molekulaszerkezet, nagyobb méret 

� ált. kis aromás rendszerek (benzol, öttagú 

heteroaromás rendszerek) 

� p-elektronok segíthetik vagy ronthatják a kötődést 

� nagyobb gyűrűrendszerek � nagyobb ellenállás 

az enzimatikus támadással szemben 

(enzim hozzáférés sztérikusan gátolt) 

O 

96

H 3C 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

HOOC 

HOOC 

S 

S 

N 

N 

Példa az aromás gyűrű sztérikus gátlására 

H 

N 

benzilpenicillin (�-laktamáz elbontja) 

H 

N 

O 

O 

O 

2-fenil-benzilpenicillin (�-laktamáz elbontja) 

O 

H 3C 

H 3C 

HOOC 

Új szubsztituensek bevezetése 

S 

N 

H 

N 

difenicillin (�-laktamáz nem tudja elbontani) 

- megváltozott kémiai és farmakokinetikai tulajdonságok 

- változás a molekula lipofilitásában � membrántranszport!! 

- megváltozhat a molekula alakja � korlátozott konformációs 

mozgási lehetőségek � kötődés!! 

- új metabolikus utak lehetősége 

farmakodinámiás tulajdonságok változása: 

� megnövekedett vagy csökkent hatáserősség 

� nyújtott hatás 

� metabolizmussal szembeni stabilitás 

� nem kívánatos mh.-ok 

O 

O 

97

1. Metilcsoport bevitele 

- nő a lipofilitás � membrántranszport javul 

- csökken a vízoldékonyság � vizes közegbe történő diffúzió gátolt 

- aromás gyűrű különböző pozícióiba, eltérő hatást fejthet ki: 

� orto-metil csoport sztérikus gátlása 

O 

difenhidramin (antihisztamin) 

N 

H 

C 

H 

H 

O 

: : 

o-metil analóg 

sztérikus gátlás a H 

és az O magányos 

elektronpárja között 

N 

H 3C 

H 

O 

: : 

p-metil analóg 

nincs sztérikus 

gátlás 

(nincs antihisztamin hatás) (3.7x erõsebb hatású antihisztamin) 

- metabolizmusra kifejtett hatás: 

� metil-csoport karbonsavvá történő oxidációja folytán 

gyorsul a metabolizmus � könnyebb elimináció 

C 4H 9 

C 4H 9 

H 

N 

H 

N 

O 

H 

N 

O 

S 

O 

tolbutamid 

(antidiabetikum) 

O 

H 

N 

oxidáció 

O 

S 

O 

kevésbé toxikus metabolit 

CH 3 

COOH 

N 

98

HS 

� ha a metil-csoport pozitív töltésű nitrogénhez vagy 

kénatomhoz kapcsolódik � demetileződés! 

� metil-csoport lassíthatja is a metabolizmus sebességét 

(metabolikusan aktív csoportot maszkíroz) 

S 

N 

H 

H 

N 

Nabam 

(mezőgazdasági fungicid) 

S 

S 

C 

SH 

N 

HS 

N 

1,2-diizotiocianoetán 

S 

C 

N 

CH 3 

S 

CH 3 

N 

S 

Nabam dimetil analógja 

- metilezés a gyógyszer nem kívánatos mellékhatásait is csökkentheti 

HO 

paracetamol 

O 

H 

N C 

CH 3 

HO 

H 3C 

H 3C 

O 

H 

N C 

o,o'-dimetil-paracetamol 

(csökken a paracetamol hepatotoxikus 

mellékhatása) 

SH 

CH 3 

99

2. Halogénatomok bevitele 

- lipofilebb, kevésbé vízoldékony analógok 

- célja ált. a membránpenetráció javítása (de: halogénezett 

gyógyszerek felhalmozódhatnak a zsírszövetekben!) 

- aromás rendszerhez kötődő halogének kevésbé reaktívak 

- alifás C-Hlg kötések erőssége: C-F > C-H > C-Cl > C-Br > C-I 

reaktivitás: C-F < C-H < C-Cl < C-Br < C-I 

legáltalánosabban alkalmazott a legkevésbé reaktív aromás 

rendszerhez kapcsolt fluor- és klórszubsztitúció (trifluormetil) 

Megj.: az aromás gyűrűn egyéb elektronvonzó szubsztituens növelheti a halogének 

reaktivitását 

- hatáserősség függ a szubsztitúció helyétől 

Cl 

Cl 

HN 

3. Hidroxil-csoport beépítése 

N 

klonidin (antihipertenzív) 

(ED 20 = 0.01 mg/kg) 

NH 

- nő a vízoldékonyság, csökken a lipofilitás 

- lehetőség új hidrogénhidak kialakulására � befolyásolja a 

targethez való kötődést 

Cl 

Cl 

HN 

N 

(ED 20 = 3.00 mg/kg) 

NH 

100

4. Bázikus csoportok beépítése 

- bázisos csoportok: alifás vagy gyűrűs aminok, amidinek és 

guanidinek 

- biológiai közegben sót képezhet 

- csökkent lipofilitás 

N 

H 

- megnövekedett vízoldékonyság 

+ 

N H 

aminok 

minél bázikusabb, annál 

kevésbé képes a lipid 

membránokon átjutni 

R 

R 

NH 

NH 2 

amidinek 

N 

H 

NH 

guanidinek 

- A: a gyógyszer bázis formában hat (target és a bázikus csoport 

között H-hidak) 

- B: a gyógyszer só formában hat (gyógyszer és a target között 

ionos kölcsönhatás) 

Target 

C 

O: 

OH 

H 

H + 

NH 2 

A B 

N 

: 

R 

H 

H 

O 

hidrogénhíd kötés a gyógyszer és receptora között ionos kötés a gyógyszer amin sója és a receptor között 

- aromás aminok (toxikus és karcinogén hatás!!) 

C 

O 

O - 

H 

N 

R 

R 

H + 

H H 

NH 2 

NH 2 

R 

N 

H 

NH 2 

NH 2 

101

5. Karbonsav és szulfonsav csoportok beépítése 

- megnövekedett vízoldékonyság, csökkent lipofilitás (in vivo 

sóképződés) 

- ált. jobb elimináció 

- kis molekulasúlyú lead vegyületekbe karbonsav funkció beépítése 

� más irányú aktivitás vagy inaktivitás 

OH OH 

fenol szalicilsav 

COOH 

(toxikus antiszeptikum) (kevésbé toxikus gyulladáscsökkentő) 

- szulfonsav csoport beépítése � ált. aktivitás nem változik, de nőhet 

az elimináció sebessége 

A lead meglévő szubsztituenseinek módosítása 

- szerkezetben eleve meglévő csoportok új szubsztituenssel történő 

helyettesítése 

- csoport megválasztása céltól függ 

- izoszter helyettesítés koncepciója 

Izoszterek: 

- kémiai és/vagy fizikai tulajdonságaikban hasonlóságot mutató 

csoportok 

klasszikus izoszterek 

Erlenmeyer � azonos számú vegyértékelektronnal rendelkező 

atomok, ionok, molekulák 

bioizoszterek: hasonló biológiai hatást kifejtő csoportok 

- hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságok 

102

Klasszikus izoszterek Bioizoszterek 

-CH 3, -NH 2, -OH, -F, -Cl 

-Cl, -SH, -PH 2 

-Br, i-Pr 

-I, t-Bu 

-CH 2-, -NH-, -O-, -S- 

-COCH 2R, -CONHR, -COOR, 

-COSR 

-CH�, -N� 

-P�, -As� 

gyűrűben: 

-CH�CH-, -S- 

-O-, -S-, -CH 2-, –NH- 

-CH�, -N- 

céltól függő paraméterek figyelembe vétele a helyettesítésnél! 

bioizoszter helyettesítés céljai: 

� szerkezeti: méret, alak és H-híd képzés 

� receptor kh.: összes paraméter, (kivéve víz és 

lipidoldékonyság) 

� farmakokinetika: lipofilitás, hidrofilitás, savi disszociációs 

állandók, H-kötések 

� metabolizmus: kémiai reaktivitás 

N 

H 

A molekula mely részén végezhető el a bioizoszter helyettesítés?? 

N 

O 

C 

N 

H 

S 

C 

N 

R 

O 

S 

NHR 2 

SAR vizsgálatok, farmakofór beazonosítása 

O 

C 

N 

H 

R 

N H 

N H 

N 

C 

O 

S 

CN 

N 

H 

O 

R 

N 

H 

O 

S 

N 

H 

O 

N 

C 

O 

C 

NO 2 

NO 2 

N 

H 

NH 2 

103

Számítógéppel támogatott gyógyszertervezés 

(Computer-assisted drug design-CADD) 

gyógyszer-receptor kh.-ok modellezése 

- ligand ill. target 3D szerkezet: 

� RTG-krisztallográfia - egzakt 

� kvantum- vagy molekulamechanikai számításokon 

alapuló számítógépes módszerek - becslés 

- megfelelő kristálytani adatok ismeretében (Cambridge és 

Brookhaven adatbázisok) elkészíthető a vegyületek 3D szerkezete 

- számítógépes megjelenítés (pálcika, golyó-pálcika, térkitöltő, stb.) 

golyó-pálcika modell 

HO 

H 3C 

CH 3 

CH 3 

O 

CH 3 

COOH 

aszpirin 

H 

OCOCH 3 

CH 3 

E-vitamin 

H 

térkitöltő modell 

CH 3 

104

- 3D ábra: monitoron forgatható 

- összetett programok: több szerkezet egymásra helyezhető � 

potenciális gyógyszer molekula ráhelyezhető a targetre (dokkolás) 

(de novo design: ismert szerkezetű targetre vegyületek tervezése) 

- megbecsülhető: � a vegyület-célmolekula illeszkedés 

� különböző atomok és funkciós csoportok 

kötési energiája a targethez 

(módszer hibája: a molekulák többsége nem merev, egyszeres kötések � 

szerkezeti flexibilitás, konformáció a környezet pillanatnyi energiájától függ) 

számítógépes konformációanalízis: (Metropolis Monte Carlo módszer 

és Comparative Molecular Field Analysis – CoMFA) � 

meghatározható a konformáció-változások hatása a dokkolás 

hatékonyságára 

Automatizált de novo design 

software programok: ismert kötőhelyhez 

illeszkedő vegyületek automatikus 

tervezése 

(Pl. LUDI: molekula fragmenseket 

illeszt a kötőhely különböző régióihoz, 

majd összekapcsolja azokat) 

105

Enzim-szubsztrát, receptor-gyógyszer között kialakuló 

kötéstípusok 

1. Kovalens kötés 

- legerősebb (kötésiE = �350 kJ/mol) 

- szervezet hőmérsékletén nem szakad szét 

- csak enzimatikus bontása lehetséges 

- gyógyszer-receptor esetén ritka 

- gyakoribb a gyógyszer-enzim ill. a gyógyszer-DNS kh.-ban 

- végleg tönkreteszi 

2. Ionos (elektrosztatikus) kölcsönhatás 

- makromolekulák ionos csoportjai és gyógyszer között 

- vonzás ereje az ellentétes töltések közötti távolsággal négyzetesen 

csökken 

- azonos töltések taszítása lazítja a gyógyszer-receptor kh.-t 

106

3. Ion-dipól és dipól-dipól kölcsönhatások 

- aszimmetrikus elektroneloszlású C-X kötések (dipólus) - ionok 

- két dipólus között 

- dipólus töltése kisebb � dipól-dipól kh-ok gyengébbek 

4. Hidrogénhídkötés 

- dipól-dipól kh. 

- elektronegatív atomhoz (X: O, N, F) kötődő hidrogén olyan elektronegatív 

atomokkal létesít gyenge kh-t, melyek nemkötő elektronpárt 

tartalmaznak (Y: O, N) 

OH 

- intramolekuláris (erősebb) és 

O 

H 

intermolekuláris változat 

O 

- kötésiE = 7-40 kJ/mol 

5. Töltésátviteli komplexek 

OCH 3 

metil-szalicilát 

H 3CO 

C 

O 

metil-p-hidroxibenzoát 

- jó elektron-donor molekula (vagy csoport) kh-a jó elektron-akceptor 

molekulával (vagy csoporttal) 

- molekuláris dipol-dipol kh. 

- donor-csoportok: 

� p-elektronokat tartalmazó rendszerek (elektronküldő csopor- 

tot tartalmazó alkén, alkin, aromás) 

� nemkötő elektronpárral rendelkező csoportok (S, O, N) 

- akceptor csoportok: 

� elektronhiányos p-pályákat tartalmazó rendszerek (elektron- 

vonzó szubsztituenst tartalmazó alkének, alkinek, aromás) 

� gyengén savas protonok 

- kötésiE = 30 kJ/mol 

107

6. Hidrofób kölcsönhatások 

- apoláris molekulák vagy molekularészek esetén 

(környező vízmolekulák orientálódnak) 

7. van der Waals erők és London-féle diszperziós erők 

- apoláris molekulákban az elektronsűrűség ideiglenes aszimmetrikus 

eloszlásából ideiglenes dipól keletkezhet 

- gyógyszer - receptor kh.-kor a molekula ideiglenes dipólusai a 

másikban ellentétes dipólusokat indukálnak 

- szoros illeszkedés esetén, kötésiE = 2 kJ/mol 

Kombinatorikus kémia 

kombinatorikus szintézis: 

- legtöbb vegyület szintézise 

- legrövidebb idő alatt 

- legtöbb kiindulási anyag és reagens felhasználásával 

- meghatározott szintetikus úton 

gyógyszerkémiai igény: nagyszámú vegyület gyors szintézise 

SAR 

target megtalálása lead keresés aktív rész azonosítása 

kombinatórikus szintézis 

HTS 

lead optimalizálás 


108

- hagyományos szintézis: 

A + B A B 

� kb. 25 tesztvegyület/év 

� költséges 

- kombinatórikus kémia: építőelemek kombinációjával az összes lehet- 

séges vegyület szimultán szintézise � kombinatorikus vegyülettárak 

módszer: 

- kis mennyiségben 

- ált. szilárd fázisú szintézissel 

- automatizálható 

- minden reakció külön reakcióedényben 

- azonos körülmények között, de más-más reagensekkel 

kivitelezés: 

- egy termék minden reakcióedényben (parallel) 

- termékkeverék (kevert) 

alapkoncepció: 

- vegyületsorozat: 

1. A 1, A 2, A 3 

2. B 1, B 2, B 3 

3. C 1, C 2, C 3 

- egy lépésben uo. típusú 

reakciók 

- elméletileg: 10 vegyületet 

tartalmazó 10-féle vegyület sororozat 

kombinációjával 10 10 új vegyület 

- valóság más! 

A 1 

A 2 

A 3 

C 

1. lépés 

A B C 

32 = 9 33 2. lépés 

= 27 

A 1-B 1 

A 1-B 2 

A 1-B 3 

A 2-B 1 

A 2-B 2 

A 2-B 3 

A 3-B 1 

A 3-B 2 

A 3-B 3 

A 1-B 1-C 1 

A 1-B 1-C 3 

A 1-B 2-C 1 

A 1-B 2-C 2 

A 1-B 1-C 2 

A 1-B 2-C 2 

A 1-B 3-C 1 

A 1-B 3-C 2 

A 1-B 3-C 3 

A 2-B 1-C 1 

A 2-B 1-C 3 

A 2-B 1-C 2 

A2-B2-C1 A2-B2-C2 A2-B2-C3 A 2-B 3-C 1 

A 2-B 3-C 3 

A 3-B 1-C 1 

A 3-B 1-C 3 

A 2-B 3-C 2 

A 3-B 1-C 2 

A 3-B 2-C 1 

A 3-B 2-C 2 

A 3-B 2-C 3 

A 3-B 3-C 1 

A 3-B 3-C 3 

A 3-B 3-C 2 

109

A kombinatorikus szintézis tervezése 

két általános stratégia: 

1. egy irányban haladó reakció (védőcsoportok!) 

B C 

A A-B 

A 

monomer → oligomer, polimer 

A-B-C 

D 

A-B-C-D 

2. kezdő építőelemből (templát) különböző irányba kiinduló 

szintézis 

B C 

A-B A-B-C 

Követelmények: 

1. kötés létesüljön az építőelemek között 

2. reakció specifikus, nagy hozamú 

3. lehető legtöbb termék (sztereoizomerek is) 

4. építőelemek könnyen hozzáférhetők 

5. építőelemek kémiailag diverzek 

6. reakciók automatizálhatók 

D 

D 

A-B-C 

A-B-C-D 

D-A-B-C 

7. pontosan meg lehessen határozni az összes végtermék szerkezetét!! 

110

A kombinatorikus szintézisben alkalmazott általános technikák 

Szintézis szilárd hordozón Szintézis oldatban 

reagens felesleg alkalmazható 

(közel 100% hozam) 

tisztítás egyszerű (hordozó 

mosás) 

nem lehet reagens felesleg 

(tisztítási gondok!) 

tisztítás komplikált lehet 

könnyen automatizálható nehezen automatizálható 

kevés reakcióra alkalmazható elvileg az összes szerves reakció 

elvégezhető 

méretnövelés költséges méretnövelés egyszerű, kevésbé 

költséges 

A) Szintézis szilárd hordozón 

- alap: Merrifield-féle szilárd fázisú peptidszintézis 

- szilárd fázis: gyanta gyöngy, tű, funkcionalizált üveg 

- peptid gyógyszerek hátrányai!! 

