Num. 37 - Febbraio 2010 - Infodiabetes.it

Diabetes 

THE JOURNAL OF CLINICAL AND APPLIED RESEARCH AND EDUCATION 

Care 

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NUMERO TRENTASETTE FEBBRAIO 2010 

EDIZIONE ITALIANA A CURA DELL’ASSOCIAZIONE MEDICI DIABETOLOGI 

Selezione di articoli da Diabetes Care

Diabetes Care

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Diabetes Care 

EDIZIONE ITALIANA 

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7

INDICE 

Prognosi a lungo termine in pazienti diabetici con ischemia 

critica degli arti inferiori pag. 11 

Aumento del rischio di pancreatite acuta e di patologia biliare in 

pazienti con diabete di tipo 2 pag. 17 

Documento di consenso dell’Association of Clinical Endocrinologists e 

dell’American Diabetes Association 

sul controllo glicemico nei pazienti ricoverati pag. 22 

Confronto tra analoghi dell’insulina e insulina umana nel trattamento dei 

pazienti con chetoacidosi diabetica pag. 35 

Rapporto dell’International Expert Committee sul ruolo del test 

dell’HbA1c nella diagnosi di diabete pag. 41 

Crisi iperglicemiche in pazienti diabetici adulti pag. 49 

Effetti del monitoraggio continuo della glicemia nel diabete di tipo 1 

ben controllato pag. 58 

Uno scarso controllo glicemico costituisce un fattore di rischio indipendente 

di bassi livelli di colesterolo-HDL in pazienti con diabete di tipo 2 pag. 64 

Progressi nel trattamento della retinopatia diabetica pag. 67 

9

Prognosi a lungo termine in pazienti 

diabetici con ischemia critica degli arti 

inferiori 

Studio di coorte basato sulla popolazione 

EZIO FAGLIA, MD 1 MAURIZIO CAMINITI, MD 1 

GIACOMO CLERICI, MD 1 VINCENZO CURCI, MD 1 

JACQUES CLERISSI, MD 2 ANTONELLA QUARANTIELLO, MD 1 

LIVIO GABRIELLI, MD 3 TOMMASO LUPPATTELLI, MD 2 

SERGIO LOSA, MD 3 LBERTO MORABITO, PHD 4 

MANUELA MANTERO, MD 1 

OBIETTIVO – Valutare la prognosi a lungo termine della ischemia critica degli arti 

inferiori (CLI) nei pazienti diabetici. 

DISEGNO DELLA RICERCA E METODI – 564 pazienti diabetici consecutivi 

venivano ricoverati per CLI nel periodo dal gennaio 1999 al dicembre 2003; 554 di 

questi venivano seguiti fino al dicembre 2007. 

RISULTATI – Il follow-up medio era 5.93 ± 1.28 anni. Interventi di angioplastica 

periferica (PTA) sono stati eseguiti in 420 pazienti (74.5%) e l’innesto di un by-pass 

(BPG) in 117 (20.6%) pazienti. Non è stato possibile effettuare PTA o BPG in 27 (4.9%) 

pazienti. In 74 pazienti (13.4%) si sono dovute effettuare amputazioni maggiori: 34 

(8.2%) in PTA, 24 (21.1%) in BPG e 16 (59.2%) in un gruppo in cui non si erano effettuate 

procedure di rivascolarizzazione. In 94 pazienti si aveva restenosi, in 36 il by-pass si 

occludeva e vi erano ulcere ricorrenti in 71 pazienti. La CLI si riscontrava nell’ arto 

controlaterale di 225 (39.9%) pazienti; per 15 di questi (6.7%) erano necessarie 

amputazioni maggiori (valore di P = 0.007 per la frequenza nel controlaterale, rispetto 

all’arto iniziale). In totale i pazienti deceduti erano 276 (49.82%). Il modello di Cox 

evidenziava hazard ratios (HRs) significativi di mortalità per l’età (1.05 per 1 anno [95% 

CI 1.03–1.07]), rivascolarizzazione non effettuabile (3.06 [1.40–6.70]), dialisi (3.00 

[1.63–5.53]), anamnesi di patologie cardiache (1.37 [1.05–1.79]) e frazione di eiezione 

compromessa (1.08 per un punto percentuale [1.05–1.09]). 

CONCLUSIONI – Nei pazienti diabetici con CLI vi sono alti rischi di amputazione 

e decesso. In un centro specializzato nella cura del piede diabetico amputazioni 

maggiori, ulcere ricorrenti e amputazioni maggiori dell’arto controlaterale erano 

meno frequenti. La malattia coronarica (CAD) è la principale causa di decesso, e nei 

pazienti con anamnesi di CAD una frazione di eiezione compromessa rappresenta il 

principale fattore prognostico indipendente. 

Gli esiti della malattia arteriosa periferica 

(PAD) nei soggetti diabetici sono 

stati ampiamente trattati in letteratura 

(1–3). Non siamo tuttavia a conoscenza 

di studi prospettici effettuati su una 

Diabetes Care 32: 822-827, 2009 

popolazione diabetica con ischemia critica 

degli arti inferiori (CLI). L’obiettivo di 

questo studio prospettico è stato quello 

di valutare l’impatto prognostico in pazienti 

diabetici della diagnosi di CLI, po- 

1 Diabetology Center, Diabetic Foot Center, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico 

(IRCCS) Multimedica, Sesto San Giovanni, Milano, Italy; 2 Interventional Radiology Laboratory, 

IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni, Milano, Italy; 3 Vascular Surgery Unit, University of Milan, 

Milan, Italy; 4 Medical Statistics Unit, University of Milan, Milan, Italy. 

Corresponding author: Giacomo Clerici, giacomo.clerici@multimedica.it 

DIABETES CARE, MAY 2009 

sta secondo i criteri proposti dal Transatlantic 

Inter-Society Consensus (TASC) 

nel 2000 (4). 

DISEGNO DELLA RICERCA E 

METODI 

Tra il 1 gennaio 1999 ed il 31 dicembre 

2003, 564 pazienti diabetici venivano ricoverati 

presso il nostro centro di cura del 

piede diabetico per CLI. Durante il loro ricovero 

i pazienti e le loro famiglie venivano 

istruiti sulla gestione dei piedi, con o 

senza ulcere. L’importanza di recarsi prontamente 

presso il nostro centro, a prescindere 

dagli appuntamenti già programmati 

era enfatizzata in caso di insorgenza di dolori 

ischemici a riposo o ulcere, anche se 

apparentemente minime. A tutti pazienti 

sottoposti a rivascolarizzazione periferica 

venivano prescritti ticlopidina (250 

mg/die) in associazione a 100 mg/die di 

acido salicilico o 500 mg/die di ticlopidina. 

Diagnosi di CLI 

Tutti i pazienti diabetici inviati al nostro 

centro di cura del piede diabetico per 

dolore ischemico a riposo e/o ulcera o 

cancrena al piede venivano esaminati per 

verificare la presenza di neuropatia sensoriale 

motoria, infezioni e CLI. La neuropatia 

sensoriale motoria veniva diagnosticata 

in base alla presenza di una soglia di percezione 

vibratoria >25 V alla biotesiometria, 

insensibilità tattile al monofilamento 

di Semmes-Weinstein da 10g in >5 su 9 

aree del piede e assenza del riflesso del 

tendine di Achille. Nei pazienti con ulcere 

al piede, la presenza di un’infezione era 

indicata da cellulite locale, eritema, o purulenza 

con tampone positivo. La CLI veniva 

diagnosticata nei pazienti con pressione 

alla caviglia, ove misurabile,


procedura di rivascolarizzazione (gruppo 

PTA) (5). Gli interventi di PTA venivano 

effettuati frequentemente: nessuna stenosi 

o occlusione erano considerate a priori 

non adatte alla ricanalizzazione mediante 

PTA. Stenosi o occlusioni di lunghezza 

>10 cm e stenosi multiple consecutive (tipi 

C e D delle stratificazioni morfologiche 

delle ostruzioni definite dal TASC - Transatlantic 

Inter-Society Consensus) erano 

trattate, ove possibile, mediante PTA; non 

era possibile effettuare la PTA quando il 

passaggio del catetere a palloncino non 

era consentito da occlusioni calcificate. La 

ricanalizzazione arteriosa era considerata 

riuscita quando si otteneva un flusso diretto 

che raggiungeva il piede in almeno una 

arteria, senza che vi fossero stenosi residue 

significative lungo l’intera arteria. 

Nel caso in cui la PTA non si poteva effettuare, 

l’innesto di un bypass (BPG) veniva 

preso in considerazione (gruppo 

BPG). Il BPG veniva effettuato mediante 

clamp intraluminale e tecnica microchirurgica. 

Se presente ed in buone condizioni, 

la vena safena autogena veniva utilizzata 

per l’innesto. Nel caso in cui non fosse disponibile, 

si adottavano protesi alloplastiche 

(in politetrafluoroetilene [PTFE]) e l’anastomosi 

periferica consisteva in un cuff 

venoso. Pertanto la mancanza di una vena 

safena disponibile e run off dello score angiografico 

>7 punti sulla scala Rutherford 

(6) non precludevano ai pazienti la possibilità 

di rivascolarizzazione distale; diversamente, 

per tali pazienti l’unica possibilità 

sarebbe stata quella di ricorrere a 

un’amputazione maggiore. Quando non 

era possibile effettuare né PTA né BPG, ai 

pazienti veniva prescritta terapia con prostanoidi 

(60–120 µg/die alprostadil-α-ciclodestrina) 

per un periodo di 5 giorni 

successivi all’angiografia. 

Miglioramenti emodinamici 

I valori di TcPO 2 venivano ricontrollati 

5–10 giorni dopo PTA, BPG, o infusione 

di prostanoidi. 

End point 

Gli end-point registrati erano: amputazione 

al di sopra della caviglia, ulcera ricorrente, 

restenosi clinica in seguito a PTA, 

BPG non riuscito, CLI, amputazione maggiore 

dell’arto controlaterale e sopravvivenza. 

Amputazioni 

Il salvataggio dell’arto veniva considerato 

riuscito quando la posizione plantare 

veniva mantenuta, anche se mediante amputazione 

dell’avampiede alla linea tarsometatarsale 

(7). Al contrario, qualsiasi amputazione 

al di sopra della caviglia era 

considerata amputazione maggiore, ed era 

considerata un fallimento. Essa veniva effettuata 

quando le terapie non alleviavano 

12 

il dolore a riposo nei pazienti o quando la 

cancrena si era estesa oltre l’articolazione 

di Chopart. 

Restenosi in seguito a PTA 

Vi era il sospetto di restenosi alla ricomparsa 

di dolore ischemico a riposo, o 

al peggioramento o alla mancata guarigione 

di una lesione. In tali situazioni si ricontrollavano 

pressione alla caviglia e Tc- 

PO 2 e veniva eseguito un duplex scanning 

(8). Se pressione alla caviglia e TcPO 2 evidenziavano 

nuovamente valori diagnostici 

di CLI e se risultavano significativamente 

peggiorati (50% del 

diametro dell’arteria situate esclusivamente 

nell’asse iliaco-femoro-popliteo in 28 pazienti 

(6.8%) e situate esclusivamente nell’asse 

infrapopliteo in 137 soggetti (32.2%). 

Le ostruzioni si trovavano sia nell’asse ilia- 

DIABETES CARE ED. ITALIANA - NUMERO 37 - GENNAIO 2010


Tabella 1 – Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione (n = 554) all’ingresso nello studio nei pazienti non rivascolarizzati 

e rivascolarizzati con PTA o BPG 

Variabili Gruppo Gruppo P Gruppo Gruppo non P 

PTA BPG rivascolarizzato rivascolarizzato 

n 413 114 527 27 

Età (anni) 69.7 ± 9.5 69.9 ± 9.4 0.910 69.8 ± 9.5 76.7 ± 10.4 0.001 

Donne 146 (35.4) 35 (30.7) 0.737 181 (34.3) 13 (48.1) 0.152 

Terapia insulinica 254 (61.5) 73 (64.0) 0.664 327 (62.2) 14 (51.9) 0.314 

Durata del diabete (anni) 17.7 ± 11.4 14.9 ± 9.9 0.020 17.1 ± 11.1 13.4 ± 10.0 0.013 

Glicemia (a inizio studio) (mg/dl) 177.9 ± 72.9 187.6 ± 9.7 0.187 180.7 ± 71.8 177.7 ± 52.3 0.147 

Glicemia (al termine dello studio) (mg/dl) 139.6 ± 47.3 134.2 ± 43.7 0.082 138.1 ± 45.5 138.2 ± 63.1 1.126 

HbA1c (%) 7.6 ± 1.7 7.8 ± 1.5 0.625 7.7 ± 1.6 7.5 ± 1.1 0.579 

Neuropatia motoria sensoriale 340 (82.3) 92 (80.7) 0.681 441 (82.1) 24 (88.9) 0.599 

Escrezione di albumina (mg/l) (n = 522) 259.8 ± 529.7 283.9 ± 721.3 0.832 264 ± 559.9 251.6 ± 363.6 0.932 

Creatinina (mg/dl) (n = 522) 1.29 ± 0.5 1.25 ± 0.4 0.470 1.28 ± 0.5 1.15 ± 0.36 0.208 

Dialisi 24 (5.7) 8 (7.0) 0.650 32 (6.0) – – 

Terapia anti-ipertensiva 298 (72.2) 72 (63.2) 0.065 370 (70.2) 20 (74.1) 0.830 

Anamnesi di malattia cardiaca 225 (54.8) 64 (59.0) 0.566 289 (53.8) 24 (88.9) 0.003 

Frazione di eiezione (n = 313) 49.1 ± 10.8 49.6 ± 10.1 0.700 49.2 ± 10.5 38.34 ± 8.4 0.001 

Anamnesi di ictus 53 (18.8) 18 (15.8) 0.439 71 (13.8) 9 (33.3) 0.009 

Fumatori 61 (14.8) 19 (16.7) – – – 

Colesterolo totale (mg/dl) 181.2 ± 43.6 188.0 ± 42.6 0.943 183.0 ± 43.1 186.7 ± 41.8 0.992 

Colesterolo HDL (mg/dl) 42.1 ± 13.6 43.7 ± 11.2 0.978 42.6 ± 13.1 48.6 ± 19.8 0.070 

Trigliceridi (mg/dl) 143.6 ± 87.6 137.6 ± 61.9 0.838 142.7 ± 81.1 149.4 ± 175.1 0.762 

Grado Wagner 0 62 (16.0) 16 (14.0) 0.882 78 (14.8) 3 (11.0) 0.783 

Grado Wagner 1 63 (15.3) 14 (12.3) 0.549 77 (14.6) 5 (18.5) 0.578 

Grado Wagner 2 59 (14.3) 14 (12.3) 0.648 73 (13.9) 5 (18.5) 0.567 

Grado Wagner 3 41 (9.9) 11 (9.6) 1.000 52 (9.9) 3 (11.1) 0.743 

Grado Wagner 4 188 (45.6) 59 (51.8) 0.245 247 (46.9) 11 (40.7) 0.560 

Ulcera infetta 268 (64.9) 72 (63.2) 0.741 340 (64.5) 17 (63.0) 0.892 

Dolore ischemico a riposo 309 (74.8) 92 (80.7) 0.216 401 (76.1) 25 (92.6) 0.059 

I dati sono medie ± SD o n (%). 

co-femoro-popliteo che nell’asse infrapopliteo 

in 248 pazienti (60.0%). Prima dell’intervento 

di PTA i valori medi di TcPO 2 

erano 15.3 ± 11.9 mmHg e dopo l’intervento 

44.9 ± 12.1 mmHg (P < 0.001). Gli interventi 

di BPG sono stati effettuati su 114 

(20.6%) pazienti. Secondo la scala di 

Rutherford il runoff era 6.4 ± 2.6. Il BPG era 

axillo-femorale in un paziente, femoro-popliteo 

(15 PTFE, 44 innesto venoso) in 58 

pazienti, e femoro-infrapopliteo (16 PTFE, 

39 innesto venoso) in 55 pazienti. Prima 

dell’intervento di BPG i livelli medi di Tc- 

PO 2 erano 10.2 ± 10.3 mmHg, dopo l’intervento 

38.8 ± 11.9 mmHg (P < 0.001). 

