ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК - Terviseamet

ДепартаментЗдравоохраненияТРУДОВОЙСТРЕССИ РАКТарту/Таллинн2008ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК1

Настоящая работа затрагивает только скоротечнуючасть связей стрессовых механизмов образованияраковых клеток. Анализируется роль функций нейроэндокринныхи иммунных систем, а также генетическихизменений в развитии раковой опухоли.В описаниях исходят из различных стрессовыхфакторов, которые образуются в трудовой и жилищнойсреде. Приводятся примеры из проведенныхв мире результатов научных исследований.Составила: Эда Мерисалу, доктор медициныдоцент охраны здоровья труда и окружающейсредыТартуский Университет, институт охраны здоровьяРавила 19, Тарту 50411ISBN:Тарту/Таллинн, 2008Руководство составлено по заказу ИнститутаРазвития Здоровья в рамках стратегиирака на 2007 – 2015 годы.2 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ 41. СТАТИСТИКА РАКА 52. РАЗВИТИЕ И СИМПТОМЫ РАКОВОЙ ОПУХОЛИ 63. СТРЕСС КЛЕТКИ И РАК 73.1. ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС 73.2. КИСЛОРОД, СТРЕСС И РАК 73.3. МОНООКСИД АЗОТА, СТРЕСС И РАК 83.4. СТРЕСС, ЧАПЕРОНЫ И РАК 84. СТРЕСС, ИММУННАЯ СИСТЕМА И РАК 95. СТРЕСС, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И РАК 106. ФАКТОРЫ СТРЕССА И РАК 116.1 ПСИХО-ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС И РАК 116.2. ХИМИЧЕСКИЙ СТРЕСС И РАК 126.3. ЛУЧЕВОЙ СТРЕСС И РАК 136.4. БИОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС И РАК 147. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ СТРЕССА И РАКА 15ЗАКЛЮЧЕНИЕ 16СОКРАЩЕНИЯ 16ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 17ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК3

ВведениеИсследования показали, что 87% населения Эстониииспытывают стресс, а 38% связывают своенапряженное состояние с работой. В Эстонии70%людей сталкивается с очень напряженной обстановкойпо меньшей мере один раз в год, а 14% постоянноиспытывают сильный стресс (1, 2). СтатистикаСША утверждает, что половина населения несправляется со своими проблемами, а 90% жалобна здоровье связаны со стрессом (3). Если в 2003году социально-экономические затраты, обусловленныестрессовыми заболеваниями, оценивалиприблизительно в 18 млрд. крон (затраты на лечение,компенсации по болезни, недополученныйВВП, потери трудоспособности), то сегодня затратыеще больше (4). Затраты по стрессовым заболеваниямоценивались в США уже в 90-е годы в $ 25000 – 75 000 на человека в год (3). В конце предыдущегостолетия потери от стресса составили всего вАвстрии около 2 миллионов и в Великобритании80 миллионов рабочих дней в год (3, 5). Начинаяс 2005 года Агентура Безопасности и ТрудовогоЗдравоохранения (Occupational Health and SafetyAgenture - OSHA) признала стресс существеннымфактором трудовой среды, влияющим на здоровье(6).На развитие рака оказывают влияние многие стрессовыефакторы трудовой и жилой среды – химические,физические, биологические и психологические.В условиях чрезмерного стресса механизмрегуляции организма не в состоянии справлятьсяв достаточной мере с обезвреживанием накопившихсяпродуктов обмена веществ. На фоне истощениязащитных механизмов иммунные клетки нераспознают чужеродное вещество. В деформированныеклетки не поступает апоптоз и они получаютвозможность неограниченного перерождения.Ученые доказали наличие связи между стрессовымимеханизмами и раковой опухолью (7, 8).По данным Всемирной Организации Здравоохранения(2008) ежегодно от рака в мире умирает 7,6миллионов людей, что составляет 13% от всех показателейсмерти. Достоин внимания тот факт, что70% смертей от рака зарегистрировано в странахс низким и средним доходом. Эстония относитсяв Европе к числу государств со средним доходоми высокими показателями смертности (9). Еслиевропейская статистика показывает тенденцию квозрастанию смертности от рака в сторону первогоместа, то в Эстонии рак по показателям смертностина втором месте после сердечно-сосудистыхзаболеваний (10).4 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

1. Статистика ракаСтатистика США 2005 года показала, что раковыеопухоли составляют 1/4 смертности населениявсего мира, причем в 1/3 случаев у мужчин наблюдалсярак простаты и у женщин рак груди (11). Распространениерака в странах Европы постояннорастет (рис.1) (12).Ежегодно регистрировалось около сотни новыхслучаев рака легких и дыхательных путей у мужчин.Хотя число первичных случаев рака простатыи желудка составляет только половину от случаеврака дыхательных путей, эти показатели имеюттенденцию роста (рисунок 3).количество заболевших раком на 100000 жителей% 4,5Läti Латвия43,53Eesti ЭстонияLeedu Литва2,521,510,50EU10Taani ДанияSoome ФинляндияNorra НорвегияItaalia ИталияIirimaa Ирландия1985 1988 1991 1994 1997 2000PransusmaaФранцияРисунок 1. Распространение заболевания раком (%) в странахЕвропы в 1995-2002 гг (12)Показатели распространения рака в Эстонии (% отобщей заболеваемости) близки к средним по Европеи имеют тенденцию к постоянному росту. Выше,чем в Эстонии паспространяемость рака только вДании, Норвегии и Финляндии (рис. 2).1401201008060402001980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001Рисунок 2. Частота возникновения раковых заболеваний на100 000 жителей 1980-2002гг (12)Läti ЛатвияEesti ЭстонияLeedu ЛитваEU 10Taani ДанияPrantsusmaaФранцияBelgia БельгияIirimaa ИрландияLuksembourgЛюксембургItaalia ИталияHolland ГолландияAustria АвстрияHispaania ИспанияNorra НорвегияPortugal ПортугалияSaksamaa ГерманияSuurbritanniaВеликобританияKreeka ГрецияRootsi ШвецияSoome Финляндияuued juhud meestel 100 000 kohtaновые случаи у мужчин на 100 0001501005001992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000Kopsud, Лёгкие, hingamisteedдыхательные пути ПростатаЖелудок Кожа КишечникMagu Мочевой Nahk пузырь SoolestikРисунок 3. Динамика первичных случаев рака у мужчинЭстонии В 1992-2000 гг (12)Количество первичных случаев рака груди у женщиндвижется из года в год по восходящей линии(до 100 новых случаев в 2000 году). Углубляющаясятенденция роста наблюдается также у количествапервичных случаев рака кожи у женщин (рисунок4).новые случаи у женщин на 100 000грудь кожа желудоккишечник шейка маткиРисунок 4. Динамика первичных случаев рака у женщинв 1992-2000 гг (12)В Эстонии живет 35 000 людей с диагнозом рака.Ежегодно добавляется 6000 новых случаев рака,при этом 70% новых случаев имеют III – IV стадию.От рака умирают 3500 человек в год (13).ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК5