(orálisan nem, immunválasz) 

- megoldás: pegilálás 

� protein oldékonyság, stabilitás nő 

� immunreakciók valószínűsége csökken 

� akadályozott filtráció (vese) 

� hidrofil polimer védőburok (védelem, alacsony toxicitás) 

protein 

O 

* 

HO O n 

O 

* 

O 

PEG 

O 

n 

O 

n 

OH 

OH 

111

Merrifield-féle peptid 

szintézis 

- polisztirol-divinilbenzol (1%) 

- monoklórozott metil 

oldalláncok 

- aminosavak észterkötéssel 

H 3C 

H 3C 

H 3C 

C O 

O 

N 3 

terc-butiloxi-karbonilazid 

aminocsoport védése 

N N 

diciklohexilkarbodiimid 

karboxil csoport aktiválása 

gyanta 

gyöngy 

A 

B 

gyanta 

gyöngy 

gyanta 

gyöngy 

Boc NH CH 

gyanta 

gyöngy 

R 2 

C 

O 

O C 

CH 2Cl 

NH 

N 

R 1 

HOOC CH NH2 (CH 3)3COCON3 

CH 2 

CH 2 

+ 

R 1 

HOOC CH NH 

O 

acilezett DCC 

CH 2 

Et 3N 

O 

C 

TFA 

O 

R 1 

első aminosav aminocsoportjának 

védése Boc csoporttal 

O 

O 

N-védett aminosav 

C-terminálisának 

gyantához kötése 

CH NH Boc 

R 1 

Boc védőcsoport eltávolítása és 

termék tisztítása mosással 

O C CH NH2 + CO2 + 

R 1 

O C CH NH C 

polisztirol gyöngyök hátránya: 

- hidrofób tulajdonság, növekvő peptidlánc hidrofil 

megoldás: polárisabb szilárd fázisok (pl. poliamid gyanták) 

TentaGel gyanta 

- polisztirolhoz kötött PEG (oldószerben duzzad + stabil) 

O 

H 3C 

H 3C 

C 

következő N-védett aminosav 

hozzáadása és a termék 

tisztítása mosással 

O 

NHCONH 

CH 2 

diciklohexil-karbamid 

R 2 

C 

H 

NH Boc 

112

Tenta Gel gyanta előnye: 

- többféle funkcionalizált változat � sokoldalú felhasználás 

- reakciócentrum a gyanta felületétől távolabb 

(oldószerben lokalizálódik) 

gyanta 

gyöngy 

PEG 

X = NH 2, OH, SH, Br, COOH 

- egy gyöngy nagyszámú funkciós csoport (nagy számú 

molekula szintézise) 

Linker (spacer): vegyületet rögzíti a gyantához 

kiválasztása függ: 

- a reakciók természetétől (pl. savérzékeny linker) 

- reakciókörülmények között stabil 

- termék könnyen eltávolítható 

gyanta 

gyöngy 

gyanta 

gyöngy 

gyanta 

gyöngy 

O 

O 

Wang-gyanta 

(savérzékeny linker) 

O 

ROH 

O Cl 

O 

OH 

dihidropirán-funkcionalizált gyanta 

benziloxikarbonil-kloriddal 

funkcionalizált gyanta 

RCOOH 

aminok 

gyanta 

gyöngy 

gyanta 

gyöngy 

gyanta 

gyöngy 

O 

O 

O 

O 

OR 

O 

TFA 

amin 

X 

O 

O C 

TFA 

R 

végtermék 

TFA 

végtermék 

113

A szilárd hordozós kombinatórikus szintézis lehetőségei 

1. Parallel szintézis: 

- több száz vegyület szintézisére 

- egyedi vegyületeket tartalmazó vegyülettárak 

- vegyületek külön reakcióedényben, de egyszerre 

- mindegyik szintézis, ill. termék � rács kód 

� 

� 

A B C D E F G H 

1 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

2 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

3 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

4 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

5 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

6 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

7 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

8 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 

A 

B C D E F G H 

1 X1-Y1 X2-Y1 X3-Y1 X4-Y1 X5-Y1 X6-Y1 X7-Y1 X8-Y1 








114

a) Fodor-féle parallel szintézis (1991): 

- üvegfelületen peptidek 

- előkezelt (aminocsoportokat tartalmazó szénláncok) 

- aminocsoportok védése: UV-érzékeny 6-nitroveratriloxikarbonil csoport 

H 3CO 

H 3CO 

X X 

X X 

NVOC 

NO 2 

O 

C 

Cl 

NH 2 

O 

üveg felület 

X X X X X X X X 

1. UV 

2. A 

S 

S-A 

H 3CO 

H 3CO 

O 

HN C 

R 1 

C 

H 

NO 2 

O 

NH 2 

C 

NH 

O 

UV 

UV 

NH 2 

R 1 

NVOC NH CH 

O 

HN C 

maszk 

M1 M2 M3 

X 1. UV X G 

X 1. UV S G 

X 2. G X G 

X 2. S S G S G 

UV 

G 

UV 

X X G G X X G G 

S 

S S G G 

R 1 

C 

H 

NH NVOC 

M1 M2 M3 

A A 

G 

G-A 

S S G G 

S G 1. UV 

UV 

A A 

S S G G 

M4 

M4 

2. F 

F 

S-F 

S-A 

G-F 

G-A 

F A A F 

S S G G 

UV 

S S G G 

további árnyékolás és 

aminosav csatolás 

COOR 

A 

115

) Houghton-féle „tea bag” módszer (1985) 

- gyors, szilárd fázisú peptid szintézis 

- gyanta gyöngyöket porózus polipropilén tasakba (jelölhető) 

- reakció a tasakok reagenseket tartalmazó oldatba merítésével 

(minden tasak más reagenst tartalmazó reakcióedénybe) 

- védőcsoportok eltávolítása ill. a gyanta mosása egy reakcióedényben 

- részlegesen automatizálható 

2. Kevert szintézis 

hagyományos szintézis 

Gly 

Ala 

Phe 

Val 

Ser 

25 reakciólépés 


Gly 

Ala 

Phe 

Val 

Ser 

kever 

Gly-Gly 

Gly-Ala 

Gly-Phe 

Gly-Val 

Gly-Ser 

Gly 

Phe 

Ser 

Ala-Gly 

Ala-Ala 

Ala-Phe 

Ala-Val 

Ala-Ser 

Ala 

Val 

Phe-Gly 

Phe-Ala 

Phe-Phe 

Phe-Val 

Phe-Ser 

Gly 

Val-Gly 

Val-Ala 

Val-Phe 

Val-Val 

Val-Ser 

Gly-Gly 

Phe-Gly 

Ser-Gly 

Ser-Gly 

Ser-Ala 

Ser-Phe 

Ser-Val 

Ser-Ser 

Ala-Gly 

Val-Gly 

116

Furka-féle osztásos-keveréses (mix and split) technika (1988-1991): 

- mind nagy, mind kisebb vegyületből álló vegyülettárak előállítására 

- széleskörű alkalmazhatóság a peptidszintézisben 

- egy gyöngyön egy vegyület (minden gyöngyön más) 

- csökken a reakciólépések száma 

- szintetizálható vegyületek száma = b x (ahol b = kiindulási 

építőelemek, x = reakciólépések száma) 

osztás 

A B C 

A B C 

A-D 

B-D 

C-D 

gyanta gyöngy 

osztás 

D E F 

A-E 

B-E 

C-E 

osztás 

G H 

I 

keverés 

A-F 

B-F 2. reakciólépés 

C-F 

keverés 

A-D-G A-E-H A-F-I 

B-D-G 

C-D-G 

B-E-H 

C-E-H 

B-F-I 

C-F-I 

A-E-G A-D-H A-E-I 

B-E-G 

C-E-G 

B-D-H 

C-D-H 

B-E-I 

C-E-I 

A-F-G A-F-H A-D-I 

B-F-G 

C-F-G 

B-F-H 

C-F-H 

B-D-I 

C-D-I 

1. reakciólépés 

117

Osztásos-keveréses technika nyomon követési lehetőségei 

1. Szekvenciális kémiai toldás módszere 

- specifikus toldalék vegyületek a szintézis minden lépésében 

- polimerszerű molekulát létrehozva kapcsolódnak ugyanahhoz 

a linkerhez vagy gyöngyhöz, amelyhez a szintetizált vegyület 

- szintézis végén a terméket és a kódvegyületet leválasztják a 

gyantáról 

- toldalékvegyület szerkezetét meghatározzák � gyöngyök sorsa, 

keletkező termékek lehetséges szerkezete 

118

gyanta 

gyöngy 

linker 

A-B-C-B-C-stb. 

R-S-T-S-T-stb. 

termék 

Kódvegyületekkel szemben támasztott követelmények: 

kódoló vegyület 

- koncentrációja kicsi (analízis) 

- toldási reakció körülményei kompatibilis a kombinatorikus 

szintézis körülményeivel 

- elválasztható a terméktől 

- analízise gyors és pontos 

- peptid vegyülettárak � egyszálú DNS oligonukleotidok 

- minden oligonukleotid egy aminosav kódja 

Aminosav Szerkezet Oligonukleotid kód 

Glicin (Gly) CACATG 

H 2C 

NH 2 

CH 

NH 2 

COOH 

Metionin (Met) ACGGTA 

COOH 

H 2C CH 2 S CH 3 

119

1. Gly 

komb. szintézis helye linker 

2. CACATG 

Gly 

1. Gly 

2. CACATG 

Gly 

Gly 

Gly 

Met 

CACATG 

osztás 

gyanta gyöngy 

Met 

keverés, majd osztás két egyenlő részre 

ACGGTACACATG 

CACATGCACATG 

Primer (P) 

Met Met 

Met 

keverés, majd osztás két egyenlő részre 

2. Still-féle bináris kód módszer 

Gly 

1. Met 

2. ACGGTA 

1. Met 

nyomvegyület kötőhely 

ACGGTA 

2. ACGGTA 

- építőelemeknek kémiai kódja van (inert aril-halogenidek) 

� gyantához rögzítik fotolabilis linkeren keresztül 

ACGGTAACGGTA 

CACATGACGGTA 

� linkerek funkciós csoportjainak csupán 1%-át foglalják el 

� GC-vel detektálhatók, retenciós idejük között különbség 

legyen 

120

gyanta 

Cl 

O 

O 

C 

Szintézis 

lépés 

Cl 

Cl 

Cl 

Cl 

NO 2 

O 

O 

O (CH 2) n O Ar 

fotolabilis karbonát linker 

Cl 

H 

Cl 

Cl 

H 

Kódvegyület 

Gly Ala Ser 

1 T1 T2 T1+T2 

2 T3 T4 T3+T4 

építőelem 

osztás 

aril-halogenid 

Cl 

kódvegyület 

H 

Cl 

T1 T2 T3 T4 

F 

H 

retenciós idő 

Gly T1 Ala T2 Ser T1+T2 

Gly T1 

Ala T2 

Ser 

T1 

Gly 

Gly 

Gly 

osztás 

Gly T3 Ala T4 Ser 

Gly 

Ala 

Ser 

T3 

T1 

T3 

T2 

T3 

T1 

T2 

Ala 

Ala 

Ala 

Gly 

Ala 

Ser 

T4 

T4 

T4 

T2 

T1 

T2 

T1 

Ser 

Ser 

Ser 

Gly 

Ala 

Ser 

T 4 

T2 

keverés 

T3+T4 

T4 

T4 

T3 

T1 

T3 

T2 

T3 

T1 

T2 

121

Szintézis 

lépés 

Kódvegyület 

Gly Ala Ser 

1 T1 T2 T1+T2 

2 T3 T4 T3+T4 

T1 T3 T4 T1 T2 T4 

peptidszekvencia: gyöngy-Gly-Ser peptidszekvencia: gyöngy-Ser-Ala 

3. Nicolau-féle számítógépes követési módszer 

- szintézis lépéseinek nyomon követése: szilikon chipekkel 

- bináris kód formájában rádió-jelek érzékelése és tárolása 

(kémiai építőelemeknek felelnek meg) 

- chipeket és gyanta gyöngyöket porózus tartályba (1 tartály = 1 gyöngy) 

- tartályokat osztják annyi részre, ahány kiindulási építőelem van 

(osztásos-keveréses módszer) 

- mindegyik tartályt reagáltatják a neki megfelelő kiindulási 

építőelemmel és a chipet besugározzák az annak az építőelemnek 

megfelelő rádióhullámmal 

- szintézis végén termék leválasztása a gyöngyről 

- előnye: nagyszámú termék (egy tartályban lévő összes gyöngyön 

ugyanaz a termék) 

122

B) Kombinatórikus szintézis oldatban 

- nehézség: minden szintetikus lépést követő tisztítás 

- ált. két, legfeljebb három lépés 

- előállíthatók különálló vegyületek, ill. termékkeverékek 

hasonló vegyületek összes tagját külön-külön reagáltatják egy másik 

vegyületcsoport minden tagjának azonos összetételű keverékével 

R C 

parallel szintézis 

O 

Cl 

+ 

A1,A2,A3 B1, B2, B3,.....B6 

sav-klorid készlet felhasználásával: 

R' NH 2 R C 

O 

+ 

NH R' 

A1 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék I: A1-B1, A1-B2, A1-B3, A1-B4, A1-B5, A1-B6 

A2 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék II: A2-B1, A2-B2, A2-B3, A2-B4, A2-B5, A2-B6 

A3 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék III: A3-B1, A3-B2, A3-B3, A3-B4, A3-B5, A3-B6 

amin készlet felhasználásával: 

B1 + (A1,A2,A3) keverék IV: A1-B1, A2-B1, A3-B1 

B2 + (A1,A2,A3) keverék V: A1-B2, A2-B2, A3-B2 

B3 + (A1,A2,A3) keverék VI: A1-B3, A2-B3, A3-B3 

B4 + (A1,A2,A3) keverék VII: A1-B4, A2-B4, A3-B4 

B5 + (A1,A2,A3) keverék VIII: A1-B5, A2-B5, A3-B5 

B6 + (A1,A2,A3) keverék IX: A1-B6, A2-B6, A3-B6 

HCl 

123

- keverékek legaktívabb komponensének szerkezetazonosítása: 

keverék összetevőire való felbontása útján (új vegyülettárak előállí- 

tása és tesztelése) 

- feltétele: összes, aktív komponenst tartalmazó keverék pozitív 

választ adjon a bioassay során 

- további gond: egynél több keverék aktív 

összes lehetséges szerkezet előállítása és tesztelése 

Csupán a kombinatorikus kémiára nem 

alapozható a gyógyszertervezés folyamata, nem 

iktatható ki a racionális gondolkodás és a 

hagyományos kémiai szintézis szerepe, de 

nagymértékben segítheti a gyógyszerkémikusok 

munkáját!! 

124

- víz- és lipidoldékonyság! 

� felszívódás 

� megoszlás 

- víz szerepe az élő szervezetben! 

� normális metabolikus aktivitás 

Gyógyszerek oldékonysága 

� vízben kialakuló kh-ok � biológiai makromolekulák 

konformációja, biológiai viselkedése 

[Na + ], [Cl - ] 

[HCO 3 - ] 

extracelluláris tér (ECF) 

(testtömeg 27 %-a) 

� 19 l 

kevés 

protein 

intersticiális folyadék 

ECF ¾-e 

� 8,5 l 

kapilláris fal 

oldékonyság 

ionizáció 

víz/lipid megoszlási hányados 

Az élő szervezet vízterei 

teljes víztér (testtömeg 60 %-a) 

sejtmembrán 

� 42 l (70 kg) 

plazma 

ECF ¼-e 

� 3,5 l 

intracelluláris tér (ICF) 

(testtömeg 33 %-a) 

� 23 l 

sok 

protein 

[K + ], [Mg 2+ ] 

proteinek 

transzcelluláris tér 

(� 1 l) 

csontok 

sűrű kötőszövet 

( � 6 l) 

125

a) életkor 

A test teljes vízterét befolyásoló tényezők 

b) individuális különbségek (elhízás) 

c) szöveti különbségek (legtöbb szövet: 70-80 % víz, kivéve: 

� plazma: � 90 % 

� zsír: 10-15 % 

� csont: 20 % 

- gyógyszertranszport! 

Gyógyszerek vízoldékonyságának fontossága 

- orális adminisztráció (szilárd vagy szuszpenziós gyógyszerforma) 

- néha rossz vízoldékonyság kívánalom 

� bélférgesség 

� gyógyszerdepo készítmények (rágótabletták) 

� ízfedés 

- gyógyszer stabilitást a víz reaktivitása is befolyásolhatja 

� észter, amid (hidrolízis) 

126

A víz szerkezete: 

- cluster modell 

Oldatok 

clusteren belüli 

H-híd kötés 

élettartama 

kb. 9,5 ps 

- 0.1-1 nm méretű részecskék, molekulák, ionok diszpergálva 

- oldott anyag: szolvatáció 

� együtt mozgó oldószerréteg 

� gyenge kh-ok (H-híd, van der Waals erők, dipol-dipol) 

� stabilizáló tényező 

- oldatképződés: ált. entrópia növekedés (DG = DH – TDS, DG < 0) 

- oldott anyag: 

� poláris (permanens dipólusmomentum) 

� apoláris 

„hasonló a hasonlóban oldódik” szabály 

127

A vizes oldatok természete 

a) poláris oldott anyag 

- víz molekulák: nagy eredő dipólus � poláris oldott anyaggal kh. 

- hidratáció 

- ionok (ion-dipol kh) 

- víz dielektromos áll. 