Non era possibile effettuare un PTA o 

un BPG in 27 (4.8%) pazienti, per via dell’alto 

rischio chirurgico (7 pazienti) o per 

mancato deflusso (20 pazienti). Questi 

pazienti ricevevano trattamento con prostanoidi 

per 5 giorni durante il ricovero 

in ospedale, dopo l’angiografia. Prima 

del trattamento con prostanoidi i valori 

medi di TcPO 2 erano 7.0 ± 8.1 mmHg e 

dopo il trattamento 11.4 ± 8.6 mmHg (P = 

0.055). Dopo la rivascolarizzazione non 

si osservava alcuna differenza significativa 

nei valori di TcPO 2 tra i gruppi PTA e 

BPG (P = 0.690). Al contrario, si osserva- 

va una differenza significativa tra i pazienti 

rivascolarizzati e quelli non rivascolarizzati 

(P < 0.001). 

Amputazioni minori 

Per 440 pazienti rivascolarizzati con 

lesioni al piede vi era una completa guarigione 

delle lesioni: in 93 pazienti non si 

sono effettuate amputazioni minori (medicazione 

al piede per 35 pazienti, 12 rimozioni 

ossee, 16 ulcerectomie e 30 innesti 

cutanei). 93 pazienti subivano amputazione 

delle dita dei piedi o del raggio e 

254 pazienti subivano amputazioni alla 

linea tarso-metatarsiale. Su 13 pazienti 

non rivascolarizzati che non subivano 

amputazioni maggiori, 10 avevano ulcere 

al piede. Per 2 di questi vi era una 

guarigione completa con la medicazione, 

mentre 8 pazienti non mostravano né 

guarigione né peggioramento. Per tutti e 

13 i pazienti non rivascolarizzati il dolore 

diminuiva ma persisteva e la somministrazione 

di farmaci analgesici veniva diminuita 

ma non interrotta. 

Amputazioni maggiori 

Si sono effettuate amputazioni maggiori 

su un totale di 74 (13.4%) pazienti, 23 in 

fase precoce e 51 durante il follow-up (incidenza 

totale annua: 3.72%). 

In seguito all’intervento di PTA, 6 amputazioni 

maggiori si sono rese necessarie 

entro 30 giorni e 28 sono state eseguite durante 

il follow-up, con un’incidenza annua 

del 2.3%. Successivamente all’intervento di 

BPG, 3 amputazioni maggiori si sono rese 

necessarie entro 30 giorni e 21 sono state 

eseguite durante il follow-up, con un’incidenza 

annua del 5.4%. Nei pazienti che 

non sono stati rivascolarizzati sono state 

necessarie 14 amputazioni maggiori entro 

30 giorni e 2 durante il follow-up, con 

un’incidenza annua del 34.3%. 

A 30 giorni non vi erano differenze significative 

riguardo alle amputazioni maggiori 

tra i gruppi PTA e BPG (P = 0.414), ma 

durante il follow-up la differenza risultava 

significativa (P < 0.001). Vi erano differenze 

fortemente significative riguardo alle amputazioni 

maggiori tra i due gruppi (rivascolarizzati 

e non rivascolarizzati), sia in fase 

precoce (χ 2 = 162.6054, P < 0.001) che durante 

il follow-up (χ 2 = 64.3614, P < 0.001). 

L’analisi multivariata confermava i 

ruoli indipendenti della non rivascolarizzazione 

(odds ratio 35.9 [95% CI 

12.9–99.7], P < 0.001), dell’occlusione di cia- 

DIABETES CARE ED. ITALIANA - NUMERO 37 - GENNAIO 2010 13


scuna delle arterie crurali (8.20 [1.35–49.6], 

P= 0.022), della dialisi (4.7 [1.9–11.7], P = 

0.001) e delle infezioni (2.1 [1.3–3.6], P = 

0.004). L’analisi mostra che un alto valore 

di TcPO 2 dopo il trattamento ha un effetto 

protettivo (0.8 [0.74–0.87], P < 0.001). 

Restenosi post PTA 

Successivamente all’intervento di PTA, 

vi era un totale di 127 casi di restenosi cliniche 

in 94 pazienti (incidenza annua: 

6.4%). La restenosi era diagnosticata in 100 

dei soggetti inseriti nello studio sulla base 

della mancata guarigione, in presenza o assenza 

di dolore ed in 27 soggetti per nuovo 

insorgere del dolore a riposo senza una lesione 

al piede. L’arto ischemico veniva rivascolarizzato 

ancora una volta in 81 pazienti; 

72 pazienti venivano sottoposti ad 

un ulteriore intervento di PTA e 9 a BPG. 

Questi interventi non erano effettuabili nei 

13 pazienti rimanenti; era dunque necessaria 

un’amputazione maggiore. In seguito al 

secondo intervento di PTA, in 29 pazienti 

era necessario un ulteriore intervento per 

diastasi della ferita chirurgica. 

BPG non riuscito 

Il numero totale di interventi di BPG 

non riusciti ammontava a 36 (incidenza annua: 

8.8%). In 15 di questi si effettuava un 

ulteriore intervento di PTA o BPG. In 21 

pazienti non in grado di sostenere un’ulteriore 

rivascolarizzazione dopo PTA o BPG 

era necessaria un’amputazione maggiore. 

In tutti i suddetti 21 pazienti l’amputazione 

maggiore veniva effettuata per il nuovo 

insorgere di dolore ischemico a riposo, in 

presenza o assenza di ulcere. Dopo la ricanalizzazione 

dell’innesto in 2 pazienti era 

necessario un ulteriore intervento per diastasi 

della ferita chirurgica. 

Ricorrenza di ulcere 

In totale 71 pazienti venivano nuovamente 

ricoverati presso il nostro ospedale 

per la insorgenza di nuova ulcera senza 

evidenza di CLI (incidenza annua: 4.3%). 

Secondo la scala di Wagner, queste ulcere 

erano di grado 1 in 57 pazienti, 2 in 11 pazienti 

e 4 in 3 pazienti. Tutte le lesioni guarivano 

senza bisogno di una amputazione 

maggiore; per 7 pazienti si rendeva necessaria 

l’amputazione delle dita dei piedi e 

per 64 pazienti non erano necessarie amputazioni 

minori. Non si osservavano ulcere 

ricorrenti nei pazienti che avevano restenosi 

post-PTA o interventi di BPG non riusciti 

durante il follow-up. 

Incidenza di CLI e amputazione dell’arto 

controlaterale 

La CLI nell’arto controlaterale si osservava 

in 225 (40.6%) pazienti (incidenza annua: 

14,76%). Un’amputazione maggiore 

nell’arto controlaterale è stata effettuata su 

15 (6.7%) pazienti. La frequenza delle am- 

14 

Tabella 2 – Cause di decesso nella popolazione 

studiata (n = 554) 

Causa di decesso 

n 276 

Malattia cardiaca 179 (64.9) 

Ictus 35 (12.7) 

Cancro 28 (10.1) 

Embolia polmonare 4 (1.4) 

Aneurisma 2 (0.7) 

Insufficienza renale 6 (2.2) 

Malattie gastroenteriche 4 (1.4) 

Cirrosi 5 (1.8) 

Polmonite 4 (1.4) 

Deperimento senile 7 (2.5) 

Shock settico 1 (0.4) 

Suicidio 1 (0.4) 

I dati sono n. (%). 

putazioni era significativamente più bassa 

per l’arto controlaterale rispetto all’arto 

originariamente affetto da CLI (_ 2 = 7.3, P 

= 0.007). 

Sopravvivenza 

I pazienti deceduti ammontavano a 

276 (49.8%), 4 a 30 giorni e 272 durante il 

follow-up, con un’incidenza annua del 

12.53%. Nella Tabella 2 sono riportate le 

cause del decesso. 

L’incidenza annuale dei decessi non 

differiva tra i pazienti che erano stati sottoposti 

a PTA (n = 202; 48.9%) e quelli sottoposti 

a BPG (n = 51, 44.7%; _ 2 0.74, P = 

0.391). La Figura 1 riporta le stime di amputazione 

e sopravvivenza calcolate col 

metodo Kaplan-Meier per i pazienti sottoposti 

a PTA, BPG, o non rivascolarizzati. 

La malattia cardiaca era la principale causa 

di decesso, con un’incidenza annua 

dell‘8.1%. La malattia cardiaca era dovuta 

a infarto acuto del miocardio in 89 (49.7%), 

collasso cardiaco in 72 (40.0%), e morte improvvisa 

in 18 (10.1%) pazienti. 

L’analisi multivariata delle variabili che 

risultavano associate nell’analisi univariata 

ha confermato i ruoli indipendenti di età 

(hazard ratio 1.05 per 1 anno, P < 0.001, 

95% CI 1.03–1.07), rivascolarizzazione periferica 

non effettuabile (3.06, P < 0.005, 

1.40–6.70), dialisi (3.00, P < 0.001, 1.63–5.53) 

e anamnesi di malattia cardiaca (1.37, 

1.05–1.79). Nei pazienti con anamnesi di 

malattia cardiaca la frazione di eiezione 

compromessa era indipendentemente associata 

al decesso (1.08 per un punto percentuale, 

P < 0.001, 1.05–1.09). 

CONCLUSIONI 

La PAD è una complicanze del diabete 

sottostimata (12). La CLI è una complicanza 

ancora più sottostimata (13,14). Per i pazienti 

diabetici l’insorgenza della CLI costi- 

tuisce un evento drammatico; il rischio di 

amputazioni maggiori e di decesso è notevole. 

Un’adeguata gestione della CLI potrebbe 

migliorare le cose. Rispetto ai dati 

riportati in letteratura, la frequenza delle 

amputazioni maggiori era decisamente minore 

nei nostri pazienti rivascolarizzati, sia 

nelle fasi iniziale che durante il follow-up 

(15). Ciò è molto probabilmente dovuto alla 

capacità del nostro centro di cura del 

piede di eseguire tecniche di rivascolarizzazione 

sia endoluminali che chirurgiche e 

di applicarle su > 95% dei pazienti. La frequenza 

delle amputazioni era notevolmente 

più bassa nei pazienti rivascolarizzati rispetto 

a quelli che non potevano essere 

sottoposti a rivascolarizzazione (16). Inoltre, 

la frequenza delle amputazioni sarebbe 

stata certamente più alta se in quest’ultimo 

gruppo di pazienti non vi fosse stata una 

elevata mortalità. Nonostante i livelli ottimali 

di rivascolarizzazione del nostro centro, 

è ancora necessario diminuire la frequenza 

delle amputazioni maggiori. È anche 

necessaria un’eccellente capacità diagnostica 

e un programma adeguato per la 

gestione delle ulcere dopo la rivascolarizzazione 

(17). 

Nella recente letteratura, particolarmente 

nell’ultima relazione Cochrane, è 

stato evidenziato che le rivascolarizzazione 

chirurgiche ed endoluminali avevano esiti 

simili in termini di mortalità e amputazioni 

maggiori (18,19). Anche noi abbiamo riscontrato 

frequenze simili per le amputazioni 

con le due procedure nella fase iniziale, 

ma durante il follow-up le amputazioni 

erano più frequenti del gruppo BPG 

rispetto al gruppo PTA. Tale differenza era 

evidenziata dalle curve di Kaplan-Meier 

nella fase finale del follow-up. Al momento 

dell’inserimento nello studio, tra i due 

gruppi l’unico parametro significativamente 

diverso era il livello di TcPO 2 . Nel 

nostro protocollo, tuttavia, l’intervento di 

BPG veniva effettuato soltanto quando la 

PTA era impossibile; è stata quindi effettuata 

una selezione dei pazienti con arteriopatia 

più severa. Comunque, il messaggio 

più importante emerso da questo studio 

riguardo al trattamento dei pazienti 

diabetici con CLI era nell’enorme differenza 

nel numero di amputazioni tra i pazienti 

rivascolarizzati e non; tale differenza era 

evidente sia nella fase iniziale che durante 

tutto il follow-up. Si è dunque riscontrato 

che la riuscita di una rivascolarizzazione 

era più importante della tipologia di rivascolarizzazione 

adottata. 

Un nuovo ricovero si verificava frequentemente, 

a causa di un fallimento tardivo 

della rivascolarizzazione (per restenosi 

post-PTA o per BPG non riuscito). Abbiamo 

riscontrato che la terapia antipiastrinica 

giocava un ruolo importante sia nella 

restenosi post PTA che nel BPG non riuscito 

(abbiamo cioè osservato che spesso ai 

pazienti erano state prescritte dosi di ticlo- 


Figura 1 – Stime effettuate col metodo Kaplan-Meier per amputazione maggiore (A) è sopravvivenza 

(B) in pazienti non rivascolarizzati (NO REV) o rivascolarizzati con PTA o BPG. 

pidina insufficienti). Molti pazienti, tuttavia, 

in particolare coloro nei quali si verificava 

restenosi post-PTA, venivano sottoposti 

a ulteriore rivascolarizzazione, scongiurando 

così l’amputazione. Questi eventi 

hanno influito sull’alto numero di ricoveri 

in ospedale necessari per minimizzare la 

frequenza delle amputazioni maggiori. I 

nostri dati coincidono interamente con 

quelli di altri autori che hanno anche riscontrato 

che per la suddetta popolazione 

erano necessarie molteplici procedure e ricoveri 

(20). 

