Ultrasuoni in sala parto - Farmitalia Industria Chimico-Farmaceutica ...
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7Periodico<br />
di aggiornamento<br />
professionale<br />
per il G<strong>in</strong>ecologo<br />
Imag<strong>in</strong>g diagnostico<br />
Immunoematologia<br />
Case-report<br />
Diagnostica<br />
<strong>Ultrasuoni</strong> <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>:<br />
quali vantaggi?<br />
L’alloimmunizzazione materno-fetale:<br />
una patologia riemergente?<br />
Gravidanza gemellare esitata <strong>in</strong> un feto vivo<br />
e una mola vescicolare completa<br />
Ormone antimülleriano (AMH),<br />
nuovo marker di riserva ovarica
Prurito <strong>in</strong>timo?<br />
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N OG<br />
Sommario<br />
Periodico di aggiornamento professionale<br />
per il G<strong>in</strong>ecologo n. 7<br />
Registrazione N. 125 del 28 febbraio 2007<br />
presso il Tribunale di Milano<br />
Editore<br />
Hippocrates Edizioni Medico Scientifiche srl<br />
via Vittor Pisani 22 - 20124 Milano<br />
telefono 02.67101248 fax 02.67074286<br />
e-mail: <strong>in</strong>former@hippocrates.it<br />
sito: www.hippocrates.it<br />
Direttore editoriale<br />
Manlio Neri<br />
Direttore responsabile<br />
Susan Redwood<br />
Redazione scientifica<br />
Lella Cus<strong>in</strong>, Simona Regondi,<br />
Andrea Ridolfi, Rossella Traldi<br />
Progettazione e impag<strong>in</strong>azione grafica<br />
Giovanni Carella,<br />
Daniela De Mart<strong>in</strong>, Vittorio Resmi<br />
Segreteria di redazione<br />
Isabella Monza<br />
Coord<strong>in</strong>amento scientifico<br />
Giovanni Scambia<br />
Hanno collaborato a questo numero<br />
Rossana Bagna, Maria Grazia Bernard<strong>in</strong>i,<br />
Salvatore Bontempo, Giovanna Calvieri, Paola Colucci,<br />
Angela Ferri, Pietro Gaglioti, Lorenzo Guariglia,<br />
Angela Martoccia, Manuela Mensa, Mar<strong>in</strong>a Misch<strong>in</strong>elli,<br />
Marzia Pavan, Daniela Peruccio, Donata Petruzzi,<br />
Paolo Rosati, Michela Rossi, Roberto Rossi,<br />
Giovanni Scambia, Sergio Schett<strong>in</strong>i,<br />
Maria Pompea Soranno, Daniela Stacchiotti,<br />
Luciano Sterpellone, Tullia Todros, Stefania Triunfo<br />
Stampa<br />
Pirovano Srl - San Giuliano Milanese (MI)<br />
Chiuso <strong>in</strong> tipografia<br />
17 febbraio 2011<br />
Referenze fotografiche<br />
<strong>in</strong> copert<strong>in</strong>a, Fotolia.com<br />
pag<strong>in</strong>e <strong>in</strong>terne (immag<strong>in</strong>i astratte), Fotolia.com,<br />
iStockphoto.com<br />
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione<br />
e di adattamento, totale o parziale con qualsiasi mezzo, compresi<br />
i microfilm e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi.<br />
Manoscritti e foto non si restituiscono. Per le immag<strong>in</strong>i di cui,<br />
nonostante le ricerche eseguite, non è stato possibile r<strong>in</strong>tracciare<br />
gli aventi diritto, l’editore si dichiara pienamente disponibile ad<br />
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dati personali). Si <strong>in</strong>forma che i dati personali che verranno forniti<br />
saranno oggetto di trattamento a mezzo di sistemi <strong>in</strong>formatici.<br />
L’Editore garantisce la riservatezza dei dati forniti.<br />
Periodico<br />
7<br />
di aggiornamento<br />
professionale<br />
per il G<strong>in</strong>ecologo<br />
Imag<strong>in</strong>g diagnostico <strong>Ultrasuoni</strong> <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>:<br />
quali vantaggi?<br />
Immunoematologia L’alloimmunizzazione materno-fetale:<br />
una patologia riemergente?<br />
Case-report Gravidanza gemellare esitata <strong>in</strong> un feto vivo<br />
e una mola vescicolare completa<br />
Diagnostica Ormone antimülleriano (AMH),<br />
nuovo marker di riserva ovarica<br />
Scienza e società 4<br />
di Luciano Sterpellone<br />
Cl<strong>in</strong>ica<br />
Imag<strong>in</strong>g diagnostico<br />
<strong>Ultrasuoni</strong> <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>: quali vantaggi? 6<br />
di Lorenzo Guariglia, Stefania Triunfo, Paolo Rosati, Giovanni Scambia<br />
Immunoematologia<br />
L’alloimmunizzazione materno-fetale:<br />
una patologia riemergente? 12<br />
di Manuela Mensa, Mar<strong>in</strong>a Misch<strong>in</strong>elli, Daniela Peruccio, Marzia Pavan,<br />
Pietro Gaglioti, Rossana Bagna, Salvatore Bontempo, Tullia Todros<br />
Case-report<br />
Gravidanza gemellare esitata <strong>in</strong> un feto vivo<br />
e una mola vescicolare completa 20<br />
di Roberto Rossi, Michela Rossi, Daniela Stacchiotti, Giovanna Calvieri,<br />
Maria Grazia Bernard<strong>in</strong>i<br />
Diagnostica<br />
Ormone antimülleriano (AMH),<br />
nuovo marker di riserva ovarica 30<br />
di Sergio Schett<strong>in</strong>i, Donata Petruzzi, Maria Pompea Soranno,<br />
Angela Ferri, Paola Colucci, Angela Martoccia<br />
3
N OG<br />
4<br />
Sdi Luciano Sterpellone - Roma<br />
La fata dei<br />
bimbi blu<br />
È stata proprio una “fata” - la<br />
bionda pediatra di Baltimora Helene<br />
B. Taussig - a ideare quel metodo<br />
di <strong>in</strong>tervento chirurgico che<br />
ha consentito di vivere a milioni<br />
di bamb<strong>in</strong>i <strong>in</strong>evitabilmente dest<strong>in</strong>ati<br />
a morire: erano i “bimbi blu”,<br />
così chiamati per il caratteristico<br />
colore bluastro della pelle e delle<br />
mucose causato dalla scarsa ossigenazione<br />
del sangue <strong>in</strong>dotta da<br />
gravi malformazioni dei grossi vasi<br />
del cuore. Ma Helene non si dava<br />
per v<strong>in</strong>ta nel vederli soffrire e<br />
morire senza poter far<br />
nulla. Dopo aver<br />
studiato attentamente<br />
il problema<br />
e le possibilità<br />
di risolverlo,<br />
mise a punto un<br />
ardita tecnica di<br />
correzione chirurgica<br />
per quei difetti<br />
congeniti, e ne<br />
prospettò i dettagli<br />
al famoso chirurgo<br />
vascolare Alfred Blalock.<br />
Questi, dopo<br />
una lunga serie di<br />
esperimenti sui<br />
cani, operò una<br />
bamb<strong>in</strong>a di ap-<br />
cienza e società<br />
pena undici mesi<br />
(per la storia, Eileen<br />
Saxon). Già nel corso<br />
dell’<strong>in</strong>tervento,<br />
tra l’apprensione e<br />
l’emozione generale,<br />
la bamb<strong>in</strong>a com<strong>in</strong>ciò<br />
a mostrare<br />
per la prima volta<br />
un colorito roseo<br />
sempre più normale.<br />
Purtroppo la<br />
Taussig morirà con<br />
la sua auto, travolta<br />
da un’altra vettura<br />
mentre stava<br />
uscendo da un parcheggio.<br />
Qualche<br />
anno prima, men-<br />
Sesso e scuola salernitana<br />
Tra i numerosi precetti della Scuola Salernitana ne<br />
figurano alcuni molto <strong>in</strong>teressanti che riguardano<br />
il sesso. Presc<strong>in</strong>dendo dall’assioma alquanto misterioso<br />
secondo cui coitus nocet oculis, il seguente<br />
- redatto <strong>in</strong> eleganti versi - suona da viatico per un<br />
sesso veramente sano:<br />
Il coito giova <strong>in</strong> primavera.<br />
Anche nell’<strong>in</strong>verno<br />
è salutare.<br />
Se vuoi vivere sano,<br />
coisci <strong>in</strong> autunno.<br />
Così cont<strong>in</strong>ua il precetto:<br />
L’abuso da prima <strong>in</strong>debolisce,<br />
poi il godimento<br />
annulla, <strong>in</strong>di<br />
la vita. Il coito, usato<br />
con moderazione, prolunga la vita a chi esso è<br />
lecito. Al contrario è assai dannoso.<br />
Ergo: occorre farsi prima un esame di coscienza.<br />
“Coisci” è l’imperativo italianizzato del verbo cumire=andare<br />
con, dal cui participio passato deriva<br />
l’italiano coito.<br />
tre un gruppo di antivivisezionisti<br />
manifestavano violentemente d<strong>in</strong>anzi<br />
alla Johns Hopk<strong>in</strong>s University<br />
di Baltimora, ove cont<strong>in</strong>uavano<br />
a svolgersi gli <strong>in</strong>terventi sui<br />
bimbi blu e gli esperimenti per<br />
perfezionare le tecniche, ella comparve<br />
con un gruppetto di bamb<strong>in</strong>i<br />
da poco operati, ciascuno dei<br />
quali recava a gu<strong>in</strong>zaglio un cagnol<strong>in</strong>o,<br />
e <strong>in</strong> mano un cartello con<br />
su scritto: “Senza il suo sacrificio<br />
noi non saremmo vivi”. Dopo un<br />
attimo di smarrimento, i manifestanti<br />
abbandonarono silenziosamente<br />
la piazza lasciando<br />
<strong>in</strong> terra cartelli e bastoni...
Dal Titanic gli ultrasuoni<br />
Dopo il tragico affondamento<br />
del<br />
Titanic che nella<br />
notte del 15 aprile<br />
1912 costò la<br />
vita a 1500 persone,<br />
apparve ancora<br />
più urgente<br />
la necessità di dotare<br />
le navi di uno<br />
strumento che consentisse una<br />
navigazione sicura - specie di<br />
notte e nella nebbia - al riparo<br />
da improvvisi ostacoli emersi o<br />
sommersi. Furono al riguardo<br />
avanzati i progetti più strani e<br />
fantasiosi, da quello di munire<br />
le navi di fari potentissimi capaci<br />
di penetrare il buio più<br />
denso, s<strong>in</strong>o a ...sfruttare “gli<br />
stessi mezzi usati dai pipistrelli”.<br />
In realtà, quest’ultima proposta<br />
non era così peregr<strong>in</strong>a co-<br />
Premi Nobel...<br />
poco da Nobel<br />
Non è per qualche eccessiva<br />
<strong>in</strong>genuità, leggerezza<br />
o dolo che alcuni Premi<br />
Nobel possano essere<br />
assegnati a scienziati<br />
che non lo meritano. La<br />
ragione è molto più semplicemente<br />
perché l’“oggetto”<br />
della motivazione<br />
può venire smentito<br />
dall’esperienza successiva.<br />
I casi davvero emblematici sono essenzialmente<br />
tre, precisamente i Nobel degli anni 1927, 1948<br />
e 1949. Nel 1927 il prestigioso Premio viene assegnato<br />
a Julius Wagner von Jauregg per la messa<br />
a punto della “malarioterapia” (o “piretoterapia”).<br />
Al tempo non esisteva alcuna cura efficace<br />
per la lue terziaria (neurolue), che portava <strong>in</strong><br />
manicomio migliaia di poveri dementi. Lo psichiatra<br />
viennese aveva osservato che questi pazienti,<br />
se venivano colti da febbri molto elevate, dopo<br />
gli accessi febbrili mostravano un certo miglioramento.<br />
Sperimentato qu<strong>in</strong>di che il Treponema<br />
pallidum non resiste a temperature superiori<br />
a 38 °C, pensò di <strong>in</strong>durre artificialmente la<br />
febbre somm<strong>in</strong>istrando plasmodi della malaria.<br />
Questo strano metodo ebbe per qualche tempo<br />
me poteva sembrare a prima vista:<br />
solo che - da quando circa<br />
due secoli prima l’abate naturalista<br />
Lazzaro Spallanzani aveva<br />
scoperto che i pipistrelli non<br />
si orientano con gli occhi ma<br />
con una non precisata “struttura”<br />
dell’orecchio - nessuno<br />
sapeva ancora il vero modo con<br />
cui essi si orientassero nel buio.<br />
Dopo la tragedia del Titanic, tra<br />
le tante proposte avanzate vi fu<br />
quella di far emettere dalle navi<br />
suoni di frequenza molto bassa<br />
(15/sec), i quali, rimbalzando<br />
su di un ostacolo situato s<strong>in</strong>o<br />
a una vent<strong>in</strong>a di metri, venivano<br />
poi raccolti da un campanell<strong>in</strong>o<br />
(sic!) o addirittura da<br />
un gong se l’ostacolo fosse stato<br />
molto vic<strong>in</strong>o, onde allertare<br />
mar<strong>in</strong>ai e passeggeri. Fu il fisico<br />
<strong>in</strong>glese L. Richardson a pro-<br />
porre di munire le imbarcazioni<br />
di strumenti (“ecografi”) capaci<br />
di emettere suoni ad altissima<br />
frequenza e a breve lunghezza<br />
d’onda, e di rilevarne<br />
poi l’eco: calcolando i tempi di<br />
andata e ritorno, sarebbe stato<br />
possibile <strong>in</strong>dividuare eventuali<br />
ostacoli. L’ecografo fu realizzato<br />
e perfezionato con i successivi<br />
progressi della tecnica.<br />
Gli ultrasuoni entreranno anche<br />
<strong>in</strong> medic<strong>in</strong>a: ma, stranamente,<br />
verranno dapprima impiegati<br />
<strong>in</strong> terapia, e solo più tardi<br />
<strong>in</strong> diagnostica. Quando si<br />
parla di ecografia, sarebbe forse<br />
il caso di ricordare che tutto<br />
com<strong>in</strong>ciò quella tragica notte<br />
del 15 aprile 1912 <strong>in</strong> cui il Titanic<br />
si imbatté accidentalmente<br />
<strong>in</strong> un gigantesco iceberg... Ma<br />
nessuno ci pensa.<br />
una buona diffusione, ma presto mostrò di comportare<br />
seri pericoli per il paziente. Se per allora<br />
la sua adozione fu giustificata dalla mancanza di<br />
una cura efficace contro la neurolue, oggi non<br />
troverebbe certo spazio nel mondo scientifico.<br />
Altro Nobel che non verrebbe oggi assegnato è<br />
quello dato nel 1948 a Paul Hermann Müller per<br />
la scoperta del DDT. In pochi anni il potente <strong>in</strong>setticida<br />
fu cosparso a tonnellate e senza alcun<br />
risparmio su tutta la Terra, realizzando solo <strong>in</strong> parte<br />
gli scopi per i quali era stato ideato; ma presto<br />
mostrò di ritorcersi a danno dell’Uomo: dopo<br />
appena sei anni aveva distrutto <strong>in</strong> modo irreversibile<br />
circa centoc<strong>in</strong>quanta specie di <strong>in</strong>setti, ed<br />
era penetrato <strong>in</strong> tutta la crosta terrestre e negli<br />
abissi mar<strong>in</strong>i. E i bamb<strong>in</strong>i com<strong>in</strong>ciarono a succhiare<br />
latte dal seno delle loro madri contam<strong>in</strong>ate...<br />
La proibizione dell’uso <strong>in</strong>discrim<strong>in</strong>ato del DDT fu<br />
annunciata dal New York Times con il vistoso titolo<br />
“Morto <strong>in</strong> tenera età un <strong>in</strong>setticida una volta<br />
amico dell’uomo”. Il Nobel 1949 fu dato <strong>in</strong>vece<br />
ad Antonio Caetano Moniz per la messa a<br />
punto del metodo di lobotomia prefrontale <strong>in</strong> casi<br />
selezionati di depressione, schizofrenia, psicosi<br />
ossessiva, e <strong>in</strong> alcune forme di paranoia. Evidente<br />
la crescente drastica opposizione del mondo<br />
scientifico per un metodo (ora decaduto) che,<br />
al di là di qualche risultato, comprometteva <strong>in</strong><br />
modo def<strong>in</strong>itivo l’<strong>in</strong>tima personalità del soggetto<br />
trasformandolo <strong>in</strong> un essere passivo, del tutto<br />
ottuso, emozionalmente muto.<br />
5
N OG<br />
6<br />
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
ltrasuoni <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>:<br />
quali vantaggi?<br />
UUno strumento diagnostico non <strong>in</strong>vasivo, sicuro e poco dispendioso che offre<br />
al cl<strong>in</strong>ico la possibilità di monitorare efficacemente numerosi parametri<br />
materno-fetali migliorando, di fatto, la gestione del travaglio, del <strong>parto</strong><br />
e del post-partum.<br />
Gli ultrasuoni, ormai considerati<br />
metodica essenziale nella<br />
diagnostica prenatale delle malformazioni<br />
fetali e nella valutazione<br />
della crescita e benessere fetale,<br />
hanno recentemente trovato<br />
largo impiego anche nella gestione<br />
cl<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>1. Le pr<strong>in</strong>cipali <strong>in</strong>dicazioni all’impiego<br />
dell’esame ecografico sono la<br />
valutazione della biometria e la<br />
stima del peso fetale (soprattutto<br />
<strong>in</strong> caso di gravidanza non sorvegliata<br />
e di sospetta macrosomia<br />
fetale), la determ<strong>in</strong>azione del volume<br />
di liquido amniotico, la diagnosi<br />
di situazione e presentazione<br />
fetale, la valutazione della localizzazione<br />
e dell’anatomia placentare,<br />
la rilevazione del battito<br />
cardiaco fetale, l’esame dei movimenti<br />
card<strong>in</strong>ali del feto, la diagnostica<br />
di neoformazioni uter<strong>in</strong>e,<br />
l’<strong>in</strong>dividuazione di giri di funicolo<br />
<strong>in</strong>torno al collo fetale2 e,<br />
<strong>in</strong> caso d’<strong>in</strong>duzione, la corretta va-<br />
di Lorenzo Guariglia, Stefania Triunfo, Paolo Rosati, Giovanni Scambia<br />
Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente,<br />
Policl<strong>in</strong>ico “A. Gemelli” Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma<br />
lutazione della cervice uter<strong>in</strong>a 1.<br />
Inoltre, gli ultrasuoni si sono rivelati<br />
utili <strong>in</strong> situazioni d’emergenza<br />
ostetrica per complicanze del<br />
<strong>parto</strong> (distacco di placenta, rottura<br />
d’utero, vasa previa) e del postpartum<br />
(ritenzione di placenta, secondamento<br />
manuale).<br />
Epoca gestazionale<br />
e peso fetale<br />
L’impiego degli ultrasuoni <strong>in</strong> <strong>sala</strong><br />
<strong>parto</strong>, oltre a consentire di valutare<br />
il numero di feti, la presentazione<br />
e la posizione fetale e l’<strong>in</strong>serzione<br />
placentare, permette di<br />
calcolare il peso del feto mediante<br />
la misurazione dei parametri<br />
biometrici. Le opportunità offerte<br />
da questo tipo d’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e sono<br />
utili nei ricoveri per travaglio<br />
di <strong>parto</strong> di pazienti con scarsa assistenza<br />
ostetrica e risultano particolarmente<br />
vantaggiose nei ca-<br />
si di travaglio <strong>in</strong> epoche molto precoci,<br />
di rottura prematura delle<br />
membrane e <strong>in</strong> altre situazioni <strong>in</strong><br />
cui è necessario o prevedibile un<br />
<strong>parto</strong> prematuro.<br />
• Stima dell’epoca gestazionale:<br />
si avvale di vari parametri biometrici<br />
fetali, utilizzati s<strong>in</strong>golarmente<br />
o <strong>in</strong> comb<strong>in</strong>azione, ma<br />
quello più affidabile, anche nel<br />
terzo trimestre o <strong>in</strong> presenza di<br />
anomalie di crescita fetale <strong>in</strong><br />
grado di <strong>in</strong>terferire con altri parametri<br />
biometrici, è la misurazione<br />
del diametro traverso cerebellare<br />
(DTC) 3.<br />
• Stima del peso fetale: si avvale<br />
di varie formule matematiche<br />
basate sulla comb<strong>in</strong>azione di diversi<br />
parametri biometrici che<br />
<strong>in</strong>cludono il diametro biparietale<br />
(DBP), la circonferenza cranica<br />
(CC) e addom<strong>in</strong>ale (CA) e la<br />
lunghezza del femore (LF). In<br />
particolari situazioni, come la<br />
dolicocefalia per presentazione
podalica o la rottura prematura<br />
delle membrane molto precoce,<br />
è più <strong>in</strong>dicato l’impiego di<br />
formule che contemplano la valutazione<br />
della CC piuttosto che<br />
della DBP, mentre <strong>in</strong> presenza<br />
di un profondo impegno della<br />
parte presentata è preferibile<br />
utilizzare formule basate sulla<br />
stima della CA e della LF piuttosto<br />
che dei parametri cranici.<br />
Tuttavia, l’aspetto più <strong>in</strong>teressante<br />
è la valutazione del peso<br />
fetale <strong>in</strong> situazioni di grande prematurità<br />
(anche complicata da<br />
iposviluppo fetale) e di macrosomia<br />
fetale. Per quanto riguarda,<br />
<strong>in</strong> particolare, la diagnosi di<br />
macrosomia, f<strong>in</strong>alizzata alla prevenzione<br />
delle distocie di spalla<br />
e della lesione del plesso brachiale,<br />
bisogna sempre considerare<br />
che circa il 50% delle distocie<br />
di spalla si osserva <strong>in</strong> feti<br />
con peso alla nascita <strong>in</strong>feriore<br />
ai 4.000 grammi 4 e che solo<br />
uno su 2.000 feti macrosomi va<br />
<strong>in</strong>contro a una lesione permanente<br />
del plesso brachiale 5.<br />
Volume del liquido<br />
amniotico<br />
L’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e ultrasonografica consente<br />
di stimare il volume del liquido<br />
ammotico attraverso due<br />
pr<strong>in</strong>cipali metodiche, ossia la valutazione<br />
della tasca massima oppure<br />
il calcolo dell’Amniotic Fluid<br />
Index (AFI). Nello specifico, la presenza<br />
di poliamnios, sospettabile<br />
sulla base della semplice valutazione<br />
cl<strong>in</strong>ica, viene oggettivata da<br />
una tasca massima superiore a 8<br />
cm o da un AFI superiore a 25 cm.<br />
Per contro, nell’oligoamnios<br />
la tasca massima<br />
e l’<strong>in</strong>dice AFI sono<br />
<strong>in</strong>feriori, rispettivamente,<br />
a 3 cm e a 5 cm 5.<br />
La determ<strong>in</strong>azione dell’AFI<br />
rappresenta un utile<br />
complemento diagnostico<br />
anche nei casi<br />
di sospetta rottura<br />
delle membrane.<br />
Situazione e<br />
presentazione fetale<br />
Nei casi dubbi alla visita ostetrica e<br />