2. Развитие и симптомыраковой опухолиПатология рака рассматривается как процесс болезни,в случае которой в теле продолжается ростклеток с новыми биологическими свойствами. Перерождениеклеток опухоли считается бесцельными незамедляемым, а также мало или совсемне поддающимся нейрогуморальному контролю(14). Клинически в развитии рака выделяются двеосновных фазы (15): Предклиническая фаза отвечаетпервой части локалбных изменений, когдарак развивается клинически неустановимо, и этоможет длиться более 30 лет. Клиническая фаза начинаетсяс установлением первой клетки опухоли,и охватывает конец локальной фазы, расширениеграниц опухоли и развитие метастазов. Генерализацияможет длиться до 5 лет (рисунок 5).Возникновениепервой клетки ракаФакторыстресса1Предклиническая фазаКАНЦЕРОГЕНЕЗ9КлиническоепроявлениеПри ~ 10 клетках ракаПервыйметастазГенерализацияКлиническая фазаСМЕРТЬ при~ 10 12клеткахВ зависимости от инвазивности рака и масштабаметастазов выделяются четыре стадии развития.В первой стадии перерожденные клетки не прониклив соседние ткани и в лимфатических узлахредки метастазы (неинвазивная). Во второй стадиираковые клетки распространились из исходнойткани дальше в ткани тела и органы (инвазивная).В лимфатических узлах метастазы встречаютсяредко. В третьей стадии имеем дело с тяжелымсостоянием, при котором очаги рака и метастазышироко распространены. В четвертой стадии раковыеклетки инвазировались в кровеносные соседыи метастазы расположены по всему телу далеко отпервоначального очага.В случае раковой опухоли по большей части имеетместо карцинома или саркома. Карцинома (рак,возникающий из клеток эпителия) составляет 85%от общего числа раковых опухолей у взрослых.Саркома является раком, происходящим из связующихтканей и составляет около 2% раковыхопухолей. Раковая опухоль, развившаяся из костнойткани, является остеосаркомой. Генетическимутировавший из переродившихся белых кровяныхтелец или развившийся из костного мозга ракявляется лейкемией, она составляет 3,4% от всехформ рака. Лимфома развивается из лимфоцитови составляет 5,4% всех форм рака взрослых (16). Вразвитии раковых клеток определенную роль играетсовместная работа нейроэндокринной и иммунойсистем (рисунок 6).Рисунок 5. Фазы развития раковой опухоли в зависимости отклинической картиныНа основе локализации раковых клеток, метастазови общих проявлений симптомы разделены натри группы: 1) локальные признаки – опухание, окровавленность(геморрагия), изъязвление, боль.Перерождение раковых клеток может давить насоседние ткани, обуславливая пожелтение кожиили глаз; 2) метастазы – увеличенные лимфоузлы,кашель, кровавые отхаркивания, увеличениепечени,боль в костях, поврежденная фактура костнойткани и неврологические симптомы; 3) системныепроявления – потеря веса, отсутствие аппетита,усталость, похудение, ночная потливость,анемия и паранеопластические изменения – тромбози гормональные изменения (14).Степень дифференциации клеток опухоли и клиническаясторона тесно связаны и на этом основанииопухоли разделяют на доброкачественныеи злокачественные. Поскольку у злокачественныхопухолей малое сходство с исходной тканью, тоона недифференцирававшаяся или несозревшая.У доброкачественных опухолей в значительнойстепени сохраняется похожесть с тканью, откудаони происходят и их рассматривают как дифференцировавшиесяили созревшие опухоли (15).Иммунная системаКлеткиРисунок 6. Связи между нейроэндокринной и имуннойсистемами и раковыми клеткамиНейроэндокриннаясистемаВсе системы органов заняты в этой сети тройныхсвязей, направляя течение передающих сигналови функций клетки (14). Поэтому развитие раковыхклеток является несамостоятельным и не поддающимсясистемам регуляции процессом, а тольковыражением системной совместной работы различныхуровней тела (17). Глубже изучив эти системныеизменения можно сознательно влиять нарост раковых клеток.6 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

3. Стресс клетки и рак3.1. Оксидативный стрессНосителями оксидативного стресса являются свободныерадикалы – сверхреактивными являютсямолекулы или фрагменты молкул, по меньшеймере, с одним непарным электроном. Хотя времясуществования свободных радикалов короткое(пара секунд), они вызывают быстротекущие цепныереакции: один свободный радикал порождаетряд новых свободных радикалов.Хотя оксидативные стрессоры необходимы в малыхколичествах организму для нормального функционированияи обычно находятся под строгимконтролем, чрезмерное и неконтролируемое образованиеоксидативных стрессоров опасно дляорганизма. Чем продолжительнее и глубже оксидативныйстресс, тем большие повреждения онинаносят структурам биомолекул. Повреждаютсялипиды, белки, нуклеиновые кислоты и углеводы,что ведет к повреждению клеток и тканей.Наиболее чувствительными к оксидации являютсяокружающие наши клетки богатые липидамимембраны. Поскольку липиды состоят из жирныхкислот, то они являются предпочтительными целямидля штурма свободных радикалов. Результатомявляется пероксидация липидов, в ходе которойвозникают скопления свободных радикаловжирных кислот (гидроксипероксиды, альдегиды),обуславливающие повреждение клеток и тканей.Оксидативными стрессорами или про-оксидантамимогут быть ионы железа, меди, свинца, ртути идругих металлов, которые попадают в организм сзагрязненными воздухом, пищей и водой. Оксидативнымистрессорами оказываются также многиелекарства (парацетамол, часть антибиотиков). Оксидативныйстресс обуславливают также физическиефакторы, такие как радиоактивное и ультрафиолетовоеизлучение и микроволны (18).3.2. Кислород, стресс и ракКислород является необходимым для жизни элементом,переизбыток или недостаток которогообуславливает стресс организма. Недостатоккислорода (ишемия) в тканях является причиноймногих заболеваний, в т.ч. раковой опухоли. Локальнаякислородная среда и усвоение его клеткойопределяет образование или уничтожение кровеносныхсосудов. Сосудистый гомеостаз в случаерака регулируется О2-зависимым фактором роста.В случае гипоксии ключевыми операторамиклеточной сигнализации являются фактор транскрипции(TF) и индуцированный гипоксией фактор(hypoxia induced factor,HIF). Они регулируют в ядре клетки генную экспрессию,кодируя эритропоэтин. Это побуждает кувеличению числа красных кровяных телец и улучшаеттаким образом способность крови транспортироватькислород. HIF включает в клетке глюкозув цикл анаэробного обмена веществ, делая митокондрдыхательного цикла более экономичным.Соответствующее гентическое кодирование обеспечиваетпод влиянием HIF наличие надежныхтранспортировщиков глюкозы, энзимов, лактат- ипируватдегидрогеназа. Последний способствуетнаправлению пирувата в цикл митокондра. Гипоксияувеличивает производство реактивных частицкислорода (RHO) в митокондрах, которые, в своюочередь, стимулируют превращение 2-валентногожелеза в 3-валентное (Fe 2 +›Fe 3 +). После этого действиеHIF в клетках стабилизируется (19).Клетки раковой опухоли требуют большого количестваэнергии, вследствие чего в раковых клеткахдоминирует анаэробный процесс гликолиза. ОттоВарбург (Otto Warburg, 1920) открыл, что в раковыхклетках глюкоза обращается в пируват и далеев молочную кислоту. Если в нормальных тканяхпируват входит в цикл трикарбоксильной кислоты(Кребса) митокондра, и в процессе оксидативнойфосфорилизации в митокондрах образуется 6 CO2и 32 ATP молекулы, то в раковой клетке этот процесспревращения дает на одну молекулу глюкозытолько 2 молекулы АТР. Удивительным образомклетки опухоли всегда выбирают такой механизми при наличии достаточного количества кислорода(эффект Варбурга). Такой выбор пути гликолизаявляется парадоксальным.В результате анаэробного гликолиза в раковыхклетках увеличивается накопление молочнойкислоты и CO2. Обусловленная недостаточноразвитой сетью кровеносных сосудов, вокруг раковыхклеток образуется более кислотная среда(pH=7,2-7,4) по сравнению с нормальными тканями(pH=6,2-6,8), к чему раковые клетки должныприспособиться. Для устранения водорода и лактатамеханизмы равновесия pH раковой клеткизапускают для сохранения жизни множественныетранспортировочные, энзимные и перекачивающиесистемы. С помощью энзима карбоангидразы(семейство Zn-металлоэнсимидов) СO2 превращаетсяв угольную кислоту (HCO3), вследствие чегорН внутренней среды клетки возрастает и раковыеклетки обеспечивают условия сохранения жизни.Но при этом кислотная среда и отсутствие кислородаактивируют металлические процессы, которыеразрушают сеть раковых клеток. Эти фракцииклеток попадают в круговорот крови и лимфы и способствуют возникновению новых метастазов.Следовательно, гипоксия, как активатор HIF, провоцируеттакже возникновение метастатическогофенотипа рака (20).ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК7