L’incidenza delle ulcere ricorrenti era 

bassa (~13% in un periodo di 6 anni) in 

questo studio, rispetto a quanto riportato 

in letteratura (stimata al 50% in un periodo 

di 2–5 anni) (21). Riteniamo che tale minore 

ricorrenza si sia ottenuta grazie alle 

istruzioni date ai pazienti, al rapporto instauratosi 

tra medici e pazienti e alla protezione 

data dalle calzature terapeutiche 

(22). 

In quasi la metà della popolazione del 

nostro studio la CLI insorgeva nell’arto 

controlaterale in un periodo di ~6 anni. Vi 

sono pochi dati in letteratura riguardanti il 

destino dell’arto controlaterale in una popolazione 

diabetica con precedente CLI in 

un arto. Dati pubblicati nei primi anni del 

nuovo millennio riportavano indagini riguardanti 

gli arti controlaterali in pazienti 

selezionati per amputazioni maggiori dell’arto 

inizialmente affetto, pazienti con lesioni 

miste o pazienti con neuropatia o 

ischemia (23). A parte la rilevanza epidemiologica 

dei nostri dati sull’incidenza della 

CLI, abbiamo riscontrato che le amputa- 


zioni negli arti controlaterali al di sopra 

della caviglia risultavano significativamente 

diminuite rispetto a quelle negli arti inizialmente 

colpiti, col conseguente impatto 

positivo sulla gestione della CLI nei pazienti 

diabetici. Tale risultato dimostra che 

riconoscendo per tempo la patologia e indirizzando 

prontamente i pazienti presso il 

nostro centro di cura del piede si è potuto 

dare inizio al trattamento in condizioni più 

favorevoli per contrastare la CLI. La prognosi 

riguardante l’arto controlaterale risultava 

dunque più promettente di quella 

per l’arto inizialmente affetto. 

È un fatto noto che il decesso associato 

alla malattia cardiaca si verifichi molto più 

frequentemente dell’amputazione nei pazienti 

diabetici e non diabetici affetti da 

PAD. È anche noto che l’aspettativa di vita 

è correlata negativamente alla severità dell’arteriopatia 

(24). Dunque, considerata la 

tardiva insorgenza della CLI, il fatto che in 

questo studio l’età avesse un valore prognostico 

indipendente riguardo all’aspettativa 

di vita non deve sorprendere (25). Forse 

sarebbe stato possibile aumentare il livello 

di sopravvivenza in questi pazienti 

se, durante il ricovero in ospedale per la 

CLI, avessimo considerato l’opzione di 

trattare con maggiore attenzione la malattia 

arteriosa coronarica (CAD) esistente, o 

avessimo valutato la possibilità di un’ischemia 

silente in pazienti senza un’anamnesi 

di malattia cardiaca. In futuro saranno 

necessari studi ad hoc per esaminare tale 

questione. 

I dati qui riportati suggeriscono che un 

trattamento aggressivo della CLI nei pazienti 

diabetici, come quello praticato presso 

il nostro centro di cura del piede diabetico, 

ha reso possibile la diminuzione delle 

amputazioni maggiori nell’arto inizialmente 

affetto, con una diminuzione ancora 

maggiore per l’arto controlaterale. La CAD 

ha rappresentato la maggiore causa di decesso 

e nei pazienti con anamnesi di CAD 

le frazione di eiezione compromessa rappresentava 

il principale fattore prognostico 

indipendente. 

Bibliografia 



16 



Aumento del rischio di pancreatite acuta 

e di patologia biliare in pazienti con 

diabete di tipo 2 

Studio retrospettivo di coorte 

REBECCA A. NOEL, DRPH, MSPH 1 RUTH E. PATTERSON, PHD 2 

DANIEL K. BRAUN, MD, PHD 1 GARY L. BLOOMGREN, MD, MBA 2 

OBIETTIVO – L’obiettivo di questo studio era di valutare il rischio di pancreatite 

acuta nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a pazienti non diabetici. Abbiamo 

anche esaminato il rischio di malattie biliari (definite come verificarsi di colelitiasi, 

colecistite acuta o colecistectomia), che è una delle principali cause di pancreatite. 

DISEGNO DELLA RICERCA E METODI – Abbiamo condotto uno studio 

retrospettivo di coorte utilizzando un database contenente certificazioni per richieste 

di assistenza medica emesse in diverse aree geografiche degli Stati Uniti. I pazienti 

eleggibili (≥ 18 anni) erano arruolati nello studio per un periodo di almeno 12 mesi 

consecutivi (1999-2005), senza eventi incidenti di pancreatite o malattia biliare durante 

il periodo basale di un anno. Per identificare i pazienti con diabete di tipo 2 si sono 

utilizzati i codici ICD -9 e le registrazioni delle prescrizioni; si sono utilizzati i codici 

ICD-9 anche per identificare i casi di pancreatite e malattia biliare. 337.067 pazienti 

diabetici di tipo 2 sono stati appaiati per età e sesso con 337.067 pazienti non diabetici. 

Incidenza della malattia e 95% CI sono stati calcolati per 100.000 persone-anno di 

esposizione. 

RISULTATI – La coorte formata da soggetti con diabete di tipo 2 aveva un rischio di 

pancreatite 2,83 volte maggiore (95% CI 2.61–3.06) e 1,91 volte maggiore di malattia 

biliare (1.84–1.99) rispetto alla coorte formata dai soggetti non diabetici. 

Relativamente ai pazienti non diabetici di età corrispondente, i pazienti con diabete di 

tipo 2 di più giovane età avevano il più alto rischio di pancreatite (


Tabella 1 – Criteri di selezione dei pazienti per uno studio retrospettico sulle richieste di prestazioni mediche per il diabete contenute 

in un database, per verificare il rischio di pancreatite o malattia biliare associate al diabete di tipo 2 

come la data alla quale il paziente accumulava 

un anno continuato di inclusione 

nello studio (periodo basale). 

La Tabella 1 mostra la procedura di selezione 

dei pazienti. I pazienti venivano 

assegnati alla coorte non diabetica se, durante 

il periodo di studio, non vi erano 

certificazioni di diabete a loro nome (codice 

ICD-9 250.xx), nessuna richiesta di farmaci 

antidiabetici, né una richiesta di prestazione 

medica specifica (n = 6.947.299). I 

pazienti venivano assegnati alla coorte 

diabetica di tipo 2 se, durante il periodo 

dello studio, vi era una richiesta di prestazione 

medica per il diabete di tipo 2 a loro 

nome (250.x0 o 250.x2) ed una prescrizione 

medica emessa per farmaci antidiabetici 

(n = 386.369). I farmaci antidiabetici erano 

definiti come biguanidi, sulfoniluree, 

tiazolidinedioni, inibitori dell’α-glucosidasi, 

meglitinidi, derivati della d-fenilalanina, 

pramlintide, exenatide o insulina. I pazienti 

certificati con diabete di tipo 1 a cui 

era prescritta la sola terapia insulinica 

(250.x1 o 250.x3) erano esclusi dallo studio 

(n = 352.633 pazienti rimanenti). 

Soltanto i pazienti il cui sesso era noto 

sono stati inclusi nell’una o nell’altra coorte. 

Le coorti erano appaiate 1:1 per sesso 

ed età (n = 352.569). Sono state utilizzate 

per quest’analisi le coppie i cui dati riguardanti 

le richieste di assistenza erano disponibili 

dopo l’appaiamento (n = 

337.067). 

18 

I pazienti con pancreatite acuta (codice 

ICD-9 577.0), colelitiasi (574.2x, 574.5x, 

574.9x, 576.1x e 576.2x), colecistite acuta 

(574.0x, 574.3x, 574.6x, 574.8x, 575.0 e 

575.12) e colecistectomia (51.2x) venivano 

identificati del relativo codice di diagnosi 

apportato su ogni richiesta medica. Per far 

sì che questo studio restasse focalizzato 

soltanto sull’incidenza della malattia, i pazienti 

venivano esclusi se si verificava l’insorgenza 

della malattia durante l’anno del 

periodo basale. In particolar modo, relativamente 

all’analisi della pancreatite, i pazienti 

venivano esclusi se vi era un qualsiasi 

riferimento a pancreatite acuta o cronica 

nel corso dell’anno precedente all’inclusione 

nello studio. Relativamente all’analisi 

per patologia, i pazienti venivano 

esclusi in presenza di qualsiasi riferimento 

a colelitiasi, colecistite acuta o colecistectomia 

nel corso dell’anno precedente all’inclusione 

nello studio. Richieste di assistenza 

per prestazioni radiologiche o di laboratorio 

o per altre patologie non venivano 

utilizzate per identificare l’insorgenza della 

malattia. 

Il tempo totale di rischio aveva inizio 

alla data indice e terminava alla data della 

prima insorgenza, o alla data di esclusione 

dallo studio o alla data del termine dello 

studio, quale che fosse il primo di tali 

eventi a verificarsi. Per ciascuna coorte, 

l’incidenza aggiustata per esposizione (per 

100.000 pazienti-anno di esposizione) e 

Pazienti rimanenti Pazienti esclusi 

Inclusi nello studio in un periodo compreso tra il 29,332,477 – 

1 gennaio 1999 e il 31 dicembre 2005 

Popolazione totale di età ≥ 18 anni al 1 gennaio 2000, inclusione continua per ≥ 1 anno 12,210,809 17,121,668 

a partire dal 1 gennaio 1999 fino al 31 dicembre 2005 

Almeno 30 giorni di inclusione continua dal termine del primo anno di inclusione 9,249,211 2,961,598 

Coorte di controllo: pazienti non diabetici 

Nessuna certificazione medica di diabete (250.xx) durante il periodo dello studio 8,579,024 670,187 

Nessuna assunzione di farmaci antidiabetici durante il periodo dello studio 8,521,490 57,534 

Sesso sconosciuto 8,519,558 1,932 

Qualsiasi condizione medica durante il periodo dello studio 6,947,299 1,572,259 

Coorte dello studio: diabete di tipo 2 

Diabete di tipo 2 o assunzione di farmaci antidiabetici in un periodo compreso 1,337,081 – 

tra il 1 Gennaio 1999 ed il 31 Dicembre 2005 

Diabete di tipo 2 o assunzione di farmaci antidiabetici durante il periodo di 640,504 696,577 

inserimento nello studio 

Diabete di tipo 2 (250.x0 o 250.x2) durante il periodo di inserimento nello studio 563,827 76,677 

Assunzione di farmaci antidiabetici durante il periodo di inserimento nello studio 463,046 100,781 

Diabete di tipo 2 (250.x0 o 250.x2) e assunzione di farmaci antidiabetici in un 386,369 76,677 

periodo compreso tra il 1 Gennaio 1999 ed il 31 Dicembre 2005 

Pazienti esclusi dallo studio con sola terapia insulinica e 352,633 33,736 

diabete di tipo 1 (250.x1 o 250.x3) 

Sesso noto 352,569 64 

Abbinamenti 

Coppie abbinate 1:1 categoria per sesso ed età 352,569 – 

Coppie con dati dichiarati disponibili 337,067 15,502 

95% CI sono stati calcolati col metodo di 

Wald (15) per l’intera coorte, stratificata 

per età e sesso. Si sono anche calcolati gli 

incidence rate ratios (IRRs) aggiustati per 

esposizione e i relativi 95% CI tra i due 

gruppi e all’interno di ciascuno strato (16). 

I pazienti codificati per pancreatite acuta, 

colelitiasi, colecistite acuta, o colecistectomia 

fungevano da numeratori per calcolare 

l’incidenza. Tutti i pazienti-anni entro 

ciascuna coorte servivano da denominatori. 

RISULTATI 

L’incidenza per la pancreatite nella 

corte con diabete di tipo 2 era 422 casi 

per 100.000 pazienti-anni, rispetto a 149 

casi per 100.000 pazienti-anni nella corte 

non diabetica. Nella corte diabetica l’incidenza 

era relativamente costante attraverso 

i gruppi catalogati per età rispetto 

alla corte non diabetica, dove l’età era 

correlata positivamente all’incidenza della 

pancreatite (Tabella 2). 

Complessivamente, per la coorte formata 

da pazienti con diabete di tipo 2 vi 

era un rischio di pancreatite 2,83 volte 

maggiore (95% CI 2.61–3.06) rispetto alla 

coorte non diabetica. Per i pazienti non 

diabetici di età corrispondente, il gruppo 

di più giovane età affetto da diabete di tipo 

2 (18–30 anni) aveva l’IRR più alto di 

pancreatite acuta (7.75 [95% CI 


Tabella 2 – Incidenza della pancreatite acuta associata al diabete di tipo 2 stratificata per età e sesso, derivata dallo studio retrospettivo di un database contenente 

richieste di prestazioni mediche nel periodo 2000-2005. 

Coorte non diabetica Coorte con diabete di tipo 2 

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– IRR. Coorte 

n ° Casi Persone-anni Incidenza per n° Casi Persone-anni Incidenza per con diabete 

incidenti di folloup 100.000 persone- incidenti di followup 100.000 persone- di tipo 2 vs. coorte non 

anni (95% CI) anni (95% CI) diabetica (95% CI) 

Età complessivae 336,410 827 553,959.28 149.29 (139.11–159.46) 334,930 2,551 604,684.35 421.87 (405.50–438.24) 2.83 (2.61–3.06) 

18–30 anni 13,628 9 17,029.62 52.85 (18.32–87.38) 13,553 81 19,780.12 409.50 (320.32–498.68) 7.75 (3.89–15.43) 

31–44 anni 78,518 105 120,783.10 86.93 (70.30–103.56) 78,051 584 132,996.11 439.11 (403.50–474.72) 5.05 (4.10–6.22) 

45–54 anni 120,354 272 200,359.38 135.76 (119.62–151.89) 119,823 862 217,352.86 396.59 (370.11–423.07) 2.92 (2.55–3.35) 

55–64 anni 91,859 273 154,084.70 177.18 (156.16–198.19) 91,526 723 167,069.73 432.75 (401.21–464.30) 2.44 (2.13–2.81) 

≥ 65 anno 32,051 168 61,702.48 272.27 (231.10–313.45) 31,977 301 67,485.52 446.02 (395.63–496.41) 1.64 (1.36–1.98) 

Sesso 

Femmine 148,868 370 242,728.54 152.43 (136.90–167.97) 148,288 1058 267,658.93 395.28 (371.46–419.10) 2.59 (2.30–2.92) 

Maschi 187,542 457 311,230.74 146.84 (133.37–160.30) 186,642 1493 337,025.42 442.99 (420.52–465.46) 3.02 (2.72–3.35) 

*Pazienti con eventi di pancreatite acuta (n = 594 dalla coorte non diabetica e n = 1.883 dalla corte di pazienti con diabete di tipo 2) o pancreatite cronica (n = 162 dalla 

coorte non diabetica e n = 656 dalla corte di pazienti con diabete di tipo 2) durante il periodo basale di un anno venivano esclusi dal numeratore e dal denominatore. 