nelle gravidanze multiple, l’esame<br />
ecografico consente una diagnosi<br />
precisa di situazione fetale trasversa<br />
o obliqua oppure di presentazione<br />
podalica, nonché di valutare<br />
correttamente la posizione del<br />
dorso e del sacro fetale e delle sue<br />
varietà, natiche o piedi. È <strong>in</strong>oltre<br />
possibile studiare il grado di deflessione<br />
cefalica allo scopo di identificare<br />
i casi nei quali il <strong>parto</strong> vag<strong>in</strong>ale<br />
appare contro<strong>in</strong>dicato 7.<br />
Battito cardiaco fetale<br />
In determ<strong>in</strong>ate condizioni, soprattutto<br />
<strong>in</strong> caso di obesità materna,<br />
la localizzazione ultrasonografica<br />
del dorso fetale consente di <strong>in</strong>dividuare<br />
il focolaio su cui posizionare<br />
il trasduttore per ottenere un<br />
tracciato cardiotocografico analizzabile.<br />
In caso di bradicardia fetale, è possibile<br />
differenziare il battito cardiaco<br />
del feto dall’eventuale regi-<br />
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
strazione della frequenza cardiaca<br />
materna. Nelle gravidanze multiple,<br />
la determ<strong>in</strong>azione ecografica<br />
delle aree cardiache dei feti può<br />
evitare la doppia registrazione di<br />
una stessa frequenza e, <strong>in</strong> caso di<br />
La valutazione dell’AFI<br />
può essere utile<br />
anche <strong>in</strong>trapartum.<br />
morte <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>a, può confermare<br />
l’assenza di attività cardiaca<br />
fetale, oltre a visualizzare i tipici<br />
segni tanatologici (tasca anecogena<br />
sottoccipitale e accavallamento<br />
delle ossa craniche) utili<br />
per una datazione, anche approssimativa,<br />
dell’<strong>in</strong>tervallo di tempo<br />
<strong>in</strong>tercorso dall’exitus 7.<br />
Localizzazione e<br />
anatomia placentare<br />
L’esame ecografico della placenta<br />
<strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong> è <strong>in</strong>dicato per valutarne<br />
la localizzazione o eventuali<br />
patologie (placenta previa/accreta,<br />
ematoma retroplacentare, distacco<br />
di placenta), soprattutto <strong>in</strong><br />
pazienti con scarsa assistenza e/o<br />
con metrorragia <strong>in</strong> atto.<br />
L’aspetto ecografico della placenta<br />
al term<strong>in</strong>e della gravidanza è<br />
quello di una struttura di forma<br />
discoidale, costituita da una f<strong>in</strong>e<br />
punteggiatura omogeneamente<br />
ecogena (discretamente più ecogena<br />
rispetto al miometrio sottostante).<br />
La sede d’impianto può<br />
essere dislocata <strong>in</strong> qualunque punto<br />
della superficie <strong>in</strong>terna dell’utero<br />
e il limite tra placenta e mio-<br />
N OG<br />
7
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
N OG metrio appare def<strong>in</strong>ito da una rete<br />
vascolare, meglio evidenziabile<br />
al color-Doppler.<br />
La localizzazione eccentrica della<br />
placenta è facilmente determ<strong>in</strong>abile<br />
con gli ultrasuoni, così da<br />
escludere un impianto anomalo<br />
che possa configurare una condizione<br />
di previetà.<br />
8<br />
Plancenta previa<br />
Tradizionalmente, la placenta previa<br />
è classificata <strong>in</strong> base al rapporto<br />
tra impianto placentare e orifizio<br />
uter<strong>in</strong>o <strong>in</strong>terno (OUI), ma è<br />
stata proposta anche una classificazione<br />
ecografica e cl<strong>in</strong>ica che<br />
contempla due varianti: la m<strong>in</strong>or<br />
(placente marg<strong>in</strong>ali e laterali<br />
oppure a impianto basso)<br />
e la major (placente che ricoprono<br />
parzialmente o totalmente<br />
l’OUI) che rappresenta<br />
una contro<strong>in</strong>dicazione assoluta<br />
al <strong>parto</strong> vag<strong>in</strong>ale8. La diagnosi ecografica di placenta<br />
previa risulta più facile<br />
<strong>in</strong> caso d’<strong>in</strong>serzione anteriore<br />
o laterale, mentre l’impianto posteriore,<br />
per la sovrapposizione<br />
della parte presentata fetale, per<br />
la distensione vescicale o per<br />
l’eventuale presenza di contrazioni<br />
miometriali a livello del segmento<br />
uter<strong>in</strong>o <strong>in</strong>feriore, può rendere<br />
più difficile l’esatta localizzazione<br />
e, qu<strong>in</strong>di, aumentare l’<strong>in</strong>cidenza<br />
di falsi positivi; <strong>in</strong> questi casi, l’ecografia<br />
transaddom<strong>in</strong>ale dovrebbe<br />
essere ripetuta dopo svuotamento<br />
vescicale o dopo un <strong>in</strong>tervallo<br />
di attesa.<br />
Più recentemente, utilizzando la<br />
metodica transvag<strong>in</strong>ale, è stata<br />
identificata una correlazione tra<br />
condotta cl<strong>in</strong>ica e distanza del<br />
lembo placentare dall‘OUI:<br />
• nelle distanze
seguenze materne e fetali, sono<br />
i vasa previa, rilevabili ecograficamente<br />
anche con l’ausilio del color-Doppler.<br />
Questa condizione<br />
patologica rara (1/2.500 parti), ma<br />
cl<strong>in</strong>icamente importante, è contrassegnata<br />
dalla presenza di<br />
Nella gestione<br />
del <strong>parto</strong> è utile def<strong>in</strong>ire<br />
le caratteristiche<br />
dei fibromi uter<strong>in</strong>i.<br />
un’<strong>in</strong>serzione velamentosa del cordone<br />
ombelicale con vasi fetali<br />
privi della gelat<strong>in</strong>a di Warthon dislocati<br />
tra la cervice e la parte presentata.<br />
All’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e ecografica<br />
essi assumono l’aspetto di strutture<br />
ecogene l<strong>in</strong>eari e tubulari localizzate<br />
appena sopra la cervice<br />
uter<strong>in</strong>a nelle quali il color-Doppler<br />
evidenzia la presenza di flusso<br />
ematico. I vasa previa sono ecograficamente<br />
differenziabili dalla<br />
procidenza del funicolo dislocato<br />
davanti alla parte presentata sull’OUI<br />
poiché, a un esame successivo,<br />
il funicolo modifica la sua posizione<br />
con il cambiamento della<br />
postura materna 13.<br />
L’identificazione prenatale di questa<br />
condizione e il conseguente<br />
taglio cesareo sono associati a una<br />
sopravvivenza neonatale del 97%<br />
a circa 35 settimane, mentre <strong>in</strong><br />
assenza di diagnosi la mortalità<br />
fetale supera il 50%.<br />
Neoformazioni uter<strong>in</strong>e<br />
Un’<strong>in</strong>dicazione particolarmente<br />
importante riguardante l’impiego<br />
degli ultrasuoni <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong><br />
è lo studio della localizzazione,<br />
delle dimensioni e delle caratteristiche<br />
di neoformazioni previe,<br />
costituite pr<strong>in</strong>cipalmente da fibromi<br />
uter<strong>in</strong>i.<br />
La pervietà del fibroma configura<br />
una situazione a particolare rischio<br />
<strong>in</strong> quanto, nelle ultime settimane<br />
di gravidanza, può spesso<br />
rendersi responsabile<br />
dello sviluppo di complicanze,<br />
quali il distacco di<br />
placenta, il <strong>parto</strong> prema-<br />
turo, le anomalie della<br />
posizione fetale e del travaglio;<br />
la sua presenza,<br />
peraltro, costituisce una<br />
contro<strong>in</strong>dicazione assoluta<br />
al <strong>parto</strong> vag<strong>in</strong>ale 7.<br />
Valutazione<br />
pre-<strong>in</strong>duzione:<br />
fattori predittivi<br />
La valutazione ultrasonografica<br />
della lunghezza della cervice e della<br />
posizione fetale sono considerati<br />
nuovi parametri utilizzabili per<br />
predire il successo dell’<strong>in</strong>duzione<br />
di travaglio, <strong>in</strong> particolare nelle<br />
gravidanze oltre il term<strong>in</strong>e. Va tuttavia<br />
sottol<strong>in</strong>eato che i dati pubblicati<br />
<strong>in</strong> letteratura <strong>in</strong> merito a<br />
questo specifico ambito non sono<br />
sempre concordi 1.<br />
• Cervicometria: secondo alcuni<br />
riscontri, un valore di 30 mm<br />
comporta un <strong>parto</strong> vag<strong>in</strong>ale solo<br />
nel 40% dei casi, mentre <strong>in</strong><br />
presenza di una cervice lunga<br />
20 mm o meno il <strong>parto</strong> viene<br />
espletato per via vag<strong>in</strong>ale<br />
nell’80% dei casi; <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e, valori<br />
compresi tra 21 e 30 mm non<br />
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
sono considerati predittivi.<br />
• Posizione fetale: le posizioni occipito-anteriore<br />
e trasversa aumentano<br />
le possibilità di <strong>parto</strong><br />
vag<strong>in</strong>ale 14.<br />
Attualmente, è possibile raggiungere<br />
una predittività superiore a<br />
quella ottenibile con la semplice<br />
visita ostetrica <strong>in</strong>tegrando i dati<br />
ecografici ottenuti <strong>in</strong> 2-D con<br />
quelli evidenziati <strong>in</strong> 3-D, mediante<br />
il calcolo del rischio che considera<br />
sia le caratteristiche della cervice<br />
sia la direzione e la progressione<br />
della testa fetale nel canale<br />
del <strong>parto</strong> 15; è <strong>in</strong>oltre riportata<br />
l’esistenza di una correlazione tra<br />
cervicometria, ampiezza del canale<br />
cervicale, volume della cervice<br />
calcolato <strong>in</strong> 3-D e percentuale<br />
di successo dell’<strong>in</strong>duzione 16.<br />
Movimenti card<strong>in</strong>ali<br />
del feto <strong>in</strong>trapartum<br />
La valutazione <strong>in</strong>trapartum dell’impegno<br />
della testa fetale nella<br />
pelvi si avvale di diverse metodiche<br />
ecografiche (transaddom<strong>in</strong>ale,<br />
transvag<strong>in</strong>ale e translabiale) 17.<br />
L’<strong>in</strong>gresso pelvico co<strong>in</strong>cide con<br />
una l<strong>in</strong>ea immag<strong>in</strong>aria ottenuta<br />
orientando il trasduttore posto<br />
trasversalmente <strong>in</strong> sede sovrapubica<br />
verso il promontorio del sacro<br />
materno: l’impegno della testa<br />
fetale è documentato quando<br />
il DBP viene visualizzato al di<br />
sotto dell’<strong>in</strong>gresso pelvico 18.<br />
Con gli ultrasuoni è possibile documentare<br />
la flessione della testa<br />
fetale, seguendo la colonna vertebrale<br />
del feto <strong>in</strong> un piano sagittale<br />
rispetto all’estremo cefalico.<br />
Vari gradi di deflessione o<br />
estensione della testa fetale all’<strong>in</strong>izio<br />
del travaglio si associano<br />
al mancato impegno o possono<br />
essere secondari alla presenza di<br />
N OG<br />
9
N OG<br />
10<br />
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
un mioma a livello del segmento<br />
uter<strong>in</strong>o <strong>in</strong>feriore o a una presentazione<br />
di faccia (iperestensione<br />
acuta) 18.<br />
La valutazione ecografica <strong>in</strong>trapartum<br />
della posizione della testa<br />
fetale raggiunge una precisione<br />
anche superiore a quella dell’esplorazione<br />
vag<strong>in</strong>ale. La visualizzazione<br />
ecografica di uno o entrambi<br />
i globi oculari del feto conferma<br />
la diagnosi di presentazione<br />
cefalica occipito-posteriore; <strong>in</strong><br />
caso contrario, la presentazione<br />
è occipito-anteriore; <strong>in</strong>oltre, la localizzazione<br />
del dorso fetale permette<br />
di confermare se si tratta<br />
di una situazione occipito-destra<br />
o occipito-s<strong>in</strong>istra 7.<br />
L’ecografia <strong>in</strong>trapartum<br />
può aumentare<br />
l’accuratezza della<br />
diagnosi di posizione.<br />
Anche se con la visita ostetrica la<br />
posizione occipito-trasversa è diagnosticabile<br />
<strong>in</strong> modo più accurato<br />
e attendibile rispetto alle altre<br />
posizioni, la dist<strong>in</strong>zione tra la persistenza<br />
della posizione occipitoposteriore<br />
e quella anteriore risulta<br />
talora difficile con la sola visita<br />
18.<br />
È stata dimostrata un’alta percentuale<br />
di errore (circa il 65%) nella<br />
valutazione di posizione fetale<br />
durante il secondo stadio del travaglio<br />
mediante visita vag<strong>in</strong>ale e,<br />
<strong>in</strong> questi casi, l’ecografia transaddom<strong>in</strong>ale<br />
<strong>in</strong>trapartum può aumentare<br />
l’accuratezza della diagnosi<br />
di posizione 19, ancor più se<br />
associata all’ecografia transper<strong>in</strong>eale<br />
18. In caso di tumore da par-<br />
to, di arresto del secondo stadio<br />
del travaglio, di modellamento<br />
della testa fetale o, comunque,<br />
<strong>in</strong> caso di dubbio cl<strong>in</strong>ico, prima<br />
di eseguire un’estrazione strumentale<br />
viene riportato l’impiego<br />
dell’ecografia per la diagnostica<br />
della posizione fetale 20.<br />
Giri di funicolo<br />
La presenza di giri di funicolo è<br />
visualizzabile, con conferma al<br />
color-Doppler, <strong>in</strong> scansione sagittale,<br />
posteriormente al collo<br />
e, sul piano assiale, <strong>in</strong>torno al<br />
collo. Un s<strong>in</strong>golo giro di cordone<br />
è un reperto occasionale e<br />
raramente associato a<br />
morbilità o mortalità<br />
per<strong>in</strong>atale; tuttavia, due<br />
o più giri sono considerati<br />
a rischio per il feto<br />
21, anche se l’eventuale<br />
associazione con<br />
esito fetale sfavorevole<br />
appare controversa e la<br />
necessità di ricercare i<br />
giri di funicolo durante<br />
l’esecuzione dell’esame ecografico<br />
e, qualora <strong>in</strong>dividuati,<br />
di segnalarli nel<br />
referto è ancora dibat-<br />
tuta 22.<br />
L’osservazione di un giro<br />
di cordone risulta di<br />
maggior rilievo 18 solo<br />
<strong>in</strong> associazione ad altri<br />
segni cl<strong>in</strong>ici ed ecografici<br />
(riduzione di liquido<br />
amniotico, ritardo<br />
di crescita <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>o, gravidanza<br />
oltreterm<strong>in</strong>e, riduzione<br />
dei movimenti fetali), mentre<br />
nell’<strong>in</strong>duzione della gravidanza<br />
a term<strong>in</strong>e e oltre term<strong>in</strong>e l’esito<br />
fetale e la condotta cl<strong>in</strong>ica non<br />
sono significativamente <strong>in</strong>fluenzati<br />
dal reperto 23.<br />
Valutazione<br />
preoperatoria<br />
e complicanze<br />
del post-partum<br />
Un altro impiego degli ultrasuoni<br />
riguarda la scelta del sito d’<strong>in</strong>cisione<br />
prima del taglio cesareo per<br />
evitare un’eccessiva perdita ematica<br />
<strong>in</strong> caso di anomala <strong>in</strong>serzione<br />
placentare, di vasa previa, prematurità,<br />
malpresentazioni fetali<br />
o volum<strong>in</strong>osi miomi uter<strong>in</strong>i 1.<br />
L’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e ecografica consente<br />
<strong>in</strong>oltre di controllare il secondamento<br />
e l’eventuale ritenzione di<br />
frammenti di placenta.<br />
Al color-Doppler, la separazione<br />
placentare dal miometrio s’identifica<br />
con la cessazione del flusso<br />
ematico nei vasi del piatto basale;<br />
la persistenza di flusso ematico<br />
si è rivelata utile per diagnosticare<br />
una ritenzione di placenta<br />
o di suoi frammenti, nonché<br />
la presenza di residui di placenta<br />
accreta 24.<br />
Più complessa, <strong>in</strong>vece, risulta essere<br />
la diagnosi differenziale tra<br />
ritenzione di materiale placenta-<br />
L’ecografia consente<br />
di valutare l’eventuale<br />
ritenzione di frammenti<br />
di placenta.<br />
re e presenza di coaguli <strong>in</strong> cavità<br />
uter<strong>in</strong>a <strong>in</strong> caso di emorragia postpartum.<br />
Viste le difficoltà che s’<strong>in</strong>contrano<br />
nel determ<strong>in</strong>are ultrasonograficamente<br />
il limite di spessore endometriale<br />
normale dopo il <strong>parto</strong>,<br />
l’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e ecografica risulta
idonea a escludere piuttosto che<br />
a identificare la presenza di eventuale<br />
materiale ritenuto <strong>in</strong> cavità<br />
24; quest’ultimo appare come<br />
un’area ecogena focale il cui<br />
aspetto ecografico è del tutto sovrapponibile<br />
alla presenza di una<br />
raccolta ematica; per questo l’ecografia<br />
non va considerata sempre<br />
attendibile 25.<br />
Bibliografia<br />
Conclusioni<br />
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103: 937-42.<br />
L’ecografia rappresenta un valido<br />
strumento d’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e <strong>in</strong> svariate<br />
condizioni, anche d’emergenza,<br />
osservabili <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>. Attualmente,<br />
questa metodica, con le<br />
sue pr<strong>in</strong>cipali caratteristiche di<br />
non <strong>in</strong>vasività, sicurezza e basso<br />
costo, offre un prezioso suppor-<br />
IMAGING DIAGNOSTICO<br />
to diagnostico e <strong>in</strong>terventistico <strong>in</strong><br />
numerose situazioni che riguardano<br />
il travaglio, il <strong>parto</strong> e il postpartum.<br />
Conoscere le sue possibilità<br />
d’impiego assume, pertanto,<br />
un’importanza crescente, dal<br />
momento che è sempre più evidente<br />
che la semeiotica ecografica<br />
può migliorare la gestione<br />
della paziente <strong>in</strong> <strong>sala</strong> <strong>parto</strong>.<br />
14. Rane SM, Guirgis RR, Higg<strong>in</strong>s B et al. The value of ultrasound<br />
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N OG<br />
11
N OG<br />
12<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
L’<br />
alloimmunizzazione materno-<br />
L’ fetale è la causa più comune di<br />
anemia fetale e neonatale; <strong>in</strong> particolare,<br />
quella anti-D è responsabile,<br />
da sola, del 61% delle anemie.<br />
alloimmunizzazione<br />
materno-fetale:<br />
una patologia riemergente?<br />
Crescono i casi di anemia fetale da alloimmunizzazione e qu<strong>in</strong>di<br />
anche l’esigenza di disporre di strumenti <strong>in</strong> grado di identificarli,<br />
valutarli e monitorarli. In quest’ambito, la misurazione della velocità<br />
di flusso nell’arteria cerebrale media si è confermata una metodica<br />
<strong>in</strong>diretta sicura e affidabile.<br />
di Manuela Mensa1, Mar<strong>in</strong>a Misch<strong>in</strong>elli1, Pietro Gaglioti1, Salvatore Bontempo1, Tullia Todros1 1 Settore ad Alta Complessità di Cure, Dipartimento di Ostetricia e Neonatologia<br />
Daniela Peruccio2, Marzia Pavan2 2 Servizio di Immunoematologia e Medic<strong>in</strong>a Trasfusionale<br />
Rossana Bagna3 3 Cattedra di Neonatologia, Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza<br />
ASO OIRM-Sant’Anna, Università degli Studi - Tor<strong>in</strong>o<br />
Figura 1 Incidenza dell’alloimmunizzazione anti-D<br />
nel periodo 1968-2003<br />
Incidenza (%)<br />
Nella maggioranza dei casi la sensibilizzazione<br />
materna avviene <strong>in</strong><br />
seguito al <strong>parto</strong>, per il passaggio<br />
di globuli rossi fetali antigene-positivi<br />
nel circolo materno. Negli<br />
0,8<br />
0,7<br />
0,6<br />
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0<br />
1968 1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004<br />
Anno<br />
I riscontri epidemiologici mostrano un costante <strong>in</strong>cremento d’<strong>in</strong>cidenza<br />
dell’alloimmunizzazione anti-D a partire dall’<strong>in</strong>izio degli anni Novanta.<br />
Mart<strong>in</strong> JA et al, Natl Vital Stat Rep 2002<br />
anni Settanta, l’<strong>in</strong>troduzione <strong>in</strong><br />
molti Paesi occidentali, tra cui l’Italia,<br />
di un programma di profilassi<br />
sistematica dell’alloimmunizzazione<br />
anti-D entro 72 ore dalla nascita,<br />
aveva fatto sperare nella sostanziale<br />
scomparsa di tale patologia<br />
(<strong>in</strong>cidenza 4,5:1.000 nati vivi<br />
nel 1968 e 2,1 nel 1975). In effetti,<br />
è stata osservata una riduzione<br />
f<strong>in</strong>o agli anni Novanta,<br />
quando le <strong>in</strong>cidenze riportate erano<br />
pari a 1:1.000 nati vivi. In anni<br />
più recenti, però, l’<strong>in</strong>cidenza ha<br />
subito un <strong>in</strong>cremento, tornando<br />
sui valori registrati prima degli anni<br />
Settanta e attualmente è addirittura<br />
<strong>in</strong> crescita, aggirandosi <strong>in</strong>torno<br />
a 6-7:1.000 (figura 1) 1.<br />
Questi riscontri sono correlabili,<br />
pr<strong>in</strong>cipalmente, al fenomeno dell’immigrazione<br />
proveniente da<br />
Paesi <strong>in</strong> cui non sono presenti programmi<br />
di prevenzione.