- nem ionos, poláris anyagok 

(H-híd, dipol-dipol) 

pl. alkoholok, aminok 

H 

H 

H 

O 

H O 

H 

O 

H 

+ 

H 

H 

H 

H 

primer oldószer régió 

O 

O 

C 

H 

H 

H 

H 

H 

C 

O 

O 

H 

H 

H 

H 

O 

H 

O 

H 

O 

H 

H 

O 

H 

H 

H 

- 

O 

H H 

H 

H 

O 

128

) nem poláris anyag 

- nem vízoldékonyak 

- oldás: entrópiacsökkenés 

- van der Waals erők 

- hidrofób kh-ok 

A lipid oldatok természete 

- kevés ismeret 

- feltételezés: oldott anyag és lipidmolekulák között hidrofób kh-ok, 

H-híd, dipol-dipol kh-ok 

Oldhatóság 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O H 2O H 2O H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O H 2O H 2O H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O 

- gyógyszerforma, terápiás hatékonyság szempontjából lényeges 

- kísérleti úton (25 és 37�C) 

- hasonló struktúrájú vegyületek aktivitása és vízoldékonysága között 

kevés korreláció 

adott hőmérsékleten, adott mennyiségű oldószerben maximálisan 

feloldható oldott anyag mennyisége 

� g/mol 

� g/l 

� mol/l 

� tömeg% 

� térfogat% 

� parts per million (ppm = mg/l) 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

H 2O 

129

Szilárd anyagok oldhatósága 

Folyadékok oldhatósága 

hőmérséklet 

18,5 o C 

V 

két fázis 

B 

egy homogén fázis 

0 % trietilamin 

100 % trietilamin 

100 % víz 0 % víz 

trietilamin-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson 

A 

A 

66 o C 


208 o C 

61 o C 


3,5 o C 

V 

W 

X 


két fázis 



A B C 

két fázis 

0 % nikotin 

100 % nikotin 

100 % víz 0 % víz 

nikotin-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson 

Y 

Z 

42 o C 

V 

0 % fenol 

100 % víz 

34 

% m/m 

100 % fenol 

0 % víz 

fenol-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson 

130

Gázok oldhatósága 

- függ (T, p, oldószer szerkezet, jelleg, érintkezési felület) 

- keszonbetegség, CO-mérgezés – HBO terápia 

Oldhatóság és az oldott anyag szerkezete 

- oldhatóság függ: szolvatáció mértékétől 

- gyógyszer: ált. kívánalom a megfelelő vízoldékonyság (minél korábbi 

fázisban) 

lényeges: � a hatás szempontjából 

� toxicitás vizsgálatok, BH becslés, klinikai alk. 

- vízoldékonyságot javító csoportok 

- de: vízoldékonyság függ: méret, szénváz természete 

- „lead” vízoldékonyság növelésének lehetőségei 

131

SÓKÉPZÉS 

- savas, bázikus vegyületek esetén � vízoldékony sók 

- fém- vagy amin só 

- szerves savakkal képzett sók 

Anionok és anion források Kationok és kation források 

Ecetsav-acetát (CH 3 COO - ) Nátrium ion (Na + ) 

Citromsav-citrát Kalcium ion (Ca 2+ ) 

Tejsav-laktát Cink ion (Zn 2+ ) 

Bórkősav-tartarát Dietanolamin-R 2 NH 2 + 

Sósav-klorid (Cl - ) 

Kénsav-szulfát (SO 4 2- ) Aminoetanol- 

(NH 2 CH 2 CH 2 OH)-RNH 3 + 

Kénsav-hidrogénszulfát (HSO 4 - ) 

COOH 

HC OH 

CH 3 

tejsav 

HO CH 2 CH 2 

HO CH 2 CH 2 

dietanolamin 

COOH 

HC OH 

HC OH 

COOH 

borkősav 

NH 

N-metilglükamin- RNH 2CH 3 

HO 

CH 2 

HC OH 

CH 2 

citromsav 

COOH 

COOH 

CH 2 NH CH 3 

HC OH 

CH 

HC OH 

HC OH 

H 2C OH 

N-metilglükamin 

132

- nem vízoldékony sók � GI-traktusban szabad sav vagy bázis 

� drug-delivery rendszerek, pl. az eritromicin-sztearát 

� gyógyszer depo, pl. a penicillin G- prokain 

� ízfedés, pl. klórpromazin-embonát 

S 

N 

NH CH 3 

Cl 

H 3C 2 

klórpromazin-embonát 

- közeg pH-ja (OH - és H + zavarhat)! 

- OOC 

HO 

HO 

- OOC 

CH 2 

Só Kation + Anion 

VÍZOLDÉKONYSÁGOT ELŐSEGÍTŐ CSOPORTOK 

MOLEKULÁBA VITELE 

a) beépített csoport típusa 

- poláris csoportok beépítése 

� H-híd: alkohol, amin, amid, karbonsav, szulfonsav, foszforsav 

� sóképzésre hajlamos savas vagy bázikus csoportok 

(de: ikerionos struktúrák!) 

- kevéssé poláris csoportok (aril- , alkil-halogenidek, karbonsav- 

észterek) � lipidoldékonyság nő 

133

) reverzibilis vagy irreverzibilis funkcionalizálás 

- C-C, C-O, C-N kötésen keresztül � irreverzibilis kötődés 

- észter, amid, foszfát, szulfát vagy glikozidos kötés � reverzibilis � 

metabolizmus � lead (prodrug) 

c) vízoldékonyságot növelő csoportok helyzete 

- beépíthető csoportok helyzetét meghatározza a lead reaktivitása 

� aromás gyűrű esetén: S EAr 

� aldehid esetén: ox, red, A N, kondenzáció 

- farmakofórt nem érintő helyre 

Példák 

- savmaradék: aktívitás nem változik, de: hemolítikus mellékhatás 

- aromás sav csoport: gyulladáscsökkentő hatás 

- �-helyzetű funkciós csoportot tartalmazó karbonsavcsoport: kelátképzési hajlam 

d) vízoldékonyságot fokozó csoportok beépítésének lehetőségei 

- szintézis bármely lépésében 

- alkoholok, fenolok, aminok N-alkilezése, N-acilezése, O-alkilezése, 

O-acilezés 

a) koszolvensek 

VÍZOLDÉKONYSÁG NÖVELÉSÉT SZOLGÁLÓ 

FORMULÁLÁSI MÓDSZEREK 

- vízben alig oldódó vegyület + vízben oldódó oldószer (koszolvens) 

- nem befolyásolja a gyógyszer stabilitást 

- nem toxikus 

- alkoholok (etanol, propán-2-ol, 1,2-dihidroxipropán, glicerin, szorbit) 

vagy PEG 

- néha koszolvens keverék 

134

) kolloid oldatok 

- kevéssé vízoldékony vegyület vízben kolloid méretűre (1-1000 nm) 

diszpergálva � hidroszol 

- parenterális célra: d < 200 nm (kapilláris dugó!!) 

- készítés: 

- gyógyszer feloldása vízzel elegyedő szerves oldószerben 

- tömény oldat diszpergálása vízben 

- stabilizátor: elektrolit vagy polimer (adszorpció) 

részecskék közötti 

elektrosztatikus 

taszítás 

sztérikus gátlás 

- nanorészecskék (nanogömbök, nanokapszulák) 

c) emulziók 

- vízben kevéssé oldódó, folyékony gyógyszer bevitelére 

- 0.1-100 �m folyadékcseppek diszpergálva 

- o/v ill. v/o emulziók, komplex emulziók: v/o/v ill. o/v/o 

- stabilizálás: emulgens(ek) – nem ionos tenzidek 

Felületaktív anyagok (surfactants) 

- csökkentik a víz felületi feszültségét 

- hidrofil és hidrofób csoportok 

- poláris és nem poláris oldószerben is oldódnak 

- anionos, kationos, amfoter 

- nem ionos (Griffin) 

HLB-tartomány felhasználás 

3-6 v/o emulgeátor 

7-9 nedvesítőszer 

8-18 o/v emulgeátor 

15-18 szolubulizáló szer 

135

Felületaktív anyag Szerkezeti képlet 

(hidrofób-hidrofil) 

Anionos: 

-Nátrium-sztearát 

Kationos: 

-Dodecilpiridínium-klorid 

-Dodecilamin-hidroklorid 

Amfolítikus: 

-Dodecil betain 

Nem ionos: 

-Heptaoxietilén-monohexil 

deciléter 

-Polioxietilén-szorbitán- 

monolaurát 

CH 3 (CH 2 ) 16 -COO - Na + 

C 12 H 25 -C 5 H 5 N + Cl - 

CH 3 (CH 2 ) 11 -NH 3 + Cl - 

C 12 H 25 N + (CH 3 ) 2 CH 2 -COO - 

CH 3 (CH 2 ) 15 -(OCH 2 CH 2 ) 7 OH 

- emulgeálás, szolubilizálás 

- hidrofób rész vegyülettel, hidrofil rész a vízzel lép kh-ba 

(detergens hatás is) 

- biológiai rendszerekben: két fázis határfelületén akkumulálódnak 

� antiszeptikus és fertőtlenítő hatás - cetilpiridínium klorid, 

benzalkónium klorid 

� spermicid hatású anyagok - oktoxinol-9, nonoxinol-9 

cetilpiridínium-klorid 

(antiszeptikus) 

N (CH 2) 15CH 3 Cl - 

C9H19 (OCH2CH2) n OH (CH3) 3CH2C C (OCH2CH2) n OH 

CH 2 

benzalkónium-klorid 

(antiszeptikus) 

CH 3 

CH 3 

nonoxinol-9 (spermicid) oktoxinol-9 (spermicid) 

CH 3 

N 

CH 3 

R 

Cl - 

136

- természetes felületaktív anyagok: 

� epesók (máj): zsíremésztés (bél) 

� surfactant (tüdő) 

- surfactant koncentráció 

növekedése (CMC) 

� valódiból kolloid oldat 

- energetikailag kedvezőbb 

kolloid méretű aggregátumok 

(micellák) 

d) Micellák 

- vízben rosszul oldódó gyógyszer beépítésére 

- beépülés a gyógyszer szerkezet függvénye 

Hátrány: 

� felszívódás, hatás függ a micellából való felszabadulástól 

� felületaktív anyagok nyh. irritáló, hemolítikus hatása 

- kationos anyagok: tartósítószerek 

- inkorporálásra: nem ionos anyagok (HLB = 15-18) 

Előny: 

� érzékeny gyógyszerek védelme hidrolízistől, oxidációtól 

� növekedett gyógyszerstabilitás 

(minél közelebb a micella magjához, annál jobb) 

- kevert micellák 

137

e) Liposzómák 

- felületaktív foszfolipideket megfelelő hőmérsékleten vízben 

diszpergálva � aggregáció 

f) Ciklodextrinek 

belső vízmag 

foszfolipid kettős téteg 

- amfotericin B (antimikotikum) hatású 

- doxorubicin, daunorubicin 

(daganatterápia) 

- biológiai folyamatok tanulmányozása 

- 6-8 glükopiranózból álló, vízoldékony ciklusos vegyületek 

- hidrofil külső felület, hidrofób belső mag (kisebb molekulák 

inkorporálhatók) 

7,8 Å 15,3 Å 

- növelhető az érzékeny vegyületek stabilitása, a BH, a szolubilitás és 

csökkenthetők a gyógyszer mh-ok (talidomid) 

- nephrotoxikus! 

138

A pH hatása a savas és bázikus gyógyszerek oldékonyságára 

biológiai fluidumok: különböző oldott anyagok 

- hatnak egymás és a gyógyszerek oldékonyságára 

- biológiai fluidum pH kontrollja (savas és bázikus gyógyszerek BH) 

Henderson-Hasselbach egyenlet: 

gyenge savak: 

gyenge bázisok: 

NH 3 

R CH 

oldékonyság 

A 

pK a = pH + log 

pK = pH + log 

NH 3 

COOH R CH 

nem ionos forma 

ionos forma 

ionos forma 

nem ionos forma 

IEP 

pH 

NH 2 

COO R CH 

A IEP B 

B 

COO 

139

- oldott elektrolitok 

- nem-elektrolit komponensek 

Peptid gyógyszerek tervezésekor a pH és az elektrolitok befolyásoló 

hatását is figyelembe kell venni! 

Megoszlási koefficiens (P) 

- egy vegyület két, egymással nem elegyedő oldószerben való megoszlásának 

mérőszáma 

- gyógyszerek esetén korrelációt mutathat a gyógyszer hatással (csak 

ha az oldékonyság és a diffúzió a fő meghatározó) 

- ideális oldatok: 

P = 

biológiai rendszerekben: 

[gyógyszer] szerves fázis 

[gyógyszer] vizes fázis 

P = [gyógyszer nem ionos formája] szerves fázisban 

[gyógyszer nem ionos formája] vizes fázisban 

- meghatározás: 25 és 37 �C-on 

- n-oktanol, butanol, kloroform, olivaolaj P nagy - hidrofób 

- víz vagy 7.4 pH-jú foszfát puffer P kicsi - hidrofil 

anaestheticum Megoszlási 

hányados 

(oktanol/víz) 

Aktivitás 

dietiléter 0.98 + 

kloroform 1.97 ++ 

halotán 2.30 +++ 

140

log(1/C) 

túl hidrofil túl hidrofób 

logP 

141

- plazmamembrán: 

ER 

plazmamembrán 

peroxiszoma 

Biológiai membránok 

� ECF és ICF közötti barrier 

� szemipermeábilis 

� permeabilitása változik 

� eukarióták: sejtorganellumokat is 

� kémiai szerkezetük és összetételük eltér (sejttípus, élőlény) 

� közös: 7-10 nm (lipidek, fehérjék + koleszterin – állati 

+ ergoszterin – növényi) 

� prokarióták: nincsenek sejtorganellumok, funkcióik egy 

részét a plazmamembrán veszi át (főleg foszfolipidek) 

Állati sejt 

lizoszoma 

sejtmag 

riboszoma 

Golgi apparátus 

mitokondrium 

142

- plazmamembrán funkciói: 

� sejt integritás fenntartása 

� anyagok transzportja 

� organellumok közötti transzport 

� sejtek közötti információ áramlás 

� kémiai és elektromos impulzusok generálása, felfogása 

� sejtek megtapadásában (szövetképződés) 

� sejtek mozgása, reprodukciója, biokémiai reakciók 

- sejtorganellumok membránjai: hasonló funkciók + saját funkciók 

Plazmamembrán 

legelfogadottabb: „fluid mozaik modell” (Singer & Nicolson) 

- foszfolipid kettős réteg, + proteinek, szteroidok és glikolipidek stb. 

beágyazottan vagy felületen 

7-10 nm 

143

- átmenet a szilárd és folyadék halmazállapot között 

- dinamikus struktúra (állandó megújulás + lipidek, fehérjék mozgása) 

- nyugalomban a membrán két oldalán eltérő ioneloszlás (sejt 

belseje negatív a külsejéhez képest ) 

- nyugalmi membránpotenciál (-20 és -200 mV) 

- aktív Na-K-pumpa (2K + be, 3Na + ki) 

Lipid alkotórészek 

ROOC 

ROOC 

HO 

CH 2 

CH 

O 

CH 2 O P 

glicerofoszfolipid 

koleszterin 

H 

H 3C 

OH 

O R' 

CH 3(CH 2) 12CH 2 CH CH OH 

RCONH 

CH 

szfingomielin 

O 

CH 2 O P 

OH 

O 

R' 

144

Közös jellemző: 

� hidrofil fej - hidrofób farok 

� gyenge hidrofób kh-ok és van der Waals erők 

(folyadékszerű szerkezet) 

� orientálódnak, poláris fej az ECF és ICF felé 

(membrán belseje hidrofób) 

Protein alkotórészek 

- strukturális, receptorok, enzimek, ioncsatornák, transzportfehérjék 

- típusuk ált. ua., de konc.-ban eltérnek (sejttípus) 

- fajtái: 

� intregrális (intrinsic): 

� protein nagy része a membránba ágyazva (transzport) 

� protein egy része beágyazódik, de nagyobb része ICF- 

be vagy ECF-be 

(oligoszacharidok – ECF-be nyúló N-terminálison) 

� perifériás (extrinsic): 

� membrán felületéhez asszociáltan 

� főként integrális proteinekhez elektrosztatikus kh-sal 

H-hídakkal és hidrofób kh-okkal kötődve 

� többféle funkció (enzimek, antitest aktivitás) 

� lipidhez kapcsolt 

145

ECF 

ICF 

glikoforin 

- influenza vírus receptor 

- AB0 vércsoport 

integrális lipidhez kapcsolt perifériás 

146

Intrinsic proteinek közös jellemzője: 

Ioncsatornák: 

� amfifil 

� membránba ágyazott rész ált. �-helix 

� többször is keresztezhetik a membránt 

(transzmembrán domain) 

� transzmembrán pórust képezhetnek (egyetlen protein is, de 

gyakrabban több protein összerendeződése) 

subunit 

� ionok membrántranszportját biztosítják 

� többnyire szelektívek 

- egy protein 6 transzmembrán domain 

- 4 subunit 

� különböző típusait eltérő alegységszámú, különböző 

proteinek építik fel 

� a szervezet különböző sejtjeiben fordulnak 

pl. a Ca 2+ -csatornáknak 4-féle típusa: L-típus (csont, a szív- és símaizom), T-típus 

(szív pacemaker sejtjei), N-típus (neuronok), P-típus (szív Purkinje sejtjei) 

147

� konformációváltozás � csatorna nyitott vagy zárt állapota 

létrejöhet: 

� membránpotenciál változásra (feszültségfüggő) 

� bizonyos ligand receptorhoz való kötődésére 

(ligandfüggő) 

148

Szénhidrát komponens 

- plazmának belső és külső feléhez asszociáltan 

- kis vagy nagy heteroszacharid láncok 

- lipidekhez és felszíni proteinekhez kötve 

- számos funkció: vírusok receptorai, sejtek közötti kh., vércsoport, gyógyszer célpontok 

HO 

HO 

Sejtfal 

H 

OH 

H 

H 

�-D-mannóz 

OHO 

H 

H 

OH 

H 

HO 

OH 

OH 

H 

H 

HO 

H 

H 

HOOC 

H 

�-D-galaktóz 

H 

O 

OH 

OH 

H 

O 

sziálsav 

H 

O 

NH 

H 

HO 

OH HO 

CH OH 

CH OH 

H OH 

H 

H 

O 

H 

O 

NH 

C 

CH 3 

H 

�-D-acetilglükózamin 

H 

HO 

OH H 

H 

OH 

CH 3 

OHO 

�-L-fukóz 

- növényi és baktériumsejtek membránját merev, külső sejtfal � jól 

definiált alak (védelmi funkció, növényekben sejteket összeragasztó szerep) 

- összetett polipeptid-poliszacharid mátrix (peptidoglikán) 

(növényekben: poliszacharid rész: főként cellulóz, baktériumokban: különböző cukrok) 

növényi sejt 

C 

CH 3 

CH 2 

OH 

baktérium sejt 

- baktérium sejt: nagy belső ozmotikus nyomás 

- folyamatosan megújul 

- szintézise enzimek útján (gyógyszer támadáspont) 

H 

H 

OH 

149

- sejtfal: 25 nm vastag 

- kb. 20 rétegű peptidoglikán 

- külső réteg: teikonsav 

(poliolok, észter maradékok) 

- sejtfal: 2-3 nm vastag 

- peptidoglikán + lipid kettős réteg 

- lipid-peptidoglikán és plazmamembrán 

között periplazmatikus üreg (transzport- 

fehérjék, cukrok, enzimek) 

150

Különböző anyagok sejtmembrán-transzportjának lehetőségei 

1. Ozmózis: víz passzív áramlása [kicsi] � [nagy] 

- sejt esetén: zsugorodás vagy lízis 

- folyékony gyógyszereket izotóniás oldatban! (szemcseppek!!) 