Inoltre i pazienti con pancreatite cronica durante il follow-up erano esclusi (n = 26 dalla coorte non diabetica e n = 161 dalla coorte di pazienti con diabete di tipo 2). Va 

puntualizzato che per alcuni pazienti potrebbe esservi stato più di un evento causa di esclusione. 


3.89–15.43]), mentre i pazienti di età ≥ 65 

anni con diabete di tipo 2 avevano l’IRR 

più basso (1.64 [1.36–1.98]). Poiché il diabete 

di tipo 2 normalmente insorge nei 

pazienti di età ≥ 45 anni, gli IRR per la 

pancreatite acuta sono stati calcolati tra i 

soggetti al di sopra e al di sotto dei 45 

anni. I risultati indicavano che per i pazienti 

con diabete di tipo 2 tra i 18 e i 44 

anni di età vi era un rischio di incidenza 

di pancreatite 5,26 volte maggiore (95% 

CI 4.31–6.42) e per i pazienti di età ≥ 45 

anni il rischio di incidenza di pancreatite 

risultava 2,44 volte maggiore (2.23–2.66) 

rispetto ai soggetti non diabetici della 

stessa fascia di età. Per la pancreatite 

acuta gli IRR risultavano simili tra i due 

sessi nelle due coorti. 

L’incidenza della malattia biliare nella 

coorte dei soggetti con diabete di tipo 

2 era di 1.411 casi per 100.000 pazientianni, 

rispetto ai 737 casi per 100.000 pazienti-anni 

della coorte non diabetica. 

Nella coorte diabetica l’incidenza era 

maggiore tra i più giovani (18–30 anni) e 

i più anziani (≥ 65 anni) rispetto alla 

coorte non diabetica in cui l’età era correlata 

positivamente con l’incidenza della 

pancreatite (Tabella 3). In entrambe le 

coorti, l’incidenza della malattia biliare 

risultava notevolmente più alta nelle 

donne rispetto agli uomini, sebbene gli 

IRR risultassero simili tra i due sessi nelle 

due coorti. 

Complessivamente, per la coorte con 

diabete di tipo 2 vi era un rischio di malattia 

biliare 1,91 volte maggiore (95% CI 

1.84–1.99) rispetto alla coorte dei soggetti 

non diabetici. Nei pazienti non diabetici 

di età corrispondente, per il gruppo della 

fascia di età più giovane con diabete di 

tipo 2 (18–30 anni) vi era il più alto IRR 

di malattia biliare (3.77 [95% CI 

2.92–4.87]), mentre i pazienti di età ≥ 65 

anni con diabete di tipo 2 avevano il più 

basso IRR (1.50 [1.37–1.65]). 

L’analisi dei sottogruppi della malattia 

biliare ha rivelato che la colelitiasi ha 

inciso su ~50% del totale dei casi in entrambe 

le coorti e la sua incidenza nei 

pazienti con diabete di tipo 2 era notevolmente 

più alta (1.229 casi per 100.000 

pazienti-anni) rispetto ai pazienti non 

diabetici (647 casi per 100.000 pazientianni) 

(dati non riportati). 

CONCLUSIONI 

Questo studio suggerisce che i pazienti 

con diabete di tipo 2 hanno un rischio 

di pancreatite quasi tre volte più alto 

e un rischio di malattia biliare due volte 

più alto rispetto ai pazienti non diabetici. 

L’alto rischio di pancreatite tra i pazienti 

più giovani con diabete di tipo 2 

rispetto alla loro controparte non diabetica 

è particolarmente notevole, sebbene il 



Tabella 3 – Incidenza della malattia biliare associata al diabete di tipo 2 stratificata per età e sesso, derivata dallo studio retrospettivo di un database contenente richieste 

di prestazioni mediche nel periodo 2000–2005 

20 

Coorte non diabetica Coorte con diabete di tipo 2 

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– IRR. Coorte 

n ° Casi Persone-anni Incidenza per n° Casi Persone-anni Incidenza per con diabete 

incidenti di folloup 100.000 persone- incidenti di followup 100.000 persone- di tipo 2 vs. coorte non 

anni (95% CI) anni (95% CI) diabetica (95% CI) 

Età complessiva 333,529 4,019 545,088.58 737.31 (714.52–760.11) 330,742 8,322 589,693.44 1,411.24 (1,380.92–1,441.56) 1.91 (1.84–1.99) 

18–30 anni 13,557 72 16,884.62 426.42 (327.92–524.92) 13,354 309 19,217.66 1,607.90 (1,428.61–1,787.18) 3.77 (2.92–4.87) 

31–44 anni 78,030 599 119,453.07 501.45 (461.29–541.61) 77,222 1,574 130,181.10 1,209.08 (1,149.35–1,268.82) 2.41 (2.19–2.65) 

45–54 anni 119,356 1,300 197,277.31 658.97 (623.15–694.79) 118,355 2,839 212,090.87 1,338.58 (1,289.34–1,387.82) 2.03 (1.90–2.17) 

55–64 anni 90,942 1,286 151,221.24 850.41 (803.93–896.89) 90,335 2,357 162,847.33 1,447.37 (1,388.94–1,505.80) 1.70 (1.59–1.82) 

≥ 65 anni 31,644 762 60,252.34 1,264.68 (1,174.88–1,354.48) 31,476 1,243 65,356.48 1,901.88 (1,796.15–2,007.61) 1.50 (1.37–1.65) 

Sesso 

Femmine 147,073 2,179 237,325.48 918.15 (879.60–956.70) 145,557 4,387 258,394.28 1,697.79 (1,647.55–1,748.03) 1.85 (1.76–1.95) 

Maschi 186,456 1,840 307,763.11 597.86 (570.54–625.18) 185,185 3,935 331,299.16 1,187.75 (1,150.64–1,224.86) 1.99 (1.88–2.10) 

*La malattia biliare era definita come insiorgenza di colelitiasi, colecistite acuta, o colecistectomia. I pazienti con malattia biliare (n = 2.911 dalla coorte non diabetica e n = 

5.173 dalla coorte con diabete di tipo 2) o colecistite cronica (n = 452 dalla coorte non diabetica e n = 890 dalla coorte con diabete di tipo 2) durante il periodo basale di un 

anno erano esclusi dal numeratore e dal denominatore. Va puntualizzato che per alcuni pazienti potrebbe esservi stato più di un evento causa di esclusione. 

significato clinico di tale dato debba ancora 

essere chiarito. 

Questo studio era limitato dalle informazioni 

disponibili in un database contenente 

richieste di prestazioni sanitarie, 

informazioni raccolte ai fini del pagamento 

e non a scopo di ricerca. Non si 

sono potute evincere la compliance dei 

pazienti riguardo all’assunzione dei farmaci 

prescritti, né informazioni riguardanti 

il personale sanitario. Inoltre non 

erano disponibili dati riguardanti altri 

possibili fattori di rischio di pancreatite 

(come abuso di alcol, obesità, perdita di 

peso corporeo e farmaci). Un altro potenziale 

limite è costituito da errori nella 

diagnosi della malattia, dato che i codici 

potrebbero essere stati trascritti in maniera 

errata o inclusi come criteri di 

esclusione al posto dell’effettiva malattia. 

Ad esempio, sebbene sia stato utilizzato 

un algoritmo conservativo per identificare 

i pazienti con diabete di tipo 2 (codice 

ICD-9 ed utilizzo di un agente antidiabetico), 

alcuni pazienti con diabete di tipo 

1 sono stati probabilmente inclusi nelle 

coorti, particolarmente nei gruppi appartenenti 

alla fascia d’età più bassa. È 

anche importante notare che l’incidenza 

della pancreatite nella coorte non diabetica 

riportata in questo studio epidemiologico 

è circa tre volte più alta rispetto alle 

stime pubblicate per la popolazione 

generale (1,4). La più alta incidenza della 

pancreatite riscontrata in questo studio 

può essere rappresentativa di un aumento 

della pancreatite, di richieste di assistenza 

erroneamente codificate per pancreatite, 

di differenze nella popolazione o 

dal metodo di refertazione. Uno studio 

atto a verificare l’accuratezza dei codici 

ICD-9 condotto in un’ampia popolazione 

dello Stato della Virginia riportava un’eccellente 

sensibilità (93%) ma una bassa 

specificità (79%) per la pancreatite acuta 

(17); è dunque probabile che dei referti 

falso-positivi di pancreatite siano stati inclusi 

in questo studio. Sebbene sia sconosciuto 

il motivo della maggiore incidenza 

della pancreatite osservata in questo studio, 

è probabile che questa non sia differente 

tra le due coorti e che l’aumentato 

rischio di pancreatite osservato nei pazienti 

con diabete di tipo 2 sia reale. 

Uno dei punti di forza di questo studio 

è costituito dall’ampiezza del campione 

utilizzato, fattore necessario dato che la 

pancreatite è un evento raro. Questi dati 

permettono anche l’analisi di determinate 

condizioni mediche nel “mondo reale” con 

un campione a livello nazionale di pazienti 

con anamnesi diverse. Ciononostante, i dati 

utilizzati per questo studio provengono 

da una popolazione che usufruisce di assistenza 

medica, e i risultati sono principalmente 

applicabili ad ambiti assistenziali. 

Le deviazioni dovute a età e sesso erano 

controllate dagli appaiamenti. I risultati, 


infine, consigliano cautela, poiché nella 

coorte dei non diabetici potrebbero essere 

stati inclusi soggetti con diabete non diagnosticato, 

un problema non infrequente 

nell’ambito delle richieste di assistenza. 

In conclusione, il rischio quasi tre volte 

maggiore di pancreatite nei pazienti con 

diabete di tipo 2 qui riportato, combinato 

con la crescente prevalenza del diabete e 

dei fattori di rischio ad esso associati, potrebbe 

contribuire ad un’incidenza significativamente 

aumentata di pancreatite acuta 

negli USA. Sono necessari ulteriori studi 

per confermare quanto riscontrato e per 

identificare le cause che possono spiegare 

l’aumentato rischio di pancreatite in associazione 

al diabete qui osservato. 

Bibliografia 



DIABETES CARE, JUNE 2009 

Documento di consenso dell’American 

Association of Clinical Endocrinologists e 

dell’American Diabetes Association sul 

controllo glicemico nei pazienti ricoverati 

ETIE S. MOGHISSI, MD, FACP, FACE 1 IRL B. HIRSCH, MD 6 

MARY T. KORYTKOWSKI, MD 2 SILVIO E. INZUCCHI, MD 7 

MONICA DINARDO, MSN, CRNP, CDE 3 FARAMARZ ISMAIL-BEIGI, MD, PHD 8 

DANIEL EINHORN, MD, FACP, FACE 4 M. SUE KIRKMAN, MD 9 

RICHARD HELLMAN, MD, FACP, FACE 5 GUILLERMO E. UMPIERREZ, MD, FACP, FACE 10 

Rispetto ai soggetti non diabetici, per i 

diabetici vi è una maggiore probabilità 

di ricovero in ospedale, e tale ricovero 

sarà mediamente più lungo. Da 

una recente indagine negli USA è risultato 

che il 22% del totale dei giorni di degenza 

negli ospedali viene trascorso da 

pazienti diabetici, e che i costi delle cure 

ospedaliere corrispondono alla metà dei 

174 miliardi di dollari USA spesi in questo 

paese per questa malattia (1). Ciò è in 

parte dovuto alla continua espansione a 

livello mondiale del diabete di tipo 2. 

Nei soli Usa vi sono ~1.6 milioni di nuovi 

casi di diabete ogni anno, con una prevalenza 

complessiva di 23.6 milioni di 

soggetti (7.8% della popolazione, con un 

quarto dei casi non diagnosticati). Vi sono 

inoltre 57 milioni di americani adulti 

ad alto rischio di diabete di tipo 2 (2). 

Sebbene non si conoscano i costi relativi 

all’iperglicemia da stress collegata alla 

malattia, è probabile che siano alti, considerata 

la scarsa prognosi per questi pazienti 

(3-6). 

È obiettivamente evidente che vi è un 

collegamento tra i livelli di iperglicemia 

dei pazienti ricoverati (diabetici o non 

diabetici) e gli esiti clinici. Da alcuni stu- 

1 Department of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, California; 2 Department 

of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of Pittsburgh, Pittsburgh, 

Pennsylvania; 3 Division of Endocrinology and Metabolism, Veterans Affairs Pittsburgh Health Center 

and University of Pittsburgh School of Nursing, Pittsburgh, Pennsylvania; 4 Scripps Whittier Diabetes 

Institute, La Jolla, California, University of California San Diego School of Medicine, San Diego, 

California, and Diabetes and Endocrine Associates, La Jolla, California; 5 Department of Medicine, 

University of Missouri-Kansas City School of Medicine, and Hellman and Rosen Endocrine Associates, 

North Kansas City, Missouri; 6 Department of Medicine, University of Washington School 

of Medicine, Seattle, Washington; 7 Department of Medicine, Section of Endocrinology, Yale University 

School of Medicine, and the Yale Diabetes Center, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut; 

8 Department of Medicine, Physiology and Biophysics, Division of Clinical and Molecular 

Endocrinology, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; 9 Clinical Affairs, American Diabetes 

Association, Alexandria, Virginia, 10 Department of Medicine/Endocrinology, Emory University, 

Atlanta, Georgia. Corresponding author: Dr. Etie S. Moghissi, emoghissi@pol.net. 

22 

di di coorte, così come in alcuni trial controllati 

randomizzati (RCTs), si è osservato 

che il trattamento intensivo dell’iperglicemia 

migliora gli esiti clinici (5-8). 

Nel 2004 tale evidenza ha portato l’American 

College of Endocrinology (ACE) e 

l’American Association of Clinical Endocrinologists 

(AACE), in collaborazione 

con l’American Diabetes Association 

(ADA) ed altre organizzazioni mediche, 

a effettuare la stesura di una serie di raccomandazioni 

per il trattamento dell’iperglicemia 

nei pazienti ricoverati (9). 

Nel 2005, l’ADA ha aggiunto alle proprie 

linee guida (Standards of Medical Care) 

(10) una serie di raccomandazioni per il 

trattamento dell’iperglicemia nei luoghi 

di cura. Le raccomandazioni dell’ACE e 

dell’ADA normalmente sostenevano un 

rigido controllo glicemico nelle unità dedite 

alla cura dei pazienti in condizioni 

critiche. Per i pazienti nei reparti chirurgici 

o di medicina generale, ove non vi 

era evidenza data dagli RCT riguardo ai 

target del trattamento, si indicavano 

obiettivi glicemici simili a quelli consigliati 

per i pazienti ambulatoriali (9,10). 