3.3. Монооксид азота, стресс и ракМонооксид азота (NO°) впервые описан, как фактор,вызывающий исходящее из эндотелия расслаблениегладких мышц. NO° участвует в реакцияхнервной и имунной систем, а также во многихпатофизиологических процессах (болезни сердца,гипертензия, инфаркт, нейродегенерации, нарушенияэрекции). NO° является газообразным электрическисвободным радикалом, имеющим биоактивныесвойства.Он может легко диффундировать через клеточныемембраны, вследствие чего его называют каквнутриклеточной, так и межклеточной сигнализационноймолекулой (21). Монооксид азота синтезируетсяиз L-аргинина аминокислоты с помощьюNO-синтазов (NOS). Физиологическое действиемонооксида азота зависит от изоформ NOS. nNOS(NOSI) митокондра в клетках центральной и периферическойнервной системы. Он является такженейротрансмиттером пищеварительного тракта,регулирует ответную реакцию на глютамат, влияетна кровоток, расслабление сфинктера мочевогопузыря и эрекцию. Индуцирующий iNOS (NOSII)синтез регулируется на уровне транскрипции подвлиянием стимулирующих воспаление цитокинов.Он является единственным NOS, производящимустойчивый NO°, который участвует при бактериальномзаражении в воспалительной реакции, атакже в неспецифической имунной реакции. eNOSнаходится, главным образом, в клетках эндотелия.Он регулирует кровообращение и давление крови,а также активность кровяных телец. Синтез обоихNOS (eNOS, iNOS) зависит от Са 2 +кальмодилина иони синтезируют NO° с коротким временем жизни(неустойчивый). Участие последнего обнаруженов случае оксидативного стресса и поврежденияДНК, нарушений энергетического и кальциевогообмена веществ, и в случае нарушения функциймитокондра, где он способен как сохранять апоптоз,так и способствовать ему.В межклеточных связях NO° связан с переносящимиэнзим металлами. Он изменяет активностьопределеннах белков. Если NO° реагирует со свободнымирадикалами кислорода, то образуетсяпероксинитрит. NO° поворачивает окисление ДНК,белков и липидов и восстанавливает поврежденияэнзимов. Посредством NO° усиливается действиекининов в вазодилации, увеличивается проходимостькровеносных сосудов и активность нейроновчувств (21).3.4. Стресс, чапероны и ракЧапероны или белки теплового шока (Heat shockproteins, Hsp), регулируют рост клетки при синтезебелка в нормальных условиях, стабилизируя инаправляя функции и движение свежепроизведенныхбелков в клетке в ее различные структуры (22).Участвующие в синтезе белка чапероны эндоплазматическойсети называются белками контроля качестваклетки. Они направляют упакованные белкив секреторную цепь, а неправильно упакованныебелки обратно в цитозол для их разложения в убикитин-зависимуюпротеасому (23). Чапероны являютсябелками, которые ассистируют при упаковкеили распаковке других макромолекул, но сами онине входят в состав непосредственного звена этойцепи изменений.Большинство чаперонов являются стрессовымибелками, которые называют батареей генов. Многиеиз этих белков называются также молекулярнымичаперонами (molecular chaperones), потомучто они играют важную роль в приспособляемостигомеостаза клетки к стрессам среды и физиологическимфакторам (тепловой удар, оксидативныйстресс, генотоксический шок, вирусная инфекцияи гипоксия) (24). Чапероны увеличивают защитнуюспособность клетки и способность оставатьсяв живых в условиях, где требуются энергетическиезатраты в увеличенных количествах (25). В условияхстресса (гипоксия, тепловой стресс) увеличившийсяHsp защищает экспрессию в клетку, стабилизируяплохо или совсем не упакованный синтезбелка и давая время для исправления возникшихповреждений, давая возможность для воспроизводстваповредившихся белков.Названия и функции стрессовых белков (Hsp) зависятот их молекулярной массы и их взаимнойсовместной работы (Фото 1). На основе молекулярныхвесов выделяются Hsp27, Hsp40, Hsp70,Hsp90 (26). Hsp27 являются малоразмерными ивместе с кристалинами защищают белок от агрегации.Перепроизводство Hsp в раковых клеткахдает возможность раковым клеткам приспособитьсяк стрессовым условиям и остаться живыми,затормаживая апоптоз и давая возможностьобразование агрессивного фенотипа раковыхклеток. Его увеличенную экспрессию связывают сраком груди, яичников и предстательной железы.Противоапоптозное действие Hsp27 проявляетсяв его совместном действии с белком смерти клеткии торможении синтеза энзима апоптозома (27).Hsp27 и Hsp70 совместно решают, направить клеткув апоптоз или нет.8 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

градиент хемокинов. Использование раковымиклеткамиспецифического тканевого фактора хемотаксисапоказывает, что развитие рака не является случайным(34, 36).Лимфоциты отвечают за специфическое распознаваниегенов. Т-клетки происходят из вилочковойжелезы, В-клетки – из стволовых клеток костногомозга – они скапливаются в селезенке и лимфатическихузлах. В случае стресса катехоламины вынуждаютлимфоциты уходить из мест их скопленияв кровь, но при этом затормаживая их функцию.Цитоксические Тс клетки участвуют в распознаванииантигенов и уничтожении зараженных клеток.Они распознают изменения также на поверхностираковой клетки.Фото 1. Белки теплового шока (Heat shock proteines Hsp).Hsp40 и Hsp70 (фото 1) связаны с превращениемаденозинтрифосфата (АТР) в аденозиндифосфат(АDP) , который необходим для стабилизации свежеобразованныхполипептидов и направленияиз рибосом в эндоплазматическую сеть или митокондр.Hsp обнаружен также в генах бактериофагови бактерий, где играет важную роль в репликацииДНК.Hsp90 известен как интригующий главный артистстрессовых белков, так как он участвует в передачемногих клеточных сигналов. Совместно с тирозинкиназидамиHsp90 обслуживает рецепторыстероид-гормонов, киназы ключевых сигналов,фосфатазы, транскрипционные факторы и другиерегуляторные компоненты клеточного цикла (23).4. Стресс, иммунная система и ракВоспалительный процесс в организме создаетподходящую почву для возникновения раковойопухоли черех механизмы реакции воспалительныхмедиаторов (28, 29). Балквилл и Мантованиизучали теорию связи воспаления Вирхова и рака.Они нашли, что у лейкоцитов есть притяжение краковым клеткам, что обуславливают освобождающиесяиз раковых клеток хемокины (30).В иммунной реакции самой важной является миграциялейкоцитов, что позволяет раковым клеткамуклониться от иммунной реакции или усилитьдействие иммунного механизма. Между способствующимивоспалению хемокинами (цитокинами)и развитием раковых клеток есть крепкая связь(31,32). Хемокины являются посредниками в возникновенииметастазов в органах, где существуютрецепторы, чувствительные к соответствующемухемокину (лийганд) (33, 34, 35). Раковые клеткииспользуют при рассеивании своих клеток в телеПротивоопухолевая активность В-клеток основываетсяна их способности производить антителапротив опухолевых клеток как антигенов, и посредствомэтого активировать другие компонентыиммунной системы. В-лимфоциты отличаются отобычных антител потому, что они могут справитьсяв общем случае с любым попавшим в организмчужеродным телом. В-лимфоциты производят белокинтерлейкин 12 (IL-12), который, в свою очередь,заставляет клетки-убийцы (natural killer, NK)нападать и уничтожать возникшие в теле клеткиопухоли.Хронический стресс, тревога и депрессия обуславливаютуменьшение количества как Т-, так иВ-клеток, затормаживая иммунную реакцию и даваявозможность проявлению раковых клеток (37,38). В случае стресса ослабляется бдительностьТ-клеток в отношении размножения раковых клеток,вследствие чего снижается цитотоксичностьNK-клеток и замедляется производство цитокинов.Под влиянием стресса уменьшается также производствоВ-лимфоцитов, вследствие чего уменьшаетсясинтез хемокина IL-12 и падает активность–клеток (14). При старении организма с дегенерациейвилочковой железы в организме уменьшаетсяспособность Т-клеток к полиферации и дифференциации,и это увеличивает риск образованияраковых клеток. Интенсивность Т-клеточной инфильтрациив раковом очаге тем выше, чем нижестадия рака (16).При стрессе ответная реакция NK-клеток и распределениев различные органы существенно зависятот стероидныз гормонов и катехоламинов. На основанииколичества NK-клеток в селезенке илисистеме кровообращения нельзя также оценитьвозможность элиминирования раковых клеток изорганизма. В исследованиях не определено, обуславливаетсяли цитолиз раковых клеток увеличениемNK-клеток или ростом их цитолитической активности.Число NK-клеток, как реакция на сигналТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК9