2. Filtráció 

- oldott részecskék a membránon külső nyomás hatására préselődnek át 

- pórusok kb. 0,6-0,7 nm átmérő (M r = 100 molekulák férnek át) 

- gyógyszertranszportban minimális szerep 

151

3. Passzív diffúzió 

- oldott anyag áramlik [nagy] � [kicsi] 

- sejt részéről energia befektetés nincs 

- fő transzportmechanizmus töltéssel nem rendelkező, nem poláris oldott 

anyagok esetén + gázok (CO 2, O 2) 

vizes oldat 

c 1 

diffúzió iránya 

c 1 > c 2 

vizes oldat 

- hajtóerő: koncentráció gradiens 

- számos esetben nem vezet egyensúlyra (metabolizmus, elszállítódás) 

c 2 

152

4. Facilitált diffúzió 

- szubsztrátot protein szállítja át a membránon (pl. glükóz) 

- koncentráció gradiens irányába, energiát nem igényel 

- véges kapacitás 

153

5. Aktív transzport 

- carrier fehérje segítségével (kapcsolódás: konformációváltozás) 

- koncentráció gradiens ellenében!!! 

- sejt részéről jelentős energia befektetés 

- nagy szelektivitás, véges kapacitás 

- endogén és azokkal szerkezetileg rokon exogén anyag szállítása 

fenilalanin 

NH 2 

COOH 

HO 

HO 

levodopa 

HO 

NH 2 

tirozin 

COOH 

NH 2 

COOH 

154

Carrier fehérjével történő transzport fajtái (aktív vagy passzív) 

� uniport: egy anyag egy irányban 

� kotranszport: kétféle anyag szimultán transzportja 

� két anyag egy irányba (pl. glükóz, Na + - bél) 

� két anyag ellentétes irányba (Na-K ATPáz, H-K-ATPáz) 

Symport 

155

- gyomor nyh. fedősejtjeiben 

- protonpumpagátlók 

(benzimidazol: pl. omeprazol) 

Antiport 

- minden sejtben 

- elektrogén pumpa 

- digitálisok gátolják 

Szervezeten belüli legfontosabb transzportmechanizmusok 

(Összefoglalás) 

156

6. Endocitózis 

- nagyobb molekulák, elhalt szövetdarabok, baktériumok és egyéb 

mikroszkópos nagyságú részecskék sejtbe jutása 

- két típusa : 

� fagocitózis (cell eating) 

� pinocitózis (cell drinking) 

- mindkét esetben két különböző mechanizmus: 

� spontán, inger nincs 

� receptor-mediált, inger: kül.-ő ligandok sejtfelszíni rec.-hoz kötőd. 

� membránon vagy proteinnel borított bemélyedésein 

(coated pits) 

� specifikusabb, gyorsabb 

� vitaminok, inzulin, vírusok, egyes toxinok, növekedési faktorok 

157

7. Exocitózis 

- endocitózis fordítottja 

- energiát és Ca 2+ ionok jelenlétét igénylő folyamat 

- pontos részletei nem ismertek 

- emésztőenzimek (GI traktusba), hormonok és neurotranszmitterek 

(ECF-be) 

A sejtmembrán és sejtfal szerkezetét befolyásoló gyógyszerhatások 

- gyógyszerek: 

� sejtmembrán, sejtfal struktúrájának megbontása: 

� csatornák képzése � porózusabb 

� bizonyos alkotóelemek károsítása � sejthalál 

� sejtmembrán, sejtfal szintézisének gátlása: 

� enzimek működésének gátlása 

� sejtfal felépítésében szerepet játszó folyamatok gátlása � 

sérült sejtfal � sejthalál 

� ioncsatornák blokkolásán keresztül hat 

158

1. Antibiotikumok 

- antibiotikumok – kemoterápiás szerek 

- bakteriosztatikum - baktericid 

- többféle mikroorganizmusra 

- szelektíven hathatnak mikroorganizmusokra 

Rezisztencia fajták 

- megváltoztatja a target szerkezetét 

- csökkenti a sejtmembrán permeabilitását 

- antibiotikumot elbontó enzimet termel 

- kipumpálja magából az antibiotikumot 

Antibiotikumok hatásmechanizmusának lehetőségei 

159

1986: 6000 felfedezett antibiotikum 

1.1. ionofór antibiotikumok 

- baktérium plazmamembránjának átjárhatóságát növelik (ionok, 

kis molekulák) 

- természetes vagy szintetikus 

gramicidin A, 

valinomicin 

polymixin B 

koronaéterek 

- főleg Gram-pozitív (kivéve: Polymixin B) 

- kis szelektívitás � kis klinikai jelentőség 

- modell vegyületek (klinikai vizsgálatok) 

160

H 

O 

C Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp 

Gramicidin A 

- ionofórok típusai: � carrier 

� csatornaképző 

O 

O 

NHCH 2CH 2OH 

O 

O 

koronaéter 

O 

161

Carrier ionofórok 

- bizonyos ionokra specifikusak (pl. valinomicin - K + ) 

oktaéderes komplex 

- kelátkomplex külső felülete hidofób � membránon átdiffundál 

162

Csatorna ionofórok 

- szerkezete jellemző az őt kialakító vegyületre 

- pl. gramicidin: két molekula N-terminálisa a csatorna közepén 

- mindkét molekula balmenetes hélix 

- K + transzport 

1.2. A bakteriális sejtfal szintézist gátló antibiotikumok 

- bakteriális sejtfal folyamatosan megújuló szintézisét gátolják 

(bármely lépésben) 

- baktériumsejt védelme a lízistől 

Peptidoglikán (murein) szintézis 

163

- monomerek a citoplazmában szintetizálódnak 

- membrán carrier molekulához (bactoprenol) kötődnek 

- baktériumsejt osztódás utáni növekedéséhez � glikozidos és 

keresztkötések hasítása (autolizin enzimek) 

- új monomerek beépítése (transzglikozidáz enzimek) 

- új keresztkötések kialakítása (transzpeptidáz enzimek) 

164

- sejtfal szintézis gátlásának módjai: 

a) sejtfal felépítésében résztvevő prekurzorok kialakulását gátló 

O 

- széles spektrumú 

- aktív transzporttal a baktériumba 

- D-Ala helyére épül (konformáció!) � kóros prekurzor 

N 

H 

NH 2 

cikloszerin 

b) peptidoglikán láncok kialakulását gátló 

bacitracin (bacitracin A) - Gram pozitív ellen 

- de: neuro- és nephrotoxikus! 

H 

O 

165

c) peptidoglikán láncok közötti keresztkötések kialakulását gátló 

(�-laktámok, vankomicin) 

� �-laktám antibiotikumok (penicillinek, cefalosporinok) 

� transzpeptidáz gátlók (plazmamembrán) - �-laktám gyűrű! 

� Gram-pozitívra hatékonyabbak (ok: sejtfal különbség) 

penicillinek 

cephalosporinok 

166

� transzpeptidáz enzimhez kovalensen (acilálás) 

� bakteriosztatikus hatás 

� autolizinek aktiválása � baktericid 

� előny: nem toxikusak 

� hátrány: savérzékeny (penicillin G) + allergia (20 %-os 

letalitás (anafilaxiás sokk) 

� reziszencia okai: - �-laktamáz 

- porin csatorna módosulás (Gram-neg.) 

- aciláz (Gram-neg.) 

NH 2 

CH 

O 

HO amoxicillin 

O 

H 

N 

H 

O 

H 

N 

O 

COOH 

H 

H 

N 

CH 2OH 

H 

H 

klavulánsav (�-laktamáz gátló) 

S 

CH 3 

CH 3 

COOH 

AUGMENTIN R 

167

� vankomicin (glikopeptid antibiotikum) 

� peptidoglikán pentapeptid oldalláncához (H-hidak) 

� keresztkötések kialakulását gátolja 

� kevés rezisztencia (pentapeptid szerk. módosítás) 

� főleg Gram-pozitív ellen (iv. irritáló, orálisan: kis vérszint) 

168

2. Helyi érzéstelenítők 

- fájdalomérzet közvetítésében szerepet játszó 

idegsejtek blokkolása 

- főként neuronok membránján 

- hatásuk reverzibilis 

- lokális, de szisztémás hatás is 

- neuronok kémiai, mechanikai és elektromos stimulusokkal 

- ingerületet elektromos jel (akciós potenciál) formájában továbbítják 

� mielinhüvelyes axonon kb. 120 m/s 

� mielinhüvellyel nem rendelkező axonon 10 m/s 

169

Ingerületáttevődés 

- ingerület terjedés: membránpotenciál folyamatos változásai miatt 

- idegsejt nyugalmi membránpotenciálja: -70 mV (szervetlen ionok 

ioncsatornákon keresztüli passzív transzportja + Na-K-pumpa) 

170

- nyugalomban több K + megy ki a sejtből (sejt belseje negatív) 

Akciós potenciál 

171

- helyi érzéstelenítők: Na + -csatornákat blokkolják 

� meggátolják a Na + csatornába áramlását 

� belépnek a csatornába és dugóként elzárják 

� hozzákötődnek a csatorna-fehérjékhez és torzítják azok 

struktúráját 

- bázisos vegyületek (tercier aminok) � kvaterner ammónium só 

felelős a csatornablokkoló hatásért 

Néhány fontosabb helyi érzéstelenítő kémiai csoportosítása 

NH 2 

NH 2 

észter típusú 

C 

prokain (Novocain R ) 

C 

benzokain (Norcain R ) 

amid típusú 

hidrofób rész hidrofil rész hidrofób rész hidrofil rész 

CH3 általánosan: 

O 

O 

O CH 2CH 2 N 

O Et 

Et 

Et 

CH 3 

NH C 

O 

lidokain (Xylocain R ) 

CH 3 

CH 3 

NH C 

O 

CH 2 

Bu 

bupivacain (Carbostesin R ) 

hidrofób rész észter vagy amid csoport link hidrofil rész 

-lipidoldékonyság 

-membránpenetráció 

megfelelõ egyensúly a kettõ között!!! 

N 

N 

Et 

Et 

-vízoldékonyság 

-transzport az ECF-ben és ICF-ben 

172

- alkaloid típusú lokál anesztetikumok (pl. a kokain) kétféle módon 

hathatnak: 

- ECF pH szignifikánsan befolyásolja a hatásukat (pl. gyulladás) 

Farmakodinámia 

Fehérjék 

kémiai szerkezetek - makromolekuláris célpontok kh. 

- protein (enzim, transzportfehérje, ioncsatorna, receptor) 

- DNS 

Fehérjék szerkezete 

1. elsődleges 

- esszenciális aminosavak (táplálék!) - E. coli tudja 

� faj, életkor meghatározó 

� Val, Leu, Ile, Thr, Met, Lys, Phe 

+ Arg, Hys (kor, táplálkozás) 

173

- peptidkötés: planáris 

protein lánc 

H 

N 

- cisz-transz konfigurációs lehetőség 

2. másodlagos 

R 1 

O 

N 

H 

transz 

O 

N 

H 

R 2 

H 

N 

R O 

1 R3 a) �-helix – intramolekuláris H-hidak 

R 2 

O 

R 1 

O 

R 2 

cisz 

NH 

protein lánc 

174

) �-redőzött réteg – intramolekuláris H-hidak 

antiparallel 

c) �-csavar: - hirtelen irányváltás 

- 1. és 4. aminosav közti H-hidak 

3. harmadlagos szerkezet (3D) 

� strukturális: rendezett alak 

� enzimek, receptorok: komplex (funkció, gyógyszer kh.) 

� aminosav maradékok vonzása-taszítása, kötése 

� intramolekuláris kh-ok 

� peptidkötések indirekt szerepe 

� tiltott konformációk 

� H-hidak 

175

4. negyedleges szerkezet 

� több alegység asszociációja 

� intermolekuláris kh.-ok 

� felületen, elektrosztatikus kh-ok! 

� hidrofób kh-ok 

Enzimek 

reakciók többsége (spontán- ritka) 

- jellemzők: 

� katalízis, folyamatok gyorsítása (10 6 -10 17 �) 

� enyhe körülmények 

� nagy kapacitás 

� specificitás (alak, sztereo) 

� működés befolyásolható 

� mellékreakciók kizárása 

� energia felhasználás (ATP) 

- apoenzimek 

- ribozimek 

- abzimek 

- metalloenzimek 

- szubsztrát: felismer, szelektíven köt � aktív eseménysor, hatás 

- inhibitor 

176

- működésükhöz szükséges lehet 

� koenzimek 

prosztetikus csoport (kovalens) 

� kofaktorok 

apoenzim + koenzim és/vagy kofaktor = holoenzim 

(inaktív) (inaktív) (aktív) 

- kb. 3000/sejt (sejtmembrán, sejtfal, citoszol, stb.) 

- sejtek termelik (főleg sejten belüli funkciók) 

- sokszor inaktív protein prekurzorból (proenzim, zimogén) – 

aktivátor enzimek – kontroll (csak a szervezet megfelelő részén!) 

bél 

pl. tripszinogén tripszin (- 6 aminosav � konformáció változás) 

(inaktív) (aktív) 

- izoenzim (izozim): ua. protein alegység (más arány, sorrend), 

különböző termikus stabilitás, farmakokinetika, gátolhatóság, de ua. 

folyamat katalízise 

pl. laktát dehidrogenáz (tetramer: H- és M-alegység) 

� tejsav � piroszőlősav 

� H (szív), M (máj, vázizom) 

- izofunkciós enzimek: különböző szerkezet, ua. reakció katalízise 

- különböző eredet (faj, szövet) 

- szelektív támadáspont (gyógyszerek) 

pl. dihidrofolát reduktáz (trimetoprim) 

� dihidrofolát � tetrahidrofolát (baktérium, ember) 

177

Enzimek osztályozása 

Osztályok Katalizált reakciótípus 

1 oxidoreduktázok oxidáció, redukció 

2 transzferázok csoport(ok) átvitele egyik molekuláról a 

másikra 

3 hidrolázok különböző funkciós csoportok hidrolízise 

4 liázok kötések nem hidrolitikus és nem oxidatív 

mechanizmuson alapuló hasítása 

5 izomerázok izomerek egymássá történő átalakítása 

6 ligázok 

(szintázok) 

molekulák közötti kötések létrehozása 

Enzimek aktív helye és katalitikus sajátsága 

- reaktáns(ok) = szubsztrát(ok) 

- egyensúlyi reakciók! 

CO 2 + H 2O 

de: szervezetben ált. egyirányú! 

szénsav-anhidráz 

szénsav-anhidráz 

H 2CO 3 

- kötődés: � aktív hely - specifikus 

� felületen vagy ahhoz közel (kicsi) 

� 3D zseb, hasadék, bemélyedés (konformáció alakítja) 

� ált. hidrofób (környezet) – reaktív csoportok 

� aminosavak szerepe (kötés, specificitás, mechanizmus) 

� peptid részek: Ser, Cys (nukleofil), Hys (sav-bázis), Arg, Lys, Glu 

� szubsztrát kötés: ionos, H-híd, dipol(ion)-dipol, van der Waals, hidrofób 

� allosztérikus hely – alternatív (� aktiváció, inhibició) 

178

E + S E-S-komplex E-P-komplex E + P 

- reakció aktiválási energiáját csökkenti (átmeneti állapot stabilizáció) 

- szubsztrát kötés gyenge, átmeneti állapot kötés erős 

Hogyan? 