Tuttavia, una certa quota di casi -<br />
circa il 25% - riguarda donne italiane<br />
ed è provocata sia da fattori<br />
<strong>in</strong>dipendenti dal programma di<br />
prevenzione (trasfusioni di sangue<br />
o di emoderivati, uso promiscuo<br />
di sir<strong>in</strong>ghe <strong>in</strong>fette), sia da fallimenti<br />
del programma (adesione non<br />
ottimale; <strong>in</strong>efficacia, per alcune<br />
donne, del dosaggio di immunoglobul<strong>in</strong>e<br />
comunemente utilizzato;<br />
mancata profilassi dopo aborti<br />
precoci o manovre <strong>in</strong>vasive di<br />
diagnosi prenatale). Inf<strong>in</strong>e, va ricordato<br />
che non è possibile attuare<br />
la profilassi per forme di alloimmunizzazione<br />
dovute ad altri antigeni,<br />
le più frequenti delle quali<br />
sono le anti-c e le anti-Kell; <strong>in</strong><br />
aggiunta, <strong>in</strong> alcuni casi l’immunizzazione<br />
si verifica nel corso della<br />
gravidanza a causa di un passaggio<br />
anomalo di emazie dal sistema<br />
cardiocircolatorio fetale a<br />
quello materno.<br />
Considerazioni<br />
fisiopatologiche<br />
L’alloimmunizzazione maternofetale<br />
si verifica quando una madre<br />
antigene-negativa viene esposta<br />
a una quantità sufficiente di<br />
eritrociti antigene-positivi e produce<br />
anticorpi della classe IgG.<br />
Questi ultimi, com’è noto, passano<br />
la placenta e, nel circolo fetale,<br />
vengono adsorbiti dai globuli<br />
rossi determ<strong>in</strong>andone un’emolisi<br />
accelerata con conseguente<br />
anemia fetale, aumentata produzione<br />
dei prodotti del catabolismo<br />
emoglob<strong>in</strong>ico (soprattutto di<br />
bilirub<strong>in</strong>a), <strong>in</strong>tensa stimolazione<br />
dell’eritropoiesi sia midollare che<br />
extramidollare e immissione <strong>in</strong> circolo<br />
di un elevato numero di reticolociti.<br />
L’eritropoiesi epatica determ<strong>in</strong>a<br />
un aumento di dimensioni<br />
di quest’organo, mentre la<br />
splenomegalia sarebbe causata<br />
dall’emocateresi e dall’<strong>in</strong>trappolamento<br />
degli eritroblasti più che<br />
dall’attività eritropoietica. Il danno<br />
al feto deriva soprattutto dall’anemia<br />
e dalla conseguente<br />
ipossia ed è tanto più grave quanto<br />
più precocemente <strong>in</strong>izia l’azione<br />
degli anticorpi materni e/o<br />
quanto più alto è il livello degli<br />
anticorpi e/o quanto più elevata<br />
è la loro aggressività. Il quadro<br />
più severo è rappresentato dall’idrope<br />
a cui contribuiscono sia<br />
lo scompenso cardiaco, dovuto<br />
<strong>in</strong> parte alla sofferenza miocardica<br />
secondaria all’ipossia e <strong>in</strong> parte<br />
al circolo iperd<strong>in</strong>amico sostenuto<br />
dall’emodiluizione, sia la dim<strong>in</strong>uzione<br />
della pressione oncotica<br />
da ipoprote<strong>in</strong>emia, a sua volta<br />
conseguenza della disfunzione<br />
epatica causata dall’ipossia.<br />
• Alloimmunizzazione anti-c: rappresenta<br />
il 20% delle cause di<br />
anemia fetale, ovvero il 23%<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
delle anemie da causa immunologica<br />
e ha un’<strong>in</strong>cidenza nella<br />
popolazione caucasica di 0,7-<br />
0,8:1.000; il meccanismo con<br />
cui gli anticorpi anti-c provocano<br />
anemia fetale è sovrapponibile<br />
a quello descritto per gli<br />
anticorpi anti-D 2.<br />
• Alloimmunizzazione anti-Kell:<br />
rappresenta il 6% delle cause<br />
di anemia fetale ovvero il 7%<br />
delle anemie da causa immunologica<br />
e ha un’<strong>in</strong>cidenza nella<br />
popolazione caucasica dello 0,1-<br />
0,2%. Il meccanismo con cui gli<br />
anticorpi anti-Kell causano anemia<br />
differisce da quello degli anticorpi<br />
anti-D e anti-c essendo<br />
legato pr<strong>in</strong>cipalmente alla soppressione<br />
dell’eritropoiesi e solo<br />
secondariamente all’emolisi<br />
3. In questi casi, pertanto,<br />
l’iperbilirub<strong>in</strong>emia e l’epatosplenomegalia<br />
compensatoria<br />
sono raramente presenti.<br />
È importante sottol<strong>in</strong>eare come<br />
il titolo degli anticorpi anti-Kell<br />
risulti scarsamente correlato<br />
al grado di anemia fetale,<br />
potendosi osservare forme<br />
di anemia molto grave (Hb
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
N OG Sorveglianza ostetrica:<br />
metodi <strong>in</strong>vasivi…<br />
14<br />
Nel 1961, Liley 4 descrisse un metodo<br />
<strong>in</strong>diretto e <strong>in</strong>vasivo di diagnosi<br />
dell’anemia fetale nelle gravidanze<br />
complicate da alloimmunizzazione,<br />
ossia la misurazione delle<br />
modificazioni di densità ottica a<br />
450 nm (delta OD450) nel liquido<br />
amniotico. Il razionale di tale approccio<br />
è che l’aumento della bilirub<strong>in</strong>a<br />
<strong>in</strong>duce cambiamenti di densità<br />
ottica rilevabili nel liquido amniotico.<br />
I limiti di questa metodica,<br />
peraltro ancora utilizzata f<strong>in</strong>o ad<br />
anni recenti (Oepkes et al, DIA-<br />
MOND study Group 2006), sono i<br />
rischi di perdita fetale legati all’amniocentesi,<br />
la m<strong>in</strong>ore affidabilità<br />
prima delle 27-28 settimane e la<br />
non applicabilità <strong>in</strong> caso di alloimmunizzazione<br />
anti-Kell, condizione<br />
<strong>in</strong> cui l’anemia è pr<strong>in</strong>cipalmente<br />
dovuta a distruzione dei precursori<br />
eritroidi piuttosto che all’emolisi.<br />
Oggi molti di questi problemi<br />
sono stati superati, <strong>in</strong> quanto la<br />
diagnosi def<strong>in</strong>itiva di anemia viene<br />
posta direttamente attraverso<br />
la valutazione dell’emocromo su<br />
un campione di sangue fetale. Il<br />
prelievo ematico, però, non può<br />
venire utilizzato per sorvegliare nel<br />
tempo le condizioni fetali, <strong>in</strong> quanto<br />
comporta un rischio di perdita<br />
fetale dell’1-3% ogni volta che viene<br />
effettuato.<br />
… e non <strong>in</strong>vasivi<br />
Negli anni Settanta, grazie all’<strong>in</strong>troduzione<br />
dell’ecografia, si prospettò<br />
la possibilità di ottenere <strong>in</strong>formazioni<br />
relative all’anemia fetale<br />
<strong>in</strong> modo non <strong>in</strong>vasivo (tabella<br />
2). Il primo studio che propose<br />
l’utilizzo dell’ecografia nella dia-<br />
Tabella 2 Metodiche non <strong>in</strong>vasive di diagnosi di anemia fetale<br />
Bidimensionale<br />
Ultrasonografia<br />
Velocimetria doppler<br />
• Perimetro milza • ACM-PSV*<br />
• Lunghezza fegato • Aorta discendente<br />
• Calibro vena ombelicale <strong>in</strong>tra-epatica • Vena ombelicale <strong>in</strong>tra-epatica<br />
• Spessore placentare<br />
• Spessore pareti miocardiche<br />
• Rigurgito tricuspidale<br />
*ACM-PSV: picco di velocità sistolica dell’arteria cerebrale media.<br />
gnosi di anemia da alloimmunizzazione<br />
fu pubblicato da Campogrande<br />
et al 5 nel 1974 i quali osservarono<br />
una correlazione fra<br />
l’aumento di spessore della placenta<br />
e l’<strong>in</strong>cremento dei livelli di<br />
bilirub<strong>in</strong>a all’analisi spettrofotometrica<br />
sul liquido amniotico; tuttavia,<br />
lavori successivi non confermarono<br />
tali dati. La valutazione<br />
dello spessore della placenta e dei<br />
suoi cambiamenti morfologici<br />
legati allo sviluppo<br />
dell’idrope si è dimostrata<br />
poco sensibile<br />
e scarsamente ripro-<br />
ducibile, così come la<br />
misurazione della vena<br />
ombelicale <strong>in</strong>traepatica,<br />
di cui era stato segnalato<br />
l’aumento di diametro<br />
nei feti anemici<br />
<strong>in</strong> uno studio degli anni Ottanta.<br />
Anche la determ<strong>in</strong>azione delle dimensioni<br />
del fegato e della milza<br />
fetali, utilizzate per evidenziare<br />
un’eventuale epato- e splenomegalia,<br />
ha mostrato, <strong>in</strong> alcuni studi<br />
anche condotti <strong>in</strong> anni recenti,<br />
valori di sensibilità e specificità poco<br />
affidabili nel predire stati di<br />
anemia fetale moderata/grave.<br />
Questi risultati trovano una spiegazione<br />
nei meccanismi fisiopa-<br />
tologici implicati nell’anemia emolitica:<br />
con la progressione della<br />
malattia il fegato e la milza possono<br />
aumentare di dimensioni a<br />
causa dell’aumentata ematopoiesi;<br />
tuttavia, il feto può compensare<br />
la distruzione dei globuli rossi<br />
e <strong>in</strong> questi casi possono essere<br />
presenti un fegato e una milza di<br />
volume aumentato, ma non necessariamente<br />
un’anemia grave.<br />
Solo la velocimetria<br />
Doppler presenta<br />
oggi un’accuratezza<br />
diagnostica per<br />
l’anemia fetale.<br />
Al contrario, una più rapida distruzione<br />
degli eritrociti può prevenire<br />
l’adattamento del feto all’emolisi<br />
e l’anemia può svilupparsi<br />
senza evidenza di epatosplenomegalia.<br />
La successiva <strong>in</strong>troduzione della<br />
velocimetria Doppler ha portato<br />
a <strong>in</strong>dagare l’emod<strong>in</strong>amica di diversi<br />
distretti fetali. Le basi fisiopatologiche<br />
per l’utilizzo di questa<br />
metodica nel riconoscere i fe
Tabella 3 Picco di velocità sistolica <strong>in</strong> arteria cerebrale media <strong>in</strong> funzione dell’età gestazionale<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
Età gestazionale 1,00 (mediana) 1,29 MoM 1,50 MoM 1,55 MoM<br />
18 23,2 29,9 34,8 36,0<br />
20 25,5 32,8 38,2 39,5<br />
22 27,9 36,0 41,9 43,3<br />
24 30,7 39,5 46,0 47,5<br />
26 33,6 43,3 50,4 52,1<br />
28 36,9 47,6 55,4 57,2<br />
30 40,5 52,2 60,7 62,8<br />
32 44,4 57,3 66,6 68,9<br />
34 48,7 62,9 73,1 75,6<br />
36 53,5 69,0 80,2 82,9<br />
38 58,7 75,7 88,0 91,0<br />
40 64,4 83,0 96,6 99,8<br />
MoM=multiplo di mediana<br />
Tabella 4 Range di riferimento per la concentrazione dell’emoglob<strong>in</strong>a fetale <strong>in</strong> funzione dell’età gestazionale<br />
Età gestazionale 1,16 MoM 1,00 (mediana) 0,84 MoM 0,65 MoM 0,55 MoM<br />
18 12,3 10,6 8,9 6,9 5,8<br />
20 12,9 11,1 9,3 7,2 6,1<br />
22 13,4 11,6 9,7 7,5 6,4<br />
24 13,9 12,0 10,1 7,8 6,6<br />
26 14,3 12,3 10,3 8,0 6,8<br />
28 14,6 12,6 10,6 8,2 6,9<br />
30 14,8 12,8 10,8 8,3 7,1<br />
32 15,2 13,1 10,9 8,5 7,2<br />
34 15,4 13,3 11,2 8,6 7,3<br />
36 15,6 13,5 11,3 8,7 7,4<br />
38 15,8 13,6 11,4 8,9 7,5<br />
40 16 13,8 11,6 9,0 7,6<br />
MoM=multiplo di mediana<br />
Figura 2<br />
Modalità di misurazione della velocità di flusso nell’arteria cerebrale media. Evidenziato il circolo di Willis, il<br />
volume campione (1 mm) deve essere posizionato vic<strong>in</strong>o all’orig<strong>in</strong>e della cerebrale media dalla carotide <strong>in</strong>terna<br />
(freccia). La direzione del vaso deve essere tale da evitare di dover effettuare la correzione per l’angolo. Il feto<br />
deve essere <strong>in</strong> una fase di quiete e le forme d’onda devono essere simili l’una all’altra 6. Il valore che si ottiene è<br />
la massima velocità di flusso al momento del picco sistolico (PSV).<br />
N OG<br />
15
N OG<br />
16<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
Figura 3 Valori di riferimento della velocità di picco <strong>in</strong> arteria cerebrale media e dell’emoglob<strong>in</strong>a<br />
fetale espressi per epoca gestazionale<br />
Hb(g/dl)<br />
14<br />
13,5<br />
13,<br />
12,5<br />
12<br />
11,5<br />
11<br />
10,5<br />
10<br />
18 23 28 33 38<br />
Età gestazionale (settimane)<br />
ti anemici sono le già descritte<br />
modificazioni emod<strong>in</strong>amiche dovute<br />
all’anemia e all’ipossia. Velocità<br />
di flusso aumentate sono<br />
state riportate nella vena ombelicale,<br />
nel dotto venoso, nell’aorta<br />
toracica, nell’arteria splenica e<br />
nell’arteria cerebrale media 6 (tabelle<br />
3-4, figure 2-3).<br />
Quest’ultimo distretto è stato il<br />
più studiato ed è attualmente il<br />
più utilizzato. Una revisione sistematica<br />
degli studi pubblicati 7, che<br />
considera l’accuratezza diagnostica<br />
delle diverse variabili ecografiche<br />
e Doppler-velocimetriche,<br />
evidenzia come soltanto la misura<br />
di velocità di flusso nell’arteria<br />
cerebrale media abbia caratteristiche<br />
che si avvic<strong>in</strong>ano a quelle<br />
richieste per def<strong>in</strong>ire affidabile un<br />
test diagnostico secondo i criteri<br />
comunemente adottati. La maggiore<br />
accuratezza della velocimetria<br />
Doppler della cerebrale media<br />
può essere dovuta <strong>in</strong> parte a<br />
motivi tecnici 8 - più facile <strong>in</strong>sonazione<br />
del vaso ad angoli bassi rispetto<br />
all’aorta discendente e rispetto<br />
alla vena ombelicale - e <strong>in</strong><br />
parte a motivi fisiopatologici: la<br />
velocità di flusso è aumentata non<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
solo, come negli altri distretti, a<br />
causa della circolazione iperd<strong>in</strong>amica<br />
(dovuta alla ridotta viscosità<br />
ematica), ma anche per la vasodilatazione<br />
che si verifica nel circolo<br />
cerebrale <strong>in</strong> risposta all’ipossia<br />
fetale.<br />
A partire dal 2000 sono stati pubblicati<br />
numerosi studi che riportano<br />
l’accuratezza diagnostica della<br />
velocimetria Doppler della cerebrale<br />
media nel riconoscere<br />
l’anemia fetale <strong>in</strong> casi di alloimmunizzazione.<br />
Poiché la maggior parte dei feti<br />
presenta l’asse lungo del polo cefalico<br />
<strong>in</strong> un piano trasversale, il<br />
vaso può essere campionato con<br />
un angolo vic<strong>in</strong>o allo zero e qu<strong>in</strong>di<br />
la velocità di picco sistolico può<br />
essere misurata con una buona<br />
accuratezza. Inoltre, dopo un tra<strong>in</strong><strong>in</strong>g<br />
appropriato è stata dimostrata<br />
una bassa variabilità nella<br />
misurazione sia <strong>in</strong>teroperatore<br />
che <strong>in</strong>traoperatore. La tecnica<br />
prevede:<br />
• la valutazione del feto <strong>in</strong> un periodo<br />
di quiete della durata di<br />
almeno 2 m<strong>in</strong>uti;<br />
• l’identificazione del poligono di<br />
Willis con color-Doppler;<br />
ACM-PSV<br />
18 23 28 33 38<br />
Età gestazionale (settimane)<br />
Mari G et al, NEJM 2000<br />
• l’identificazione dell’arteria cerebrale<br />
media e l’<strong>in</strong>grandimento<br />
dell’immag<strong>in</strong>e, tale da occupare<br />
più del 50% dello<br />
schermo;<br />
• il campionamento del vaso (volume<br />
campione 1 mm) vic<strong>in</strong>o<br />
all’orig<strong>in</strong>e dell’arteria cerebrale<br />
media dalla carotide comune<br />
con un angolo vic<strong>in</strong>o allo zero;<br />
• la ripetizione della misura della<br />
velocità di picco sistolico per almeno<br />
3 volte; il valore da tenere<br />
<strong>in</strong> considerazione è il maggiore.<br />
I risultati sono qu<strong>in</strong>di valutati <strong>in</strong><br />
funzione dell’età gestazionale e il<br />
riscontro di valori sopra 1,50 MoM<br />
costituisce un’<strong>in</strong>dicazione al prelievo<br />
di sangue fetale.<br />
Trattamento <strong>in</strong> utero<br />
Il momento per <strong>in</strong>iziare la prima<br />
trasfusione fetale viene identificato<br />
quando al monitoraggio<br />
Dopplerflussimetrico dell’ACM-<br />
PSV si riscontrano e vengono confermati<br />
valori superiori a 1,50<br />
MoM oppure quando il feto si<br />
presenta al primo controllo già
Tabella 5 Coefficienti di trasfusione per il calcolo del volume<br />
di sangue da trasfondere<br />
Aumento ematocrito del… Coefficiente di trasfusione<br />
10% 0,02<br />
15% 0,03<br />
20% 0,04<br />
25% 0,05<br />
30% 0,06<br />
Giann<strong>in</strong>a G et al, Fetal Diagn Ther 1998<br />
con segni ecografici tipici di anemia<br />
grave, quali ascite/idrope 9.<br />
La trasfusione <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>a (IUT)<br />
nel trattamento delle forme più<br />
gravi di malattia emolitica, descritta<br />
da Liley nel 1963, consiste nell’<strong>in</strong>fusione<br />
di un concentrato di<br />
globuli rossi Rh-negativi nel sistema<br />
circolatorio fetale mediante<br />
funicolocentesi. Trattandosi di elementi<br />
che non possono essere di-<br />
Solo agli <strong>in</strong>izi<br />