роста или в случае апоптоза, может изменяться втечение минут до дней.Увеличенный риск развития раковых клеток обнаруживаетсявообще в случае иммунной недостаточностии дефицита иммунноглобулина (IgA). Нои при сильной иммунной реакции рост раковыхклеток может стать интенсивнее. Также раковыеклетки высвобождают цитокины, подавляющиеактивность макрофагов и лимфоцитов. В результатеможет образоваться т.н. иммунная толерантность,при которой иммунная система не боретсяс раковыми клетками. Парадоксально может такжеувеличиться рост раковых клеток, если раковыеклетки вытесняют соответствующие цитоксины,которые стимулируют размножение и рост раковыхклеток (39). Антигенами раковой клетки могутбыть также белки, обычно регулирующие рост исохранение жизни клетки, но превращаются в образующиерак онкогены. Например, энзим тирозиназможет в больших количествах превращатьмеланоциты в раковые клетки, из которых развиваетсямеланома (40).Макрофагами являются маленькие белые кровяныеклетки, которые, приклеиваясь к поверхностираковых клеток, впрыскивают в раковые клеткитоксические вещества, которые их и уничтожают(Фото 2).Контроль иммунных механизмов над метастазамиважен в той фазе рака, когда организм не можетсправляться с начальными очагами рака.Фото 2. На раковых клетках и вокруг макрофагиВ условиях же гипоксии макрофаги стимулируютопухолевые клетки производить белки, которыеблокируют возникновение метастазов. Однако частоотмечалось, что также оперативное вмешательствос целью удаления ракового очага запускаетосвобождение фактора роста из раковых клкиок иих посев в систему кровообращения. Хирургическийстресс обуславливает сдвиг про-ангиогенногоравновесия и новые метастазы образуются быстрее(41, 42).5. Стресс, генетическиеизменения и ракВ условиях стресса на различных уровнях клеткимогут возникать генетические изменения. Потеряхромосомы может обусловить мутацию, изменивотдельные нуклеотиды ДНК. Носителями такогоизменения могут быть онкогены, которые представленыкак нормальные гены или поврежденныегены с изменившимися свойствами. В обоихслучаях ген-экспрессия запускает под воздействиемвнешних сил малигный фенотип раковых клеток.Тормозящие неопределенное разрастаниегены уменьшают возможность деления клеток, нозачастую они повреждены в из-за генетическихизменений, возбуждающих рак. Таким образом,опухолевый генез или рост раковых клеток запускаетсяв результате названных мутаций или приповторном повреждении нуклеотидного порядкагенома ДНК. Генетические изменения ускоряютнеконтролируемое размножение клеток (пролиферацию)и обуславливают углубляющееся увеличениеколичества мутаций. Запуску этого процессапомогает сниженная цитоксичность иммунныхклеток и уменьшившаяса способность сигналысмерти клетки (апоптоз). Мутации начинаютсяс гибели хромосом или их геномного усиления,при котором копируются во множестве маленькиехромосомные локусы, где располагается одинили больше онкогенов. Транслокация имеет местотогда, когда ненормально сплавляются между собойуже 2 хромосомных региона. Например, присплавлении 9-ой и 22-ой хромосом возникает хроническаямиелоидная лейкемия, в случае которойначинается производство онкогенной тиросинкиназы.Повреждение отдельного гена может начатьсяс его интеграции с ДНК или происходящимиз ретровируса геномным материалом в результатечего запускается экспрессия онкогенов вируса вповрежденной клетке (14).Эпигенетическое возникновение раковой клеткиобъясняется тем, что изменения генной экспрессииполучают начало от немутативных измененийДНК. Если обычно онкогены ДНК вследствие метилированияведут себя тихо, то из-за измененийпроцесса метилирования может запуститься аберрантнаяэкспрессия онкогенеза.Онкогенез запускает рост клетки несколькими способами– через гормоны и химических посредниковзапускается процесс митоза. Сигнал, перенесенныйс гормонного рецептора на поверхностьклетки достигает ядра клетки, стимулируя изменениятранскрипции гена. Онкоген сам зачастуюпроизводит митоген или участвует в транскрипцииДНК, производя белки и энзимы, отвечающиеза производство биохимических соединений (14).Факторы, тормозящие раковую клетку являются,в общем, факторами транскрипции, которые акти-10 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

вируются при раковом стрессе или поврежденииДНК. Свободно плавающие в плазме клетки генныефракции активируют энзимы и сигнальныесистемы, которые активируют опухолево-супрессорныегены (TSG). Одним из важнейших TSGявляется белок р53 – фактор транскрипции, активирующийсяв случае нескольких клеточных стрессоров(гипоксия, УФ-повреждение), регулируя делениеклетки и апоптоз. По гипотезе Варбурга, р53играет важную роль там, где раковые клетки длясвоего роста используют путь получения энергиичерез анаэробный гликолиз (14).Известны более 100 онкогенов и 25 опухолевыхсупрессоргенов. Измененный опухолевый супрессоргенр53 идентифицирован независимо от типарака почти у половины пациентов с раковым заболеванием.Поэтому р53 известен под названиемсторож генома (Guardian of the Genome) и молекулярныйполицейский (molecular policeman). Аименно, р53 обуславливает, в случае поврежденияДНК, остановку клеточного цикла и репатриациюДНК. Распознающие повреждения гены фосфорируютр53, что затем останавливает размножениеклетки и индуцирует исправляющие ДНК гены. Вслучае, если репатриация не удалась, р53 направляетапоптоз клетки. В случае потери гомозиготногор53 повреждение ДНК не исправляется мутациисохраняются и изменение в злокачественную сторонуполучает дополнительный толчок (43, 44).Обычно онкогены являются доминантными, посколькуони содержат доминантные мутации функций.Мутировавшие опухолевые супрессорыявляются рецессивными, так как они содержатмутации утраченных функций. Поражение алеляединственного опухоле-супрессорного гена можетвызвать образование раковых клеток. Это называетсяхаплонедостаточностью и оно образуетсяу людей старшего возраста. Превращение в организменормальных тканей в раковые клетки являетсясоматической эволюцией раковой опухоли.Образование раковых клеток на принципе естественногоотбора, когда образуются клетки с новымигенетическими свойствами, начинающие размножатьсяназывается клональной эволюцией.6. Факторы стресса и ракБольшое количество стрессовых факторов можетстать причиной генетических повреждений. В 2007году Международное агентство исследованийрака(IARC, International Agency for Research on Cancer)идентифицировало 415 известных и предполагаемыхканцерогенов, которые разделяются на химические,физические и биологические факторы(45). До сих пор не упоминались как содействующиезаболеванию раком психологические факторы(рабочий стресс, перегорание), которые являютсяосновой духовной и физической усталостии ослабления механизмов адаптации. Действуяодновременно, стрессоры часто усиливают действиедруг друга, содействуя превращению клетокв опухолевые.Доказано, что возникновению рака способствуетвлияние связанных с работой опасных факторовв виде токсичных веществ, излучения, бактерийи вирусов. Важную роль играют так же индивидуальныефакторы: наследственность, возраст, пол,состояние здоровья.6.1 Психо-эмоциональныйстресс и ракХотя психологические факторы трудно отделить отдругих причин заболевания раком, доказано, чтосильная психотравма или хирургическая операциямогут стать причиной начала процесса возникновенияопухоли. Многие психические и физическиевоздействия на подопытных животных, напримертеснота места содержания, поднимание на руки,раздражение ускоряют развитие раковых клеток.Однако доказано и противоположное – например,в очень холодных условиях развитие раковых клетоку крыс замедлялось (46). В случае психо-эмоциональногонапряжения, гормоны стресса воздействуютнепосредственно на раковые клетки, иуменьшается способность клеток восстанавливатьпроявившиеся повреждения ДНК (39).Пример 1. Женщин в возрасте 30-50 лет, к которымна работе предъявляются высокие требования,заболевших раком груди, на 30% больше, чем тех,которые считают, что справляются с работой хорошо.Это доказало исследование, проведенное вШвеции в 1999-2004 годах. В процессе проверкиздоровья рак груди был диагностирован у 767 женщиниз 36000. Среди больных раком груди женщинв 30% случаев на первом месте причиной была богатаястрессами работа, затем алкоголь, количестводетей, возраст, вес и другие факторы (48).Пример 2. В 1968-1969 годах в Швеции были опрошены1350 женщин в возрасте 38-60 лет, которыеза последние пять лет, испытывали стресс на работеили дома в течение месяца. Период наблюденияпродолжался 12 и 24 года. Результаты показали,что в стрессовой группе (n=456) рака груди (n=24)на 5,3% и в группе не экспонированных стрессом(n=894) 2,5% рака груди (n=23). Исследования доказалисвязь стрессов и увеличения риска заболеванияраком (13).Также обнаружено, что у людей работающих в ночнуюсмену замедляется синтез мелатонина (эндогенныйантиоксидант), который обладает действием,стимулирующим активность неопределенногоТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК11