- reakciófelület, megfelelő környezet biztosítása 

- reaktánsok „összehozása”, pozicionálása (átmeneti áll. konfig.) 

- reaktánsok kötésének lazítása 

- részvétel a mechanizmusban 

Enzim-szubsztrát kölcsönhatás 

1. kulcs-zár modell (E. Fischer - 1890) 

modell hibája 

enzim merev 

179

2. indukált illeszkedés elmélete (Koshland - 1958) 

- gyógyszer-receptor kh-ra is 

- enzim, szubsztrát konformácó változása 

(legstabilabb konf. ≠ ható konf.) 

- szubsztát jósága: 

� méret 

� kötődés (funkciós csoportok) 

- koenzim: 

koenzim 

� aktív hely kialakítás 

� apoenzimhez ált. erős kh-sal 

(kovalens, elektrosztatikus) 

apoenzim 

Az enzim aktivitás szabályozása 

aktív hely 

koenzim 

E-S-komplex 

enzim (folyamatok kontrollja, regulációja) 

inaktív aktív 

konformáció változás 

regulátor (effektor) 

aktivátor vagy inhibitor 

� enzimmel kovalens kötés (pl. foszforiláció) 

� allosztérikus kötőhelyhez kötődés (konformáció) 

szubsztrát 

180

1. Enzimműködés módosítása kovalens kötések útján 

- regulátor kovalens kötést létesít az enzimmel � aktiválás vagy 

inaktiválás (konvertáló enzimek) 

- reverzibilis (ellenkező folyamat: más enzimek) 

inaktív 

protein-kináz 

Ca 2+ 

glikogén glükóz-1-foszfát 

aktív 

protein-kináz 

glikogén-foszforiláz 

aktív enzim CH 2 O P O 

inaktív enzim CH 2OH 

2. Enzimműködés allosztérikus módosítása 

O 

O 

glikogénfoszforil-foszfatáz 

- regulátor reverzibilisen kötődik az enzim allosztérikus kötőhelyére 

� konformációváltozás � aktiválás vagy inaktiválás 

regulátor által aktivált enzim 

regulátor 

allosztérikus kötőhely 

regulátor által inaktivált enzim 

allosztérikus kötőhely 

regulátor 

aktív hely inaktivált 

inaktív enzim aktív enzim 

aktív hely aktivált 

aktív hely aktivált 

aktív hely inaktivált 

181

A 

E 1 

B 

feedback 

Enzimspecificitás 

Enzimek: 

1. azonos méretű, szerkezetileg rokon vegyületek egy specifikus 

funkciós csoportját (pl. alkohol-dehidrogenáz) 

2. egy specifikus vegyületet 

3. kül.-ő szerkezetű vegyületek uo. funkciós csoportját 

(pl. a karboxipeptidáz: C-terminális aminosav lehasítása) 

E 2 

C 

E 3 

Sztereoizomerek megkülönböztetése! 

Enzimhatást befolyásoló fizikai faktorok 

1. enzim - szubsztrát relatív koncentrációja 

[E] = konst. 

allosztérikusan kontrollált enzimreakció 

reakciósebesség 

v max 

telítési koncentráció 

szubsztrát konc. 

D 

feedback mechanizmus által kontrollált enzimreakció 

reakciósebesség 

v max 


szubsztrát konc. 

182

2. pH 

- specifikus pH tartomány! (egyébként irreverzibilis denaturáció � 

aktivitás vesztés) 

3. hőmérséklet 

183

Enzimkinetika 

1. egy szubsztrátos reakciók 

E + S E-S E-P E + P 

v 

v max 

1/2 v max 

Km (Michaelis konstans) 

v = 

v max [S] 

K m + [S] 


Michaelis-Menten egyenlet: 

[S] 

2. több szubsztrátos reakciók 

-1/K m 

y = mx + c 

1/v 

meredekség: K m/v max 

1/v max 

Lineweaver-Burk egyenlet: 

1 

v = 

K m 

v max [S] + 

- kinetika függ a szubsztrátok számától, reakciómechanizmustól 

- A és B szubsztrát esetén: 

a) szekvenciális reakciók 

1 

v max 

- ha [B] = konst. és [E] = konst. 

1/v 

[B 1] 

[B 2] 

1/[S] 

[B] nő 

[B 3] 

1/[A] 

184

) „ping-pong” reakciók 

- terápiás cél: enzim gátlás 

- különböző struktúrák 

- antimetabolitok! 

ha [B] = konst. és [E] = konst. 

1/v 

[B1] [B2] [B3] Enzim inhibitorok 

[B] nő 

- lehetnek: 

� reverzibilis 

� enzimhez gyenge kh-okkal 

� egyensúlyi rendszer az enzimmel 

reverzibilis: E + I 

� irreverzibilis 

� enzimhez erős kovalens kötéssel 

Nem kell az enzim összes kötőhelyét elfoglalni! 

1/[A] 

E-I 

irreverzibilis: E + I E-I 

185

1. reverzibilis enzim-inhibitorok 

- inhibició időfüggő 

a) kompetitív (reverzibilis) inhibitorok 

- [S] függő 

- aktív helyhez, reverzibilisen 

- vetélkedés � enzimek egy része gátolt 

- kevesebb szubsztrát alakul termékké 

� ha [S] ↑, I hatása csökken, megszűnik 

� ha [I] ↑, enzimgátló hatás ↑ 

- szerkezeti rokonság 

OOC 

OOC 

COO 

szukcinát 

(szubsztrát) 

COO 

malonát 

(inhibitor) 

szukcinát-dehidrogenáz 

-1/K m 

1/v max 

OOC 

1/v 

fumarát 

2[I] 

COO 

[I] 

nincs inhibició 

1/[S] 

186

) nem kompetitív (reverzibilis) inhibitorok 

- nem [S] függő 

- allosztérikus kötőhelyre 

- szerkezeti rokonság nincs (S, I) 

- nincs vetélkedés I és S között � [S] nincs hatással 

� „tiszta”– ritka 

� „kevert” 

-1/K m 

-1/K m 

1/v max 

1/v 

inhibitorral gátolt 

nincs inhibitor 

"tiszta" nem kompetitiv inhibitor 

1/v max 

- végeredmény: nem képződik elegendő termék 

- szubsztrát szerkezete nem alapja a tervezésnek 

(allosztérikus kötőhely szerkezete több információt ad) 

1/v 

inhibitorral gátolt 

1/[S] 

nincs inhibitor 

"kevert" nem kompetitiv inhibitor 

1/[S] 

187

c) inkompetitív (reverzibilis) inhibitorok 

2. irreverzibilis enzim-inhibitorok 

a) aktív hely inhibitorok 

1/v max 

- erős, ált. kovalens kötés (aktív hely) 

- Ser (-OH), Cys (-SH) – alkilezés, acilezés, foszforilezés 

- csökken az aktív enzim konc. (de: idővel új szintetizálódik) 

- ált. nagy toxicitás, pl. ideggázok (szarin) 

aktív hely azonosításra 

(kivétel: pl. aszpirin (COX gátlás)) 

1/v 

2[I] 

[I] 

nincs inhibició 

1/[S] 

188

) „öngyilkos” inhibitorok 

- gyakran term. szubsztrát analógok 

enzim 

- inhibitor reaktív elektrofil centrumok (enzim Nu csop.- 

jaival erős kovalens kötés) 

- pl. alanin-transzamináz (alanin = S, trifluoralanin = I), klavulánsav 

- szelektív inhibíciós lehetőség 

Enz-Nu: 

X = O, S, N-R 

normál transzaminálás: 

P O 

H 3C 

CH 

C 

N 

H 

H 

X 

COOH 

NH2 Ala 

O 

piridoxál-foszfát 

OH 

CH 3 

P O 

kondenzáció 

HC 

N 

H 

Enz Nu X: 

Enz Nu X 

NH 2 

P O 

OH 

CH 3 

+ 

H 

H3C COOH 

C 

C 

N 

H 

imin 

H 3C 

N 

H 

�,�-telítetlen vegyület, imin 

:Nu ENZIM 

C 

O 

OH 

CH 3 

piroszőlősav 

COOH 

H + 

P O 

Enz 

HC 

N 

H 

Nu X 

H 3C COOH 

N 

OH 

CH 3 

dihidropiridin intermedier 

189

inhibició: 

P O 

F 

F 2 

C COOH 

HC 

N 

: 

H 

N 

P O 

OH 

CH 3 

P O 

ENZIM Nu 

H 

F2C COOH 

HC 

N 

OH 

CH 3 

HC 

3. átmeneti állapot inhibitorok 

energia 

szubsztrát 

H 

N 

TS 1 

TS 

E-S-komplex 

:Nu ENZIM 

F 2C COOH 

N 

H 

TS 2 

N 

OH 

CH 3 

TS 3 

E-P-komplex 

irreverzibilis 

alkilezés 

P O 

ENZIM 

nem katalizált reakció 

enzimkatalizált reakció 

reakció 

termék 

Nu 

F 2C COOH 

TS = transition state 

a TS 1, TS 2, TS 3 energiagátak magassága attól függ, hogy melyik enzim-kontrollált reakció a sebesség meghatározó 

- lehet reverzibilis vagy irreverzibilis 

HC 

N 

: 

H 

N 

OH 

CH 3 

H + 

190

N 

NH 2 

N 

adenozin 

N 

N 

ribóz 

HN 

HN 

HO 

HO 

N 

N 

H 

NH 2 

N 

N 

N 

N 

ribóz 

koformicin (antibiotikum) 

átmeneti állapot inhibitor 

ribóz 

adenozin-deaminázon létrejövő 

átmeneti állapot 

N 

OH 

N 

inozin 

Enzimek és gyógyszertervezés (általános megfontolások) 

- lehetőség sejtnövekedés szabályozására, gátlására 

- ismeretlen target: random screen, kombinatorikus kémia, ösztön 

- előny: enzimek nagy diverzitása (pl. patogének – ember) 

- nem kompetitív inhibitorok keresése: legkevésbé racionális 

(aktív hely, természetes szubsztrát szerkezetének ismerete nem ad 

információt) 

- aktív helyet érintő gátlás: racionálisabb 

- reverzibilis inhibitorok esetén gond: szervezet növeli a természetes 

szubsztrát koncentrációt 

N 

N 

ribóz 

191

- irreverzibilis inhibitorok esetén: nagy inhibitor konc. kell a megfelelő 

gátláshoz � nem kívánatos mh-ok 

- izoenzimek: gyakran másképp viselkednek ugyanazzal az inhibitorral 

szemben 

Enziminhibitorként alkalmazott gyógyszerek (példák) 

Enzim Inhibitor Hatás 

dihidropteroinsav-szintetáz szulfonamidok bakteriosztatikus 

dihidrofolát-reduktáz metotrexát rák ellenes 

timidilát-szintáz fluorouracil rák ellenes 

angiotenzin konvertáló enzim kaptopril antihipertenzív 

HIV reverz-transzkriptáz zidovudin AIDS ellenes 

ciklooxigenáz aszpirin gyulladáscsökkentő 

xantin-oxidáz allopurinol köszvény ellenes 

1. Szulfonamidok 

1935 Gerhard Domagk: prontozil (Streptococcus) 

NH 2 

H 2N N N SO 2NH 2 

Prontozil 

in vivo metabolizmus H2N SO 2NH 2 

p-aminobenzolszulfonsavamid 

- bakteriosztatikus 

- folinsav szintézisben szerepet játszó enzim kompetitiv inhibitorai 

- C 1-csoport átvivő koenzim (purin és pirimidin eá. � RNS, DNS) 

- ember: folsav (élelem), baktériumok (dihidrofolsav szintézis PABA- 

ból dihidropteroinsav-szintetáz enzimmel) 

- szulfonamidok: PABA-t leszorítják az enzim aktív helyéről 

- baktériumokra szelektív hatás 

192

p-aminobenzoesav 

(természetes szubsztrát) 

folsav dihidrofolsav 

ember (táplálék) 

purin és pirimidin 

építőanyagok 

pteridinvázas prekurzor baktérium NH2 dihidropteroinsav 

tetrahidrofolsav 

folinsav 

dihidropteroinsav-szintetáz 

C 1 csoport átvitel 

purin 

pirimidin 

szulfonamidok 

dihidrofolsav-reduktáz trimetoprim 

Sumetrolim� 

sulfamethoxazole 

trimethoprim 

DNS, RNS 

COOH 

PABA 

NH 2 

SO 2NH R 

szulfonamid 

193

2. Kaptopril és származékai 

angiotenzinogén 

renin 

angiotenzin I (dekapeptid) 

angiotenzin-konvertáló enzim 

(ACE) 

angiotenzin II (oktapeptid) 

vazokonstrikció 

Na + és víz retenció 

egyéb funkciók 

- angiotenzinogén – máj (�-globulin) 

Ar 

Pro-Ala-CO-CH-NH peptid lánc 

kaptopril 

- ACE (Zn 2+ ) – karboxipeptidáz A (hasnyálmirigy) - (RTG) 

HOOC 

CH 2 

H 2C 

H 

C 

COOH 

2R-benzilborostyánkősav 

(karboxipeptidáz A inhibitor) 

H 2C 

HOOC 

H 

CH 2 

C 

N 

H 

CH 3 

C 

H 

C 

O 

N 

inhibitor: benzilborostyánkősav 

HOOC 

COOH 

enalaprilát 

(kaptoprilnél erősebb inhibitor) 

CH 2 

de:erősen poláris, ezért orálisan nem, 

csak intravénás injekcióban alkalmazható 

CH 3 

C 

H 

C 

O 

N 

karboxiacilprolin származék 

(gyenge ACE inhibitor) 

H 2C 

EtOOC 

H 

CH 2 

C 

N 

H 

CH 3 

C 

H 

C 

O 

COOH 

N 

enalapril 

(enalaprilátnál potensebb, 

orálisan is alkalmazható) 

HS 

CH 2 

CH 3 

C 

H 

C 

O 

N 

COOH 

kaptopril 

(erős kompetitiv ACE inhibitor) 

de számos mh: száraz köhögés 

bőrvörösség 

renális diszfunkció 

+ szervezetben diszulfidokká oxidálódik 

COOH 

H 2C 

HOOC 

H 

analógok kifejlesztése 

CH 2 

C 

N 

H 

H 2C 

C 

H 

H 2C 

lizinopril 

CH 2 

C 

NH 2 

CH 2 

O 

N 

COOH 

194

Enzimek és gyógyszer rezisztencia 

Gyógyszer rezisztencia: a gyógyszer a szokásos dózisban nem hat 

- gyógyszerek nagymértékű és kontroll nélküli fogyasztása!! 

- szintetikus lehetőségek végesek 

(gyógyszerek kulturáltabb és intelligensebb használata kell!!) 

- szervezet enzim rendszereinek vagy membrán permeabilitás vált.-a 

vagy több tényező együttes hatása 

1. enzimkoncentráció változás 

- normál enzim konc.-tól való szignifikáns eltérés 

(mikroorganizmus ill. a szervezet genetikai változásai) 

� túltermelődés: 

- adott folyamat kívánt gátlása elmarad 

- gyógyszer elbomlik 

pl. � �-laktamáz 

� –OH funkció foszforilezése, adenilálása 

� -NH 2 csoportok acetilezése 

� alultermelődés: 

- prodrug-ból nem képződik aktív gyógyszer 

195

2. fokozott szubsztrát termelődés 

- kompetitív reverzibilis inhibitor hatása gátolt (leszorítás) 

pl. - szulfonamid rezisztencia: PABA túltermelés 

- ACE-gátló hatástalanság: fokozott angiotenzin I szintézis 

3. enzimszerkezet változások 

- normál enzimatikus reakció folytatódik, de a gyógyszer nem fejti ki 

gátló hatását 

pl. E. coli – szulfonamid rezisztens dihidropteroinsav-szintetáz term. 

4. alternatív metabolikus utak kifejlesztése 

- más enzimek felhasználásával ugyanaz a termék 

1. Antitestek 

Antitestek, abzimek 

� immunválaszban 

� fehérjék (B-sejtek): nagy specificitás 

� idegen anyagok (antigének) felismerése (elméletileg összes létező 

ellen) 

� baktériumok (glikolipid, glikoprotein = glikokonjugátumok a sejt külső 

felületén) 

� vírusok idegen fehérjéi 

� fehérje gyógyszerek, kis molekulák (haptének) 

� antigének megkötése (erős, nem kovalens kötés) - aggregátumok 

� elpusztítást eredményező folyamatok beindítása 

� saját sejtek ellen nem (kivéve: autoimmunbetegségek) 

196

Antitestek típusai: 

F v 

F ab 

F c 

197

Humorális immunválasz 

� monoklonális antitestek „termeltetése” (kísérleti állat) 

� plazmasejt-tumorsejt fúzió � antitest „gyár” 

módszer hibája: egér! 