degli anni Ottanta furono<br />
fatti i primi tentativi<br />
di trasfusione fetale.<br />
strutti dall’azione di anticorpi di<br />
orig<strong>in</strong>e materna, si ottiene un miglioramento<br />
dello stato di anemia<br />
fetale e delle sue conseguenze.<br />
La prima tecnica trasfusionale endouter<strong>in</strong>a<br />
per il trattamento della<br />
malattia fetale fu la procedura<br />
endoperitoneale descritta e attuata<br />
da Liley nel corso dei primi anni<br />
Sessanta. I primi tentativi di trasfusione<br />
fetale endovascolare risalgono,<br />
<strong>in</strong>vece, all’<strong>in</strong>izio degli anni<br />
Ottanta. Il fluido da <strong>in</strong>fondere<br />
è una sospensione di eritrociti lavati<br />
e filtrati di gruppo 0 Rh-ne-<br />
gativo, concentrata a un valore di<br />
ematocrito di 75-85%, irradiata<br />
con 2.500 Gy (per elim<strong>in</strong>are i globuli<br />
bianchi residui), con prove di<br />
compatibilità negative col siero<br />
materno e testata per HbsAg,<br />
HCV, HIV, sifilide e CMV 10.<br />
Per determ<strong>in</strong>are il volume di ogni<br />
s<strong>in</strong>gola trasfusione sono disponibili<br />
diverse formule empiriche e<br />
una molto semplice è quella basata<br />
sul cosiddetto coefficiente<br />
di trasfusione (tabella<br />
5): per ottenere il<br />
volume di sangue <strong>in</strong> mil-<br />
lilitri con ematocrito 75%<br />
che è necessario trasfondere<br />
al feto per aumentare<br />
il valore di ematocrito<br />
di un certo numero di<br />
punti percentuali è sufficiente<br />
moltiplicare il coefficiente<br />
di trasfusione per il peso<br />
fetale <strong>in</strong> grammi stimato ecograficamente.<br />
Il coefficiente di trasfusione<br />
cambia <strong>in</strong> base all’<strong>in</strong>cremento<br />
di ematocrito che si vuole<br />
ottenere (tabella 5).<br />
Di solito si cerca di trasfondere<br />
un volume di sospensione eritrocitaria<br />
tale da portare l’ematocrito<br />
fetale al 45-50%. Peraltro, più<br />
che al valore di ematocrito teoricamente<br />
desiderabile, nel corso<br />
della trasfusione bisogna badare<br />
alla tolleranza del feto. Infatti,<br />
non sempre quest’ultimo è<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
<strong>in</strong> grado di ricevere tutto il volume<br />
di trasfusione previsto; <strong>in</strong> tal<br />
caso, la trasfusione verrà ripetuta<br />
a un <strong>in</strong>tervallo più breve. In base<br />
a questa considerazione, molti<br />
si limitano a valutare il valore<br />
di ematocrito raggiunto nel corso<br />
della trasfusione, senza ricorrere<br />
preventivamente a formule<br />
empiriche per calcolare il volume<br />
da trasfondere, e sospendono la<br />
trasfusione quando l’ematocrito<br />
fetale desiderato viene raggiunto<br />
o quando il feto mostra segni<br />
di <strong>in</strong>tolleranza. Le possibili complicanze<br />
relative alla procedura<br />
sono la morte fetale (1-3%), i<br />
traumi, l’ematoma <strong>in</strong>trafunicolare<br />
da compressione sui vasi ombelicali,<br />
la bradicardia fetale protratta,<br />
l’emorragia fetale irrefrenabile<br />
da lacerazione del vaso <strong>in</strong>cannulato,<br />
le emorragie fetali tardive,<br />
il distacco <strong>in</strong>tempestivo di<br />
placenta, la rottura prematura<br />
delle membrane (0,1% per procedura),<br />
la corionamniotite (0,3%<br />
per procedura), le emorragie materne<br />
parietali e viscerali.<br />
Tim<strong>in</strong>g del <strong>parto</strong><br />
Rimane qualche <strong>in</strong>certezza circa<br />
l’età gestazionale oltre la quale,<br />
<strong>in</strong> caso di sospetta anemia, sia opportuno<br />
procedere direttamente<br />
all’espletamento del <strong>parto</strong>: attualmente<br />
questo limite è <strong>in</strong> genere<br />
posto a 35 settimane, ma è ragionevole<br />
anticiparlo anche f<strong>in</strong>o alle<br />
32 settimane <strong>in</strong> base a una valutazione<br />
<strong>in</strong>dividualizzata che consideri<br />
da un lato i rischi della trasfusione<br />
<strong>in</strong> utero (2-3% di perdite<br />
fetali e possibile aumento di<br />
concentrazione degli anticorpi materni),<br />
dall’altro i rischi di un <strong>parto</strong><br />
molto preterm<strong>in</strong>e, soprattutto<br />
<strong>in</strong> un neonato che necessiterà di<br />
N OG<br />
17
N<br />
OG<br />
IMMUNOEMATOLOGIA<br />
Figura 4 Algoritmo decisionale <strong>in</strong> casi di alloimmunizzazione exangu<strong>in</strong>otrasfusione. Nella figura<br />
4 è riportata la modalità di sorveglianza<br />
delle gravidanze com-<br />
Ecografia e/o velocimetria ACM<br />
plicate da alloimmunizzazione.<br />
18<br />
Ripetere dopo 7-14 giorni<br />
Bibliografia<br />
Normale* Anormale**<br />
POLIMAG<br />
<strong>in</strong>tegratore alimentare di magnesio e melissa<br />
Azione distensiva e rilassante<br />
per essere donna<br />
serenamente
N OG<br />
20<br />
CASE-REPORT<br />
Gravidanza gemellare esitata<br />
<strong>in</strong> un feto vivo e una mola<br />
vescicolare completa<br />
La coesistenza di un feto normale<br />
con una mola idatiforme<br />
completa è un evento estremamente<br />
raro la cui frequenza, <strong>in</strong><br />
letteratura, è stimata pari a<br />
1:100.000 gravidanze 1. Questa<br />
particolare condizione si dist<strong>in</strong>gue<br />
da una gravidanza molare parziale<br />
perché comporta la presenza di<br />
due diversi concepiti: una placenta<br />
normale, attaccata al feto e una<br />
gravidanza molare. Nel presente<br />
articolo viene riportato un caso<br />
cl<strong>in</strong>ico diagnosticato e seguito circa<br />
10 anni fa presso la UOC di<br />
Ostetricia e G<strong>in</strong>ecologia dell’Ospedale<br />
“Mazzoni” di Ascoli Piceno.<br />
Case-history<br />
La paziente, di 32 anni e alla terza<br />
gravidanza, con anamnesi familiare<br />
negativa.<br />
• Ecografia alla 6ª settimana: camera<br />
gestazionale <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>a<br />
s<strong>in</strong>gola di diametro corri-<br />
Una condizione rara che documenta come, nonostante l’elevata frequenza<br />
di gravi complicanze e il rischio di malattia trofoblastica persistente,<br />
sia possibile consentire non solo l’evoluzione di queste gravidanze,<br />
ma anche un normale sviluppo psicofisico del concepito.<br />
di Roberto Rossi 1, Michela Rossi 2, Daniela Stacchiotti 3, Giovanna Calvieri 3, Maria Grazia Bernard<strong>in</strong>i 3<br />
1 Direttore U.O.C. Ostetricia e G<strong>in</strong>ecologia Ospedale “Mazzoni” - Ascoli Piceno ZT 13<br />
2 Psichiatra <strong>in</strong> formazione Università Politecnica delle Marche - Ancona<br />
3 Dirigente medico U.O.C. Ostetricia e G<strong>in</strong>ecologia Ospedale “Mazzoni” - Ascoli Piceno ZT 13<br />
spondente all’epoca di amenorrea,<br />
con presenza di echi<br />
embrionali.<br />
• Ecografia alla 16ª settimana:<br />
neoformazione ovalare del diametro<br />
di circa 4 cm lateralmente<br />
alla placenta, dist<strong>in</strong>ta da es-<br />
Figura 1 Ecografia alla 16ª settimana<br />
Neoformazione<br />
ovalare di 4 cm<br />
circa di diametro<br />
massimo: sono<br />
evidenti le<br />
vescicole di<br />
dimensioni<br />
variabili.<br />
Il quadro<br />
ecografico è<br />
riferibile a mola<br />
vescicolare.<br />
sa e apparentemente non <strong>in</strong>filtrante<br />
la parete uter<strong>in</strong>a, con tipica<br />
ecostruttura a “tempesta<br />
di neve” (figura 1).<br />
Cl<strong>in</strong>icamente, il volume uter<strong>in</strong>o<br />
corrisponde a una gravidanza<br />
alla 20ª settimana. Gli ova-
ii, di volume aumentato (cm 7<br />
e 10 di diametro massimo rispettivamente)<br />
presentano multiple<br />
zone disomogeneamente<br />
ecogene come per la presenza<br />
di cisti teca-lute<strong>in</strong>iche.<br />
• Dosaggio settimanale delle ß-<br />
HCG: netto aumento delle concentrazioni<br />
ematiche dell’ormone<br />
(figura 2).<br />
• Controllo cl<strong>in</strong>ico alla 21ª settimana:<br />
cervice uter<strong>in</strong>a con funnel<strong>in</strong>g<br />
dovuto alla presenza di<br />
attività contrattile comparsa f<strong>in</strong><br />
dalla 16ª settimana e per la quale<br />
la paziente aveva anche rifiutato<br />
di sottoporsi ad amniocentesi<br />
per la determ<strong>in</strong>azione del<br />
cariotipo fetale.<br />
La comparsa di anemia grave e<br />
gestosi ha imposto l’ospedalizzazione.<br />
I valori delle ß-HCG, sem-<br />
Figura 3 Ecografia alla 28ª settimana<br />
La mola<br />
vescicolare<br />
ha raggiunto<br />
un diametro<br />
di circa 13 cm:<br />
non sono presenti<br />
atteggiamenti<br />
di <strong>in</strong>filtrazione<br />
della parete<br />
uter<strong>in</strong>a (a dx<br />
nella figura).<br />
Figura 2 Dosaggio settimanale dei livelli di ß-HCG<br />
mUI/ml<br />
4.500.000<br />
4.000.000<br />
3.500.000<br />
3.000.000<br />
2.500.000<br />
2.000.000<br />
1.500.000<br />
1.000.000<br />
500.000<br />
pre controllati settimanalmente,<br />
sono progressivamente aumentati<br />
s<strong>in</strong>o a raggiungere le 3.985.000<br />
mUI/ml alla 25ª settimana. Dopo<br />
tale data si è verificata un’<strong>in</strong>versione<br />
di tendenza della curva. Al<br />
momento del <strong>parto</strong> il valore delle<br />
ß-HCG è pari a 443.400 mUI/ml<br />
(figura 2).<br />
• Follow-up ecografico settimanale:<br />
feto di sesso maschile con<br />
normali parametri di accrescimento,<br />
<strong>in</strong> assenza di anomalie<br />
morfologiche. Al term<strong>in</strong>e della<br />
0<br />
0 4 5 6 7 8 23 24 25 25,5 26 27 28<br />
Settimane di gravidanza<br />
CASE-REPORT<br />
gravidanza, la mola vescicolare<br />
raggiunge un diametro di circa<br />
13 cm conservando le sue caratteristiche<br />
ecostrutturali <strong>in</strong>iziali,<br />
senza mostrare atteggiamenti<br />
di <strong>in</strong>filtrazione nei confronti<br />
della parete uter<strong>in</strong>a (figura 3).<br />
Durante il ricovero sono state eseguite<br />
due radiografie del torace<br />
con adeguata schermatura e ripetuti<br />
esami ecografici addom<strong>in</strong>ali<br />
al f<strong>in</strong>e di evidenziare la eventuale<br />
comparsa di metastasi; controlli<br />
cl<strong>in</strong>ici seriati hanno consentito<br />
di di escluderne la presenza a<br />
livello vag<strong>in</strong>ale. Non sono mai<br />
comparsi segni cl<strong>in</strong>ici né neurologici<br />
che potessero far pensare alla<br />
presenza di lesioni ripetitive a<br />
livello cerebrale.<br />
A partire dalla 24ª settimana è stata<br />
<strong>in</strong>iziata una terapia cortisonica<br />
per favorire la maturazione polmonare<br />
fetale secondo i protocolli<br />
correnti.<br />
Il <strong>parto</strong>…<br />
All’<strong>in</strong>izio della 29ª settimana è <strong>in</strong>sorto<br />
spontaneamente il travaglio<br />
di <strong>parto</strong> accompagnato da una<br />
metrorragia di discreta entità che<br />
ha imposto il ricorso al taglio cesareo<br />
<strong>in</strong> urgenza. Estratto un fe-<br />
N OG<br />
21
CASE-REPORT<br />
N OG to di sesso maschile, del peso di<br />
1.160 gr, si è proceduto al secondamento<br />
della placenta morfologicamente<br />
normale.<br />
Il neonato, prontamente <strong>in</strong>tubato<br />
e opportunamente ventilato,<br />
è stato trasferito <strong>in</strong> rianimazione<br />
neonatale. Una volta favorita<br />
l’espulsione della mola vescicolare<br />
con massaggio del fondo ute-<br />
22<br />
Il controllo degli organi<br />
addom<strong>in</strong>ali non ha<br />
evidenziato metastasi.<br />
r<strong>in</strong>o, è stata effettuata revisione<br />
completa della cavità uter<strong>in</strong>a: l’<strong>in</strong>tervento<br />
è proceduto nella maniera<br />
usuale con la ricostruzione<br />
della breccia uter<strong>in</strong>a; un attento<br />
controllo degli organi addom<strong>in</strong>ali<br />
non ha evidenziato la presenza<br />
di metastasi; entrambi gli ovarii,<br />
sede di cisti teca-lute<strong>in</strong>iche, avevano<br />
un diametro di circa 10 cm;<br />
non erano presenti segni di torsione.<br />
L’esame macroscopico ha evidenziato<br />
la presenza contemporanea<br />
di una placenta normoconformata<br />
di 350 gr a <strong>in</strong>serzione eccentrica<br />
del funicolo che misurava 20<br />
cm e di una neoformazione di<br />
400 gr rappresentata da una mola<br />
vescicolare completa con villi<br />
che raggiungevano i 3 cm di diametro<br />
massimo.<br />
Istologicamente, si osservavano<br />
una placenta con villi normoconformati<br />
riferibili al 3° trimestre di<br />
gravidanza con funicolo e membrane<br />
normali e una mola vescicolare<br />
completa con focolai di<br />
iperplasia trofoblastica.<br />
… il post-partum…<br />
Il decorso postoperatorio è stato<br />
del tutto regolare. Non sono state<br />
necessarie emotrasfusioni e tutti<br />
i parametri ematochimici erano<br />
normali al momento della dimissione<br />
avvenuta <strong>in</strong> qu<strong>in</strong>ta giornata.<br />
Il valore delle ß-HCG era di<br />
35.700 mUI/ml. La paziente ha rifiutato<br />
la chemioterapia con metotrexate.<br />
A distanza di<br />
venti giorni dall’<strong>in</strong>tervento<br />
le ß-HCG risultavano ulte-<br />
riormente dim<strong>in</strong>uite ed è<br />
comparsa una violenta metrorragia<br />
trattata con tamponamentoutero-vag<strong>in</strong>ale<br />
stipato e terapia medica.<br />
La persistenza della metrorragia<br />
associata a importante<br />
anemizzazione, nonché<br />
l’aumento dei livelli<br />
delle ß-HCG <strong>in</strong> soli<br />
due giorni dall’ultima<br />
determ<strong>in</strong>azione ha por-<br />
tato a consigliare nuovamente<br />
alla paziente<br />
il trattamento chemioterapico,<br />
al f<strong>in</strong>e di evitare<br />
un <strong>in</strong>tervento demolitore.<br />
La paziente ha optato<br />
per l’<strong>in</strong>tervento di laparoisterectomia<br />
totale e ha manifestato il<br />
desiderio che contemporaneamente<br />
venissero asportati entrambi<br />
gli annessi, dal momento che<br />
la presenza di volum<strong>in</strong>ose cisti teca-lute<strong>in</strong>iche<br />
a carico di entrambi<br />
gli ovarii avrebbe potuto dar<br />
luogo a torsione nel postoperatorio.<br />
All’esame macroscopico<br />
l’utero presentava, <strong>in</strong> corrispondenza<br />
dell’angolo tubarico destro<br />
e della parete posteriore, una zona<br />
di <strong>in</strong>vasione trofoblastica di<br />
circa mezzo centimetro nello<br />
spessore della parete uter<strong>in</strong>a. Dieci<br />
giorni dopo l’<strong>in</strong>tervento il valore<br />
delle ß-HCG è risultato pari<br />
a 134 mUI/ml e la paziente è stata<br />
dimessa <strong>in</strong> controllo ambulatoriale.<br />
L’esame istologico eseguito sull’utero<br />
presentava un sito di placentazione<br />
con equivalenti di sub<strong>in</strong>voluzione<br />
delle arterie uteroplacentari.<br />
… e il follow-up<br />
La paziente ha eseguito dosaggi<br />
settimanali delle ß-HCG e controlli<br />
cl<strong>in</strong>ico-strumentali al f<strong>in</strong>e di<br />
evidenziare segni <strong>in</strong>iziali locali e<br />
generali di malattia trofoblastica<br />
persistente. A distanza di due mesi,<br />
i valori delle ß-HCG risultavano<br />
azzerati e si sono mantenuti<br />
tali per tutto il periodo di osservazione<br />
della durata di un anno.<br />
Per quanto riguarda il neonato,<br />
Tra chemioterapia<br />
e <strong>in</strong>tervento demolitivo,<br />
la paziente ha optato<br />
per quest’ultimo.<br />
risultato di cariotipo normale maschile<br />
(46 XY), il suo sviluppo psicomotorio<br />
è stato seguito dal momento<br />
della nascita s<strong>in</strong>o agli 11<br />
anni di vita allo scopo di valutare<br />
l’<strong>in</strong>fluenza della patologia materna<br />
durante la gravidanza e le<br />
eventuali sequele dovute al <strong>parto</strong><br />
prematuro e al basso peso alla<br />
nascita.<br />
Nonostante varie problematiche,<br />
esso è risultato regolare poiché il<br />
bamb<strong>in</strong>o ha <strong>in</strong>com<strong>in</strong>ciato a camm<strong>in</strong>are<br />
a 1 anno, ha pronunciato<br />
la prima parola (parola - frase)<br />
a 13 mesi, ha <strong>in</strong>iziato la fase delocutoria<br />
a 16 mesi e ha raggiunto<br />
il controllo sf<strong>in</strong>terico <strong>in</strong> epoca.