Nel 2006 l’ACE e l’ADA hanno sottolineato 

l’importanza del controllo glicemi- 

co nei pazienti ricoverati, individuando 

numerose barriere alla sua implementazione 

negli ospedali (11). Ciò ha contribuito 

alla creazione di un movimento nazionale 

in continua espansione, per il 

quale la gestione dei livelli di iperglicemia 

dei pazienti ricoverati costituisce un 

fattore di qualità della cura. 

Sebbene l’iperglicemia sia associata 

ad eventi indesiderati, gli interventi effettuati 

per normalizzare i livelli glicemici 

non hanno dato risultati consistenti. 

Infatti i trial recentemente effettuati su 

pazienti in condizioni critiche non hanno 

portato a un significativo miglioramento 

dei livelli di mortalità con un controllo 

glicemico intensivo (12,13), mostrando 

addirittura un rischio aumentato di mortalità 

(14). I suddetti recenti RCT, inoltre, 

hanno avuto come conseguenza un aumento 

del rischio di ipoglicemia severa 

(12-17). Questi risultati hanno creato ulteriore 

incertezza riguardo ai target glicemici 

specifici per i pazienti in condizioni 

critiche e non, ed alle modalità per raggiungerli. 

Considerando l’importanza del controllo 

glicemico nel continuum dell’assistenza 

medica, l’AACE e l’ADA si sono 

unite per elaborare questo documento di 

consenso aggiornato sulla gestione dei livelli 

glicemici dei pazienti ricoverati. Gli 

obiettivi principali erano di identificare 

ragionevoli, raggiungibili e sicuri target 

glicemici e descrivere protocolli, procedure 

e i miglioramenti da apportare ai sistemi, 

onde facilitarne l’implementazione. 

Questo documento è indirizzato ai 

medici, ai loro collaboratori, agli amministratori 

degli ospedali e a tutti coloro 

che si impegnano a migliorare la gestione 

dei livelli di iperglicemia dei pazienti 

ricoverati presso i luoghi di cura. I partecipanti 

alla stesura di questo consenso 

hanno preso in esame la recente letteratura 

ed hanno formulato le seguenti domande: 

1. Migliorare il controllo glicemico migliora 

gli esiti clinici dei pazienti con 

iperglicemia? 

2. Quali target glicemici si possono raccomandare 

per le diverse popolazioni 

di pazienti? 

3. Quali sono le opzioni di trattamento 


disponibili per il raggiungimento sicuro 

ed efficace di target glicemici ottimali 

in specifiche situazioni cliniche? 

4. La gestione dell’iperglicemia dei pazienti 

ricoverati è una questione di sicurezza? 

5. Quali sistemi sono necessari per soddisfare 

le suddette raccomandazioni? 

6. Il trattamento dell’iperglicemia nei 

pazienti ricoverati è efficiente in termini 

di costo? 

7. Quali sono le strategie ottimali per il 

passaggio alle cure ambulatoriali? 

8. Quali sono le future aree di ricerca? 

DOMANDA N. 1: 

MIGLIORARE IL CONTROLLO 

GLICEMICO MIGLIORA GLI 

ESITI CLINICI DEI PAZIENTI 

CON IPERGLICEMIA? 

Nei pazienti ricoverati l’iperglicemia, 

a prescindere dalla causa che l’ha provocata, 

è inequivocabilmente associata ad 

eventi indesiderati (5,6,18-25). L’iperglicemia 

insorge nei pazienti diabetici o con 

diabete non diagnosticato, o si verifica 

durante la fase acuta di una malattia in 

individui con precedente normale tolleranza 

glucidica (tale condizione è definita 

come “iperglicemia da stress”) (8,26). 

Gli interventi mirati a ridurre i livelli 

di glicemia plasmatica (BG) hanno portato 

a miglioramenti in alcuni studi, ma 

non in tutti (5,18-25). Alcuni trial clinici 

recentemente effettuati su pazienti in 

condizioni critiche non hanno ridotto la 

mortalità con un trattamento intensivo 

che mirava a una quasi-euglicemia, rispetto 

ai livelli convenzionali di BG


AMI. L’ipoglicemia noniatrogenica è anche 

associata ad eventi indesiderati ed è 

un fattore predittivo di più frequenza 

mortalità (7,42,43). 

In parecchi studi si è tentato di riprodurre 

gli esiti favorevoli osservati con la 

implementazione della terapia insulinica 

riportati nel trial Diabetes and Insulin- 

Glucose Infusion in Acute Myocardial 

Infarction (DIGAMI) (33). Il DIGAMI 2, 

un RCT multicentrico effettuato su 1253 

pazienti con AMI e diabete, non è riuscito 

a dimostrare una diminuzione della 

mortalità data da tale intervento (34). Lo 

studio Hyperglycemia Intensive Insulin 

Infusion in Infarction (HI-5) ha assegnato 

a random ad alcuni pazienti con AMI infusioni 

di insulina più glucosio per 24 h 

(target di BG

Data desunti da pazienti sottoposti a 

trapianto 

Il diabete che insorge in pazienti precedentemente 

sottoposti a trapianto ha 

molte caratteristiche in comune col diabete 

di tipo 2 ed è fortemente associato a 

malattia cardiovascolare e a decesso (60). 

Fuji et al. (61) hanno esaminato gli effetti 

dell’iperglicemia durante periodi neutropenici 

in 112 pazienti sottoposti a trapianto 

di cellule staminali. L’iperglicemia 

era associata a rischio di perdita dell’organo, 

malattia dell’innesto-contro-ospite 

e mortalità non correlata alla ricaduta, 

ma non a infezione o febbre. Un simile 

studio effettuato su 382 pazienti riportava 

che nei pazienti non trattati con glucocorticoidi 

durante la neutropenia, ogni 

aumento della BG di 10 mg/dl (0.6 

mmol/l) era associato ad un aumento 

pari ad 1,15 volte delle odds ratio per 

batteremia (62). Hammer et al. (63) hanno 

analizzato i livelli di BG in un totale 

di 1175 pazienti adulti nei quali era stato 

effettuato un trapianto allogenico di cellule 

ematopoietiche. Iperglicemia, ipoglicemia 

e variabilità glicemica erano tutte 

correlate con mortalità non legata alla ricaduta 

entro i 200 giorni successivi al trapianto. 

Data desunti da studi sul controllo 

glicemico intraoperatorio 

In un RCT in doppio cieco, controllato 

con placebo su 82 pazienti adulti, l’infusione 

per via endovenosa di una miscela 

glucosio-insulina-potassio durante 

una procedura di innesto di un bypass 

coronarico non riduceva la frequenza di 

danno miocardico, mortalità, o durata 

del ricovero (64). In uno studio effettuato 

su 399 pazienti sottoposti a interventi 

chirurgici cardiaci la terapia insulinica 

intensiva (target BG, 80–100 mg/dl 

[4.4–5.6 mmol/l]) intraoperatoria non 

apportava differenze riguardo agli esiti 

clinici dei pazienti; nella fase postoperatoria, 

tuttavia, entrambi i gruppi trattati 

avevano target glicemici simili (36). 

Data desunti da ICU pediatriche 

Sebbene ciò esuli dallo scopo di questa 

dichiarazione di consenso, è bene notare 

che l’iperglicemia (senza diabete) e 

anche comune tra i pazienti di età pediatrica 

in condizioni di malattia critiche 

(65-70), ed è correlata con la mortalità 

(70). Un RCT internazionale, multicentrico, 

che ha testato l’efficacia di un controllo 

glicemico intensivo in neonati fortemente 

sotto peso alla nascita, ha riscontrato 

alti indici di ipoglicemia severa senza 

significative differenze in mortalità e 

comorbidità (71). Invece, un altro trial 

randomizzato condotto su circa 700 soggetti 

in età pediatrica, tra cui neonati (n = 

317) e bambini (n = 383) riportava una 

diminuzione della mortalità con l’utilizzo 

di terapia insulinica intensiva, nonostante 

una maggiore frequenza di ipoglicemia 

severa (25 vs. 5%) (72). 

Iperglicemia in pazienti in reparti 

medici e chirurgici in terapia non 

intensiva 

Nessun RCT ha esaminato l’effetto di 

un controllo glicemico intensivo sugli 

esiti dei pazienti ricoverati in reparti non 

ICU. Parecchi studi di osservazione tuttavia, 

indicano una forte associazione tra 

iperglicemia e peggiori esiti clinici, quali 

degenza prolungata, infezione, disabilità 

dopo la dimissione dall’ospedale e decesso 

(4,7, 35,73-81). 

Parecchi studi hanno riscontrato che 

la variabilità glicemica costituisce un fattore 

predittivo indipendente di mortalità 

nei pazienti in condizioni critiche 

(63,66,82). Resta ancora da chiarire se 

l’intervento mirato a controllare la variabilità 

glicemica possa di per sé migliorare 

gli esiti clinici (83). 

Riassunto dei trial clinici esaminati per 

la domanda n. 1 

Nel complesso, sebbene un target glicemico 

molto rigido (80–110 mg/dl 

[4.4–6.1 mmol/l]) risultasse benefico in 

una popolazione ICU sottoposta a intervento 

chirurgico (5), questo target è stato 

difficile da raggiungere in studi successivi, 

tra cui lo studio pubblicato recentemente 

NICE-SUGAR (14), senza aumentare 

il rischio di ipoglicemia severa 

(12,13,16,27,28). Inoltre non vi è stata una 

consistente riduzione della mortalità con 

un controllo intensivo della glicemia 

(12,17), anzi un’aumentata mortalità si è 

osservata nel più esteso studio fino ad 

oggi pubblicato (14). I motivi di questa 

inconsistenza non sono del tutto chiari. È 

possibile che i risultati positivi riferiti negli 

studi iniziali fossero attribuibili a differenze 

riguardanti misurazioni e trascrizioni 

dei valori di BG, selezione dei partecipanti, 

variabilità glicemica o apporto 

nutritivo (12,17,84). Nonostante ciò, i recenti 

tentativi di raggiungere livelli ottimali 

di controllo glicemico non hanno né 

ridotto né aumentato la mortalità nei 

trial multicentrici ed hanno chiaramente 

portato a rischio aumentato di ipoglicemia 

(13, 14,16). 

Nonostante tali inconsistenze, sarebbe 

un grave errore concludere che un 

giudizioso controllo dei livelli glicemici 

in pazienti in condizioni critiche, ed in 

pazienti non ICU in generale, non sia 

giustificato. In primo luogo, sulla base di 

un ampio numero di studi in una varietà 

di luoghi di cura, l’iperglicemia non controllata 

è chiaramente associata a scarsi 

esiti clinici. In secondo luogo, sebbene gli 

eventi di ipoglicemia severa si osservino 


in un numero fin troppo alto di pazienti 

sottoposti a terapia insulinica con protocolli 

mirati a livelli di BG di 80–110 

mg/dl (4.4–6.1 mmol/l) (12), tale rischio 

si può probabilmente minimizzare con 

una minore rigidità nei confronti dei target, 

con miglioramenti e standardizzazione 

dei protocolli e la loro attenta implementazione. 

In terzo luogo, è possibile 

che si possano ottenere effetti maggiormente 

benefici con un target glicemico 

più alto di quello di 80–110 mg/dl rispetto 

all’iperglicemia non controllata. 

Infine, finché non vi saranno ulteriori 

informazioni, sarà prudente continuare 

ad enfatizzare l’importanza del controllo 

glicemico nei pazienti ricoverati in condizioni 

critiche e non, pur mirando a target 

meno ambiziosi di 80–110 mg/dl 

(4.4–6.1 mmol/l), un argomento discusso 

dettagliatamente qui di seguito. 

DOMANDA N. 2: QUALI 

TARGET GLICEMICI SI 

POSSONO RACCOMANDARE 

PER LE DIVERSE 

POPOLAZIONI DI PAZIENTI? 

Il trattamento dell’iperglicemia in 

ospedale presenta problemi particolari 

che riguardano lo stato nutrizionale del 

paziente e il livello di conoscenza, i limiti 

pratici di un monitoraggio glicemico intermittente 

e la massima importanza della 

sicurezza del paziente. Di conseguenza, 

target glicemici ragionevoli in ambienti 

ospedalieri sono solo lievemente 

più alti di quelli normalmente consigliati 

per i pazienti diabetici di al di fuori dei 

luoghi di cura (85, 86). 

Definizione di anomalie glicemiche 

In questa relazione, l’iperglicemia è 

definita come qualsiasi valore di BG 

>140 mg/dl (>7.8 mmol/l). Valori significativamente 

e costantemente al di sopra 

dei suddetti livelli possono richiedere il 

trattamento nei pazienti ricoverati. Nei 

pazienti senza una precedente diagnosi 

di diabete, concentrazioni elevate di BG 

possono essere dovute a iperglicemia da 

stress, una condizione che può essere accertata 

riesaminando le precedenti documentazioni 

mediche o le misurazioni dei 

valori di HbA1c. Valori di HbA1c 

>6.5–7.0% suggeriscono la presenza di 

diabete precedente al ricovero in ospedale 

(87). 

L’ipoglicemia è definita come qualsiasi 

livello di BG


più basso del livello, corrispondente approssimativamente 

a 50 mg/dl (2.8 

mmol/l), in cui negli individui normali 

la funzione cognitiva comincia ad essere 

compromessa (89-91). Come l’iperglicemia, 

l’ipoglicemia tra i pazienti ricoverati 

è associata ad eventi indesiderati a breve 

e a lungo termine. Un pronto riconoscimento 

e trattamento di eventi ipoglicemici 

che vanno da lievi a moderati (rispettivamente 

40 e 69 mg/dl [2.2 and 3.8 

mmol/l]) possono prevenire la degenerazione 

in un episodio più severo con potenziali 

conseguenze avverse (91,92). 

Trattamento dell’iperglicemia in 

pazienti in condizioni critiche 

Sulla base dell’evidenza disponibile, la 

somministrazione di insulina andrebbe effettuata 

per controllare l’iperglicemia in 

gran parte dei pazienti ICU in condizioni 

critiche, con una soglia di inizio non più 

alta di 180 mg/dl (10.0 mmol/l). Una volta 

iniziata la terapia con insulina per via 

endovenosa, si dovrebbero mantenere livelli 

glicemici fra 140 e 180 mg/dl (7.8 and 

10.0 mmol/l). Mantenendosi sui valori minimi 

del suddetto range si potrebbero ottenere 

i migliori benefici. Sebbene non si 

abbia evidenza ben definita, in determinati 

pazienti target glicemici lievemente più 

bassi potrebbero rivelarsi appropriati. Si 

raccomanda l’utilizzo di protocolli per la 

somministrazione di insulina di dimostrata 

sicurezza ed efficacia, che comportino 

una bassa frequenza di eventi di ipoglicemia. 