супрессоргена PER2. Последний замедляет активностьядерных рецепторов раковых клеток груди икак следствие – развитие раковых клеток (47).Психо-социальные факторы стресса не только поражаютиммунную систему, но и ухудшают прогнозракового заболевания. Как высокое психо-эмоциональноенапряжениеили депрессия ослабляют сопротивляемость организма,так и хронические инфекции и воспаленияиграют важную роль в патогенезе злокачественнойопухоли, обуславливая ангиогенез раковыхклеток (29).6.2. Химический стресс и ракСоприкосновение с химическими веществами можетстать причиной генных мутаций, хромосомныхизменений и повреждения ДНК. В клетках раковыеизменения образуются пофазно (Рисунок 7).ИНИЦИАЦИЯСТИМУЛЯЦИЯМетаболическоеЭкскрецияактивированиеДетоксификацияЭлетрофильные посредникиРепарация ДНКСоединяются с ДНК и денатурируют ееЗдоровая клеткаСмерть клеткиУстойчивое повреждениеДНК Инициированная клеткаПролиферация клетки,изменение дифференцированияпреднеоплазный клон клеткиПролиферацияКанцерогенЗлокачественная опухольдетоксификацияДополнительные измененияРисунок 7. Процесс канцерогенеза и этапы развития прихимическом стрессе.В первой фазе (инициация) при попадании канцерогена,организм пытается справиться с ядом,метаболизируя его, нейтрализуя и выводя из организма.Однако в процессе метаболизма яда,возникают биоактивные соединения, которые, попадаяв клетки, способствуют денатурации ДНК.Постоянные генетические повреждения создаютпредпосылки пролиферации клетки.Во второй фазе (стимуляция), формируется преднеоплазменныйклон клетки, который под дополнительнымвлиянием превращается в процессобразования недоброкачественной опухоли (рисунок7).Международная Агентура исследования рака(LARC) разделяет канцерогены на четыре большиегруппы(50):• Группа 1: факторы, безусловно канцерогенныедля человека (87).• Группа 2А: факторы, вероятно канцерогенныедля человека (64).• Группа 2 В: факторы, которые могут быть канцерогеннымидля человека (64).• Группа 3: факторы, которые нельзя классифицироватьпо их канцерогенности.• Группа 4: факторы, вероятно не канцерогенныедля человека.По механизмам воздействия канцерогены можноразделить на две большие группы: реагирующиес ДНК или генотоксичные и не реагирующие с ДНКили эпигенетические канцерогены. А так же группаеще не классифицированных канцерогенов,которые не реагируют с ДНК и не относятся к эпигенетическимфакторам. Генотоксичными называютсявещества, под воздействием которых могутобразовываться кислотные реактивные вещества,которые оказывают влияние на наследственныефакторы клетки, вызывая мутации. Так же можетускориться нормальное деление клетки или нарушаетсяиммунная защита клетки, что в свою очередьприводит к росту опухоли. Генотоксичныеканцерогены делятся в свою очередь на действующиенепосредственно или косвенно.Непосредственно влияющие канцерогены оченьэлектрофильны, они атакуют богатые электронамиклеточные компоненты, такие как ДНК, РНК ибелки: многие металлы и ионы металлов (никель,хром, кобальт, свинец, марганец и др.). Косвеннымканцерогенам или проканцерогенам необходимапредварительная метаболическая активация, чтобы стать реактивными. К этой группе относятсябольшинство химических канцерогенов: полицикличныеароматические углеводы, ароматическиеамины, N- нитрозосоединения, природные канцерогеныи др. Общеизвестные ДНК-реактивные канцерогены– табачный дым и афлатоксины, содержащиесяв заплесневевших продуктах питания.Негенотоксины или эпигенетические канцерогенынапрямую не изменяют основную структуру ДНК,но могут стать причиной изменения активностиотдельных генов, например, при активизации гистонапроисходит перестройка хроматина (51). Онимогут стимулировать модификацию гормонов,синтез ДНК, иммунитет и т.д. К ним относятся пестициды,пластик, асбест, азатиоприн, диэтилстильбэстрол,иммунносупресивные лекарственныепрепараты, эстрогены и многие оральные контрацептивы.12 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Механизмы действия неклассифицированных канцерогеновеще до конца не ясны, и поэтому ихневозможно отнести к каким-либо определеннымгруппам (52). Канцерогены, действующие черезобмен веществ, это компоненты мышьяка, бензол,малообработанные минеральные масла (масласланца). Химикаты бензидин и 2-нафтиламид, используемыев производстве анилиновых красителей,являются причиной рака мочевого пузыря(53). Азокрасители это синтетические канцерогены,к которым относится и 4-диметиламиноазобензол,который раньше добавляли в масло для приданияжелтого цвета. Многие ароматические амины можнонайти и сейчас как в пищевых красителях (сладости,напитки), так и в красках для волос (52).Пример 1.На восточном побережье Америки исследовалипорядок и частоту окраски волос беременныхженщин и искали связи с появлением опухолив мозге родившихся у них младенцев. Поднаблюдение взяли 540 биологических матерей молодыхлюдей моложе 20 лет с опухолью в мозге, идля сравнения контрольную группу из 801 человека.Но результаты не дали ни одного достоверногодоказательства связи между возникновением опухолии окраской волос. В то время как связь междукрасками для волос, использовавшимися до 1970года, и опухолью в мозге подтверждена (54).Канцерогенными оказались и многие иммунносупрессивныепрепараты, содержащие алкиловыесоединения, часто способствующие заболеваниюлейкемией. Обнаружено, что у пациентов с трансплантациейорганов, которых лечили циклоспориномА, чаще появлялась лимфома. Также гормональныепрепараты (эстроген), принимаемыедля облегчения страданий во время менопаузы илечения остеопороза, могут вызвать различныеопухоли (рак груди, опухоль эндометрия). Естьпрепараты, которые сами напрямую не вызываютрак, но в комбинации с другими факторами способствуютего появлению. Так проявился большойриск заболевания раком кожи при приеме известноголекарства от псориаза бероксана одновременнос действием длинноволнового УФ- излучения(52).В медицине в отношении профессионального отравлениянаиболее опасными являются отделенияхирургии, анестезиологии, патологии и онкологии.Как анестезирующее средство использовали закисьазота или веселящий газ (N2O) и многие галогенныегазы (энфлюран, изофлюран, севофлюран),которые при использовании масочного наркозаобусловили высшую экспозицию для работниковдетской хирургии. Действие анестезирующих газовувязывают с оксидативным стрессом, которыйвлияет на репродуктивную систему (спонтанныеаборты, низкий вес новорожденных младенцев,врожденные уродства). Эти яды способствуют поражениюнервной и иммунной систем, кроветворныхорганов, печени и почек (55,56). Анестезиологическиегазы могут комбинироваться с тканевымимакромолекулами и превратиться в химическиеканцерогены (57). Для персонала операционногоотделения лазерный дым (CO2 –лазер) являетсяпереходным вектором для развития раковых клеток(58). Хроническим действием энфлюрана являетсяторможение лейкопоэза (гранилоцитопенияи лимфоцитопения) (59). Пыль, освобождающаясяпри изготовлении костного цемента, используемогопри ортопедических операциях, имеет мутагенные,канцерогенные нефротоксичные действия(60).Многие канцерогенные вещества используются вработе лабораторий патологии. Соединения хрома,используемые при обработке тканевых препаратов,оказывают цито- и генотоксичное воздействиена клетки легочного эпителия работника (62).У экспонированных формалинами работников лабораторийпоявляется больший риск расстройстврепродуктивных и кроветворных органов, опухолейслизистой носа, возникновения лейкемии ипоражения клеток печени (63, 64). Многие дезинфицирующиерастворы содержат формальдегиды,канцерогены 3 группы. Измерения показали,что в воздухе отделений патологии формальдегидовсодержится в 2-3 раза больше (65).Применяемые в онкологических отделениях цитостатическиелекарства (циклофосфамид, флуороурацил,адриамицин, винкристин, дакарбазини цисплатин) попадая в небольших количествахна кожу работника здравоохранения, в дыхательныепути, быстро изменяют обновляющиеся ткани(костный мозг, семенники, плод) в раковые клетки.При длительном воздействии антинеопластичныхвеществ, проявляется их мутагенное, канцерогенноеи тератогенное действие. Они обуславливаютхромосомные изменения в лимфоцитах. У работниковонкологических отделений чаще регистрируетсягепатит, печеночный фиброз, некроз, жироваядистрофия, а так же расстройства нервнойсистемы и кожная аллергия (57).6.3. Лучевой стресс и ракНа международном уровне обнаружено, что каждоеповышение дозы облучения, какой бы маленькойона ни была, увеличивается риск заболеванияраком (66). Эпидемиологически считается, что наименьшаягодовая доза облучения, которая можетповысить риск заболевания раком ~10–50 mSvпрямого излучения и ~50–100 mSv при защите отоблучения (облучение от которого защищаютсясредствами защиты) (67). У работающих с излучениемдоказана связь между облучением и ракомгруди и кожи (68). У тех, кто работает с годовой дозойоблучения 10 mSv, больший риск аномальногоТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК13