L’<strong>in</strong>serimento al nido e alla scuola<br />
materna è avvenuto senza particolari<br />
problemi. Il sonno è risultato<br />
generalmente regolare, a eccezione<br />
di rari episodi di parasonnia<br />
diagnosticabili come episodi<br />
sonnambulici. L’alimentazione è<br />
Lo sviluppo psicomotorio<br />
del bamb<strong>in</strong>o<br />
è risultato regolare.<br />
stata sempre regolare. La percezione<br />
sensoriale visiva e acustica<br />
e l’acquisizione delle competenze<br />
motorie hanno avuto un’evoluzione<br />
normale: il bamb<strong>in</strong>o ha<br />
dimostrato la capacità di produrre<br />
movimenti <strong>in</strong>tenzionali coord<strong>in</strong>ati<br />
e compiuti con destrezza. Il<br />
test della Torre di Londra 2 ha evidenziato<br />
buone capacità di pianificare<br />
e monitorare le azioni.<br />
Attualmente, il bamb<strong>in</strong>o è autonomo<br />
nella pratica dell’igiene personale<br />
ed è <strong>in</strong> grado di svolgere<br />
le comuni mansioni della vita quotidiana.<br />
È molto attivo: pratica alcuni<br />
sport ed è iscritto a un corso<br />
di teatro.<br />
In risposta alla compilazione di alcuni<br />
questionari specifici, le <strong>in</strong>segnanti<br />
riferiscono che l’apprendimento<br />
scolastico è sempre sufficiente;<br />
addirittura ottimo <strong>in</strong> alcune<br />
discipl<strong>in</strong>e. Il l<strong>in</strong>guaggio è<br />
ben strutturato, il vocabolario è<br />
ricco, s<strong>in</strong>tatticamente ben organizzato;<br />
buona anche la comprensione<br />
verbale.<br />
Il profilo psico-diagnostico, <strong>in</strong> particolare<br />
la Scala Wisc R III 3 ha evidenziato<br />
un QI contenuto nei limiti<br />
di norma, con distribuzione<br />
armonica dei punteggi sia ai test<br />
di performance che verbali. È stato<br />
eseguito anche il test ASCT 4<br />
che prevede il completamento di<br />
5 storie, dando voce ai personaggi<br />
e narrando quello che sarebbe<br />
successo.<br />
Il bamb<strong>in</strong>o possiede una<br />
buona autostima: al<br />
TMA 5 (Test multidimen-<br />
sionale dell’autostima)<br />
ha ottenuto un punteggio<br />
di 115, con risultati<br />
alti <strong>in</strong> tutte le sei aree <strong>in</strong><br />
cui l’autostima generale<br />
viene tipicamente suddivisa:<br />
<strong>in</strong>terpersonale, scolastica,<br />
emozionale, familiare,<br />
della padronanza sull’ambiente<br />
e corporea. Le capacità relazionali<br />
e di comunicazione<br />
sociale sono buone<br />
e il soggetto risulta<br />
pertanto ben <strong>in</strong>tegrato<br />
nel gruppo dei coetanei.<br />
Egli ha <strong>in</strong>oltre riportato<br />
punteggi elevati<br />
nelle quattro scale che<br />
valutano il funzionamento<br />
adattivo: abilità<br />
quotidiane, socializzazione,<br />
comunicazione e abilità<br />
motorie (Vabs-s) (V<strong>in</strong>eland adaptive<br />
behavior scales - forma breve)<br />
6. Al test delle favole della<br />
Duss 7-8 ha dimostrato di aver raggiunto<br />
un adeguato sviluppo psicoaffettivo<br />
<strong>in</strong> rapporto all’età.<br />
Discussione<br />
Il maggior numero di casi di mola<br />
vescicolare con feto coesistente<br />
è stato pubblicato da Vejerslev 9<br />
nel 1991. Si tratta di 113 gravidanze<br />
per 87 delle quali non è stata<br />
decisa l’<strong>in</strong>terruzione; <strong>in</strong> 52 casi<br />
la gravidanza è proseguita oltre<br />
la 28ª settimana (59,8%) con una<br />
sopravvivenza dei feti pari al<br />
CASE-REPORT<br />
69,2%; nel 19,2% delle gravidanze<br />
<strong>in</strong>terrotte al momento della diagnosi<br />
e nel 9,1% di quelle proseguite<br />
è stato documentato lo sviluppo<br />
di una malattia trofoblastica<br />
persistente.<br />
A quest’ultimo proposito, va ricordato<br />
che una corretta diagnosi differenziale<br />
tra mola completa e mola<br />
parziale è di importanza fondamentale,<br />
dal momento che il rischio<br />
di sviluppare una malattia<br />
trofoblastica maligna è molto diverso<br />
nelle due entità, attestandosi<br />
su valori pari a circa il 14% dopo<br />
una mola parziale e sul 55%<br />
dopo una mola completa con feto<br />
coesistente 1-10. In un case-report<br />
di Vandeg<strong>in</strong>ste et al 11 viene<br />
riferito che f<strong>in</strong>o al 1999 sono sta-<br />
Una corretta DD<br />
tra mola vescicolare<br />
parziale e completa<br />
è fondamentale.<br />
ti descritti 13 casi con neonati vivi,<br />
il più prematuro nato alla 26ª<br />
settimana di gravidanza e gli altri<br />
ad epoche successive f<strong>in</strong>o al term<strong>in</strong>e.<br />
Secondo Bristow et al 12, la percentuale<br />
di malattia trofoblastica persistente<br />
è del 29% nei casi con feti<br />
vitali e del 68% <strong>in</strong> quelli con feti<br />
nati <strong>in</strong> epoca previtale, dati che<br />
sembrerebbero concordare con<br />
quelli delle 13 madri che hanno<br />
<strong>parto</strong>rito figli vivi; <strong>in</strong>fatti, questa<br />
patologia è stata rilevata solo <strong>in</strong> 5<br />
di esse (38,5%). Più recentemente,<br />
anche Piura et al 13 hanno riportato<br />
una percentuale di malattia<br />
trofoblastica persistente pari al<br />
33% nei casi con feti vitali.<br />
N OG<br />
23
N OG<br />
24<br />
CASE-REPORT<br />
Aspetti diagnostici<br />
Elementi fondamentali per la diagnosi<br />
di mola vescicolare con feto<br />
coesistente sono:<br />
• la presenza di valori delle ß-<br />
HCG superiori a quelli corrispondenti<br />
all’epoca gestazionale;<br />
• uno sviluppo uter<strong>in</strong>o aumentato<br />
per l’epoca gestazionale;<br />
• l’evoluzione del quadro ecografico.<br />
Nel nostro caso i livelli delle ß-<br />
HCG risultavano molto elevati e<br />
tendevano, <strong>in</strong> una prima fase, a<br />
crescere f<strong>in</strong>o a raggiungere un<br />
plateau dopo il quale la loro concentrazione<br />
è dim<strong>in</strong>uita notevolmente,<br />
quasi a significare una riduzione<br />
di aggressività del trofo-<br />
È importante identificare<br />
ecograficamente la<br />
comparsa della seconda<br />
camera gestazionale.<br />
blasto <strong>in</strong> co<strong>in</strong>cidenza con il raggiungimento<br />
di un certo volume<br />
di massa tumorale, verosimilmente<br />
per la comparsa di aree necrotiche.<br />
Il volume uter<strong>in</strong>o è sempre stato<br />
notevolmente superiore rispetto<br />
a quello atteso <strong>in</strong> base all’epoca<br />
di amenorrea e la parete uter<strong>in</strong>a<br />
mostrava una consistenza tesoelastica,<br />
anche dovuta a un aumento<br />
dell’attività contrattile che<br />
ha complicato l’<strong>in</strong>tera gravidanza.<br />
Il quadro ecografico che caratterizza<br />
la mola vescicolare è<br />
noto a tutti coloro che si occupano<br />
di ecografia ostetrica ma, nel<br />
caso di una gravidanza molare<br />
con feto coesistente è importan-<br />
te, ai f<strong>in</strong>i di una diagnosi precoce,<br />
<strong>in</strong>dividuare il momento della<br />
comparsa della seconda camera<br />
gestazionale e l’evoluzione dei rilievi<br />
che portano alla diagnosi def<strong>in</strong>itiva<br />
di mola vescicolare completa.<br />
Concordiamo con W<strong>in</strong>ter 14<br />
sulla necessità di uno stretto monitoraggio<br />
ecografico, sia per<br />
quanto concerne lo studio morfologico,<br />
sia per la valutazione dei<br />
parametri di accrescimento del<br />
feto e di <strong>in</strong>vasività del tumore.<br />
Complicanze<br />
Le complicanze comunemente osservate<br />
durante la gravidanza nei<br />
casi di mola vescicolare completa<br />
con feto coesistente sono rappresentate<br />
prevalentemente da:<br />
• m<strong>in</strong>accia d’aborto e di<br />
<strong>parto</strong> prematuro;<br />
• presenza di metrorragie<br />
di entità variabile con<br />
conseguente anemia sideropenica<br />
più o meno<br />
grave;<br />
• precoce comparsa di<br />
gestosi.<br />
Nonostante gli elevati livelli<br />
di ß-HCG, nel nostro<br />
caso non si è sviluppato ipertiroidismo,<br />
descritto, peraltro, da<br />
più autori 15,16.<br />
La grave metrorragia puerperale<br />
<strong>in</strong>sorta a 20 giorni di distanza dall’evacuazione<br />
della mola vescicolare<br />
e verificatasi verosimilmente<br />
per la mancata chemioterapia, ha<br />
richiesto un’isterectomia totale.<br />
L’episodio emorragico era dovuto<br />
sia alla presenza di tessuto molare<br />
neoformato, sia alla sub-<strong>in</strong>voluzione<br />
del letto placentare,<br />
con beanza delle arterie spirali<br />
della parete uter<strong>in</strong>a che precedentemente<br />
costituivano le arterie<br />
utero-placentari. Ciò <strong>in</strong> accordo<br />
con quanto affermato da Yee<br />
Khong et al 17 e da Ober et al 18.<br />
I livelli di ß-HCG sono rientrati<br />
nella norma subito dopo l’<strong>in</strong>tervento<br />
e sono stati controllati per<br />
un periodo di un anno.<br />
Conclusioni<br />
La maggior parte delle pazienti<br />
con diagnosi di mola vescicolare<br />
completa e feto vivo coesistente<br />
f<strong>in</strong>iscono per decidere l’<strong>in</strong>terruzione<br />
terapeutica della gravidanza<br />
<strong>in</strong> un’epoca di gestazione <strong>in</strong><br />
cui non si è ancora raggiunta la<br />
vitalità fetale.<br />
Questo tipo di approccio è stato<br />
proposto da alcuni autori al f<strong>in</strong>e<br />
di ridurre il rischio di sviluppare<br />
un tumore trofoblastico persistente<br />
19-22.<br />
Altri autori propongono, <strong>in</strong>vece,<br />
la prosecuzione della gravidanza<br />
almeno f<strong>in</strong>o all’epoca di vitalità<br />
fetale 23,24. Secondo Dolapcioglu<br />
et al 25, le pazienti che portano<br />
avanti queste gravidanze f<strong>in</strong>o al<br />
raggiungimento di una vitalità fetale<br />
non hanno, <strong>in</strong> effetti, un rischio<br />
più elevato di sviluppare una<br />
malattia trofoblastica persistente;<br />
quest’ultimo, <strong>in</strong>fatti, è stato<br />
stimato pari al 30-35%, ossia una<br />
percentuale uguale a quella osservabile<br />
nelle gravidanze molari<br />
s<strong>in</strong>gole. In attesa di un maggior<br />
numero di casi pubblicati che possa<br />
chiarire def<strong>in</strong>itivamente quale<br />
dei due atteggiamenti sia più cor-
etto dal punto di vista cl<strong>in</strong>ico, riteniamo<br />
che, nonostante tutte le<br />
problematiche connesse a questa<br />
rara patologia, una precisa e<br />
completa <strong>in</strong>formazione della paziente<br />
e del partner possa con-<br />
Bibliografia<br />
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sentire a un maggior numero di<br />
queste gravidanze di proseguire<br />
f<strong>in</strong>o all’epoca di vitalità fetale o,<br />
comunque, f<strong>in</strong>o alla comparsa di<br />
una grave patologia materna che<br />
renda <strong>in</strong>dispensabile l’<strong>in</strong>terruzio-<br />
CASE-REPORT<br />
ne terapeutica. Una corretta gestione<br />
della gravidanza unitamente<br />
a un’assistenza neonatale adeguata<br />
consentono <strong>in</strong>oltre anche<br />
un normale sviluppo psicofisico<br />
del concepito.<br />
a complete hydatidiform mole and surviv<strong>in</strong>g co-existent fetus.<br />
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N OG<br />
25
GESTODIOL20/30<br />
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO<br />
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE.<br />
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite<br />
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite<br />
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA.<br />
Pr<strong>in</strong>cipi attivi: GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite:<br />
ogni compressa contiene 20 microgrammi di Et<strong>in</strong>ilestradiolo e 75 microgrammi di<br />
Gestodene. GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite:<br />
ogni compressa contiene 30 microgrammi di Et<strong>in</strong>ilestradiolo e 75 microgrammi di<br />
Gestodene. Eccipienti: GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse<br />
rivestite contiene 38 mg di lattosio monoidrato e 20 mg di saccarosio. GESTODIOL<br />
30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite contiene 38 mg di lattosio<br />
monoidrato e 20 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere<br />
paragrafo 6.1.<br />
3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita: compresse rivestite di zucchero,<br />
di colore bianco, arrotondate, biconvesse senza impressioni su entrambi i lati.<br />
4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale.<br />
4.2. Posologia e modo di somm<strong>in</strong>istrazione. Come assumere GESTODIOL.<br />
Le compresse devono essere assunte nell’ord<strong>in</strong>e <strong>in</strong>dicato sulla confezione ogni giorno<br />
approssimativamente alla stessa ora. Una compressa al giorno per 21 giorni.<br />
Ogni confezione successiva deve essere <strong>in</strong>iziata dopo un <strong>in</strong>tervallo di 7 giorni <strong>in</strong> cui<br />
non verrà assunta alcuna compressa: durante questo lasso di tempo si verificherà<br />
un’emorragia da sospensione. Quest’emorragia <strong>in</strong>izia solitamente il secondo o terzo<br />
giorno dopo aver assunto l’ultima compressa e potrebbe cont<strong>in</strong>uare anche dopo<br />
l’<strong>in</strong>izio della confezione successiva. Come com<strong>in</strong>ciare ad assumere GESTO-<br />
DIOL. Nel caso <strong>in</strong> cui non ci sia stato alcun trattamento contraccettivo ormonale<br />
nel mese precedente. È necessario assumere la prima compressa il primo<br />
giorno del ciclo naturale della donna (vale a dire il primo giorno del suo ciclo mestruale).<br />
È possibile com<strong>in</strong>ciare ad assumere le pillole dal secondo al qu<strong>in</strong>to giorno<br />
ma <strong>in</strong> questi casi si raccomanda di usare anche un metodo contraccettivo di barriera<br />
per i primi sette giorni d’assunzione delle compresse durante il primo ciclo. In<br />
caso di passaggio da un’altra pillola contraccettiva orale di tipo comb<strong>in</strong>ato.<br />
La donna deve com<strong>in</strong>ciare ad assumere GESTODIOL il giorno dopo l’ultima compressa<br />
attiva del suo precedente contraccettivo - ma non più tardi del giorno successivo<br />
al completamento dell’usuale periodo <strong>in</strong> cui non assume alcuna pillola oppure<br />
assume placebo come previsto dal farmaco contraccettivo precedente. Quando<br />
si passa da un contraccettivo solo progest<strong>in</strong>ico (pillola solo al progesterone<br />
(m<strong>in</strong>i-pillola, <strong>in</strong>iezione, impianto) oppure da un sistema <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>o a<br />
rilascio di ormone progest<strong>in</strong>ico (IUS). La donna può effettuare il passaggio dalla<br />
pillola solo al progesterone (POP) <strong>in</strong> qualsiasi momento del ciclo. La prima compressa<br />
deve essere assunta il giorno dopo aver assunto una qualsiasi delle compresse<br />
nella confezione di POP. Nel caso di un impianto o di una IUS l’assunzione<br />
di GESTODIOL deve com<strong>in</strong>ciare lo stesso giorno nel quale l’impianto viene rimosso.<br />
Nel caso di un <strong>in</strong>iettabile, GESTODIOL deve essere <strong>in</strong>iziato nel giorno <strong>in</strong> cui dovrebbe<br />
essere praticata la successiva <strong>in</strong>iezione. In tutti questi casi si raccomanda<br />
alla donna di usare anche un metodo contraccettivo di barriera per i primi sette giorni<br />
di assunzione delle pillole. Dopo un aborto al primo trimestre. La donna può<br />
<strong>in</strong>iziare immediatamente a prendere le pillole. Se si attiene a queste istruzioni non<br />
sono necessarie ulteriori misure contraccettive. Dopo un <strong>parto</strong> o un aborto al secondo<br />
trimestre. Per l’uso <strong>in</strong> donne che allattano si veda il paragrafo 4.6. Si raccomanda<br />
alla donna di <strong>in</strong>iziare a prendere le compresse al 21°-28° giorno dopo il<br />
<strong>parto</strong>, se non allatta al seno, o dopo un aborto al secondo trimestre. Se <strong>in</strong>izia più<br />
tardi, la donna deve essere avvertita di usare anche un metodo contraccettivo di<br />
barriera per i primi sette giorni di assunzione delle pillole. Se nel frattempo si fossero<br />
avuti rapporti sessuali, prima di <strong>in</strong>iziare effettivamente l’assunzione delle pillole<br />
si deve escludere una gravidanza oppure la donna deve attendere la comparsa<br />
della sua prima mestruazione. Mancata assunzione di compresse. La mancata<br />
assunzione di una compressa entro 12 ore dall’ora consueta non pregiudica<br />
la protezione contraccettiva. La donna deve prendere la compressa appena se ne<br />
ricorda e cont<strong>in</strong>uare ad assumere il resto delle compresse come al solito. La man-<br />
cata assunzione di una compressa per più di 12 ore dall’ora consueta può dim<strong>in</strong>uire<br />
la protezione contraccettiva. Le due regole seguenti possono essere utili nella<br />
gestione della mancata assunzione di compresse. 1. L’assunzione delle compresse<br />
non deve mai essere sospesa per periodi superiori ai 7 giorni. 2. Servono 7 giorni<br />
di <strong>in</strong>gestione <strong>in</strong><strong>in</strong>terrotta di compresse per ottenere una sufficiente soppressione<br />
dell’asse ipotalamo-pituitario-gonadale. Pertanto il consiglio che segue può essere<br />
dato nella pratica giornaliera: Settimana 1. La donna deve prendere l’ultima<br />
compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se questo significa che<br />
deve assumere 2 compresse contemporaneamente. Dopodiché deve cont<strong>in</strong>uare ad<br />
assumere le compresse alla solita ora. Contemporaneamente deve usare un metodo<br />