Trattamento dell’iperglicemia in 

pazienti non in condizioni critiche 

In mancanza di dati prospettici ricavati 

da RCT che stabiliscano specifiche linee 

guida per pazienti non in condizioni 

critiche, le nostre raccomandazioni si basano 

sull’esperienza clinica e sul giudizio. 

Per gran parte dei pazienti non in 

condizioni critiche trattati con insulina i 

target glicemici prima dei pasti dovrebbero 

generalmente essere

zioni, non si è ancora definito un regime 

sicuro ed efficace per la suddetta transizione. 

Somministrazioni di insulina per via 

sottocutanea 

La somministrazione programmata 

di insulina per via sottocutanea costituisce 

il metodo preferito per raggiungere e 

mantenere il controllo glicemico in pazienti 

non ICU con diabete o iperglicemia 

da stress. I componenti dei regimi di 

somministrazione di insulina per via sottocutanea 

per i pazienti ricoverati sono 

quelli basale, nutrizionale ed un elemento 

supplementare (di correzione) (8,103). 

Numerosi preparati insulinici possono 

essere utilizzati per ciascun componente, 

secondo la situazione del centro di cura. 

I lettori potranno consultare altrove lavori 

recenti sui preparati insulinici e i relativi 

protocolli (101-106). 

Un argomento al quale va dedicata 

particolare attenzione è il persistente 

abuso di quello che è stato etichettato come 

regime “sliding scale” (SSI) per la gestione 

dell’iperglicemia. Il termine “insulina 

di correzione”, riferito alla somministrazione 

di un bolo aggiuntivo di insulina 

ad azione rapida, associata alla terapia 

già programmata, per portare i livelli 

di BG ai valori desiderati, viene preferito 

(8). Una terapia prolungata con la SSI come 

regime unico risulta inefficace in 

gran parte dei pazienti (potenzialmente 

pericolosa nei pazienti con diabete di tipo 

1) (106-112). 

Agenti non insulinici 

Gli agenti non insulinici non sono 

adatti nella gran parte dei pazienti ricoverati. 

Un utilizzo continuato di tali 

agenti può però essere appropriato per 

quei pazienti le cui condizioni siano stabili 

e che consumino i propri pasti a regolari 

intervalli. La somministrazione 

della metformina va effettuata con cautela 

a causa della potenziale insorgenza di 

controindicazioni durante la degenza, 

come insufficienza renale, condizioni 

emodinamiche instabili o la necessità di 

effettuare radiografie con mezzi di contrasto 

(8,113). La terapia iniettiva con farmaci 

non insulinici come exenatide o 

pramlintide hanno limiti simili a quelli 

dati dagli agenti somministrati per via 

orale in ambito ospedaliero. 

Specifiche situazioni cliniche 

Pazienti che utilizzano un microinfusore. 

I pazienti a cui viene somministrata 

insulina mediante microinfusione 

possono essere candidati per l’auto-gestione 

del diabete in ospedale, purché 

siano mentalmente e fisicamente in grado 

di farlo (8,103, 114,115). È importante 

che il personale dell’ospedale documenti 

regolarmente i dosaggi basali e i boli di 

correzione (almeno quotidianamente). La 

disponibilità di personale ospedaliero 

con provata pratica di somministrazione 

continua di insulina per via sottocutanea 

è di importanza essenziale (115). 

Pazienti nutriti per via enterale. L’iperglicemia 

è un comune effetto collaterale 

causato dalla terapia nutrizionale 

per via enterale (116,117). In un recente 

studio, in cui si utilizzava insulina basale 

in combinazione con un bolo di correzione, 

si è raggiunto un valore glicemico 

medio di 160 mg/dl (8.9 mmol/l). Risultati 

simili si sono ottenuti nel gruppo 

randomizzato trattato solo con SSI; tuttavia 

per il 48% dei pazienti era necessaria 

l’aggiunta di insulina basale per raggiungere 

i target glicemici desiderati (109). 

Pazienti nutriti per via parenterale. 

L’alto carico di glucosio presente nelle 

somministrazioni nutritive standard per 

via parenterale provoca frequentemente 

iperglicemia, associata a una maggiore 

incidenza di complicanze e mortalità nei 

pazienti in ICU in condizioni critiche 

(118). Si raccomanda vivamente la terapia 

con insulina, coi target glicemici precedentemente 

definiti in base alla gravità 

della malattia. 

Pazienti trattati con glucocorticoidi. 

L’iperglicemia è una comune complicanza 

della terapia con corticosteroidi (93). 

Sono stati proposti parecchi approcci per 

il trattamento di questa condizione, ma 

nessun protocollo o studio pubblicato ha 

effettuato ricerche sull’efficacia dei suddetti 

approcci. Un ragionevole approccio 

consiste nell’effettuare il monitoraggio 

glicemico per almeno 48 ore in tutti i pazienti 

a cui vengono somministrate alte 

dosi di glucocorticoidi e nel somministrare 

la terapia con insulina ove sia appropriato 

(94). Nei pazienti già trattati 

per l’iperglicemia si raccomanda di effettuare 

gli aggiustamenti dei dosaggi di insulina 

(119). È importante puntualizzare 

che durante la terapia con corticosteroidi 

andrebbe effettuato un aggiustamento 

proattivo dei dosaggi di insulina, per 

evitare eventi di ipoglicemia. 

DOMANDA N. 4: LA 

GESTIONE 

DELL’IPERGLICEMIA DEI 

PAZIENTI RICOVERATI È UNA 

QUESTIONE DI SICUREZZA? 

Sovratrattamento e sottotrattamento 

dell’iperglicemia rappresentano questioni 

di sicurezza della massima importanza 

nei pazienti, diabetici e non, ricoverati 

in oespedale (90,120,121). Timore dell’ipoglicemia, 

inerzia clinica ed errori medici 

sono gli ostacoli ad un controllo glicemico 

ottimale (90,122-131). In gran parte 

delle situazioni cliniche, un controllo 


glicemico sicuro e ragionevole può essere 

raggiunto mediante un’adeguata somministrazione 

di insulina, aggiustata secondo 

i risultati dell’osservazione del 

trend glicemico del paziente 

(102,106,109). 

Le situazioni cliniche che aumentano 

il rischio di ipoglicemia e iperglicemia 

durante un ricovero sono: 

1. Variazioni dell’assunzione di calorie 

o carboidrati (nessuna assunzione di 

cibo, nutrizione per via enterale o per 

via parenterale) (94,128) 

2. Variazioni della condizione clinica o 

dei farmaci (ad esempio, corticosteroidi 

o vasocostrittori) (93,98) 

3. Mancato aggiustamento da parte del 

medico della terapia in base ai trend 

quotidiani dei valori di BG (102,128) 

4. Utilizzo prolungato di SSI come monoterapia 

(107,108) 

5. Scarsa coordinazione dei test della 

BG e della somministrazione di insulina 

rispetto ai pasti (121,129) 

6. Scarsa comunicazione tra paziente e 

medici nei trasferimenti da un’unità 

di cura all’altra (120,121) 

7. Utilizzo di sulfoniluree a lento rilascio 

in pazienti anziani o in pazienti 

con insufficienza renale o epatica 

8. Errori di prescrizione e di trascrizione 

(102,120) 

L’ipoglicemia costituisce uno dei 

principali motivi di preoccupazione 

quando si somministrano insulina e secretagoghi 

dell’insulina. L’ipoglicemia 

può verificarsi spontaneamente nei pazienti 

con sepsi (130) o nei pazienti trattati 

con determinati farmaci, tra cui antibiotici 

chinolonici o agonisti β-adrenergici. 

Sebbene non si possano evitare tutti 

gli episodi di ipoglicemia, l’utilizzo di 

protocolli di trattamento dell’ipoglicemia 

da parte del personale sanitario, che intervenga 

prontamente ogni qualvolta i livelli 

di BG sono


ti ricoverati con diagnosi primaria diversa 

dal diabete (128). Tale inazione può 

essere in parte dovuta a scarsa conoscenza 

o fiducia nella gestione del diabete 

(123,133). Le cure apportate possono essere 

migliorate con continui corsi di addestramento 

e aggiornamento (134,135). 

Possibili errori legati all’insulina 

L’insulina è un farmaco da utilizzare 

con la massima attenzione per via del rischio 

derivante da errori nella sua prescrizione, 

trascrizione o dosaggio (136). 

La vera frequenza di tali errori non è nota, 

poiché i dati disponibili dipendono 

dalla volontaria comunicazione di tali errori 

(102,137), e i meccanismi per un’analisi 

in tempo reale delle cause di tali errori 

non sono disponibili in gran parte degli 

ospedali. 

Monitoraggio glicemico 

Il monitoraggio della BG dei pazienti 

ricoverati viene effettuato mediante glucometri 

“point of care” (POC) prima dei 

pasti e la sera. È importante evitare l’utilizzo 

routinario serale di boli di correzione 

di insulina. Nei pazienti sottoposti a 

nutrizione continua per via parenterale il 

monitoraggio glicemico viene effettuato 

a livello ottimale ogni 4-6 ore. Nei pazienti 

che ricevono nutrizione per via enterale 

a cicli o nutrizione per via parenterale 

le tabelle orarie di monitoraggio potranno 

essere personalizzate, ma dovranno 

essere sufficientemente frequenti per 

individuare gli eventi di iperglicemia durante 

la nutrizione e il rischio di ipoglicemia 

quando la nutrizione sarà interrotta 

(109,112). Analisi più frequenti della BG, 

effettuate con una frequenza che va da 30 

minuti a 2 ore, saranno necessarie per i 

pazienti sottoposti a somministrazione di 

insulina per via endovenosa. 

Misuratori della glicemia 

Un controllo glicemico sicuro e razionale 

fa affidamento sull’accuratezza delle 

misurazioni di BG eseguite mediante 

glucometri POC, che hanno parecchie 

importanti limitazioni. Sebbene la U.S. 

Food and Drug Administration calcoli 

un margine di errore del 20% per i glucometri, 

l’adeguatezza di tali criteri è stata 

messa in discussione (138). Le misurazioni 

glicemiche differiscono in modo significativo 

tra plasma e sangue, termini 

spesso utilizzati interscambievolmente e 

che possono essere facilmente equivocati. 

La maggior parte dei glucometri in 

commercio utilizza un fattore di correzione 

corrispondente a ~1.12 per dare un 

valore “plasma-aggiustato” (139). 

Discrepanze significative tra campioni 

plasmatici capillari, venosi e arteriosi 

sono state riscontrate in pazienti con basse 

o alte concentrazioni di emoglobina, 

28 

ipoperfusione o presenza di sostanze che 

causavano interferenze (139,140). La variabilità 

analitica è stata descritta con parecchi 

glucometri POC (141). Qualsiasi 

risultato glicemico che non sia in correlazione 

con la condizione clinica del paziente 

andrebbe confermato mediante 

l’analisi convenzionale della glicemia 

plasmatica effettuata in laboratorio. 

Sebbene interferenze e variabilità nella 

misurazione della glicemia plasmatica 

in laboratorio siano minori, l’effettuazione 

di prelievi venosi quotidiani multipli 

non è agevole. L’utilizzo, inoltre, di linee 

permanenti come fonte di campionamento 

presenta rischi di infezione. Gli studi 

eseguiti mediante l’uso di sistemi di monitoraggio 

glicemico interstiziale continuo 

nei centri di cura (142,143) sono attualmente 

limitati, a causa dei loro costi 

e della non affidabilità delle misurazioni 

di BG nel range ipoglicemico. 


SISTEMI SONO NECESSARI 

PER SODDISFARE LE 

SUDDETTE 

RACCOMANDAZIONI? 

La complessità del controllo glicemico 

dei pazienti ricoverati necessita di un 

approccio sistematico che consenta una 

pratica sicura e riduca il rischio di errore 

(120,121). È essenziale che vi siano sistemi 

che utilizzino appropriatamente gli 

schemi di terapia terapia insulinica, con 

formazione a livello istituzionale di personale 

esperto nella gestione dei livelli 

glicemici, per ottenere livelli di controllo 

glicemico ragionevolmente sicuri nei pazienti 

ricoverati. I lettori potranno leggere 

la dichiarazione di consenso 

ACE/ADA del 2006, che illustra i sistemi 

necessari per promuovere un’efficace 

controllo della glicemia nei centri di cura 

(11). Alcune delle suddette raccomandazioni 

sono brevemente rivedute nei paragrafi 

seguenti. 

Il successo di qualsiasi programma di 

gestione della glicemia dipende dalla capacità 

degli amministratori dei centri 

ospedalieri di fornire sostegni finanziari, 

con la consapevolezza dei tagli dei costi 

derivanti dalla riduzione di morbidità, 

durata della degenza e nuovi ricoveri. 

Tale sostegno è necessario per coprire i 

costi inerenti all’aggiornamento, alle dotazioni 

e all’impiego di personale necessari 

per un programma di gestione del 

diabete dei degenti (144). 

La creazione di una commissione 

multidisciplinare guidata da esperti locali 

nel campo del diabete può stabilire 

obiettivi di gestione della glicemia ragionevoli 

e raggiungibili mediante l’utilizzo 

di protocolli e regole codificate (90). Li- 

nee guida prestampate o computerizzate, 

accompagnate da un adeguato sostegno 

tecnico, saranno strumenti utili per una 

corretta terapia (8,11,145). Tali strumenti 

potranno aiutare a prevenire determinate 

contingenze inerenti alla sicurezza del 

paziente, come la non somministrazione 

della dose prandiale di insulina se il paziente 

non mangia (102). I protocolli dovranno 

essere periodicamente riveduti e 

corretti secondo l’evidenza a disposizione. 

La conoscenza da parte del personale 

medico riguardo molti aspetti inerenti la 

cura dei pazienti diabetici ricoverati è 

spesso insufficiente (133). L’istruzione 

del personale è pertanto essenziale, in 

particolare durante la prima fase di implementazione 

(101,127). La comunicazione 

formale tra le varie discipline e servizi 

contribuisce all’attivazione da parte 

del personale ospedaliero di nuove pratiche 

e protocolli, oltre a fornire una sede 

appropriata ove sarà possibile individuare 

criticità di rilievo. 

Per molti centri di cura vi è la difficoltà 

di coordinare la distribuzione dei 

pasti con la somministrazione prandiale 

di insulina (130), oltre alla variabilità inerente 

al conteggio dei carboidrati nei pasti 

(94). È dunque necessario coordinare 

un’appropriata somministrazione dell’insulina 

rispetto ai pasti, che tenga conto 

delle variazioni presenti nei pasti distribuiti 

(122). Un altro approccio può essere 

quello di promuovere la coordinazione 

del monitoraggio glicemico con la 

somministrazione di insulina e la distribuzione 

dei pasti, particolarmente durante 

i cambi di turno e gli orari di trasferimento 

dei pazienti (121,122). 