развития плода (67, 68). Если работник проработалс облучением более 30 лет, то эквивалентнаяпрофессиональная доза, измеренная на внешнейстороне его защитного фартука составляет ~900mSv. Такая суммарная доза облучения увеличилабы риск заболевания работника раком на 3,6%, кэтому добавляется еще 20% возможность заболеванияраком в течение жизни (которая действует вобычной популяции) (68). Исходя из интервенциональныхрадиологических исследований сосудов,эквивалентная доза измерялась вне защиты щитовиднойжелезы: у врача до 50 mSv, у сестры до16mSv, у вспомогательного персонала 2 mSv. Считается,что и в случае названных доз клеточные изменениямогут проявиться как профессиональноераковое заболевание и быть причиной генетическогопоражения у детей радиолога(66).Пример 1. В Финляндии в 1970-2001 годах былопроведено исследование когорты. Выбраны былисоприкасающиеся с облучением врачи, среди которыхпроводился постоянный дозиметрическийконтроль (N=1312). Результаты сравнили с результатамиконтрольной группы, в которую входиливрачи, не работающие с облучением (N=15821).Результаты показали, что у 60% медиков, соприкасающихсяс излучением, в течение 3 месяцев общееоблучение превысило уровень нормы 0,3-3,0mSv. 6% радиологов получили кумулятивную дозу≥50 mSv. Всего среди медиков, экспонированныхизлучением, обнаружили 41 случай заболеванияраком. У женщин, работающих с излучением, посравнению с обычной популяцией, возможностьзаболеть раком груди была больше (OR 1,7, 95%CI 1,0-3,1) (69).Пример 2. Исследовалась связь использования мобильныхи беспроводных настольных телефонов свозникновением опухоли мозга, рака семенников,опухоли слюнной железы и не-ходжинской лимфомы(Non-Hodgin Lymphoma, NHL). При использованиивсех исследованных телефонов повышалсяриск заболевания опухолью мозга, наиболее частымииз которых были акустическая неврома и ракмозга. Риск заболеть астроцитомой III/IV степенитоже возрастал, но в этом случае требовался болеедолгий латентный период. Связи между использованиемтелефонов и заболеванием раком слюннойжелезы, NHL и семенников не найдено(70).УФ-лучи, повреждая ДНК, воздействуют на многиесигнальные пути клеток (зависимо и независимо)и могут быть как фактором причины возникновенияопухоли (promoter), так и ускоряющим процессфактором (initiator) (71). Повреждения ДНК отУФ зависит от длины волны, вследствие чего патогенетическиемеханизмы несколько различаются.Так как лучи УФ-С обычно не проходят озоновыйслой, то излучения УФ-B и УФ-A способствуют преждевсего появлению меланомы, рака кожи, остеосаркомыи рака щитовидной железы.6.4. Биологический стресс и ракИз вирусов ДНК человека под особым вниманиемисследователей находились обладающие способностьювызывать заболевание раком вирус человеческойпапилломы (Human Papillomavirus, HPV),вирус гепатита В (HBV), вирусы саркомы Epstein-Barri и Kapos. Из вирусов РНК с раком тесно связанТ-клеточный 1 тип вируса лейкемии (HumanT-cell Leucaemia Virus 1, HTLV-1). Он распространяетсяполовым путем, через кровь и грудное молоко,содействуя развитию Т-клеточной лейкемии.Заражение вирусами (HTLV-1, HBV, HCV) можетпроизойти через соприкосновение с зараженнымиинструментами, колотыми и резаными ранамиили при прямом контакте с носителем вируса.Вирус человеческой папилломы вызывает рак матки.Как следствие хронической вирусной инфекцииВ и С гепатита развивается рак печени (72). Хорошоизвестно, что кроме механизмов стресса, возникновениюрака желудка способствует бактерияHelicobacter pylory. В опасности находятся люди,работающие в медицине, полиции, службах спасения,предлагающие услуги по уборке, помощи вдомашних работах и т.п. (73).Индуцированные вирусами опухоли могут образовыватьсяс разной скоростью. При медленномпроцессе, вирус содержит похожий на протонкогенгеном. Виральный инициатор или иной элементрегуляции может стать причиной перепроизводствапротонкогена. При быстро развивающемсяпроцессе вирусы содержат сверхактивный онкоген(онкоген v), который заражает клетки сразу, кактолько произошла транскрипция онкогена v (14).Многие эпидемиологические исследования доказалисвязь между стрессом, хроническим воспалениеми раком (74). Среди работников здравоохраненияувеличилось количество профессиональныхзаражений, причиной которых были колотые илирезаные раны или контакт слизистой с зараженнымматериалом (72). Ежегодно среди работниковздравоохранения регистрируется почти 66 000случаев заражения В-гепатитом, 16 000С-гепатитом и 200-5000 ВИЧ. В большинстве случаевзаболевание может продолжаться до 20 лет,протекает с осложнениями (цирроз печени, ракпечени) и заканчивается смертью (75-78). В СШАзарегистрировано в среднем 75-250 смертельныхслучаев, обусловленных профессиональным заражениемВ-гепатитом и 5-10 случаев со смертельнымисходом, обусловленных С-гепатитом, ВИЧи туберкулезом. В 2005 году среди работниковздравоохранения зарегистрировано 17-57 случаевсмерти, связанных с профессиональной деятельностью,на миллион (78).14 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

7. Предупреждение стресса и ракаПервым шагом для избежания стресса и рака являетсяраннее выявление стрессовых факторов,адекватная оценка рисков здоровья как рисковрака и выделение работников, связанных с опасностью.На втором этапе важным является увеличениезнаний о рисках как среди работников, таки среди руководства. Особое внимание уделяетсяформированию позитивных навыков заботы оздоровье. Важно также усвоение навыков разряженияобстановки как среди индивидов, так и науровне организации. Третий этап охватывает индивидуальноеконсультирование работников специалистами.Очень важны регулярные проверкисостояния здоровья. Учитывая состояние здоровьяработника, нужно высоко оценивать использованиеприемов лечения и восстановления.6. Следить за правильным чередованием работы иотдыха, во избежание переутомления.7. Быть физически активным, т.к. тренированноетело лучше адаптируется и оказывает большеесопротивление стрессорам, воспалениям и болезням.Информация о рисках для здоровья на рабочемместе поможет предупредить заболевания, связанныес профессиональной деятельностью иуменьшить влияние на организм факторов, вызывающихрак. Хотя клинически рак обнаруживаютна довольно поздней стадии, человек многое можетсделать сам, прежде чем болезнь победит организм.Важное место занимает знание человека опозитивном поведении, о правильном питании, осменах работы и отдыха, о том, как отказаться отвредных привычек.На государственном уровне проводятся программы,разъясняющие как в критическом возрасте наранней стадии обнаружить рак предстательнойжелезы, груди, шейки матки. Раннее обнаружениеболезни позволяет полностью вылечить болезньили позволяет держать ее под контролем.Как правило, болезнь усугубляется психическойтравмой пациента, и необходима поддержка близких.Необходимо искать и находить позитивныевыходы: веру, надежду и жизненные силы.Советы для предупреждения заболевания раком:1. Курение вредно, так как в сигаретном дыме содержитсяболее 80 соединений, вызывающих рак.2. Здоровое питание – необходимо есть пищу, богатуювитаминами, полноценную и разнообразную;меньше употреблять сладкую, жирную и оструюпищу; не употреблять испорченные, заплесневевшие,уцененные продукты.3. Регулярно проверять состояние здоровья. Чемраньше обнаружится рак, тем лучше прогноз. Вэтом случае смертельных случаев могло бы бытьна 40% меньше.4. Вакцинироваться от бактериальных и вирусныхинфекций, избегая канцерогенеза.5. Не злоупотреблять загаром и частыми УФ процедурами,которые могут стать причиной ожогов,отеков и содействовать появлению нетипичныхкожных клеток.ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК15