(HAMA-immunválasz) 

- megoldás: géntechnológia � humanizált (chimer) antitestek 

198

Antitestek jelentősége: 

1. természetes immunvédekezés + memória (pl. bárányhimlő, kanyaró) 

2. mesterséges immunizálás (passzív) 

3. diagnosztika (gyógyszerek, vírusok kimutatása vérben) 

4. terápia: monoklonális antitest technológia (célzott terápia) 

- omalizumab (Xolair R ): allergia-asztma (2003) - IgE 

- adalimumab (HumiraR): rheumathoid arthritis (2003) - TNF-� 

199

2. Abzimek 

- enzim funkciójú módosított antitestek 

- kiinduló pont: enzimek 

(átmeneti állapot stabilizálás) 

- átmeneti állapot analóg ellen 

termeltetett antitestek 

- pl. kokain detoxifikáció 

- abzimek a rák terápiában (célzott): ma még elvi lehetőség 

� hibrid antitestek 

200

Receptorok 

- specifikus fehérjék, glikoproteinek 

- sejtmembránban, citoszolban 

- bioaktív molekulák felismerése, megkötése 

- biológiai válaszsor � farmakológiai hatás 

- ligand 

- ligand receptorhoz kötődése: pozitív vagy negatív biológiai válasz 

- azonnali fiziológiás válasz (pl. ioncsatorna megnyílás) 

- kaszkád másodlagos messenger-ek (pl. cAMP) 

közvetítésével 

- agonista, antagonista (gyógyszerek, vírusok, baktériumok, toxinok) 

- szignál transzdukció 

Ligand-receptor kötés kialakulása 

1878 Langley: receptív szubsztancia fogalmának bevezetése 

1897 Paul Ehrlich: receptorelmélet megalapozója 

receptor fogalmának bevezetése 

(„corpora non agunt nisi fixata”) 

- gyógyszer-receptor kh.: bonyolult egyensúlyi folyamat 

(szolvatált ligand + szolvatált receptorok konformerek egyensúlyi 

elegyeként) 

- gyógyszer-receptor komplex képződése: entrópia szempontjából 

nem kedvezményezett 

- ligand-receptor kötés spontán (ligand - receptor megfelelő távolsága) 

- diffúzió, transzport fehérje 

201

- gyógyszer-receptor kh.: 

� ált. gyenge, nem kovalens � reverzibilis gyógyszerhatás 

(megszüntethető) 

� elektrosztatikus kh. jelentősége 

� erős kovalens � irreverzibilis (kemoterápiás szerek) 

toxikus hatás elhúzódó 

� szelektivitás 

� telíthetőség 

� nagy affinitás 

Receptorok szerkezete és osztályozása 

- első receptorok: 1970-es évek (nehéz, lipid membrán destrukció � 

konformáció változás + kis mennyiség! 

- felismerés: algák � RTG szerkezetvizsgálat (3D) 

- manapság: géntechnológia (receptorok klónozása) 

- funkció alapján 4 nagy család (superfamily): 

� struktúra, hatásmód egy csop.-on belül egyforma 

� aminosav szekvencia, extra- és intracelluláris domain mérete 

eltér 

202

- elsődleges messenger (hormonok, neurotranszmitterek, egyéb endogén 

anyagok, xenobiotikumok) – aktivál vagy gátol 

- aktiválás: egy vagy két ligand 

1. Hormonok (szteroid, peptid, Pg-ok, pajzsmirigy hormonok) 

� endogén ligandok 

� fizikai stimulusok (illat, stressz, fájdalom, konc. vált.) 

� specializált szervekben 

� vérkeringéssel a hatás helyéhez vagy felszabadulás helyén 

(lokális hormonok) 

2. Neurotranszmitterek 

� endogén ligandok 

� neuronok kommunikációja során (szinaptikus rés) 

� második idegsejt membránján (posztszinaptikus membrán) 

� effektor sejt membránján 

203

1. ionotróp receptorok 

Receptorok jellemzői 

Receptorok típusai 

- membránhoz kötött (C- és N-terminális ECF felé) 

- centrális pórus körül 4-5 alegység (20-25 aminosavból álló �-hélixek) 

- ligand-receptor kötődés � fokozódik a membrán permeabilitás 

- ált. 2�-alegység, két ligand 

- jelátvitel: néhány �s 

204

a) nikotinos acetilkolin receptor 

b) GABA A receptor 

� 

H2N COOH 

� 

� 

�-aminovajsav 

Példák 

H 3C 

O 

C 

O 

acetilkolin 

c) egyéb: glicin receptor, 5-HT 3 szerotonin receptor 

CH3 CH3 N 

CH 3 

205

2. G-protein-kapcsolt receptorok 

- 400-500 aminosavból álló polipeptid lánc 

- transzmembrán domain-ek kp-i zseb köré (receptor kötőhely) 

- ligand receptor kötődés � intracelluláris polipeptid hurok, C- 

terminális lánc konformációváltoza � G-protein kötődés 

a) G s(�) 

G-proteinek fajtái 

- adenilát-cikláz aktiválás: ATP � cAMP (másodlagos messenger) 

jelfelerősítő (egy enzim 10000 ATP) 

- számos hormon (A) különböző protein-kinázok 

aktiválása 

kolera toxin 

permanens enzim aktiváció 

206

több lépés 

b) G q(�) 

cAMP keletkezése és lebomlása 

- foszfolipáz C aktiválás (PIP 2 � IP 3 + DAG) (másodlagos messengerek) 

intracelluláris 

Ca 2+ mobilizáció 

- angiotenzin II, oxitocin 

protein kinázok aktiválása 

207

c) G i(�) 

- adenilát-cikláz gátlása � cAMP csökkenés 

- pl. szomatosztatin (hipothalamus, pancreas, bél stb.) - peptid hormon 

� GH kontroll, inzulin szekréció gátlás, gyomorsav szekréció és 

gyomormotilitás gátlás, stb. 

3. tirozin-kináz kapcsolt receptorok 

- egyetlen helikális transzmembrán domain 

- extracelluláris domain: különböző szerkezetű (ligand) 

- intracelluláris domain: intrinsic tirozin-kináz aktivitás + ATP kötőhely 

- jelátviteli mechanizmus kulcslépése: kináz-mediált foszforiláció 

208

Példa 

tirozin-kináz kapcsolt inzulin receptor 

4. géntranszkripciót szabályozó intracelluláris receptorok 

- citoszolban 

- metalloproteinek (Zn 2+ ) 

- szteroid-hormonok, pajzsmirigy hormonok, D-vitamin 

209

hatástartam: f(v 2) 

egyensúlyban: v 1 = v 2 

Gyógyszer-receptor kölcsönhatások 

hajtóerő: ligand-receptor komplex alacsony energiája 

R + L 

k 1[R][L] = k 2 [RL] 

[R] [L] 

[RL] 

k 1 

k 2 

= 

= 

v 1 

[R t] = [R] + [RL] � [R] = [R t] – [RL] 

[L] 

K D + [L] = 

D = 

[RL] D 

[Rt] = Dmax [L] D max 

K D + [L] 

v 2 

k 2 

k 1 

1 

K D 

RL 

= K D 

= K A 

ahol: D = [RL] = adott rendszerben 

kialakuló hatás 

D max = [R t] = maximális hatás 

Dmax ha D = (hatás 50 %-os) és a ligand koncentrációt [L50]-nel jelöljük: 

2 

akkor K D = [L 50] = EC 50 

210

D 

100 % 

50 % 

EC 50 

D max 

lineáris ábrázolás 

K D értéke 10 -10 -10 -6 mol/dm 3 nagyságrendű 

pD 2 = - lg EC 50 = - lgK D 

pD 2 = ligand affinitási koefficiense 

Dózis-hatás görbék 

[L] 

D 

100 % 

50 % 

lg EC 50 

Radioligand kötési technikák 

- K D (in vitro): szövetkötési mérések 

Eszközök: 

- szelektív radioligand 

� 3 T 

� 125 I 

- szövetpreparátum 

� membrán preparátum 

� citoszol preparátum 

D max 

féllogaritmusos ábrázolás 

lg [L] 

pD 2(1) = 11 � EC 50 = 10 -11 

pD 2(2) = 8 � EC 50 = 10 -8 

Felhasználható: 

- receptor-fehérje jellemzés (típus, altípus, receptor szám 

változás normál és kóros esetben) 

- potenciális gyógyszermolekulák vizsgálata 

211

Technika: 

a) receptor-fehérje jellemzés 

- receptor-jelzett ligand kötődés 

- telítési típusú kötési teszt 

- szabad és kötött frakció elválasztása 

- receptor-ligand komplex radioaktivitásának mérése 

maximális kötődési 

kapacitás 

[RL*] 

[L*] 

becsapódások száma [RL*] = D 

K D = 

50 % 

[Rt] 

K D 

[R] [L] 

[RL] 

EC 50 

[R] = [R t] - [RL] 

meredekség: -1/K D 

specifikus kötődés 

maximális 

kötési kapacitás 

= [R t] 

[L*] 

[RL*] 

teljes kötődés 

nem specifikus kötődés 

Scatchard plot 

KD = 

[RL] 

[L] ([Rt] - [RL]) 

[RL] 

[L] 

= - [RL] 

K D 

+ 

[R t] 

K D 

212

Technika: 

b) potenciális gyógyszermolekulák jellemzése 

- potenciális gyógyszer analóg „jósága” 

- leszorítási típusú kötési teszt 

- kötésben maradt, jelzett ligand konc. meghatározása 

[RL*] 

(%) 

100 % 

50 % 

IC 50 

- lg [L] 

[RL*] = a receptorhoz kötött jelzett ligand koncentráció 

[L] = leszorító (nem jelzett) ligand koncentráció 

IC 50: koncentráció, ahol a vizsgált gyógyszer a radioligand 50%-át 

szorítja le a receptorról 

- gyógyszer affinitásának (in vitro) ill. hatáserősségének (in vivo) 

mértékét fejezi ki az adott körülmények között 

Cheng-Prussoff: 

K i = 

IC 50 K D* 

[L*] + K D* 

K D* = jelzett ligand disszociációs állandója 

RBA = K i, vizsgált 

K i, referencia (=1) 

Radioligand kötési technikák 

előny hátrány 

- gyorsan kivitelezhető - radioaktív izotóp 

- kis anyagigény 

- kis állatigény 

213

Agonizmus-antagonizmus 

Agonista: vegyület, mely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik és 

minőségében ugyanolyan választ hoz létre, mint az endogén ligand 

kisebb, hasonló vagy nagyobb erősséggel 

fajtái: teljes, parciális, inverz, parciális inverz 

D 

100 % 

50 % 

affinitás, hatáserősség 

Dmax A B C 

lg EC 50 

Specifikus (intrinsic) aktivitás 

Ha D A az A anyag által létrehozott hatás, akkor 

� = 

D 

hatékonyság 

lg [L] 

D A = � [RA] ahol � = specifikus aktivitás 

vizsgált anyag által az adott rendszerben maximálisan kiváltható hatás 

specifikus agonista által a rendszerben kiváltható maximális hatás 

0 � � � 1 � = 1 � teljes agonista 

� = 0 � antagonista 

214

Inverz agonista: vegyület, amely az endogén ligand vagy specifikus 

agonista receptorához kötődve annak hatásával ellentétes hatást hoz 

létre – teljes, parciális 

Antagonista: vegyület, amely az endogén ligand vagy agonista hatását 

csökkenti, vagy megakadályozza, de önmagában az adott receptoron 

biológiai hatása nincs 

1. kémiai antagonizmus 

� gyomor HCl – NaHCO 3 

� tetraciklinek - Ca 2+ 

Antagonizmus fajtái 

2. farmakokinetikai antagonizmus 

� gátolt felszívódás 

� fokozott metabolizmus 

� fokozott kiürülés 

215

3. farmakodinámiai antagonizmus 

3.1. funkcionális vagy álantagonizmus 

� nem ua. receptoron kifejtett hatás 

� morfin – atropin (egy adott hatás szempontjából!!) 

3.2. specifikus antagonizmus 

� ua. receptoron kifejtett hatás 

3.2.1. kompetitív antagonizmus 

� agonista és antagonista vetélkedése 

(relatív affinitás dönt) 

� pl. Ach – tubokurarin (nAchR) 

Ach – atropin (mAchR) 

D 

100 % 

50 % 

D max 

lg EC 50 

A 

A = agonista 

X = kompetitív antagonista 

- párhuzamos jobbra tolódás 

- nincs maximum depresszió 

[X] nő 

A +X A + 2X A + 3X 

lg [A] 

216

Kompetitív antagonista kötődése 

- régi elképzelés: ugyanazon kötőhelyhez kötődnek 

(de: nem mindig van szerkezeti analógia!) 

- mai felfogás: eltérő, de közel eső helyekhez 

� antagonista átlapolódás 

� konformáció változás 

reverzibilisen gátolt agonista kötődés 

3.2.2. nem kompetitív antagonizmus 

- nem leszorítási mechanizmus 

- antagonista hatás nem függ az agonista konc.-tól 

Nem kompetitív antagonista kötődése 

� ideiglenes kötődés � irreverzibilis receptor struktúra vált. 

(pl. alkilálás) 

� irreverzibilis kötődés 

� allosztérikus kötődés � receptor konformáció vált. 

irreverzibilisen gátolt agonista kötődés 

217

D 

100 % 

50 % 

D max 

- maximum depresszió 

A 

A + X 

A + 2X 

A + 3X 

A = agonista 

X = nem kompetitív antagonista 

Parciális agonisták 

- agonisták + antagonisták (két ellentétes hatás) 

[X] nő 

lg [A] 

- max. hatás kiváltásához az agonista nagyobb dózisa kell 

- max. hatás kisebb, mint tiszta agonista esetén 

- magyarázat: 

1. kétféle módon kapcsolódhat (relatív szám) 

2. jól, de nem tökéletesen illeszkedik � nem okoz megfelelő konfor- 

máció változást 

218

Deszenzitizáció (tachyphylaxia) 

- folyamatos hatóanyagbevitel: megváltozott válaszkészség 

- csökkenő tendenciájú � tolerancia; rövid idő alatt � tachyphylaxia 

- farmakokinetikai: fokozott metabolikus degradáció (alkohol) 

- farmakodinámiai: receptoriális szintű adaptív változások (affinitás -, 

receptorszám, jelátviteli hatékonyság változás) 

D 

deszenzitizáció 

- gyógyszer kezdetben teljes agonista 

- idővel parciális agonista 

- deszenzitizáció módjai: 

idõ 

� csökkent agonista affinitás – ritka 

� agonista-kötődés és effektor rendszer működésének 

„szétkapcsolódása” (korai fázis) � receptorszám csökkenés: 

- receptor még a sejtmembránban, de a ligand 

számára nem elérhető (korai fázis) 

- receptorok bizonyos hányada internalizálódik 

(downreguláció) 

- nincs általánosan elfogadott magyarázat 

D 

idõ 

219

Gyógyszer-receptor kölcsönhatásokra vonatkozó teóriák 

1. borított receptor elmélet (Clark): 

- gyógyszer-receptor kh. bimolekulás dinamikus egyensúlyi állapot 

Gyógyszer (L) + Receptor (R) Gyógyszer-Receptor komplex (RL) 

D L � [RL] � [R t] � 

Elmélet hibái: 

[L] 

K D + [L] = 

biológiai válasz 

[RL] 

[R t] 

= D 

D max 

- receptor-ligand komplex képződés nem mindig reverzibilis 

- kapcsolódás nem mindig bimolekulás 

- max. biológiai válasz kiváltható úgy is, hogy nem minden receptor 

hely telített 

- biológiai válasz nem mindig lineárisan arányos az elfoglalt 

receptorok számával (parciális agonisták) 

Stephenson-féle módosítás 

gyógyszer-receptor kh.: 

- gyógyszer-receptor komplexképzés (affinitás - komplementaritástól) 

- biológiai hatás (intrinsic aktivitás - referencia vegyülethez viszonyított 

hatás) 

D L = � [RL] � 

� 

[L] 

K D + [L] 

�[RL] D 

= = 

[Rt] Dmax 220

D 

100 % 

50 % 

D max 

pK D = 8 

8 

� = 1 

� = 0,8 

� � 0�� 

� � 0�� 

lg [A] 

azonos affinitású, de különböző hatékonyságú gyógyszerek 

teoretikus dózis-hatás görbéje 

2. sebességi teória (Paton): 

D 

100 % 

50 % 

D max 

pK D 8 7 6 5 

A � = 1 

lg [A] 

különböző affinitású, de azonos hatékonyságú gyógyszerek 

teoretikus dózis-hatás görbéje 

- receptorok aktiválása arányos az egységnyi idő alatt bekövetkező 

gyógyszer-receptor ütközések számával 

- farmakológiai hatás a gyógyszer-receptor komplex asszociációs ill. 

disszociációs sebességének függvénye 

- minden gyógyszer-receptor asszociáció egy stimulus mennyiséget 

hoz létre 

- agonista: asszociáció, disszociáció gyors 

- antagonista: asszociáció gyors, disszociáció lassú 

- parciális agonista: disszociáció közepes sebességű 

3. indukált illeszkedés elmélete (Koshland) 

- agonista: konformáció változás � biológiai válasz 

- antagonista: konformáció változás nélkül 

- parciális agonista: részleges konformáció változás 

221

4. receptor aktiválás kétállapotú modellje („two state”) 

- teljes agonista: R*-hoz (egyensúly eltolódik) � max. biológiai válasz 

- parciális agonista: főleg R*-hoz � nincs max. válasz 

- teljes inverz agonista: R felé eltolt egyensúly � negatív hatás 

- parciális inverz agonista: főleg R-hez 

- antagonista: egyforma affinitás mindkét állapothoz � nincs hatás 

�-receptoron 

(erek falában) 