di barriera, ad es. un preservativo, per i successivi 7 giorni. Se nei 7 giorni precedenti<br />
si sono avuti rapporti sessuali la donna deve tenere <strong>in</strong> considerazione la<br />
possibilità di poter essere <strong>in</strong>c<strong>in</strong>ta. Tante più compresse sono state dimenticate e<br />
tanto più ciò è avvenuto <strong>in</strong> prossimità del periodo del mese <strong>in</strong> cui le compresse non<br />
vengono assunte, tanto maggiore è il rischio che si <strong>in</strong>stauri una gravidanza. Settimana<br />
2. La donna deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se<br />
ne ricorda, anche se questo significa che deve assumere 2 compresse contemporaneamente.<br />
Dopodiché deve cont<strong>in</strong>uare ad assumere le compresse alla solita ora.<br />
Se le compresse sono state assunte correttamente per 7 giorni prima della dimenticanza<br />
non è necessario prendere ulteriori precauzioni contraccettive. In caso contrario<br />
o se sono state dimenticate più compresse la donna deve comunque usare<br />
un metodo di barriera, ad es. un preservativo, per i successivi 7 giorni. Settimana<br />
3. Dato l’avvic<strong>in</strong>arsi del periodo di sospensione il rischio di una ridotta protezione<br />
anticoncezionale è maggiore. È comunque possibile prevenire la riduzione della protezione<br />
anticoncezionale regolando l’assunzione delle compresse. Attenendosi a<br />
una qualunque delle due opzioni seguenti non è pertanto necessario prendere alcuna<br />
precauzione contraccettiva supplementare, fatto salvo che le compresse siano<br />
state assunte correttamente per 7 giorni prima della dimenticanza. In caso contrario<br />
è opportuno consigliare alla donna di seguire la prima delle due opzioni e di<br />
usare allo stesso tempo un metodo di barriera, ad es. un preservativo, per i 7 giorni<br />
successivi. 1. La donna deve prendere l’ultima compressa dimenticata al più presto,<br />
anche se questo significa che deve assumere 2 compresse contemporaneamente.<br />
Dopodiché deve cont<strong>in</strong>uare ad assumere le compresse alla solita ora. Incom<strong>in</strong>cerà<br />
la nuova confezione immediatamente dopo aver assunto l’ultima compressa<br />
della confezione <strong>in</strong> uso; <strong>in</strong> questo caso non vi sarà il periodo di sospensione tra<br />
le confezioni. È improbabile che si verifich<strong>in</strong>o le mestruazioni f<strong>in</strong>o al term<strong>in</strong>e della<br />
seconda confezione di compresse, tuttavia si potrebbe notare emorragia <strong>in</strong>termestruale<br />
o metrorragia durante l’assunzione delle compresse. 2. È possibile che alla<br />
donna venga suggerito di sospendere l’assunzione delle compresse dalla confezione<br />
<strong>in</strong> uso. In qual caso si avrà un periodo di sospensione della durata massima<br />
di 7 giorni, <strong>in</strong>clusi i giorni <strong>in</strong> cui la compressa è stata dimenticata, dopodiché la donna<br />
<strong>in</strong>izierà una nuova confezione. Se, dopo che la donna ha dimenticato di assumere<br />
delle compresse, non si presentano le mestruazioni nel primo usuale <strong>in</strong>tervallo<br />
libero da pillola, si deve considerare la possibilità che la donna sia <strong>in</strong>c<strong>in</strong>ta. Cosa<br />
fare <strong>in</strong> caso di vomito/diarrea. Se si manifesta vomito entro 3-4 ore dall’assunzione<br />
di una compressa, quest’ultima potrebbe non venire completamente assorbita.<br />
In questo caso ci si attenga alle istruzioni sopra <strong>in</strong>dicate <strong>in</strong>erenti le compresse<br />
dimenticate. A meno che la diarrea non sia estremamente grave, essa non<br />
<strong>in</strong>fluisce sull’assorbimento dei contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati, per cui non è necessario<br />
ricorrere a metodi contraccettivi supplementari. Se la diarrea grave perdura<br />
per 2 o più giorni ci si attenga alle procedure previste per le pillole dimenticate. Se<br />
la donna non desidera variare la consueta assunzione di compresse, deve prendere<br />
una compressa (o compresse) extra da un’altra confezione. Come spostare o<br />
ritardare il mestruo. Per ritardare il mestruo, la donna dovrà cont<strong>in</strong>uare l’assunzione<br />
di GESTODIOL passando da una confezione blister ad un’altra, senza periodo<br />
di sospensione. Il mestruo può essere ritardato per quanto si desidera ma non<br />
oltre la f<strong>in</strong>e della seconda confezione. Quando si ritarda il mestruo è possibile che<br />
si verifich<strong>in</strong>o episodi di sangu<strong>in</strong>amento da sospensione o emorragia <strong>in</strong>termestruale.<br />
L’assunzione di GESTODIOL dovrà essere ripresa regolarmente al term<strong>in</strong>e del<br />
consueto <strong>in</strong>tervallo <strong>in</strong> cui non viene assunta alcuna compressa. Per spostare il mestruo<br />
ad un giorno nella settimana diverso rispetto a quello previsto con le attuali<br />
compresse, si può consigliare alla donna di abbreviare il successivo <strong>in</strong>tervallo libero<br />
da pillola di quanti giorni lei desidera. Più breve è questo <strong>in</strong>tervallo e maggiore<br />
sarà il rischio di non avere sangu<strong>in</strong>amento mestruale ma metrorragia e emorragia<br />
<strong>in</strong>termestruale durante l’assunzione delle compresse della confezione successiva<br />
(questo si verifica anche quando si ritarda il mestruo). 4.3. Contro<strong>in</strong>dicazioni. I<br />
contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati (COC) non devono essere usati se una delle condizioni<br />
sotto <strong>in</strong>dicate è presente. Se una tale condizione si dovesse manifestare per la<br />
prima volta durante l’impiego dei COC il loro uso deve essere immediatamente sospeso.<br />
• Patologia tromboembolica venosa <strong>in</strong> fase attiva o <strong>in</strong> anamnesi (trombosi<br />
venosa profonda, embolia polmonare). • Tromboembolia arteriosa <strong>in</strong> fase attiva o
<strong>in</strong> anamnesi (<strong>in</strong>farto del miocardio, patologie cerebrovascolari) oppure s<strong>in</strong>tomi prodromici<br />
(ang<strong>in</strong>a pectoris e attacco ischemico transitorio) (vedi paragrafo 4.4). • Predisposizione<br />
ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa come carenza<br />
di antitromb<strong>in</strong>a, carenza di prote<strong>in</strong>a C, carenza di prote<strong>in</strong>a S, resistenza alla prote<strong>in</strong>a<br />
C attivata (APC), anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolip<strong>in</strong>a, lupus anticoagulante),<br />
iperomociste<strong>in</strong>emia. • Fattori di rischio multipli o considerevoli per la trombosi<br />
arteriosa (vedi paragrafo 4.4). • Grave ipertensione. • Diabete complicato da<br />
micro- o macroangiopatia. • Grave dislipoprote<strong>in</strong>emia. • Noti o sospetti tumori maligni<br />
ormono-dipendenti (ad es. a carico degli organi genitali o della mammella). •<br />
Grave patologia epatica concomitante o <strong>in</strong> anamnesi f<strong>in</strong>tanto che i valori di funzionalità<br />
epatica non sono rientrati nella normalità. • Tumori epatici benigni o maligni<br />
concomitanti o <strong>in</strong> anamnesi. • Sangu<strong>in</strong>amento vag<strong>in</strong>ale di natura non accertata. •<br />
Emicrania con s<strong>in</strong>tomatologia neurologica focale. • Ipersensibilità ai pr<strong>in</strong>cipi attivi<br />
o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.<br />
Valutazione ed esame prima di <strong>in</strong>iziare l’assunzione dei contraccettivi orali<br />
comb<strong>in</strong>ati. Prima dell’<strong>in</strong>izio o della ripresa del trattamento con contraccettivi orali<br />
comb<strong>in</strong>ati è necessario che il medico analizzi l’anamnesi personale e familiare della<br />
paziente e che venga esclusa una gravidanza. Sulla base delle contro<strong>in</strong>dicazioni<br />
(vedi paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedi “Avvertenze” <strong>in</strong> questa sezione) è necessario<br />
misurare la pressione sanguigna e sottoporre la paziente ad un esame fisico,<br />
se cl<strong>in</strong>icamente <strong>in</strong>dicato. Alla donna viene richiesto di leggere attentamente il<br />
foglio illustrativo e di attenersi alle istruzioni fornite. La frequenza e la natura di ulteriori<br />
controlli periodici devono basarsi su l<strong>in</strong>ee guida di pratica stabilita ed essere<br />
adattate alla s<strong>in</strong>gola donna. Avvertenze. In generale. Informare le donne che i<br />
contraccettivi ormonali non proteggono dall’HIV (AIDS) o da altre <strong>in</strong>fezioni sessualmente<br />
trasmissibili. Se uno qualunque dei fattori di rischio sotto menzionati è presente,<br />
valutare caso per caso i benefici connessi all’uso del COC con i possibili rischi<br />
per ogni s<strong>in</strong>gola donna e discuterne con la donna prima di com<strong>in</strong>ciare l’assunzione<br />
del contraccettivo orale comb<strong>in</strong>ato. In caso di aggravamento, esacerbazione<br />
o <strong>in</strong>sorgenza di una qualsiasi di queste condizioni o fattori di rischio è opportuno<br />
che la donna prenda contatto con il suo medico. Il medico deciderà se <strong>in</strong>terrompere<br />
l’assunzione del COC. 1. Disturbi della circolazione. L’uso di qualsiasi COC aumenta<br />
il rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. L’eccesso di rischio<br />
di TEV è massimo durante il primo anno <strong>in</strong> cui una donna fa uso di un COC<br />
per la prima volta. L’aumento di rischio è <strong>in</strong>feriore rispetto al rischio di TEV associato<br />
alla gravidanza, che è stimato <strong>in</strong> 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La TEV risulta<br />
fatale nell’1-2% dei casi. In diversi studi epidemiologici è stato riscontrato che<br />
nelle donne che usano contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati contenenti et<strong>in</strong>ilestradiolo, per<br />
lo più alla dose di 30 µg, e un progest<strong>in</strong>ico come gestodene il rischio di TEV è aumentato<br />
rispetto alle donne che usano contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati contenenti meno<br />
di 50 µg di et<strong>in</strong>ilestradiolo ed il progest<strong>in</strong>ico levonorgestrel. Relativamente ai contraccettivi<br />
orali comb<strong>in</strong>ati contenenti 30 µg di et<strong>in</strong>ilestradiolo <strong>in</strong> comb<strong>in</strong>azione con<br />
desogestrel o gestodene <strong>in</strong> confronto a quelli contenenti meno di 50 µg di et<strong>in</strong>ilestradiolo<br />
e levonorgestrel, è stato stimato che il rischio relativo complessivo di TEV<br />
è compreso tra 1,5 e 2,0. Nel caso di contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati contenenti levonorgestrel<br />
con meno di 50 µg di et<strong>in</strong>ilestradiolo l’<strong>in</strong>cidenza di TEV è di circa 20<br />
casi su ogni 100.000 anni-donna di utilizzo. Per quanto riguarda GESTODIOL l’<strong>in</strong>cidenza<br />
varia da 30 a 40 casi per 100.000 anni-donna di utilizzo, vale a dire 10-<br />
20 casi aggiuntivi ogni 100.000 anni-donna di utilizzo. L’impatto del rischio relativo<br />
sul numero di casi addizionali sarebbe massimo <strong>in</strong> donne durante il primo anno<br />
di utilizzo del contraccettivo orale comb<strong>in</strong>ato quando il rischio di TEV con tutti i contraccettivi<br />
orali comb<strong>in</strong>ati è massimo. Molto raramente è stata segnalata trombosi<br />
<strong>in</strong> altri vasi sanguigni, vale a dire di tipo epatico, mesenterico, renale oppure a carico<br />
delle vene e delle arterie della ret<strong>in</strong>a <strong>in</strong> utilizzatrici di contraccettivi orali. Non vi<br />
è consenso circa la possibilità che l’<strong>in</strong>sorgenza di questi casi sia correlata all’uso<br />
di COC. Il rischio che si sviluppi tromboembolia venosa aumenta: • con l’avanzamento<br />
dell’età; • <strong>in</strong> caso di anamnesi familiare positiva (ad es. tromboembolia venosa<br />
che ha riguardato un parente o un consangu<strong>in</strong>eo più soggetti di età relativamente<br />
giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere<br />
<strong>in</strong>dirizzata da uno specialista prima che le sia prescritto un contraccettivo orale;<br />
• <strong>in</strong> caso di obesità (<strong>in</strong>dice di massa corporea superiore a 30 Kg/m 2 ); • immobilizzazione<br />
prolungata, chirurgia maggiore, <strong>in</strong>tervento chirurgico alle gambe o trauma<br />
maggiore. In questi casi è raccomandata la sospensione del trattamento con i<br />
contraccettivi orali (nel caso di un’operazione chirurgica programmata almeno 4<br />
settimane prima) e non deve essere assunto f<strong>in</strong>o a 2 settimane dopo la completa<br />
deambulazione; • non vi è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebiti<br />
superficiali nella tromboembolia venosa. In generale l’uso di COC è stato associato<br />
ad un aumento del rischio di <strong>in</strong>farto acuto del miocardio (AMI) o di ictus, rischio<br />
questo fortemente <strong>in</strong>fluenzato dalla presenza di altri fattori di rischio (ad es.<br />
fumo, pressione sanguigna alta ed età) (vedi anche sotto). Questi eventi si verificano<br />
raramente. Il rischio di eventi tromboembolici aumenta con: • l’avanzamento<br />
dell’età; • fumo (con forti fumatrici e con l’avanzare dell’età il rischio aumenta ulteriormente,<br />
soprattutto se si tratta di donne con più di 35 anni di età); • dislipoprote<strong>in</strong>emia;<br />
• obesità (<strong>in</strong>dice di massa corporea superiore a 30 Kg/m 2 ); • ipertensione;<br />
• valvulopatia cardiaca; • fibrillazione atriale; • anamnesi familiare positiva<br />
(ad es. trombosi arteriosa che ha riguardato un parente o un consangu<strong>in</strong>eo di età<br />
relativamente giovane). Se si sospetta una predisposizione ereditaria la donna deve<br />
essere <strong>in</strong>dirizzata da uno specialista prima che le sia prescritto un contraccettivo<br />
orale. S<strong>in</strong>tomi di trombosi venosa ed arteriosa possono <strong>in</strong>cludere: • dolore e/o<br />
gonfiore unilaterale ad una gamba; • improvviso grave dolore toracico, che può o<br />
meno estendersi al braccio s<strong>in</strong>istro; • fiato corto improvviso; • tosse improvvisa; •<br />
cefalea <strong>in</strong>solita, grave, prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della<br />
vista; • diplopia; • difficoltà nel parlare o afasia; • vertig<strong>in</strong>i; • collasso accompagnato<br />
o meno da crisi epilettiche focali; • debolezza o improvviso <strong>in</strong>torpidimento<br />
molto marcato di un lato o una parte del corpo; • disturbi motori; • addome “acuto”.<br />
Si deve tenere <strong>in</strong> considerazione l’aumento del rischio di tromboembolia venosa<br />
durante il puerperio. Altre condizioni mediche correlate ai disturbi vascolari sono:<br />
diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, s<strong>in</strong>drome emolitico-uremica, malattia<br />
<strong>in</strong>fiammatoria cronica <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale (morbo di Crohn oppure colite ulcerosa) e<br />
anemia a cellule falciformi. Un aumento della frequenza e della gravità dell’emicrania<br />
(che può essere prodromica <strong>in</strong> caso di malattia cerebrovascolare) durante l’impiego<br />
di contraccettivi orali deve far prendere <strong>in</strong> considerazione l’immediata sospensione<br />
dei contraccettivi orali. Fra i parametri biochimici <strong>in</strong>dicativi della predisposizione<br />
ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa vi sono: resistenza<br />
alla prote<strong>in</strong>a C attivata (APC), mutazione del fattore V di Leiden, iperomociste<strong>in</strong>emia,<br />
carenza di antitromb<strong>in</strong>a-III, carenza di prote<strong>in</strong>a C, carenza di prote<strong>in</strong>a S, anticorpi<br />
antifosfolipidi (anticorpi anticardiolip<strong>in</strong>a, lupus anticoagulante). Mentre valuta<br />
il rapporto rischio/beneficio il medico deve tenere presente che il trattamento<br />
adeguato di una condizione può ridurre il rischio associato di trombosi e che il rischio<br />
associato alla gravidanza è maggiore rispetto a quello connesso all’uso di<br />
COC. 2. Tumori: Cancro della cervice. In alcuni studi epidemiologici si è riferito<br />
un rischio maggiore di cancro cervicale nelle utilizzatrici a lungo term<strong>in</strong>e dei COC<br />
ma non è ancora chiaro f<strong>in</strong>o a che punto questo rilievo possa essere <strong>in</strong>fluenzato<br />
dagli effetti aggravanti del comportamento sessuale e di altri fattori quali il papilloma<br />
virus umano (HPV). Carc<strong>in</strong>oma della mammella. Una meta-analisi di 54 studi<br />
epidemiologici ha riferito un rischio relativo leggermente superiore (RR=1,24) di<br />
diagnosi di cancro della mammella fra le donne che attualmente usano COC. L’eccedenza<br />
di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni seguenti all’<strong>in</strong>terruzione<br />
dell’uso dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne di<br />
meno di 40 anni, il numero superiore di diagnosi di tumore alla mammella fra le<br />
utilizzatrici attuali e recenti di COC è limitato <strong>in</strong> rapporto al rischio globale di cancro<br />
della mammella. Questi studi non forniscono evidenza di causalità. L’andamento<br />
superiore del rischio osservato potrebbe essere dovuto ad una diagnosi precoce del<br />
cancro della mammella nelle utilizzatrici di COC, agli effetti biologici dei COC o a<br />
una comb<strong>in</strong>azione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato nelle<br />
donne che hanno usato COC tende ad essere meno avanzato dal punto di vista<br />