ЗаключениеКоличество стрессовых ситуаций и в повседневнойжизни, и в рабочей среде постоянно увеличивается.Это приводит к возникновению многих болезней,вследствие чего расходы на медицину составляютвсе большую часть валового национальногопродукта. Рак является одной из основных причинсмерти в мире. Возникновение рака провоцируютмногие стрессовые факторы – химические, физические,биологические, психологические и др.Если стресс вызывает переходящие физиологическиеграницы изменения в организме, которые приводятк нарушениям обмена веществ и функцийклеток, возникают тяжелые заболевания. Раковыеклетки начинают развиваться, если генотипныеизменения в клетках фиксируются фенотипнымиизменениями. Болезнь набирает силу, еслимеханизмы регуляции не могут контролироватьфизиологически целевую стрессовую реакцию.Чрезмерная длительность и сила стресса ослабляютзащитные механизмы стресса. Перепроизводствострессовых гормонов уменьшает способностьбелых кровяных телец узнавать чужие белки иликлетки с изменившейся структурой или функциями.Роль механизмов воспаления в передаче клеточныхсигналов может измениться настолько,что они не могут восстановить возникшие в ДНКповреждения. Включаются процессы, которые направляютизменившиеся клетки не в апоптоз, а наразрастание клеток с новыми свойствами. Появлениюнедоброкачественных опухолей способствуютдурные привычки, способы разрядки напряжения– сигареты, алкоголь, нездоровое питание и т.п.Что бы яснее понять роль стрессовых факторов вформировании раковых заболеваний и защититьсебя от ужасной и до сих пор безнадежной болезни,написано данное руководство. Работодателипредпочитают принимать на работу людей, придерживающихсяздорового образа жизни и привычек,потому что они меньше болеют, более стойкив ежедневной работе, более результативны втрудовых отношениях. Здоровый человек во всехсмыслах полезнее и для государства, потому чтоменьшими будут затраты на повышение знаний оздоровье и предупреждение заболеваний.СокращенияTF – транскрипционный факторHIF – индуцированный фактор гипоксииRHO – реактивные частички кислородаATP – аденозинтрифосфатADP – аденозиндифосфатpH – кислотно-щелочной балансNO – монооксид азотаNOS – синтагма монооксида азотаnNOS – синтагма нейронов монооксида азотаiNOS – индуцируемая синтагма монооксида азотаeNOS – эндотелий синтагмы монооксида азотаДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаРНК – рибонуклеиновая кислотаHsp – белок теплового шока (Heat shock protein)Tc – цитотоксичные T- клеткиIL-12 – интерлевкин-12NK – клетки-убийцы (natural killer)IgA – иммуноглобулин-ATSG – неопределенный супрессоргенp53 – фактор транскрипции, неопределенный супрессоргенIARC – Международная Агентура ИсследованийРака (International Agency for Research on Cancer)PER2 – неопределенный супрессоргенmSv – миллизивертNHL – не-ходжинская лимфома (Non-HodginLymphoma)UV – ультрафиолетовое излучениеHPV – вирус папилломы человека (Human PapillomaVirus)HBV – вирус гепатита BHCV – вирус гепатита CHTLV-1 – вирус 1 T-клеточной лейкемии человека(Human T-cell Leucaemia Virus 1)ВИЧ – вирус иммунодефицита человека (HumanImmunodeficiency Virus)16 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Использованная литература1. Elanikkonna vaimse tervise pilootuuring.Sotsiaal- ja turuuringud. Saar Poll, 2002. http://www.praxis.ee/praxis/admin/texts/pilootuuring.doc2. Kleinberg A, Janno S, Sõmer S, Ilves P, LehtmetsA. Eesti vaimse tervise poliitika alusdokument.Tallinn, 2002http://www.sm.ee/est/HtmlPages/vaimterv/$file/vaimterv.pdf3. Schabracq MJ, Winnubst JAM, Cooper CL.Handbook of work and health psychology. Chichester,19964. Töötajate haigestumisest põhjustatud sotsiaalsedja majanduslikud kulud Eestis http://osh.sm.ee/statistics/index_ee.stm5. Brune DK, Edling C. Occupational hazardsin the health pofessions. 3rd ed. CRC Pess, Florida:Boca Raton; 1989;148-1596. How stress affect us? http://www.psychcentral.com/lib/2007/how-does-stress-affect-us/7. Arnold J, Cooper CL, Robertson IT. WorkPsychology: Understanding Human Behaviour in theWorkplace. Financial Times Management. London,19988. Ben-Eliyahu S., Page G.G., Schleifer S.J. Stress,NK cells and cancer: still promissory note. Brain,Behavior and Immunity 2007; 21:881-8879. Ten facts about cancer. http://www.who.int/features/factfiles/cancer/05_en.html10. Eesti statistika aastaraamat 2007. Statistikaamet.Tallinn, 200711. Jemal A., et al. Cancer statistics, 2005. CACancer J Clinics 2005; 55,1:10-3012. Cancer. World health statistics 2008 http://www.who.int/whosis/whostat/13. Oru I. Kas töö võib olla vähktõve põhjustaja?Tartu, 200314. Cancer. Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer15. Mesila I. Kasvajad. TÜ Patoloogilise anatoomiaja kohtuarstiteaduse instituut http://biomedicum.ut.ee/~mesila/patoanatoomia/KKT/KASVAJAD.html#levimine16. Levy S.M., Heiden L.A. Personality and socialfactors in cancer outcome. In: Personality and disease.Ed. Friedman H.S. John Wiley & Sons. New-York,1990, 254-27617. Weber R.J., Pert A. The periaquaductal graymatter mediates opiate-induced immunosuppression.Science 1989; 245:4914:188-19018. Robbins and Cotran pathologic basis of disease,7th ed. Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K.Abbas. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, 14-4419. Gerald D. et al. JunD reduces tumor angiogenesisby protectingcells from oxidative stress. Cell2004, 118, 781-79420. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegur J. Oxygen,a source of life and stress. FEBS Letters 2007; 581,3582-359121. Nitric oxide pathway & oxidative stress.Catalog&Handbook. alexis.biochemicals22. Stress proteins. Product Line Newsletter, Sept200723. Welsch W.J. Heat shock proteins. Molecularchaperones. Stressgen 200724. Wegele H., Muller L., Buchner J. Hsp70 andHsp90 – arelay team for protein folding. Rev PhysiolBiochem Pharmacol 2004; 151:1-4425. Ross K. Mapping Pathways From Stress toCancer Progression. Journal of the National CancerInstitute. Advanced Access published online on June24, 200826. Heat shock. Stressgenes, 2008 http://www.assaydesigns.com/commerce/cccrp1012-1015-prote-ins-proteins.htm?gclid=CIOZ8pLI_pQCFQ8WQgod-KEJ8rA27. Heat shock proteins. Assay design. 200728. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G. Chronic immuneactivation and inflammation as the cause of malignancy.Br J Cancer 2001; 85:47329. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G., Browning M.J.,Steward W.P., Harris AL. The relationship between angiogenesisand the immune response in carcinogenesisand the progression of malignant disease. EurJ Cancer 2000; 36:15130. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation andcancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357:53931. Nanki T., Lipsky P.E. Stromal cell-derived factor-1is a costimulator for CD4+ T cell activation. J Immunol2000;164:501032. Muller A., Homey B., Soto H., Ge N., CatronD., Buchanan M.E., McClanahan T., Murphy E., YuanW., Wagner S.N., Barrera J.L., Mohar A., VerasteguiE., Zlotnik A. Involvement of chemokine receptors inbreast cancer metastasis. Nature 2001; 410:5033. Entschladen F., Lang K.., Drell T.L., Joseph J.,ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК17