�-receptoron 

(szív, tüdő) 

L 

+ 

R 

L 

+ 

R* 

nyugvó aktív 

R-L 

K d 

K 

Néhány példa 

R*-L 

K d* 

agonista antagonista 

H 

HO 

OH 

norepinefrin 

(noradrenalin) 

HO 

H 

OH 

izoprenalin 

NH 2 

OH 

N 

H 

OH 

CH 3 

CH 3 

MeO 

MeO 

prazozin 

N 

HO 

NH 2 

O 

H 

N 

propranolol 

N 

N 

H 

N 

CH 3 

O 

CH 3 

O 

222

Nukleinsavak és nukleinsav támadáspontú gyógyszerek 

- nukleinsavak: 

� sejt növekedés, funkció, reprodukció szabályozása 

� genetikai info tárolása, szállítása 

- dezoxiribonukleinsavak 

- ribonukleinsavak 

5 

HOCH 2 

4 

H 

3 

HO 

O 

H H 

H 

2 

OH 

H 

1 

HOCH 2 

H 

HO 

H H 

�-D-dezoxiribóz �-D-ribóz 

(DNS) 

O 

(RNS) 

- egy láncú polimer struktúrák (ismétlődő nukleotid egységek) 

* 

O 

O 

P 

O 

bázis 

C1' 

cukor * 

C5' C3' 

n 

OH 

OH 

� purin vagy pirimidin bázis 

� bázis + cukor = nukleozid 

H 

223

- nucleusban 

- kompakt DNS-protein komplex 

(kromatin) 

- protein rész: hisztonok 

DNS 

- feltekeredve kompakt struktúra (kromoszómák) 

- molekulatömege 10 12 nagyságrendű 

8 

9 

7 

N 

N 

H 

5 

4 

NH 2 

3 

N 

adenin (A) 

Purin bázisok 

N 

N 

H 

N 1 

A:T és C:G � 1:1 

6 

2 

NHCH 3 

N 

N 

N 

N 

H 

N 6 -metiladenin 

O 

N 

guanin (G) 

NH 

NH 2 

5 

6 

4 

NH 2 

1 

N 

H 

Pirimidin bázisok 

N 3 

2 

O 

H 3C 

O 

N 

H 

NH 

citozin (C) timin (T) 

H 3C 

NH 2 

N 

H 

N 

5-metilcitozin 

O 

O 

224

Watson & Crick (1953): 

� kettős hélix (3D) 

� komplementer bázispárok (C-G, A-T) ― H-hidak 

- ellentétesen lefutó polimerláncok (3’-OH, 5’-OH csoportok) 

Funkció: 

- genetikai információ tárolása (gének) 

- reprodukciós képesség (sejtosztódás) 

- specifikus proteinek képződésének kódolása 

Gének: 

- külső és belső jellemzők összességét határozzák meg 

- kód formájában (adott DNS szakaszok-bázis sorrend) 

- fontos peptidek és proteinek termelődésének szabályozása 

- több száz, akár 2000 bázis (sorrend, elvonás � kódolt protein 

szerkezete megvált.) 

225

- egyszerű szervezetekben (baktériumok): folyamatos 

- magasabb rendű élőlények: gént meghatározó bázisok (exonok) – 

nem kódoló szakaszok (intronok) 

genom: gének összessége 

- humán genom projekt (1990-2003) – 20-25 ezer gén 

- emberi kromoszómában előforduló gének azonosítása, 

bázisszekvenciájuk meghatározása � géntérkép 

Replikáció: 

- DNS megkettőződése (sejtosztódás) � két különálló DNS szál 

(ua. genetikai info) – hisztonok is! 

- menete: 

� kettős hélix szétcsavarodása (végén, közepén) 

(DNS specifikus aktivált receptor fehérjékhez való kötődése) 

� láncok = templátok az új lánc szintéziséhez 

- komplementer nukleotidok H-híd kötést létesítenek 

(specifikus) – egymáshoz (DNS polimerázok) 

- mindkét eredeti szálon annak komplementer lánca 

- eredetivel megegyező DNS 

Okazaki fragmentumok (DNS-ligáz) 

226

RNS-ek 

- sejtmag, citoplazma (riboszómákhoz lokalizáltan) 

- osztályozás: 

� mRNS 

� tRNS 

� rRNS 

- egyláncú nukleotid polimerek (timin nincs) - egyszálú (hajtű) hurkok, 

torzult kettős hélix szakaszok 

O 

N 

H 

uracil 

NH 

O 

227

Transzkripció 

- RNS-ek képződése DNS-ből 

� DNS molekula széttekeredése 

� RNS a 5’ � 3’ irányú szintézise (RNS-polimerázok) 

� RNS-lánc bázisszekvenciáját a DNS-é határozza meg 

� start és stop szignál (meghatározott bázisszekvenciák - DNS) 

� RNS méret kontroll 

� preRNS (intronok is) – sejtmag 

mRNS 

- pre-mRNS formában (sejtmag) 

- intronok kivágása (specifikus enzimek), exonok összekapcsolása 

- mRNS kilép a citoplazmába 

Funkció: 

- genetikai info szállítása DNS-ből (sejtmag) riboszómákig (citoplazma) 

Nirenberg és mtsi (1960-as évek): 

- minden aminosavnak van DNS-kódja (3 bázis = kodon) 

- lehet több különböző 

- stop szignálok: UAA, UAG, UGA (riboszómát utasítja a fehérje 

szintézis befejezésére) 

- minden fehérje szintézis indító kodonja: AUG (Met) 

- genetikai kód (minden élőlény) 

228

tRNS 

- pre-tRNS (sejtmag) 

- egyszálú, relatíve kis molekulák (73-94 nukleotid egység) 

- 3D-ban: 

- 2D-ban: 

Funkció: 

- aminosavak szállítása (aminosav raktárak) mRNS-hez (riboszómák) 

- minden aminosav szállítására specifikus tRNS (antikodon) 

229

RNS 

- riboszómák: 

� 35% protein + 65% rRNS 

� két alegység 

- egyszálú (hurkok + kettős hélix szakaszok) 

- szekvencia fajonként különböző 

- H-hidak szerkezetfenntartó szerepe 

- 3D szerkezetéről, riboszomális fehérjékkel való kh-ról kevés info 

Fehérje szintézis (transzláció) 

- N-terminális felől 

- mRNS-en halad 5’ � 3’ irányban 

- lépései: � aktiváció 

� lánckezdés 

� lánchosszabbítás 

� lánclezárás 

Aktiváció: 

- t-RNS-aminosav komplex kialakulása: 

230

Iniciálás: 

- mRNS kötődése a riboszómához, riboszóma aktiválása 

- riboszóma két alegysége elválik 

- mRNS kisebb alegységhez kötődik 

- N-terminális felől fehérjeszintézis (metionin-tRNS komplex mRNS- 

hez kötődik) 

- riboszóma nagyobb alegysége visszakötődik a kisebbhez 

Lánchosszabbítás: 

- peptidlánc szintézise (transzferáz enzimek - aminosavak kapcsolása) 

- nagy riboszomális alegységen P-kötőhely felszabadul 

- A-kötőhelyen szintetizálódik a dipeptid 

- szabad tRNS eltávozik, riboszóma elmozdul az mRNS mentén � 

dipeptid-tRNS komplex az A kötőhelyről a P-re kerül (transzlokáció) 

231

Lánclezárás: 

- mRNS-en lánclezáró kodon (nem képes aminosav-tRNS komplex 

megkötésére � fehérjeszintézis befejeződik 

Prokarióták és eukarióták fehérje szintézise 

- fehérjeszintézis hasonló 

- riboszómák szerkezete különböző 

� 50S és 30S rRNS (baktérium sejt) 

� 60S és 40S rRNS (eukarióták) 

Bakteriális fehérje szintézis inhibitorok (antibiotikumok) 

- szelektív fehérje szintézis gátlás prokariótákban 

- diverz vegyületek 

Gyógyszer Hatás 

aminoglikozidok iniciáló lépés gátlása, kodonok 

téves olvasása � fehérjék 

helytelen aminosav összetétele 

kloramfenikol elongáció gátlása 

tetraciklinek tRNS kötődésének gátlása a 

riboszóma A kötőhelyéhez 

232

Aminoglikozidok 

- streptomycin, neomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin 

Hatásmechanizmus: 

� kötődés a bakteriális riboszóma 30S alegységéhez 

� fehérjeszintézis láncindító lépésének gátlása 

� mRNS kodonjait tévesen leolvasó aminosav-tRNS 

komplexek képződése 

Eredmény: 

Jellemzők: 

Rezisztencia: 

streptomycin (Waksman 1944) 

� helytelen aminosav szekvenciájú peptidlánc 

� baktericid 

� széles hatásspektrum (ált. Gram-negatív) 

� kis terápiás szélesség, nagy toxicitás 

� nagy vízoldékonyság (adminisztráció: szervetlen sók) 

� orálisan rossz felszívódás (iv., im.), gyors megoszlás 

� rossz KIR, csont-, zsír- és kötőszövet penetráció 

� felhalmozódás a vesében (gl. filtráció) 

� terhes nők! 

� inaktiváló enzimtermelés (acilezés, foszforilezés, adenilezés) 

233

Chloramphenicol 

-1947 (Ehlrich és mtsi) - Streptomyces venezuelae 

- D-(-)-chloramphenicol 


� fehérjeszintézis lánchosszabbító lépésének gátlása 

� irreverzibilis kötődés a riboszómális 50S alegységhez 

� aminosav-tRNS komplex riboszómához kötődésének 

gátlása 

� bakteriosztatikus 

Jellemzők: 

� széles hatásspektrum 

� toxikus 

� jó felszívódás orálisan, jó megoszlás 

� jó penetráció KIR-be, placentán is („grey baby”) 

chloramphenicol palmitát 

Rezisztencia: 

� membrán áteresztőképességének csökkenése 

� dezacetilezés 

234

Tetraciklinek 

- Streptomyces fajokból izolált természetes anyagok 

(klórtetraciklin 1948) 

- félszintetikus származékok 

klórtetraciklin (R 1 = Cl, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = H) 

oxitetraciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = OH) 

doxiciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = H, R 4 = OH) 

tetraciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = H) 


� kötődés a riboszóma 30S alegységéhez 

� aminosav-tRNS kötődés gátlása 

� elongáció gátlás 

Jellemzők: 

� széles hatásspektrum (malária is) 

� amfoter tulajdonság 

� orálisan jól felszívódnak, szöveti penetráció jó 

� erős affinitás fémionokhoz (Ca 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ ) 

� eukarióta riboszómákhoz kisebb affinitású kötődés 

� bakteriosztatikus 

235

Rezisztencia: gyakori 

� eltávolítás a baktériumsejtből aktív transzporttal 

� enzimatikus oxidáció 

� sejtmembrán áteresztőképességének csökkenése 

Nukleinsav támadáspontú gyógyszerek 

- szintézis gátlás (antimetabolitok, enzim inhibitorok) 

- meglévő nukleinsav károsítása 

(interkalálódó, alkilező, lánchasító vegyületek) 

- DNS támadáspontú vegyületek: többnyire a transzkripciót 

- RNS támadáspontúak: transzlációt gátolják 

sejtosztódás, sejtnövekedés lassítása, megakadályozása 

(rákterápia, mikroorganizmusok) 

Antimetabolitok 

- sejt normális metabolikus folyamatait gátolják 

- hatásmechanizmus: 

� endogén anyag helyébe lépve beépülés a természetes 

metabolikus folyamatba 

� metabolikus folyamatok valamely enzimjének gátlása 

- szerkezeti analógia a normál metabolitokkal 

- DNS szintézist akadályozó antimetabolitok: 

� antifolátok 

� purin antimetabolitok 

� primidin antimetabolitok 

236

1. Antifolátok 

- folsav: C 1-csoportok átvitele (purin nukleotidok, timidin) 

H 2N 

N 

H 

N 

N 

folsav 

NADPH + H + NADP - 

H 2N 

H 

N 

H 

N 

NADPH + H + 

5-metil-tetrahidrofolsav 

DHFR N 

DHFR 

N 

N 

N 

N 

H H 

O HN 

O HN 

O HN 

R 

R 

folsav dihidrofolsav (FH2) tetrahidrofolsav (FH4) - antifolátok: 

� folsavhoz hasonló szerkezet 

� DHFR enzimhez nagyobb affinitás 

H 

H 

NADP - 

� metabolikusan inaktív, oxidált állapotú folátok felhalmozódása 

� purin és timin nukleotidok szintézise gátolt 

(sejt növekedés gátlás) 

H 2N 

H 

N 

H 

N 

H 

H 

R 

237

- kis dózisban orálisan, nagy dózisban iv., gyors megoszlás 

- nincs KIR penetráció 

- rheumatoid arthritis és daganat terápia 

- nem kívánatos mh-ok: hányás, csontvelő, vese- és májszövet 

károsodás 

2. Purin antimetabolitok 

6-merkaptopurin 6-tioguanin 

- DNS, RNS szintézis gátlása 

- ribonukleotidokká alakulnak � fals nukleotidként beépülnek a 

DNS-be, RNS-be 

- alkalmazás: leukémia 

238

3. Pirimidin antimetabolitok 

- DNS szintézisben szerepet játszó egy vagy több enzim gátlása 

- emlőrák kombinációs terápiájában 

Interkalálódó vegyületek 

5-fluor-2’-dezoxiuridinsav 

(timidilát-szintáz gátlása) 

- DNS-hélixbe beékelődés � részleges széttekeredés 

- transzkripció, replikáció gátlás 

- sejtpusztulás (infekció, tumor) 

- sík szerkezetű aromás vagy heteroaromás vegyületek 

- H-híd, van der Waals erők, töltésátviteli kötések 

239

kinin klorokin 

doxorubicin 

Monofunkciós (egy reaktív csoport) 

Alkilező szerek 

- DNS egyik láncának felhasadása, károsodása 

Bifunkciós (két reaktív csoport) 

- egy DNS szálon belüli keresztkötés: 

� hélix torzulása, transzkripció gátlás 

- két lánc közötti keresztkötések kialakítása: 

proflavin 

� szomszédos guaninok közötti kovalens kötések 

� egymáshoz „ragasztott”szálak � replikáció, transzkripció 

gátlás 

240

A) nitrogén mustár és származékai 

CH 2CH 2 

Cl 

H3C N : H3C N 

H 2N 

HN 

Jellemzők: 

CH 2CH 2 

O 

N 

H 2C 

H 2C 

Cl 

N 

N H 

CH 3 

N 

Cl - 

CH 2 

CH 2 

N 

N 

H 

O 

N 

NH 

NH 2 

CH 2 

CH 2CH 2 

CH 2 

Cl 

7 

N 

N 

H 

H 2C 

H 2C 

Cl 

N 

O 

N 

guanin 

- kis stabilitás 

- magas toxicitás (fvs, vérlemezke hiány, mutagén, karcinogén) 

- inj. helyén irritáció 

- szelektivitás növelése, toxikus mh-ok csökkentése: 

B) chlorambucil, melphalan 

Cl - 

CH 3 

CH 2 

CH 2 

N 

N 

H 

NH 

NH 2 

O 

N 

NH 

NH 2 

241

C) ciklofoszfamid 

- tumorsejtek (foszforamidázok) 

Cl 

HS 

Cl 

N O 

O 

P 

NH 

ciklofoszfamid 

(prodrug) 

O 

H 

akrolein 

SO 3 - Na + 

cP-450 

(máj) 

Cl 

Cl 

Cl 

Cl 

N O 

O 

P 

NH 

4-hidroxi-ciklofoszfamid 

N O 

HO 

P 

NH2 foszforamid-mustár 

(aktív) 

2-merkaptoetánszulfonát akrolein 

D) egyéb 

+ 

+ 

OH 

nem enzimatikus 

aktiválás 

CHO 

taut. 

carmustine busulphan 

Cl 

Cl 

Lánchasító vegyületek 

- DNS-sel való reakció � fragmentáció 

- bleomycinek és analógjaik (glikoproteinek) 

- fej-nyaki tumor 

Cl 

N O 

O 

P 

NH2 O 

aldofoszfamid 

Cl 

N O 

O 

P 

NH2 OH 

O 

karboxifoszfamid 

(inaktív) 

S 

aldehid-dehidrogenáz 

CHO 

SO 3 - Na + 

242

Antiszenz gyógyszerek 

- új, specifikus lehetőség 

- szintetikus DNS, RNS fragmentumok 

- specifikus kötődés mRNS komplementer részéhez 

- specifikus proteinek szintézisének gátlása 

- eredetileg: rövid nukleinsav láncok 

- hátrány: 

� gyógyszerként alkalmatlan 

� gyenge kötődés a targethez 

� elbomlás (exo- és endonukleázok) 

� polianionos karakter miatt gyenge membrán diffúzió 

- megoldás: 

� kémiai módosítás 

� nukleotidlánc alapszerkezetének 

� cukorrészek természetének 

� bázisok szubsztituenseinek módosítása 

� vírusokkal összekapcsolt oligonukleotidok 

� szintetikus hordozóval (nanorészecskék, kationos lipidek) 

bejuttatott oligonukleotidok 

243

Rekombináns DNS technológia 

- adott, esszenciális protein képződését biztosító gén sérülése, hiánya 

� fehérje képződés gátolt (betegség) 

- pl. cisztikus fibrózis (kóros membrán protein) + egyéb örökletes 

betegségek 

- megoldás: 

� hibás gén helyettesítése 

� hiányzó fehérje gyógyszerként való bejuttatása 

Gén klónozás 

- baktériumok: ua. genetikai kód peptidek, fehérjék előállításához 

- képződési mechanizmus eltérő (kromoszómák + plazmidok) 

- plazmidok izolálása baktériumsejtből 

- izolált DNS specifikus hasítása (restrikciós enzimek) 

244

- gén klónozásban alkalmazott egyéb vektorok: 

� bakteriofágok 

� cosmidok (hibrid) 

- gén klónozás gyógyászati felhasználása: gén terápia 

� genetikai defektusok korrigálása 

� reprodukciós sejt 

� testi sejt (hemofilia, adenozin-deamináz hiány) 

� ritka, esszenciális természetes vegyületek „termeltetése” 

pl. humán rekombináns inzulin 

alapok: 

Dolly klónozása 

245

Gurdon: nukleáris transzfer módszer kifejlesztése (béka) 

gond: 

1. ebihalakból nem lettek békák (ok: ismeretlen) 

2. csak békákkal (ebihalakkal) reprodukálható kísérlet 

A differenciálódás csak békákban reverzibilis?? 