cl<strong>in</strong>ico rispetto alle forme tumorali riscontrate fra le donne che non hanno mai assunto<br />
COC. Tumori epatici. Tra le utilizzatrici di COC si sono riferiti tumori epatici<br />
benigni e maligni. In casi isolati questi tumori hanno portato ad emorragie <strong>in</strong>tra-addom<strong>in</strong>ali<br />
ad esito potenzialmente fatale. Pertanto, considerare la possibilità di tumore<br />
epatico nella diagnosi differenziale, quando un’utilizzatrice di COC presenti<br />
severo dolore all’addome superiore, <strong>in</strong>grossamento del fegato (epatomegalia) oppure<br />
segni di emorragia <strong>in</strong>tra-addom<strong>in</strong>ale. 3. Altre condizioni. Le donne affette da<br />
ipertrigliceridemia, o anamnesi familiare della stessa, possono essere a rischio maggiore<br />
di pancreatite mentre usano COC. In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità<br />
epatica potrà essere necessaria l’<strong>in</strong>terruzione di GESTODIOL, f<strong>in</strong>o al riprist<strong>in</strong>o<br />
ai valori normali dei marker della funzionalità epatica. Gli ormoni steroidei potrebbero<br />
essere scarsamente metabolizzati <strong>in</strong> pazienti con funzionalità epatica compromessa.<br />
Malgrado si siano riferiti piccoli <strong>in</strong>nalzamenti della pressione arteriosa <strong>in</strong><br />
molte donne che assumono contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati, gli <strong>in</strong>nalzamenti cl<strong>in</strong>icamente<br />
significativi sono rari. Se, durante l’assunzione di un contraccettivo ormonale<br />
comb<strong>in</strong>ato si sviluppa un’ipertensione cl<strong>in</strong>ica persistente bisogna sospendere<br />
l’assunzione del contraccettivo ormonale comb<strong>in</strong>ato e trattare l’ipertensione. L’assunzione<br />
del contraccettivo orale comb<strong>in</strong>ato potrà riprendere se risulta possibile ottenere<br />
valori normotensivi mediante la terapia. Se il medico lo ritiene opportuno,<br />
l’uso della pillola può essere ripreso quando i valori della pressione rientreranno<br />
nella norma <strong>in</strong> seguito a terapia antiipertensiva. Sia con la gravidanza che con l’uso<br />
di COC possono comparire o peggiorare delle condizioni qui di seguito riportate.<br />
Tuttavia, le prove di un’associazione con l’uso dei COC non sono decisive: ittero e/o<br />
prurito associato a colestasi; sviluppo di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico;<br />
s<strong>in</strong>drome emoliticouremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita<br />
di udito dovuta a otosclerosi. I contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati possono avere un
effetto sulla resistenza periferica all’<strong>in</strong>sul<strong>in</strong>a e sulla tolleranza al glucosio. È pertanto<br />
necessario che le pazienti diabetiche vengano attentamente monitorate durante<br />
l’impiego dei COC. GESTODIOL contiene lattosio e saccarosio. Le pazienti con rari<br />
problemi ereditari di <strong>in</strong>tolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento<br />
di glucosio-galattosio oppure con rari problemi di <strong>in</strong>tolleranza al fruttosio non<br />
devono assumere questo medic<strong>in</strong>ale. Durante l’uso dei COC si è riferito l’aggravamento<br />
della depressione endogena, dell’epilessia (vedi paragrafo 4.5 Interazioni),<br />
del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. È possibile che si manifesti cloasma,<br />
specialmente nelle utilizzatrici con anamnesi di cloasma gravidarum. Le donne con<br />
tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alla radiazione ultravioletta<br />
mentre assumono i COC. Le preparazioni erboristiche contenenti Iperico o erba<br />
di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere assunte contemporaneamente<br />
a GESTODIOL a causa del rischio di dim<strong>in</strong>uzione delle concentrazioni<br />
plasmatiche e degli effetti cl<strong>in</strong>ici di GESTODIOL (vedi paragrafo 4.5). Efficacia ridotta.<br />
L’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta nel caso <strong>in</strong> cui ci si dimentichi<br />
di assumere delle compresse, <strong>in</strong> presenza di diarrea grave o vomito (vedi<br />
paragrafo 4.2) oppure <strong>in</strong> caso di uso concomitante di altri medic<strong>in</strong>ali (vedi paragrafo<br />
4.5). Ciclo irregolare. Come con tutti i contraccettivi ormonali comb<strong>in</strong>ati, potrà<br />
verificarsi la perdita irregolare di sangue (emorragia <strong>in</strong>termestruale o metrorragia),<br />
particolarmente nei primi mesi di assunzione. Per questo motivo, un’op<strong>in</strong>ione medica<br />
circa la perdita irregolare di sangue avrà utilità solo dopo un periodo di adattamento<br />
di tre cicli circa. Se la metrorragia persiste sarà necessario considerare la<br />
possibilità di usare COC con un contenuto ormonale più alto. Se la metrorragia si<br />
verifica dopo precedenti cicli regolari occorre considerare cause non di natura ormonale<br />
e prendere adeguate misure diagnostiche per escludere la presenza di una<br />
patologia maligna o di una gravidanza. Occasionalmente potrebbe non esservi alcuna<br />
emorragia da sospensione nell’<strong>in</strong>tervallo <strong>in</strong> cui non vengono assunte le compresse.<br />
Se le compresse sono state assunte secondo le istruzioni di cui al paragrafo<br />
4.2, è improbabile che la donna sia <strong>in</strong>c<strong>in</strong>ta. Tuttavia, se le compresse non sono<br />
state assunte <strong>in</strong> base a dette istruzioni precedentemente alla prima emorragia da<br />
sospensione saltata, oppure se la donna salta consecutivamente due emorragie da<br />
sospensione, è necessario escludere la gravidanza prima di proseguire l’assunzione<br />
del COC. 4.5. Interazioni con altri medic<strong>in</strong>ali ed altre forme di <strong>in</strong>terazione.<br />
Le <strong>in</strong>terazioni con medic<strong>in</strong>ali <strong>in</strong> grado di portare ad una elevata clearance degli ormoni<br />
sessuali possono comportare metrorragia ed <strong>in</strong>successo della contraccezione<br />
orale. Questo effetto è stato stabilito nel caso di idanto<strong>in</strong>e, barbiturici, primidone,<br />
carbamazep<strong>in</strong>a e rifampic<strong>in</strong>a, ed è risultato sospetto nel caso di oxcarbazep<strong>in</strong>a,<br />
topiramato, griseofulv<strong>in</strong>a, felbamato e ritonavir. Il meccanismo di queste <strong>in</strong>terazioni<br />
sembra essere basato sulle proprietà di <strong>in</strong>duzione degli enzimi epatici di questi<br />
medic<strong>in</strong>ali. In generale la massima <strong>in</strong>duzione enzimatica non si ha nelle prime<br />
2-3 settimane dopo l’<strong>in</strong>izio del trattamento, ma l’effetto può essere sostenuto per<br />
almeno 4 settimane dopo l’<strong>in</strong>terruzione della terapia. Si sono riferiti anche casi di<br />
<strong>in</strong>successo della contraccezione con antibiotici quali ampicill<strong>in</strong>a e tetracicl<strong>in</strong>e. Il<br />
meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Le donne <strong>in</strong> trattamento a bre-<br />
ve term<strong>in</strong>e con uno qualsiasi dei gruppi di farmaci sopra citati o con s<strong>in</strong>goli medic<strong>in</strong>ali,<br />
devono usare temporaneamente un metodo di barriera oltre alla pillola anticoncezionale,<br />
ciò deve avvenire per tutto il tempo <strong>in</strong> cui questo medic<strong>in</strong>ale viene<br />
assunto contemporaneamente alla pillola come pure nei sette giorni successivi alla<br />
sua sospensione. Le donne <strong>in</strong> trattamento con rifampic<strong>in</strong>a devono usare un metodo<br />
di barriera contemporaneamente al contraccettivo orale durante tutto il periodo<br />
<strong>in</strong> cui assumono la rifampic<strong>in</strong>a come pure nei 28 giorni successivi alla sua sospensione.<br />
Se la somm<strong>in</strong>istrazione concomitante del medic<strong>in</strong>ale cont<strong>in</strong>ua oltre il<br />
numero di compresse anticoncezionali nella confezione, la donna deve <strong>in</strong>iziare la<br />
confezione successiva, senza osservare il consueto <strong>in</strong>tervallo di sospensione. Per<br />
le donne <strong>in</strong> terapia a lungo term<strong>in</strong>e con <strong>in</strong>duttori degli enzimi epatici, è necessario<br />
considerare un altro metodo contraccettivo. Le pazienti che assumono GESTODIOL<br />
non devono usare contemporaneamente preparazioni/prodotti medic<strong>in</strong>ali alternativi<br />
contenenti Hypericum perforatum (Iperico o erba di San Giovanni) poiché essi potrebbero<br />
causare una perdita dell’effetto contraccettivo. Si sono riferite metrorragia<br />
e gravidanze <strong>in</strong>desiderate. L’Hypericum perforatum (Iperico o erba di San Giovanni)<br />
aumenta, mediante <strong>in</strong>duzione enzimatica, la quantità di enzimi che metabolizzano<br />
i prodotti medic<strong>in</strong>ali. L’effetto di <strong>in</strong>duzione enzimatica potrebbe persistere per<br />
almeno 1-2 settimane dalla cessazione del trattamento con Hypericum. Effetti dei<br />
contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati su altri farmaci: i contraccettivi orali possono <strong>in</strong>terferire<br />
con il metabolismo di altri farmaci. Ne può conseguire un aumento (ad es. ciclospor<strong>in</strong>a)<br />
o una dim<strong>in</strong>uzione (lamotrig<strong>in</strong>a) delle concentrazioni plasmatiche e tissutali.<br />
Test di laboratorio. L’impiego di steroidi contraccettivi può <strong>in</strong>fluenzare i risultati<br />
di alcuni esami di laboratorio tra cui i parametri biochimici della funzionalità<br />
epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, i livelli plasmatici delle prote<strong>in</strong>e (di trasporto),<br />
per esempio della globul<strong>in</strong>a legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche,<br />
i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione<br />
e della fibr<strong>in</strong>olisi. Le variazioni rientrano, <strong>in</strong> genere, nei limiti dei valori normali<br />
di laboratorio. 4.6. Gravidanza ed allattamento. GESTODIOL è contro<strong>in</strong>dicato<br />
durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante l’assunzione di GESTODIOL<br />
sospendere immediatamente il trattamento. Estesi studi epidemiologici non hanno<br />
evidenziato né un aumento del rischio di difetti congeniti <strong>in</strong> bamb<strong>in</strong>i nati da donne<br />
che hanno assunto contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati prima della gravidanza, né effetti<br />
teratogeni a seguito di <strong>in</strong>volontaria assunzione di contraccettivi orali comb<strong>in</strong>ati durante<br />
la gravidanza. L’allattamento può essere <strong>in</strong>fluenzato dagli steroidi contraccettivi<br />
<strong>in</strong> quanto essi possono ridurre il volume ed alterare la composizione del latte<br />
materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o di loro metaboliti possono<br />
essere escreti nel latte materno. Pertanto, l’uso di steroidi contraccettivi non è <strong>in</strong><br />
genere raccomandato <strong>in</strong> madri che allattano f<strong>in</strong>o al term<strong>in</strong>e del completo svezzamento.<br />
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macch<strong>in</strong>ari.<br />
GESTODIOL non ha effetti, se non m<strong>in</strong>imi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare<br />
macch<strong>in</strong>ari. 4.8. Effetti <strong>in</strong>desiderati. Gli eventi avversi riferiti con maggior frequenza<br />
(>1/10) sono sangu<strong>in</strong>amento irregolare, nausea, aumento ponderale, tensione<br />
mammaria e cefalea. Essi si manifestano solitamente all’<strong>in</strong>izio della tera-<br />
Classificazione Comune (da=1/100 Non comune (da=1/1000 Raro (da=1/10000 Molto raro<br />
sistemica organica a
pia e sono transitori. I seguenti gravi effetti <strong>in</strong>desiderati sono stati riportati <strong>in</strong><br />
donne che assumono COC, vedi paragrafi 4.3 e 4.4. • Tromboembolia venosa,<br />
vale a dire trombosi venosa profonda <strong>in</strong> una gamba o alle pelvi ed embolia polmonare.<br />
• Eventi tromboembolici arteriosi. • Tumori epatici. • Patologia della<br />
cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma. La frequenza di diagnosi di cancro<br />
della mammella fra le donne che assumono COC è leggermente maggiore. Poiché<br />
il cancro della mammella è raro nelle donne con meno di 40 anni, il numero<br />
superiore è limitato <strong>in</strong> rapporto al rischio globale di cancro alla mammella.<br />
Non è noto il rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori <strong>in</strong>formazioni vedere i<br />
paragrafi 4.3 e 4.4. 4.9. Sovradosaggio. Non sono stati riferiti effetti <strong>in</strong>desiderati<br />
seri <strong>in</strong> seguito a sovradosaggio. I s<strong>in</strong>tomi che possono manifestarsi <strong>in</strong> seguito<br />
ad un sovradosaggio sono: nausea, vomito e sangu<strong>in</strong>amento vag<strong>in</strong>ale. Non<br />
c’è antidoto, e il trattamento deve essere s<strong>in</strong>tomatico.<br />
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Pr oprietà farmacod<strong>in</strong>amiche. Categoria<br />
farmacoterapeutica: Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Codice<br />
ATC: G03AA10. L’effetto contraccettivo delle pillole anticoncezionali si basa sull’<strong>in</strong>terazione<br />
di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’<strong>in</strong>ibizione dell’ovulazione<br />
e le modifiche dell’endometrio. Oltre a prevenire il concepimento i COC<br />
possiedono diverse caratteristiche positive che, accanto alle proprietà negative<br />
(illustrate al paragrafo 4.8 Avvertenze, Effetti <strong>in</strong>desiderati), possono aiutare nella<br />
scelta del metodo da adottare per il controllo delle nascite. Il ciclo mestruale<br />
è più regolare e le mestruazioni stesse sono spesso meno dolorose ed il sangu<strong>in</strong>amento<br />
più leggero. Quest’ultimo aspetto può determ<strong>in</strong>are una dim<strong>in</strong>uzione<br />
dei casi di carenza di ferro. 5.2. Proprietà farmacoc<strong>in</strong>etiche. Gestodene.<br />
Assorbimento. Dopo somm<strong>in</strong>istrazione orale il gestodene viene rapidamente<br />
e completamente assorbito. Dopo somm<strong>in</strong>istrazione di una dose s<strong>in</strong>gola la massima<br />
concentrazione sierica di 4 ng/ml viene raggiunta dopo circa un’ora. La<br />
biodisponibilità è <strong>in</strong>torno al 99%. Distribuzione. Gestodene è legato all’album<strong>in</strong>a<br />
sierica ed alle globul<strong>in</strong>e leganti gli ormoni sessuali (SHBG). Solo l’1-2%<br />
del gestodene totale <strong>in</strong> siero viene ritrovato come steroide libero, mentre il 50-<br />
70% è specificamente legato alle SHBG. L’aumento delle SHBG <strong>in</strong>dotto dall’et<strong>in</strong>ilestradiolo<br />
<strong>in</strong>fluenza la distribuzione delle prote<strong>in</strong>e sieriche con conseguente<br />
aumento della frazione legata alle SHBG e dim<strong>in</strong>uzione della frazione legata all’album<strong>in</strong>a.<br />
Il volume di distribuzione apparente del gestodene è di 0,7 l/kg. Metabolismo.<br />
Il gestodene viene completamente metabolizzato tramite i noti canali<br />
del metabolismo degli steroidi. L’entità della clearance metabolica dal siero<br />
è pari a 0,8 ml/m<strong>in</strong>/kg. Non si manifestano <strong>in</strong>terazioni quando il gestodene<br />
viene assunto <strong>in</strong>sieme all’et<strong>in</strong>ilestradiolo. Elim<strong>in</strong>azione. I livelli sierici del gestodene<br />
dim<strong>in</strong>uiscono <strong>in</strong> modo bifasico. La fase di elim<strong>in</strong>azione term<strong>in</strong>ale è caratterizzata<br />
da un’emivita di 12-15 ore. Il gestodene non viene escreto immodificato.<br />
I suoi metaboliti vengono escreti nelle ur<strong>in</strong>e e nella bile <strong>in</strong> un rapporto<br />
di 6:4. L’emivita di escrezione dei metaboliti è pari a circa 1 giorno. Steadystate.<br />
La farmacoc<strong>in</strong>etica del gestodene è <strong>in</strong>fluenzata dai livelli sierici di SHBG<br />
che aumentano di tre volte con l’et<strong>in</strong>ilestradiolo. In seguito all’assunzione giornaliera<br />
i livelli sierici di gestodene aumentano di circa quattro volte il valore della<br />
dose s<strong>in</strong>gola e raggiungono lo steady-state entro la seconda metà del ciclo<br />
di trattamento. Et<strong>in</strong>ilestradiolo. Assorbimento. Dopo somm<strong>in</strong>istrazione orale<br />
l’et<strong>in</strong>ilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Il picco dei livelli<br />
plasmatici, pari a circa 80 pg/ml, viene raggiunto <strong>in</strong> 1-2 ore. La biodisponibilità<br />
assoluta, dopo coniugazione presistemica e metabolismo di primo passaggio,<br />
è all’<strong>in</strong>circa del 60%. Distribuzione. Durante l’allattamento lo 0,02%<br />
della dose giornaliera della madre passa nel latte. L’et<strong>in</strong>ilestradiolo è largamen-<br />
te, ma non specificamente, legato all’album<strong>in</strong>a (approssimativamente per il<br />
98,5%) e <strong>in</strong>duce un aumento nelle concentrazioni sieriche dell’SHBG. È stato<br />
determ<strong>in</strong>ato un volume di distribuzione apparente di circa 5 l/kg. Metabolismo.<br />
L’et<strong>in</strong>ilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica a livello sia della mucosa<br />
dell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o tenue sia del fegato. La pr<strong>in</strong>cipale via metabolica dell’et<strong>in</strong>ilestradiolo<br />