Zaenker K.S. Neurotransmitters are regulators for themigration of tumor cells and leukocytes. Cancer ImmunolImmunother 2002; 51:467-48234. Murphy P.M. Chemokines and the molecularbasis of cancer metastasis. N Engl J Med 2001;345:83335. Muller A., et al. Involvement of chemokinereceptors in breast cancer metastasis. Nature 2001;410:5036. Moore M.A. The role of chemoattraction incancer metastasis. Bioassays 2001; 23:67437. Tjemsland L., Søreide J.A., Matre R., Malt U.F.Properattive psychological variables predict immunologicalstatus in patients with operable breast cancer.Psycho-Oncology, 1997; 6:311-32038. Sourbielle B., Dalgleish A. Anti-tumour immunemechanisms. In: Lewis C.E, O’Sullivan C., BarracloughJ. The psychoimmunology of cancer. Mindand body in search for survivsl. Oxford Univ Press.Oxford, 1994; 268-29039. Stress. APA Monitor Online 1999;30:6 http://www.apa.org/monitor/jun99/stress.html40. Gurney J.G.,smith M.A., Ross J.A. Cancer incidenceand survival among children and adolescents.United States SEER Program 1975-1995 http://www.seer.com, http://www.globalresearch.ca41. Michie S. Causes and Management of Stressat Work. J Occup Env Med 2002;59:67-7242. McCoy J.L., Rucker R., Petros J.A. Cell-mediatedimmunity to tumor-associated antigens is a betterpredictor of survival in early stage breast cancer thanstage, grade or lymph node status. Breast Cancer ResTreat 2000; 60:3:227-23443. Nadakavukaren. Our Global Environment:A Health Perspective. Waveland Press, Long Grove,200644. Stricker T.P., Kumar V. Neoplasia. In: Robbinsand Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th reviseded. Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K. Abbas.Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, 269-34345. Clapp R. W., Jacobs M. M., Loechler E. L.Environmental and occupational causes of cancer:new evidence 2005-2007. Reviews on EnvironmentalHealth. 2008; 23(1):1-3746. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunityin humans: a meta-analytic review. Psychosom Med1993;55:364–7947. Schwartzbaum J., Ahlbom A., Feychting M.Cohort study of cancer risk among male ans femaleshift workers. Scand J Work Env & Health 2007;33(5):336-34348. Research on work-related stress. Bilbao: EuropeanAgency for Safety and Health at Work; Luxenbourg:Office for Official Publications of the EuropeanCommunities; 200049. Driscoll T., Steenland K., Prüss-Üstün A, NelsonD.J., Leigh J. Occupational carcinogenes. Assessingthe environmental burden of disease at patologicaland local levels. Environmental Burden DiseaseSeries No. 6. WHO, Geneva, 200450. Complete list of agents evaluated and theirclassification. IARC Monographs (updated in January2006) http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php51. Verma M., Srivastava S. Epigenetics incancer: implications for early detection and prevention.Lancet Oncology 2002; 3:755-76352. Casarett and Doull´s Toxicology: The BasicScience of Poisons. USA, 199153. Bogovski P, Loogna G, Rahu M. Vähk: põhjused,levik, profülaktika. Tallinn, 198954. Holly EA, Bracci PM, Hong MK, Mueller BA,Preston-Martin S. West coast study of childhood braintumours and maternal use of hair-colouring products.Paediatric and Perinatal Epidemiology 2002; 16(3):226-23555. Hasselhorn, H.-M., Toomingas, A., Lagerström,M. (Eds). Occupational health for health careworkers. A Practical Guide. Elsevier. Amsterdam,199956. Imbriani M., Ghittori S., Pezzagno G., CappodaglioE. Biological monitoring of occupational exposureto enflurane (ethrane) in operating roompersonnel. Archives of Environmental Health 1994;49:2:135–14057. Edling C. Anesthetic gases. In: Occupationalhazards in the health professions. Ed by: Brune D.K.,Edling C. Florida, 198958. Biggins, J., Rentree, S. (2001). The hazards ofsurgical smokehttp://www.natn.org.uk/pages/journal/bjpnart.html59. Martínez-Frías, M.L., Bermejo, E., Rodríguez-Pinilla, E., Prieto, L. Case-control study on occupationalexposure to anaesthetic gases during pregnancy.International Journal of Risk & Safety in Medicine1998; 11:225–23160. Wiesner, G., Harth, M., Hoerauf, K., Szulc, R.,Jurczyk, W., Sobczynski, P., Hobbhahn, J., Taeger, K.Occupational exposure to inhaled anaesthetics: Afollow-up study of anaesthetists of an eastern Europeanuniversity hospital. Acta AnaesthesiologicaScandinavica 2000; 44/7: 804–80618 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

61. Ohmichi K, Komiyama M, Matsuno Y, TakanashiY, Maekawa M, Taoyama J. et al. Formaldehydeexposure in a gross anatomy laborator level is higherthan indoor concentration. Enviromental Science &Pollution Research Internal 2006;13(2):120-12462. Bakand S., Hayes A., Winder C., Khalil C.,Markovic B. In vitro cytotoxicity testing of ariborneformaldehyde colleted in serum-free culture media.Toxicol Ind Health 2005; 21:147-15463. Bretherick L. Hazards in the chemical laboratory.4thed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry,198664. Taskinen H, Kyyronen P, Hemminki K, HoikkalaM, Lajunen K, Lindbohm ML. Laboratory work andpregnancy outcome. J Occup Med 1994; 36(3):311-31965. Ohtlikud ained kodukeemias http://www.bef.ee/files/c274/17.04_Ohtlikud_ained_kodukeemias.ppt75. Tarantola A, Abiteboul D, Rachline A. Infectionrisks following accidental exposure to blood orbody fluids in health care workers: A review of pathogenstransmitted in published cases. Am J Inf Contr2006;34:367-37576. Kermode M, Jolley D, Langkham B, ThomasMS, Crofts N. Occupational exposure to blood andrisk of bloodborne virus infection among health careworkers in rural north Indian health care settings. AmJ Inf Contr 2005; 33:34–4177. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV,McCuillan GM, Gao F, Moyer LA, et al. The prevalenceof hepatitis C virus infection in the United States,1988-1994. N Engl J Med 1999; 34:556-56278. Stepkowitz KA, Eisenberg L. Occupationaldeaths among healthcare workers. Emerging InfectiousDiseases 2005; 11(7):1003-100866. Andreassi M. G. The biological effects of diagnosticcardiac imaging on chronically exposed physicians:the importance of being non-ionizing. CardiovascularUltrasound, 2004; 2:2567. Brenner D.J. et al. Cancer risks attributable tolow doses of ionizing radiation: Assessing what wereally know. Proc Nat Acad Sci United States of America,2003; 100:2468. Jartti P, Pukkala E, Uitti J, Auvinen A, Cancerincidence among physicians occupationally exposedto ionizing radiation in Finland. Scand J Work Env &Health, 2006, 32(5), 368-37369. Yoshinaga S, Mabuchi K, Sigurdson A. J, DoodyM. M, Ron E. Cancer Risks among Radiologistsand Radiologic Technologists: Review of EpidemiologicStudies. Radiology 2004; 233:31370. Hardell L., Hansson K. M., Carlberg M.,Söderqvist F. Tumour risk associated with use of cellulartelephones or cordless desktop telephones. WorldJournal of Surgical Oncology 2006; 4:7471. Limacher M.C. et al. ACC expert consensusdocument. Radiation Safety in the Practice of Cardiology.J Am Coll Cardiol; 1998; 31:472. Murakami S., Noguchi T., Takeda K., IchijoH. Stress signaling in cancer. Cancer Sci 2007;98,10:1521-152773. Vikström-Kruusala I. (koost). Vähiriskid töökeskkonnas.Töökeskkonna vähiriskide ennetamise javähendamise üldjuhend. Toim. Merisalu E., JürgensonM. Tallinn, 200774. Karin M., Lawrence T., Nizet V. Innate immunitygone awry, linking microbial infections to chronicinflammation and cancer. Cell 2006; 124:823-825ТРУДОВОЙ СТРЕСС И РАК19

20 ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