Keith Campbell (Roslin Institute) 

- sejt ciklusban rejlik a klónozási probléma oka 

a differenciálódás reverzibilis 

zygotaként viselkedő 

új sejt 

(osztódik, 

differenciálódik) 

246

alapgondolat: a nyugvó sejt jobb nucleus donor, mint a gyorsan oszódó 

1995 (Edinburgh) - haszonállatok genetikai módosításának ötlete 

cél: olyan genetikailag módosított állat „létrehozása”, amelynek teje 

terápiásan hasznosítható fehérjéket tartalmaz (cystikus fibrózis, 

hemofília) 

� Megan és Morag - embrionális sejtekből klónozással 

� Dolly (1996) - felnőtt testi sejtből klónozással 

módszer: szomatikus sejt mag transzfer 

276 ismételt kísérlet 

247

Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők 

1) alkalmazott gyógyszer 

� fizikokémiai és farmakológiai jellemzői 

� formulálása 

� dózisa 

� bevitelének helye és sebessége 

2) beteg és állapota 

a) élettani változások 

� kor 

� nem 

� tápláltsági fok 

� terhesség 

b) patológiás változások 

� társbetegségek 

� interkurrens betegségek 

c) allergia, idioszinkrázia 

d) genetikai státusz 

3. egyéb különböző tényezők 

a) együtt adott gyógyszerek 

b) alkoholfogyasztás, dohányzás, táplálkozás 

c) környezeti tényezők 

Életkor 

újszülött, csecsemő, gyerek: 

- testfelszín (BSA = body surface area) – nomogram 

- ECF térfogat 

dózis: mg/m2 0 1 5 10 felnőtt 

A = 1/2 of Head 9 ½ 8 ½ 6 ½ 5 ½ 3 ½ 

B = 1/2 of One Thigh 2 ¾ 3 ¼ 4 4 ¼ 4 ¾ 

C = 1/2 of One Leg 2 ½ 2 ½ 2 ½ 3 3 ½ 

248

újszülöttek gyógyszerérzékenységének okai: 

- gyengébb felszívódás 

- nagyobb víztartalom, eltérő megoszlás 

- fokozott kapilláris permeabilitás, barrierek fokozott átjárhatósága 

- vérfehérjék nagy része bilirubinhoz kötött 

(túldozírozás veszélye vagy icterus) 

- enzimrendszerek (mikroszomális!) éretlensége 

- glükuronsavas konjugáció éretlensége 

- csökkent vese kiválasztó funkció 

- kis farizom (im.) 

idős kor 

- tényleges gyógyszerfelhasználók 

- felesleges, kontroll nélküli, mértéktelen 

- gyógyszer mh-ok gyakoribbak 

- pszichoszociális eredetű problémák 

249

- csökkent víztér, relatíve nagy zsírtömeg, lassult keringés 

- gyakori elváltozások a cardiovasculáris rendszerben 

(szívizom csökkent vérellátása, hipertónia, szívkamrák csökkent 

működése) 

- felszívódás (csökkent bélperisztaltika) 

- megoszlás változás (albumin szint csökken, � 1-glükoprotein szint nő) 

- lassult metabolizmus, csökkent elimináció (vesefunkció romlás) 

- szervek, receptorok érzékenysége nagyobb néhány gyógyszerre 

Terápiás gyógyszer szint monitorozás (TDM) 

célja: � max. farmakológiai hatás elérése 

� min. idő alatt 

� minimális toxicitási kockázattal 

eredmény: � nem kívánatos gyógyszer mellékhatások 

� mortalitás 

� gyógyszer költségek 

� labor költségek 

Mikor indokolt a TDM? 

- ha a terápiás és toxikus dózis között kicsi az eltérés 

- ha a beteg rosszul együttműködő 

- ha megváltozik a beteg fizikai állapota 

- ha túldozíroznak valamit (digoxin mérgezés) 

- ha dokumentálni kell a gyógyszerszintet 

(gyógyszerkipróbálás) 

- ha királis gyógyszerről van szó (talidomid) 

leggyakrabban monitorozott gyógyszerek: - digitalisok 

- aminoglikozidok 

- antiepileptikumok 

- teofillin 

- antiarritmiás szerek 

Monitorozási technikák alapja: 

� vérben kialakuló gyógyszerszint meghat. in vitro vizsg.-tal 

� antigén + antitest � antigén-antitest komplex 

250

1. Radioimmunoassay (RIA) 

Kalibrációs görbe 

251

Kötött és szabad antigén frakció elválasztási lehetőségei: 

� antigén-antitest komplex adszorpciója vagy kicsapása 

� antitestek edény falához rögzítése, mosás 

� antitestek szilárd hordozóhoz (polisztirol gyöngy) kötése, 

centrifugálás 

előny: nagy érzékenység (10 -12 g) 

hátrány: radioaktív izotóp 

szilárd hordozón lévő antitest 

antigén 

felhasználás: hormonok, digoxin, tumormarkerek 

2. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 

Előny: � nagy érzékenység 

� nincs szükség radioizotópra 

Felhasználás: proteinek, hormonok, inzulin, kotinin meghat. 

252

3. Flourescence Polarization Immunoassay (FPIA) 

primer fény szekunder fény (ezt mérik) 

(490 nm) 

oldat 

Nem 

� zsír-izom arány 

� veseműködés 

� enzimaktivitás � metabolizmus (hormonális kül.-ek) 

férfiak: - glükuronid képződés gyorsabb 

- észterázaktivitás nagyobb (aszpirin) 

- alkohol-dehidrogenáz konc. nagyobb 

nők: máj jobban megterhelt 

Táplálkozás, tápláltsági fok 

- tartós éhezés � csökken a metabolizáló enzimek működése 

- kvalitatív is! 

- gyógyszer felszívódást, szervezeten belüli aktív konc.-t 

- étkezés előtt vagy után 

253

Terhesség 

- talidomid (állatkísérlet: nem ad mindig egzakt felvilágosítást) 

WHO becslés: 90% gyógyszerszedő (rendellenességek 2-3%-a) 

- magzatba jutás: méhlepény 

- kifejtett hatás: 

� közvetlen a magzatra 

� méhlepény működésének károsítása (erek konstr.) 

� méhizom összehúzás 

- magzatra gyakorolt hatás függ: 

� fejlődési stádium (1. trimeszter = 17.-57. nap) 

� gyógyszer hatáserősségétől 

� dózistól 

- eredmény: 

� vetélés 

� veleszületett fejlődési rendellenesség 

- terhesség alatt mellőzendő gyógyszerek listája (pl. citosztatikumok) 

- dohányzás: vetélés, kora és halva szülés, alacsony születési súly 

- alkohol: mikrokefália, arcfejl.-i és idegrdsz.-i rendellenesség 

- koffein: vitatott (???) 

- kokain: vetélés, agy-, vese-, nemi szerv rendellenesség 

- marihuána: nincs bizonyíték, újszülött kóros viselkedése 

- gyógyszerek farmakokinetikája megváltozhat: 

� felszívódás (lassult GI motilitás – digoxin) 

� megoszlás: 

� plazmavolumen, ECF kb. 50 %-kal ↑ 

� albumin konc. �, a 1-glikoprotein konc. ↑ 

� metabolizmus: magasabb progeszteron szint 

májban metabolizálódó gyógyszerek gyors inakt. 

254

- előny-kockázat mérlegelés 

Epilepszia: 

Terhesség és néhány krónikus betegség 

- veszély: magzati keringés károsodás 

- epilepszia ellenes szerek: teratogének 

- kell kezelés: carbamazepin (alsó terápiás határ közelében) 

Infekciók: 

- gyakori húgyúti fertőzések 

veszély: koraszülés, korai burokrepedés 

kezelés: penicillinek, cefalosporinok, nitrofurantoin 

- rubeola: szív- és belső fül károsodás 

- CMV: máj károsodás 

- toxoplazmózis: agy károsodás 

- AIDS (25%-ban magzati fertőződés) – zidovudin terápia 

- influenza (1. trimeszter) 

Diabetes mellitus: 

- veszély: koraszülés, terhességi toxémia, fertőzés, 

veleszületett rendellenességek 

- állandó vércukorszint ellenőrzés!! 

- terhesség alatt instabillá válhat, ill. gesztációs diabetes 

- csak inzulin!! 

Hipertónia: 

- veszély: csökkent méhlepény vérellátás és növekedés 

- eleve meglévő, vagy proteinúriával kísért terhességi toxaemia 

(preeklampszia, eklampszia) kísérője 

- biztonságosan alkalmazható szer: metildopa – Dopegyt R 

- Ca 2+ -csatorna blokkolók, ACE-gátlók és diuretikumok kerülendők! 

- ágynyugalom, iv. MgSO 4 

- ha gyógyszeresen nem szüntethető meg: szülés megindítása 

255

Hyperthireosis (Basedow-kór, tireoiditisz) 

- veszély: magzati tachycardia, növekedés visszamaradás 

- pajzsmirigy gátló szerek adása: magzati hipothyreosis, ill. golyva 

- gyógyszer legkisebb, de még hatásos adagját kell adni! 

(propiltiouracil) 

- vagy ált. elég a tüneti kezelés (�-blokkoló) 

Társbetegségek 

- elsősorban vese-, máj- és szívbetegségek 

- gyógyszer farmakokinetikája, farmakodinámiája megvált. 

(pl. akut GI-fertőzés) 

- gyógyszer szállításban szerepet játszó proteinek (albumin, 

� 1-glikoprotein) konc.-ja változhat � nő vagy csökken a 

szabad frakció konc. 

- májcirrhózis: - albumin konc. jelentősen ↓ 

- máj metabolizmus lényeges változása 

- enterohepatikus körforgás zavara 

- miokardiális infarktusban, és azt követően: 

- �1-glikoprotein konc. ↑ 

- akut és krónikus veseelégtelenség: 

- kiválasztás csökken 

256

1. Gyógyszerallergia 

Adverzfarmakológiai reakciók 

- ismételt bevitelt követő, eredeti hatástól intenzitásban és minőségben 

különböző, néha fatális kimenetelű nem várt reakció 

- keresztallergia - hasonló kémiai szerkezet 

- jellemzője: - nem dózis függő!! 

- túlérzékenység 

(régen: rózsaláz) 

- allergének: 

- teljes értékű 

- félantigén (haptén) 

- allergiás reakciók 5 típusa 

- leggyakoribb: I. típusú (ún. anafilaxiás) reakció 

pl. penicillin allergia: 

� 1000 gyógyszerallergiás reakció kb. 58 %-a 

� 10%-a halálos kimenetelű 

� parenterális: 

� fertőzések 

� penicillin 

� rovarcsípés 

� inhalációs: 

� por 

� pollen 

� szaganyagok 

� orális: 

� gyógyszerek 

(segédanyag is!!) 

� ételek 

Allergének fajtái 

� kontakt: 

� kozmetikumok 

� ékszerek 

� ruhák 

� foglalkozási: 

� hajfesték 

� krém 

� szőr 

� endogén (gennyes góc) 

gyógyszertoxicitás vagy allergiás reakció?? 

257

Általános allergiás tünetek: 

- hőemelkedés, láz 

- bőrvörösség 

- conjunctivitis 

- lokális ödéma, súlyos esetben: gége ödéma 

Gyakori előfordulási formái: 

� anafilaxiás sokk: 

szisztémás értágulat, ödéma, hörgő szűkület, vérnyomás esés, sokk 

(200-300 �g sub cutan adrenalin) 

� allergiás asthma bronchiale 

� allergiás rhinitis 

� atópiás dermatitis (allergén a keringés útján a bőrbe jut) 

Kezelés: 

- mastocyta membránstabilizáló (pl. Na-kromoglikát) 

- szimpatomimetikumok (oximetazolin, xilometazolin) 

- Ca 2+ 

- antihisztamin (dimenhidrinat, prometazin) 

- glükokortikoid (betametazon) 

- szelektív � 2-agonista (salbutamol, fenoterol) 

- oki terápia (allergén elkerülése, magaslati levegő, só barlang 

- ismert allergén hosszantartó, sub cutan adása 

258

2. Idioszinkrázia 

- első bevitelre adott, normálistól intenzitásában és/vagy minőségében 

eltérő biológiai válasz 

- dózis függő!! (ált. enzimek genetikai defektusa) 

pl. anomália: methemoglobin-reduktáz defektus 

(methemoglobinaemia: vas(III) - nem képes oxigént kötni 

normálisan: Hb 3%-a oxidálódik metHb-ná naponta, de ezt a 

metHb-reduktáz redukálja, így 1% alatt marad) 

lehet: � veleszületett 

� szerzett (pl. szulfonamidok, fenacetin) 

3. Polimorfizmus 

Egy enzimnek több olyan strukturális változata van, amely 

számottevő gyakorisággal fordul elő egy adott populáció-ban 

pl. glükuronsavas konjugáció polimorfizmusa (lassú és normális 

glükuronidálók) - paracetamol 

pl. alkohol-dehidrogenáz polimorfizmusa 

� London környéki populáció (3-5� aktivitás) 

� sárga rassz (0.7� aktivitás) 

4. Fokozott rezisztencia 

� kumarin rezisztencia: nem reagál a gyógyszerre 

ok: enzim gyorsabban metabolizálja 

� szteroid hormon rezisztencia: 5�-reduktáz hiány, terápia: DHT 

5�-reduktáz 

tesztoszteron DHT 

259

Kombinatív gyógyszerhatások 

Ha egy szer hatásának intenzitása direkt vagy indirekt effektus 

következtében valamilyen irányban (farmakológiai vagy toxikus) 

módosul egy másik gyógyszer jelenlétében. 

- monoterápia: ritka 

- kombinációs: � nincs interakció 

� szinergizmus 

(összegződő, potencírozó) 

� antagonizmus 

- interakció lehetőségei: 

� felszívódás 

� megoszlás 

� receptor kötődés 

� metabolizmus 

� kiválasztódás 

1. additív szinergizmus 

- két gyógyszer hasonló hatása algebrailag összeadódik 

- együttes hatás a két gyógyszer hatásának összege 

[A] x = 1, [B] y = 1 � [A] x/2 + [B] y/2 = 1 

- hatásukat azonos receptoron fejtik ki 

- ált. főhatás azonos (mh.-ok összegződése ritka) 

- mellékhatások csökkenthetők (dózisfüggően megmaradnak) 

célja: 

- főhatás biztosítása 

- nem kívánt mh. csökkentése 

pl. Triasept - Salvoseptil, Quinoseptil, Superseptil 

260

2. potencírozó szinergizmus 

- együttes hatásuk nagyobb, mint a két gyógyszer hatásának összege 

[A] x/2 + [B] y/2 > 1 

- nem szükségszerűen mindkét anyag rendelkezik az adott 

hatással 

- nem ua. receptoron keresztül fejtik ki hatásukat 

a) csak az egyik anyag rendelkezik hatással 

� megoszlás befolyásolása (tolbutamid, fenilbutazon) 

� metabolizmus gátlás: 

Augmentin (amoxicillin+ klavulánsav) 

Proadifen - barbiturát szedatohipnotikumok 

� kiválasztás gátlás (penicillin-Probenicid) 

b) mindkét anyag rendelkezik hatással 

morfin-atropin 

Enzim indukció 

- közel 200 kémiailag és farmakológiailag eltérő vegyület 

- tartós adagolás: cP450 enzimrendszer aktivitás fokozódás 

� gyorsítják más gyógyszerek metabolizmusát 

(hatástartam �) 

� gyorsítják saját inaktivációjukat 

� pl. fenobarbitál 3-4 napos nagy dózisú adagolása: 

� növeli a máj súlyát, proliferációt 

� mikroszomális fehérje állományt 

� cP450 mennyiségét 

� számos gyógyszer és endogén bilirubin metab. ↑ 

(felhaszn.: icterus terápia) 

� saját metab. ↑ (barbiturát tolerancia) 

261

Alkohol, dohányzás 

- alkohol: 

� akut: gyógyszerek (pl. KIR depresszánsok) 

metabolizmusát gátolja 

� krónikusan: számos kis méretű, hidrofób vegyület ill. saját 

metabolizmusát fokozza 

- dohányzás: enzim induktív hatású (kátrány) � egyes gyógyszerek 

(pl. teofillin) metabolizmusa fokozódik � nagyobb dózis kell! 

262

Gyógyszerkémia alapjai

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template ?