Sistemi che adottino cartelle cliniche 

computerizzate, con informazioni immesse 

telematicamente dal personale 

medico possono migliorare la diffusione 

delle informazioni, inclusi i risultati riportati 

dai glucometri POC e le somministrazioni 

effettuate, fattori tutti che 

possono contribuire a ridurre gli errori 

da parte del personale medico. Tali sistemi 

possono anche fornire l’accesso ad algoritmi, 

protocolli e mezzi che contribuiscono 

ad effettuare le giuste scelte terapeutiche 

(146,147). 

DOMANDA N. 6: IL 

TRATTAMENTO 

DELL’IPERGLICEMIA NEI 

PAZIENTI RICOVERATI È 

EFFICIENTE IN TERMINI DI 

COSTO? 

Un programma di controllo glicemico 

dei pazienti ricoverati con obiettivi predeterminati 

avrà costi associati, dovuti a 

un aumento dell’impegno orario di me- 


dici, infermieri, farmacisti e ai costi di altri 

servizi. Tali costi vanno considerati 

come investimenti a breve termine che si 

tramuteranno in risparmio a lungo termine 

grazie ai migliorati esiti clinici con 

diminuzioni di LOS, complicanze per i 

pazienti e necessità di nuovi ricoveri 

(148-155). 

Si sono effettuate analisi farmaco-economiche 

che hanno esaminato il rapporto 

costo-efficacia del miglioramento del controllo 

glicemico nei centri di cura 

(148,149). Nel Portland Diabetic Project, 

uno studio prospettico non randomizzato 

della durata di 17 anni su 4864 pazienti 

diabetici sottoposti ad intervento chirurgico 

a cuore aperto, la somministrazione di 

una terapia insulinica continua per via endovenosa, 

mirata a raggiungere livelli target 

di BG predeterminati, ha ridotto del 

66% l’incidenza di infezioni delle ferite 

sternali profonde, risultando in un risparmio 

netto totale per l’ente ospedaliero di 

USD 4.638,00 a paziente (148). In un altro 

studio il controllo glicemico intensivo effettuato 

su 1600 pazienti trattati in ICU 

medica era associato ad un risparmio totale 

di USD 1.580,00 a paziente (149). Van 

den Berghe et al. hanno riferito un risparmio 

di USD 3.476,00 a paziente ottenuto 

mediante uno stretto controllo dei livelli 

di BG, in un’analisi post hoc delle risorse 

utilizzate per i propri pazienti ICU sottoposti 

a intervento chirurgico e ventilati 

meccanicamente. In un’analisi retrospettiva 

di pazienti sottoposti ad intervento di 

innesto di bypass coronarico, ad ogni aumento 

di 50 mg/dl (2.8 mmol/l) dei valori 

di BG verificatosi a partire dal giorno 

dell’intervento corrispondeva un costo 

per l’ospedale di USD 1.769,00 ed un aumento 

in termini di durata della degenza 

di 0,76 giorni (151). In un centro di cura 

terziario l’implementazione di un programma 

di gestione del diabete per ridurre 

il livello medio di BG di 26 mg/dl (1.4 

mmol/l) (177–151 mg/dl [9.8–8.4 

mmol/l]) ha apportato riduzioni significative 

della LOS (0,26 giorni), oltre ad un 

risparmio di cure in ospedale stimato in 

più di USD 2.000.000,00 l’anno (152). In 

un altro studio, l’implementazione di un 

protocollo di somministrazione di insulina 

per via sottocutanea per il trattamento 

di pazienti con iperglicemia ricoverati 

d’urgenza ha dato come risultato una riduzione 

della degenza in ospedale di 1,5 

giorni (153). 


SONO LE STRATEGIE 

OTTIMALI PER IL PASSAGGIO 

ALLE CURE AMBULATORIALI? 

La preparazione al passaggio alle cure 

ambulatoriali rappresenta un obiettivo 

importante per la gestione dei degenti 

diabetici, che ha inizio con il loro ricovero 

in ospedale. Ciò implica un fondamentale 

passaggio di responsabilità, da 

una situazione in cui lo staff dell’ospedale 

fornisce le cure diabetiche, fino al momento 

in cui il paziente è capace di autogestirsi. 

Perché tale transizione abbia 

successo è necessaria la coordinazione di 

un team che comprende medici, infermieri, 

dietisti, esperti e assistenti sociali 

(8). I centri di cura dotati di educatori al 

diabete di comprovata esperienza potranno 

avvalersi delle loro capacità 

quando il paziente verrà dimesso. 

Dall’esame effettuato al momento del 

ricovero si ottengono informazioni riguardanti 

la precedente storia di diabete 

o iperglicemia, la sua gestione e il livello 

di controllo glicemico. Una pronta valutazione 

del paziente, riguardante capacità 

cognitive, livello di istruzione, acutezza 

visiva, destrezza, livello culturale e 

condizioni economiche necessarie per acquisire 

farmaci e strumenti per la cura 

del diabete a casa, farà sì che il tempo necessario 

per preparare il paziente a gestire 

i problemi inerenti al suo caso sia sufficiente. 

Il ricovero in ospedale fornisce 

un’opportunità unica per educare il paziente 

all’autogestione del diabete (3). 

Poiché la LOS media in un centro di cura 

è solitamente < 5 giorni (2) e la capacità 

di apprendere nuove informazioni può 

essere limitata durante la fase acuta della 

malattia, l’istruzione riguardante il diabete 

si limita frequentemente ad un inventario 

di “norme di sopravvivenza” 

fondamentali. 

Si raccomanda di rivedere i seguenti 

punti insieme al paziente prima che venga 

dimesso (8): 

• Grado di comprensione riguardo alla 

diagnosi di diabete 

• Automonitoraggio della BG e spiegazione 

degli obiettivi di BG da raggiungere 

a casa 

• Definizione, riconoscimento, trattamento 

e prevenzione di iperglicemia 

ed ipoglicemia 

• Identificazione del medico che avrà 

in cura il paziente diabetico dopo la 

sua dimissione 

• Informazioni sulle abitudini alimentari 

• Quando e come assumere farmaci 

per abbassare i livelli di BG, compresa 

la somministrazione di insulina (se 

al paziente verrà somministrata insulina 

per la gestione a casa) 

• La gestione di una malattia intercorrente 

• Adeguato utilizzo e smaltimento di 

aghi e siringhe 


Errori di prescrizione ed eventi indesiderati 

causati dai farmaci sono stati attribuiti 

alle scarse istruzioni impartite al 

paziente al momento della sua dimissione 

(156,157). Ciò vale particolarmente 

per i regimi di trattamento con insulina, 

maggiormente complessi. Poiché è possibile 

che il paziente non rammenti le 

istruzioni che gli verranno date il giorno 

in cui verrà dimesso (158), sarà bene che 

gli vengano date chiare istruzioni in forma 

scritta, che saranno per lui e per il 

suo medico un punto di riferimento e costituiranno 

un elemento fondamentale 

per la transizione dall’ospedale alla autogestione. 

In un recente studio si è osservato 

che uno specifico modulo contenente 

istruzioni dettagliate riguardanti la 

somministrazione di insulina dopo la dimissione 

risultava più chiaro e più esauriente, 

in merito ai dosaggi dell’insulina 

e all’auto monitoraggio della BG, rispetto 

ad un generico foglio ospedaliero di dimissioni 

(159). 

Si consiglia di effettuare in ospedale 

una visita di follow-up in presenza del 

sanitario che avrà in cura il paziente entro 

un mese dalle dimissioni, soprattutto 

in quei pazienti che hanno avuto eventi 

di iperglicemia durante il ricovero in 

ospedale (8). Una chiara comunicazione, 

diretta o scritta, con colui che seguirà il 

paziente renderà più facile a quest’ultimo 

la transizione alla fase successiva alle 

dimissioni. Le informazioni riguardanti 

la causa o il piano per determinare la 

causa dell’iperglicemia, delle complicanze 

e comorbidità correlate, e i trattamenti 

raccomandati potranno essere di aiuto a 

coloro che avranno in cura i pazienti diabetici 

ambulatoriali. 


SONO LE FUTURE AREE DI 

RICERCA? 

I seguenti punti sono gli argomenti di 

ricerca e le domande proposte per migliorare 

la gestione dei pazienti con iperglicemia 

durante la degenza in un centro 

di cura. 

Iperglicemia da stress 

• Quali sono i meccanismi soggiacenti? 

• Quali anormalità hanno portato alla 

variabilità dell’insulinoresistenza osservata 

in alcuni pazienti in condizioni 

critiche? 

• Quali modalità terapeutiche, in aggiunta 

al controllo glicemico, migliorano 

la prognosi dei pazienti in condizioni 

critiche con iperglicemia? 

• Vi sono target glicemici ottimali e sicuri, 

specifici per determinate popolazioni 

di pazienti in condizioni critiche? 



Ipoglicemia severa 

• Qual è il profilo dei degenti a più alto 

rischio di ipoglicemia severa? 

• Quali sono gli esiti a breve e a lungo 

termine dei pazienti che hanno episodi 

di ipoglicemia severa? 

• Quali sono i costi effettivi dell’ipoglicemia 

nei degenti? 

Target glicemici nei reparti di medicina 

e chirurgia generale 

• Quali sono i target glicemici ottimali 

e sicuri dei pazienti ricoverati non in 

condizioni critiche? Tra gli end point 

raccomandati per un RCT vi sono frequenza 

di ipoglicemia, infezioni contratte 

durante il ricovero, altre complicanze 

verificatesi durante il ricovero, 

LOS e nuovo ricovero. 

Variabilità glicemica 

• Qual è l’effetto della variabilità glicemica 

e la portata della variazione della 

glicemia sugli esiti a breve e a lungo 

termine, in condizioni di ICU e 

non ICU? 

Sistemi ospedalieri e sicurezza 

• Quali sistemi ospedalieri e misure di 

sicurezza sono importanti per migliorare 

il controllo glicemico e gli esiti 

clinici dei pazienti? 

• Quali team e sistemi di sostegno sono 

richiesti per una transizione sicura ed 

efficace dei pazienti dal ricovero alla 

domiciliarizzazione? 

Trattamento insulinico e strumenti di 

monitoraggio 

• Quali sono le strategie sicure ed efficaci 

per il trattamento con insulina e 

analoghi dell’insulina dei pazienti ricoverati? 

• Qual è il ruolo dei sistemi di monitoraggio 

glicemico continuo nei centri 

di cura? 

Pazienti ricoverati in età pediatrica 

• Quali sono i target glicemici ottimali 

e sicuri per i soggetti in età pediatrica 

ricoverati ma non in condizioni critiche? 

SOMMARIO DELLE 

RACCOMANDAZIONI 

I. Pazienti in condizioni critiche 

• La terapia con insulina andrebbe avviata 

per il trattamento di una iperglicemia 

persistente, iniziando per 

valori non più alti di180 mg/dl (10.0 

mmol/l). 

• Una volta iniziata la terapia con insu- 

30 

lina, si raccomanda un obiettivo glicemico 

di 140–180 mg/dl (7.8–10.0 

mmol/l) nella maggior parte dei pazienti 

in condizioni critiche. 

• La somministrazione di insulina per 

via endovenosa è il metodo preferito 

per raggiungere e mantenere il controllo 

glicemico dei pazienti in condizioni 

critiche. 

• Si raccomanda l’uso di protocolli collaudati, 

di dimostrata sicurezza ed efficacia, 

con basso rischio di ipoglicemia. 

• Col trattamento con insulina somministrata 

per via endovenosa è essenziale 

che vi sia un frequente monitoraggio 

glicemico, per minimizzare i 

rischi di ipoglicemia e per raggiungere 

un controllo glicemico ottimale. 

II. Pazienti non in condizioni critiche 

• Nella maggior parte dei pazienti trattati 

con insulina non in condizioni 

critiche, i livelli target di BG prima 

dei pasti dovrebbero generalmente 

essere




32 





34 


Confronto tra analoghi dell’insulina e 

insulina umana nel trattamento dei 

pazienti con chetoacidosi diabetica 

Un trial randomizzato controllato 

GUILLERMO E. UMPIERREZ, MD 1 CRISPIN SEMAKULA, MD 2 

SIDNEY JONES, MD 2 DENISE UMPIERREZ, BA 1 

DAWN SMILEY, MD 1 LIMIN PENG, PHD 3 

PATRICK MULLIGAN, BA 1 MIGUEL CERÓN, MD 1 

TREVOR KEYLER 2 GONZALO ROBALINO, MD 1 

ANGEL TEMPONI, MD 1 

OBIETTIVO – Confrontare sicurezza ed efficacia degli analoghi dell’insulina e 

insulina umana sia durante il trattamento acuto per via endovenosa che durante la 

transizione alla somministrazione di insulina per via sottocutanea in pazienti con 

chetoacidosi diabetica (DKA). 

DISEGNO DELLA RICERCA E METODI – In uno studio open-label 

multicentrico controllato, pazienti con DKA sono stati assegnati random per ricevere 

trattamento con insulina regolare o glulisina per via endovenosa fino alla scomparsa 

della DKA. Dopo aver risolto la chetoacidosi, i pazienti trattati con insulina regolare 

per via endovenosa effettuavano la transizione ad insulina NPH ed insulina regolare 

sottocute due volte al giorno (n = 34). I pazienti trattati con insulina glulisina per via 

endovenosa passavano ad insulina glargina una volta al giorno e glulisina prima dei 

pasti per via sottocutanea (n = 34). 

RISULTATI – Non vi erano differenze nella durata media del trattamento o della 

quantità di insulina somministrata fino alla risoluzione della DKA tra i trattamenti 

con insulina regolare e glulisina per via endovenosa. Dopo la transizione all’insulina 

per via sottocutanea, non vi erano differenze nei livelli medi giornalieri di glucosio, 

ma nei pazienti trattati con NPH ed insulina regolare vi era una maggiore frequenza 

di ipoglicemia (livelli di glucosio

DIABETES CARE, JULY 2009 

tamento tra insulina regolare e analoghi 

dell’insulina ad azione rapida durante il 

trattamento acuto per via endovenosa 

della DKA e 2) determinare le differenze 

tra il trattamento con glargina associata a 

glulisina ed un regime “split-mixed” di 

insulina NPH associata ad insulina regolare 

dopo la transizione all’insulina per 

via sottocutanea in seguito alla risoluzione 

della DKA. 

DISEGNO DELLA RICERCA E 

METODI 

74 pazienti con DKA sono stati assegnati 

a random a questo studio. Di questi, 

sei venivano esclusi; quattro ritiravano il 

proprio consenso prima o poco dopo l’inizio 

della terapia insulinica, un paziente riceveva 

insulina glargina prima della risoluzione 

della DKA ed un paziente era trattato 

con insulina aspart per via endovenosa 

invece di insulina regolare. I rimanenti 

68 pazienti costituivano la popolazione 

dello studio. La diagnosi di DKA era formulata 

secondo criteri standard (8). Sono 

stati esclusi pazienti con pressione sistolica 

Tabella – Caratteristiche dei pazienti al loro ingresso nello studio 

± 2.2 giorni) e tra quelli trattati con NPH 

e insulina regolare (3.3 ± 2.2 giorni) (NS). 