è l’idrossilazione aromatica ma si forma anche una ampia varietà di<br />
metaboliti idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e coniugati con<br />
glucuronidi e solfati. L’entità della clearance metabolica è pari a circa 5 ml/m<strong>in</strong>/kg.<br />
Elim<strong>in</strong>azione. I livelli sierici dell’et<strong>in</strong>ilestradiolo dim<strong>in</strong>uiscono <strong>in</strong> modo bifasico,<br />
con una fase di elim<strong>in</strong>azione term<strong>in</strong>ale con un’emivita di circa 24 ore. L’et<strong>in</strong>ilestradiolo<br />
immodificato non viene escreto, ma i suoi metaboliti sono escreti <strong>in</strong><br />
un rapporto ur<strong>in</strong>a:bile pari a 4:6. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa<br />
1 giorno. Steady-state. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte<br />
dopo 3-4 giorni ed i livelli sierici dell’et<strong>in</strong>ilestradiolo sono più elevati del<br />
30-40% rispetto alla s<strong>in</strong>gola assunzione. 5.3. Dati precl<strong>in</strong>ici di sicurezza. Et<strong>in</strong>ilestradiolo<br />
e gestodene non sono genotossici. Gli studi di carc<strong>in</strong>ogenicità con<br />
et<strong>in</strong>ilestradiolo da solo o <strong>in</strong> associazione con vari progest<strong>in</strong>ici non mostrano alcun<br />
pericolo carc<strong>in</strong>ogenico <strong>in</strong> donne che usano il farmaco come contraccettivo<br />
come <strong>in</strong>dicato. È tuttavia necessario tenere presente che gli ormoni sessuali<br />
possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.<br />
Studi di tossicità riproduttiva su fertilità, sviluppo fetale o performance riproduttiva<br />
condotti con et<strong>in</strong>ilestradiolo da solo o <strong>in</strong> associazione con progest<strong>in</strong>ici non<br />
hanno fornito <strong>in</strong>dicazioni di un rischio di effetti avversi nell’uomo conseguenti<br />
all’impiego del preparato secondo quanto raccomandato.<br />
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco degli eccipienti. Nucleo<br />
della compressa: Magnesio stearato, Povidone K-25, Amido di mais, Lattosio<br />
monoidrato. Rivestimento della compressa: Povidone K-90, Macrogol 6000, Talco,<br />
Calcio carbonato, Saccarosio, Cera di lignite. 6.2. Incompatibilità. Non pert<strong>in</strong>ente.<br />
6.3. Periodo di validità. Tre anni. 6.4. Speciali precauzioni per la<br />
conservazione. Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. 6.5. Natura<br />
e contenuto del contenitore. Blister: PVC/Allum<strong>in</strong>io. Confezioni: 1 X 21<br />
compresse; 3 X 21 compresse; 6 X 21 compresse. È possibile che non tutte le<br />
confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento<br />
e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare.<br />
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE PER L’IMMISSIONE IN COMMERCIO.<br />
EG SpA via D. Scarlatti, 31 - 20124 Milano.<br />
8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.<br />
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
1X21 cpr A.I.C. n. 037684014/M<br />
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
3X21 cpr A.I.C. n. 037684026/M<br />
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
6X21 cpr A.I.C. n. 037684038/M<br />
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
1X21 cpr A.I.C. n. 037684040/M<br />
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
3X21 cpr A.I.C. n. 037684053/M<br />
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,<br />
6X21 cpr A.I.C. n. 037684065/M<br />
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.<br />
2 ottobre 2007<br />
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Settembre 2007
N OG<br />
30<br />
DIAGNOSTICA<br />
Ormone antimülleriano (AMH),<br />
nuovo marker<br />
di riserva ovarica<br />
<strong>in</strong>vecchiamento ovarico è un<br />
L’ processo lento, complesso e irreversibile<br />
caratterizzato dalla riduzione<br />
qualitativa e quantitativa dei<br />
follicoli ovarici. Tra i 30 e i 40 anni<br />
le donne esauriscono i 3/4 della riserva<br />
ovarica e il procrast<strong>in</strong>are nel<br />
tempo la ricerca di gravidanza, tipico<br />
di tutte le civiltà più evolute,<br />
si accompagna <strong>in</strong>evitabilmente a<br />
un decl<strong>in</strong>o della capacità riproduttiva<br />
legata alla riduzione numerica<br />
e al peggioramento della qualità<br />
del patrimonio ovocitario. Con il<br />
passare degli anni, il numero degli<br />
ovociti dim<strong>in</strong>uisce progressivamente<br />
per un processo di atresia; la<br />
quantità massima di ovociti (6-7<br />
milioni) si osserva nel corso della<br />
vita fetale, <strong>in</strong>torno alla ventesima<br />
settimana di gestazione, ma già alla<br />
nascita il loro numero è nettamente<br />
ridotto (1-2 milioni), per arrivare<br />
a 300/500 mila alla pubertà,<br />
25 mila a 37 anni e solo a 1.000 a<br />
51 anni (età media d’esordio della<br />
menopausa) (figura 1).<br />
I dati pubblicati <strong>in</strong> letteratura e l’esperienza cl<strong>in</strong>ica documentano che il<br />
valore dell’AMH, misurato <strong>in</strong> qualsiasi giorno del ciclo, correla fortemente<br />
con il numero di ovociti prelevati dopo stimolazione ovarica, ma occorrono<br />
ulteriori sforzi per raggiungere un consenso unanime sui valori cut-off.<br />
di Sergio Schett<strong>in</strong>i, Donata Petruzzi, Maria Pompea Soranno, Angela Ferri, Paola Colucci, Angela Martoccia<br />
Dipartimento della donna e del Bamb<strong>in</strong>o, U.O. Ostetricia e G<strong>in</strong>ecologia,<br />
Azienda Ospedaliera “San Carlo”- Potenza<br />
Figura 1 Progressiva riduzione della riserva follicolare ovarica.<br />
Numero di follicoli<br />
10 6<br />
10 5<br />
10 4<br />
10 3<br />
10 2<br />
0 10 20 30 40 50<br />
Età (anni)<br />
Alla nascita A 25 anni A 50 anni
Come noto, durante ogni s<strong>in</strong>golo<br />
ciclo mestruale <strong>in</strong>izia la maturazione<br />
di diversi follicoli di cui<br />
uno solo diventa dom<strong>in</strong>ante, qu<strong>in</strong>di<br />
un gran numero di follicoli e di<br />
ovociti non giungerà mai a maturazione<br />
e andrà <strong>in</strong> atresia. Inoltre,<br />
con il trascorrere degli anni, <strong>in</strong>torno<br />
al follicolo dom<strong>in</strong>ante compare<br />
un’alterazione della microvascolarizzazione<br />
accompagnata<br />
dalla riduzione dei livelli di ossigeno<br />
nel fluido follicolare 1,2, con<br />
conseguente peggioramento della<br />
qualità dell’ovocita, bloccato allo<br />
stato di diplotene della I divisione<br />
meiotica; quest’anomalia<br />
aumenta il numero delle non disgiunzioni<br />
meiotiche e qu<strong>in</strong>di delle<br />
aneuploidie 3,4.<br />
Marker di riserva<br />
ovarica<br />
Se la qualità ovocitaria è soprattutto<br />
età-dipendente, la quantità<br />
ovocitaria o riserva ovarica è <strong>in</strong>fluenzata<br />
anche da altri fattori,<br />
come <strong>in</strong>terventi chirurgici, endometriosi,<br />
chemioterapia e radioterapia.<br />
Negli ultimi dieci anni sono<br />
stati proposti diversi marker<br />
per valutarla: quelli più validi e<br />
meglio correlati alla risposta ovarica<br />
nelle Tecniche di Riproduzione<br />
Assistita (ART) sembrano essere<br />
i livelli di FSH nella terza giornata<br />
del ciclo, i livelli di <strong>in</strong>ib<strong>in</strong>a B,<br />
la Conta dei Follicoli Antrali (AFC)<br />
effettuata all’ecografia e il dosag-<br />
gio sierico dell’Ormone<br />
Antimülleriano (AMH)<br />
che pare un <strong>in</strong>dice molto<br />
sensibile (tabella 1).<br />
L’AMH è una glicoprote<strong>in</strong>a<br />
ormonale che fa<br />
parte della superfamiglia<br />
dei Transform<strong>in</strong>g Growth<br />
Factor (TGF-beta). Il gene<br />
codificante per questo<br />
ormone è localizzato<br />
sul braccio corto del<br />
cromosoma 19, banda 19p 13.3 5.<br />
Nel maschio l’AMH è espresso nelle<br />
cellule del Sertoli a partire dal<br />
momento della differenziazione<br />
testicolare s<strong>in</strong>o alla pubertà, mentre<br />
nelle femm<strong>in</strong>e è espresso dalle<br />
cellule della granulosa <strong>in</strong> un periodo<br />
che va dalla nascita s<strong>in</strong>o alla<br />
menopausa, ma <strong>in</strong> quantità<br />
molto m<strong>in</strong>ori se paragonate a<br />
quelle rilevabili nel sesso maschile;<br />
sembra <strong>in</strong>oltre che esso agisca<br />
solo sugli organi riproduttivi 6:<br />
• nella vita fetale <strong>in</strong>duce la regressione<br />
dei dotti Mülleriani; <strong>in</strong> entrambi<br />
i sessi, <strong>in</strong> assenza dell’AMH,<br />
i dotti di Müller danno<br />
orig<strong>in</strong>e all’utero, alle tube di Falloppio<br />
e alla porzione più alta<br />
della vag<strong>in</strong>a 7; qu<strong>in</strong>di, l’ormone<br />
Figura 2 Livelli di AMH correlatI all’età<br />
Età (anni)<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
⬇ Graduale della lunghezza<br />
del ciclo mestruale<br />
DIAGNOSTICA<br />
Tabella 1 Indici di <strong>in</strong>vecchiameto ovarico<br />
⬆ FSH<br />
⬇ Inib<strong>in</strong>a B<br />
⬇ Ormone antimülleriano (AMH)<br />
⬇ Conta dei follicoli antrali (ACF)<br />
⬇ Volume ovario<br />
è espresso solo a livello dei testicoli<br />
nel feto di sesso maschile 7;<br />
• dopo la nascita, nella donna<br />
l’AMH è <strong>in</strong>dosabile e aumenta<br />
nei primi 2-4 anni per poi decrescere<br />
nel tempo; i suoi valori<br />
ematici mostrano una costante<br />
riduzione nel corso della vita<br />
riproduttiva 8 (figura 2);<br />
• <strong>in</strong> post-menopausa, l’AMH risulta<br />
<strong>in</strong>dosabile nel siero (La<br />
Marca A et al, 2005) così come<br />
dopo ovariectomia <strong>in</strong> donne <strong>in</strong><br />
età pre-menopausale dimostrando<br />
che questo ormone è<br />
prodotto solo a livello ovarico 9.<br />
L’AMH viene s<strong>in</strong>tetizzato dalle cellule<br />
della granulosa dei follicoli<br />
pre-antrali e dei piccoli follicoli antrali<br />
con il compito di modulare la<br />
R=-0,30<br />
P
N OG<br />
32<br />
DIAGNOSTICA<br />
Figura 3 Possibile azione dell’AMH a livello ovarico<br />
✔ Inibizione dell’attivazione e della crescita follicolari<br />
✔ Inibizione della crescita stimolata dall’FSH<br />
✔ Inibizione dell’aromatasi<br />
✔ Inibizione della crescita delle cellule della granulosa<br />
FSH=ormone follicolo-stimolante<br />
AMH=ormone antimülleriano<br />
GC=cellule della granulosa<br />
Follicolo<br />
primordiale<br />
Follicolo<br />
primario<br />
crescita follicolare 10 e di <strong>in</strong>ibire il<br />
reclutamento dei follicoli non dom<strong>in</strong>anti<br />
11,12; l’ormone cont<strong>in</strong>ua a<br />
essere secreto dai follicoli s<strong>in</strong>o a<br />
quando questi non raggiungono<br />
le dimensioni e lo stadio di differenziazione<br />
utile per essere reclutati<br />
come follicoli dom<strong>in</strong>anti dall’azione<br />
dell’FSH ipofisario. Nel topo<br />
tutto ciò accade nello stadio<br />
antrale precoce 13, mentre nell’uomo<br />
si verifica nei follicoli antrali di<br />
4-6 mm 14 (figura 3).<br />
Nelle donne con amenorrea ipogonadotropa,<br />
i livelli sierici di AMH<br />
risultano normali <strong>in</strong>dicando che<br />
nell’ipogonadismo ipogonadotropo<br />
il reclutamento dei follicoli non<br />
è abolito 15; la stessa situazione è<br />
stata dimostrata nell’amenorrea<br />
da anorressia nervosa 16; al contrario,<br />
nell’amenorrea ipergonadotropa<br />
o fallimento ovarico pre-<br />
AMH<br />
Follicolo<br />
pre-antrale<br />
FSH<br />
Follicolo<br />
antrale<br />
Nelle donne, l’espressione dell’AMH si osserva, <strong>in</strong>nanzitutto, nei follicoli primari e risulta<br />
più accentuata nei follicoli pre-antrali e nei piccoli follicoli antrali. L’AMH può svolgere<br />
un ruolo <strong>in</strong>ibitorio nel reclutamento <strong>in</strong>iziale e nella selezione del follicolo dom<strong>in</strong>ante.<br />
Altri possibili effetti autocr<strong>in</strong>i e paracr<strong>in</strong>i sono stati descritti e recensiti <strong>in</strong> altri contesti<br />
(Visser, 2005; Themmen, 2005).<br />
La Marca A, Broekmans FJ et al, Hum Reprod 2009<br />
AMH (ng/ml)<br />
14<br />
13<br />
12<br />
11<br />
10<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
maturo (POF), i livelli sierici di AMH<br />
sono bassi o <strong>in</strong>dosabili. In questo<br />
contesto la misurazione dell’AMH<br />
svolge un ruolo importante, <strong>in</strong><br />
quanto <strong>in</strong> grado di identificare il<br />
POF <strong>in</strong> giovani donne eumenorroiche<br />
con moderato ipergonadotropismo<br />
anche 3-10 anni prima<br />
della comparsa di irregolarità mestruali<br />
e della menopausa 17. Per<br />
contro, molti studi documentano<br />
la presenza di livelli di AMH aumentati<br />
nelle pazienti con s<strong>in</strong>drome<br />
dell’ovaio policistico rispetto<br />
ai controlli 18 (figura 4).<br />
A differenza di altri test di riserva<br />
ovarica, come la valutazione dell’FSH<br />
e dell’estradiolo che devono<br />
essere dosati nei primissimi<br />
giorni del ciclo, l’AMH rimane costante<br />
durante tutte le fasi del ciclo<br />
mestruale e <strong>in</strong> gravidanza, potendo<br />
pertanto essere misurato <strong>in</strong><br />
qualunque momento 18. L’assenza<br />
di variazioni è probabilmente<br />
dovuta alla crescita cont<strong>in</strong>ua dei<br />
Figura 4 Livelli circolanti di AMH <strong>in</strong> pazienti con policistosi<br />
ovarica o amenorrea ipotalamica o fallimento ovarico<br />
prematuro (POF) e nei controlli<br />
*<br />
Controllo PCOS FHA POF<br />
Rispetto agli altri gruppi, i livelli medi di AMH risultano significativamente più elevati<br />
nella policistosi ovarica e più bassi nel fallimento ovarico prematuro. Le donne affette<br />
da amenorrea ipotalmica mostrano livelli di AMH simili a quelli dei controlli sani (p<br />
Figura 5 Correlazione tra conta follicoli antrali ( CF) e livelli<br />
di ormone antimülleriano (AMH)<br />
AMH (pg/ml)<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0<br />
Tabella 2 Caratteristiche salienti dell’AMH<br />
• È correlato al pool follicolare<br />
• Dim<strong>in</strong>uisce con l’età<br />
• I suoi livelli sono <strong>in</strong>dipendenti<br />
dal ciclo<br />
• È dim<strong>in</strong>uito nel fallimento<br />
ovarico precoce<br />
• È normale nell’ipogonadismo<br />
ipogonadotropo<br />
• È aumentato nella policistosi<br />
ovarica<br />
piccoli follicoli durante il ciclo, con<br />
un progressivo calo correlato all’avanzare<br />
dell’età della paziente<br />
e <strong>in</strong> l<strong>in</strong>ea con la dim<strong>in</strong>uzione del<br />
numero dei follicoli antrali misurati<br />
ecograficamente (figura 5, tabella<br />
2).<br />
AMH e stimolazione<br />
ovarica controllata<br />
Il dosaggio dell’AMH può essere<br />
utilizzato come <strong>in</strong>dice predittivo<br />
di risposta ovarica nelle donne sot-<br />
20 40<br />
ACF<br />
60<br />
80<br />
Talia E et al, Hum Reprod 2005<br />
toposte a Fertilizzazione In Vitro<br />
con Embryo Tansfer (FIVET) con<br />
una capacità predittiva dell’outcome<br />
di un ciclo FIV superiore a<br />
Tabella 3 AMH e stimolazione ovarica<br />
DIAGNOSTICA<br />
quella dell’età, dell’FSH, dell’<strong>in</strong>ib<strong>in</strong>a<br />
B e dell’estradiolo 19.<br />
Anche se non esiste ancora un<br />
consenso unanime sui cut-off da<br />
utilizzare, numerosi studi concordano<br />
nel dimostrare che il valore<br />
dell’AMH, misurato <strong>in</strong> qualsiasi<br />
giorno del ciclo, correla fortemente<br />
con il numero di ovociti prelevati<br />
dopo stimolazione ovarica:<br />
per valori superiori a 1,26 si può<br />
predire una risposta normale dopo<br />
stimolazione ovarica controllata<br />
(>4 ovociti), per valori <strong>in</strong>feriori<br />
a 1,26 una scarsa risposta alla<br />
stimolazione (≤4 ovociti) e per<br />
valori <strong>in</strong>feriori a 0,5 mg/ml una risposta<br />
molto scarsa (≤2 ovociti) 20<br />
(tabella 3).<br />
Conclusioni<br />
La determ<strong>in</strong>azione della riserva<br />
ovarica è importante nelle pazienti<br />
<strong>in</strong>fertili e il livello di AMH, dosato<br />
<strong>in</strong> qualunque giorno del ciclo,<br />
è tra gli <strong>in</strong>dici più sensibili di<br />
attività dell’ovaio, riflettendo <strong>in</strong><br />
modo diretto il pool follicolare; la<br />
sua riproducibilità <strong>in</strong>ter-ciclo è superiore<br />
a quella del dosaggio dell’FSH<br />
nella terza giornata del ciclo<br />
e della conta dei follicoli antrali<br />
(ACF) eseguita <strong>in</strong> fase follicolare<br />
precoce 21.<br />
Conoscere il valore dell’AMH è<br />
utile nel counsell<strong>in</strong>g prima della<br />
FIV e aiuta a ottimizzare il proto-<br />
• AMH >1,26 risposta normale alla stimolazione<br />
• AMH
N OG<br />
34<br />
DIAGNOSTICA<br />
collo di stimolazione:<br />
• bassi livelli <strong>in</strong>ducono a considerare<br />
percorsi alternativi, come<br />
l’ovodonazione o l’adozione,<br />
nonché a ottimizzare il protocollo<br />
di stimolazione riducendo il rischio<br />
di cancellazione del ciclo;<br />
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• alti livelli espongono la paziente<br />
a un maggior rischio di iperstimolazione.<br />
Se è vero che il valore dell’AMH<br />
è fortemente correlato al numero<br />
di ovociti prelevati, è altrettanto<br />
vero che esso non risulta cor-<br />
relato <strong>in</strong> modo statisticamente significativo<br />
alla probabilità di gravidanza.<br />
Infatti, nelle giovani donne<br />
con bassa riserva ovarica è la<br />
qualità e non la quantità degli<br />
ovociti a predire la possibilità di<br />
gravidanza 22.<br />
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