I parametri biochimici al momento 

dell’ingresso in studio e durante il trattamento 

risultavano simili nei pazienti 

Analoghi dell’insulina Insulina umana 

(glulisina/glargina) (NPH/regolare) 

n 34 34 

Età (anni) 39 ± 12 38 ± 12 

Sesso (maschile/femminile) 22/12 23/11 

Razza 

Afro-americana 29 27 

Caucasica 4 6 

Altro 1 

BMI (kg/m 2 ) 29 ± 9 27 ± 7 

Causa precipitante la DKA 

Scarsa compliance 20 (59) 27 (79) 

Diabete di nuova insorgenza 6 (18) 

Altre malattie 8 (23) 7 (21) 

Glucosio (mg/dl) 529 ± 173 564 ± 164 

Bicarbonato (mEq/l) 12.8 ± 4.5 12.5 ± 5.0 

pH venoso 7.2 ± 0.1 7.1 ± 0.2 

Gap anionico (mEq/l) 22 ± 6 22 ± 6 

β-idrossibutirrato (mmol/l) 8.0 ± 3.4 7.4 ± 3.3 

HbA1c (%) 11.7 ± 2.2 11.7 ± 2.9 

I dati sono medie ± SD o n (%). 

Glicemia (mg/dL) 

Bicabornati (mE/qL) 

Durata del trattamento (ore) 

trattati con glulisina e insulina regolare 

per via endovenosa (NS). Le variazioni 

dei livelli di glucosio e dei parametri di 

acidosi durante il trattamento sono riportati 

in Fig. 1. Come suggerito dall’a- 


nalisi per misurazioni ripetute, la diminuzione 

delle concentrazioni di glucosio 

e le variazioni dei parametri di acidosi 

durante il trattamento non differivano significativamente 

tra i gruppi, dopo aggiustamenti 

per età, sesso, razza e BMI 

(NS). La durata media del trattamento fino 

alla soluzione della chetoacidosi non 

era statisticamente differente tra il gruppo 

trattato con glulisina (8.9 ± 4.7 h) e il 

gruppo trattato con insulina regolare 

(10.5 ± 6.3 h) (NS). Alla risoluzione della 

DKA, le concentrazioni medie di glucosio 

e dei parametri di acidosi nei pazienti 

trattati con glulisina (glucosio 153 ± 61 

mg/dl, bicarbonato 20 ± 3 mmol/l, pH 

7.33 ± 0.04 e gap anionico 8.3 ± 2.1 

mEq/l) risultavano simili a quelle dei 

pazienti trattati con insulina regolare per 

via endovenosa (glucosio 185 ± 58 

mg/dl, bicarbonato 19.5 ± 3.7 mEq/l, pH 

7.32 ± 0.04 e gap anionico 9 ± 3 mEq/l). 

Durante la somministrazione di insulina, 

sei pazienti trattati con glulisina e quattro 

trattati con insulina regolare avevano 

valori glicemici


Tabella 2 – Eventi ipoglicemici durante il trattamento con insulina per via endovenosa 

e sottocutanea 

Terapia insulinica per via endovenosa Glulisina Regolare 

Pazienti con BG

tuati in pazienti con DKA erano incentrati 

sulla quantità e sulle modalità della somministrazione 

di insulina durante il trattamento 

della fase acuta della chetoacidosi 

(2,3). Pochi studi invece hanno esaminato 

il periodo di transizione all’insulina per 

via sottocutanea. Pertanto, il nostro scopo 

in questo studio era anche di confrontare 

le differenze di trattamento tra gli analoghi 

dell’insulina in regime basale-bolo e 

insulina NPH ed insulina regolare dopo 

la risoluzione della DKA. Non si sono riscontrate 

differenze nelle concentrazioni 

glicemiche medie tra i gruppi; tuttavia, gli 

eventi ipoglicemici erano più frequenti 

nei pazienti trattati con NPH ed insulina 

regolare (41%) rispetto ai soggetti trattati 

con insulina in regime basale-bolo (15%) 

(P < 0.03). La frequenza degli eventi ipoglicemici 

in questo studio è analoga a 

quella precedentemente riportata riguardante 

l’adozione di NPH e insulina regolare 

dopo l’interruzione della terapia per 

via endovenosa (3,9). La maggiore frequenza 

di ipoglicemie con insulina umana 

è dovuta alle caratteristiche farmacologiche 

e alla durata del picco di attività di 

NPH e insulina regolare (10), così come 

alla variabilità di assorbimento da un 

giorno all’altro (11). La NPH inizia la propria 

azione in un periodo che varia tra le 

2 e le 4 h, ha un picco di concentrazione a 

~6–8 h, e una durata d’azione fino a 20 h 

(19). L’insulina umana regolare inizia la 

propria azione in 30 min, raggiunge il picco 

in 2–3 h per via sottocutanea, e la sua 

durata d’azione è di 6–8 h (19). La combinazione 

di analoghi dell’insulina basale e 

a rapida azione rappresenta un approccio 

maggiormente fisiologico verso il controllo 

glicemico in ospedale. La glargina è 

un’insulina basale, a lento rilascio, senza 

attività di picco, che inizia la propria azione 

dopo ~2 h, ha un plateau di azione biologica 

a 4-6 h e durata d’azione fino a 24 h 

(20). La glulisina inizia la propria azione 

in tempi più rapidi e, iniettata per via sottocutanea, 

ha una durata d’azione più 

breve rispetto all’insulina regolare (21,22). 

In sintonia con questi risultati abbiamo recentemente 

riportato che un algoritmo basale-bolo 

con glargina e glulisina rappresenta 

un intervento efficace per il controllo 

glicemico con una bassa frequenza di 

eventi ipoglicemici (3%) nei pazienti ricoverati 

con diabete di tipo 2 (14). Più di recente, 

abbiamo riportato che nel 38% dei 

pazienti ricoverati, trattati con una combinazione 

di NPH e insulina regolare, vi 

erano uno o più episodi di glicemia


40 


Rapporto dell’International 

Expert Committee sul ruolo del test 

dell’HbA1c nella diagnosi di diabete 

THE INTERNATIONAL EXPERT COMMITTEE* 

L’International Expert Committee, con 

membri nominati dall’American Diabetes 

Association, l’European Association for the 

Study of Diabetes e l’International Diabetes 

Federation, si è riunita nel 2008 per valutare 

i mezzi per la diagnosi del diabete attuali e 

futuri in persone non in gravidanza. La relazione 

dell’International Committee rappresenta 

il punto di vista dei propri membri e 

non necessariamente il punto di vista delle 

organizzazioni che li hanno nominati. L’International 

Expert Committee spera che la 

propria relazione servirà come stimolo per la 

comunità internazionale e le organizzazioni 

professionali a prendere in considerazione 

l’uso del test dell’HbA1c per la diagnosi del 

diabete. 

Il diabete è una malattia caratterizzata 

da anomalie del metabolismo, in modo 

particolare l’iperglicemia, associate ad 

un elevato rischio di complicanze a lungo 

termine relativamente specifiche, che 

possono interessare occhi, reni e sistema 

nervoso. Sebbene il diabete aumenti notevolmente 

anche il rischio di malattie 

cardiovascolari, queste non sono specifiche 

del diabete e il loro rischio non è stato 

incluso in precedenti definizioni o 

classificazioni di diabete o di iperglicemia 

subdiabetica. 

Premessa 

Diagnosi di diabete basata sulla 

distribuzione dei livelli glicemici 

La misurazione della glicemia è il 

mezzo storicamente utilizzato per diagnosticare 

il diabete. Il diabete di tipo 1 

ha esordio clinico sufficientemente caratteristico, 

con un aumento netto, relativamente 

acuto, della concentrazione di glucosio 

accompagnato da sintomi tali, nella 

maggior parte dei casi, da non richiedere 

cut point glicemici specifici per la diagnosi. 

Invece il diabete di tipo 2 ha un 

esordio più graduale, con livelli glicemici 

che aumentano nel tempo e la sua diagnosi 

richiede specifici valori di glicemia 

Corresponding author: David M. Nathan, dnathan@partners.org. 

per distinguere concentrazioni patologiche 

di glucosio nel sangue dalla distribuzione 

della glicemia nella popolazione 

non diabetica. Praticamente ogni sistema 

di classificazione e diagnosi del diabete 

si basa attualmente sulla misurazione dei 

livelli glicemici in campioni di plasma (o 

sangue o siero) prelevati in tempi specifici, 

ad es. a digiuno, o a random, indipendentemente 

dall’assunzione di cibo, o 

dopo prova da carico standardizzata, come 

il test orale di tolleranza dopo assunzione 

di 75g di glucosio (OGTT). 

I primi tentativi di uniformare la definizione 

del diabete si basavano sull’OGTT, 

ma l’affidabilità e l’interpretazione 

del test non davano sempre la massima 

certezza e il numero dei soggetti 

studiati era troppo basso per definire i 

valori anomali (1-6). Studi su popolazioni 

ad alto rischio come gli indiani Pima, 

che mostrano una distribuzione bimodale 

dei livelli di glucosio in seguito a 

OGTT (7,8), hanno contribuito a confermare 

il valore a 2 ore come soglia diagnostica, 

anche se la maggior parte delle 

popolazioni ha una distribuzione dei livelli 

glicemici unimodale (9). È da notare 

che si è osservata una distribuzione bimodale 

anche dei valori glicemici a digiuno 

nei Pima e in altre popolazioni ad 

alto rischio (10,11). Restava tuttavia difficile 

individuare un preciso livello di glicemia 

plasmatica a digiuno (FPG) o dopo 

2 ore dall’assunzione di glucosio 

(2HPG) che separasse la distribuzione bimodale 

nei Pima, con potenziali cut 

point di FPG e 2HPG che variavano rispettivamente 

da 120 a 160 mg/dl (6,7- 

8,9 mmol/l) e da 200 a 250 mg/dl (11.1- 

13.9 mmol/l). 

Nel 1979 il National Diabetes Data 

Group (NDDG) ha stabilito i criteri di 

diagnosi che sarebbero stati adottati come 

riferimento per quasi due decenni 

(12). Questi criteri si basavano sulla distribuzione 

dei livelli glicemici, piuttosto 

che sul rapporto tra glicemia e complicanze, 

per diagnosticare il diabete, nono- 


stante risultasse già evidente che le complicanze 

microvascolari del diabete fossero 

associate ad una fascia di valori di 

FPG e OGTT più alta (11,13-15). I valori 

glicemici diagnostici scelti si basavano 

sulla loro associazione con lo scompenso 

“palese” o sintomatico del diabete. 

Nel selezionare i valori glicemici soglia, 

il NDDG riconobbe che “non vi è 

una netta divisione tra soggetti diabetici 

e nondiabetici nelle concentrazioni di 

FPG o nella loro risposta ad un carico 

orale di glucosio” e, di conseguenza, “si 

sono decisi arbitrariamente i livelli glicemici 

necessari per porre diagnosi di diabete”. 

La diagnosi di diabete era formulata 

quando 1) erano presenti sintomi caratteristici, 

2) la FPG venosa era ≥ 140 

mg/dl (≥ 7,8 mmol/l); o 3) dopo un carico 

di 75g di glucosio, i livelli di 2HPG e 

di un campione prelevato prima delle 2 

ore erano ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l). 

Al livello intermedio venne inoltre data 

la definizione di “alterata tolleranza glucidica” 

(IGT), con FPG


diagnosi del diabete. La commissione 

esaminò i dati di tre studi epidemiologici 

trasversali che includevano popolazioni 

di Egiziani (n = 1018), Indiani Pima (n = 

960), e la popolazione Americana del National 

Health and Nutrition Examination 

Survey (NHANES) (n = 2821). La retinopatia 

era valutata in ciascuno dei suddetti 

studi tramite fotografia del fundus od 

oftalmoscopia diretta e i livelli glicemici 

misurati come FPG, 2HPG e HbA1c. 

Questi studi dimostrarono che esistevano 

valori glicemici al di sotto dei quali vi 

era una scarsa prevalenza di retinopatia 

e al di sopra dei quali la prevalenza aumentava 

in maniera apparentemente lineare 

(Fig. 1). Quando gli indici di prevalenza 

della retinopatia erano espressi in 

decili di glicemia per ognuna delle tre 

misurazioni, i livelli glicemici in cui la retinopatia 

iniziava ad aumentare risultarono 

gli stessi per ciascuna misura all’interno 

di ogni popolazione. Inoltre, i valori 

della glicemia al di sopra dei quali la 

retinopatia aumentava erano analoghi 

tra le popolazioni. Questi dati mostravano 

una chiara relazione tra glicemia e rischio 

di retinopatia, destinata a soppiantare 

il precedente concetto di rischio di 

progressione verso un diabete palese e 

sintomatico come base per la diagnosi. 

Confrontando la relazione tra valori 

di FPG e 2HPG e la retinopatia, appariva 

evidente che il precedente cut point di 

FPG ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) era sostanzialmente 

al di sopra dei livelli glicemici 

in cui si verificava l’aumento della 

prevalenza di retinopatia. Di conseguenza, 

la commissione decise che il cut point 

di FPG dovesse essere abbassato a ≥ 126 

mg/dl (7,0 mmol/l), in modo da rappresentare 

un livello di iperglicemia “simile” 

al valore di 2HPG, e in modo che la 

diagnosi basata sull’una o sull’altra misurazione 

desse come risultato una simile 

prevalenza di diabete nella popolazione. 

La relazione della commissione del 

1997 riconobbe che, anche ad un più basso 

cut point della FPG, i livelli di questa 

e dell’OGTT (2HPG) non coincidevano 

perfettamente. Un soggetto poteva dunque 

risultare diabetico sulla base di un 

test ma non dell’altro. Questa discrepanza 

è stata confermata in numerose successive 

pubblicazioni e può essere dovuta, 

in parte, al fatto che, sebbene entrambi 

i test effettuino misurazioni della glicemia, 

essi riflettono misurazioni fisiologiche 

differenti del metabolismo del glucosio 

(18). Il dibattito in merito ai ruoli 

rispettivamente giocati da FPG e 2HPG 

nella diagnosi del diabete in adulti non 

in gravidanza è continuato (19-21). 

La relazione del 1997 raccomandava 

inoltre che il livello di FPG, anziché quello 

2HPG, fosse il test da preferire per la 

diagnosi del diabete in quanto più prati- 

42 

Figura 1 – Prevalenza di retinopatia espressa in decili della distribuzione di FPG, 2HPG e 

HbA1c nelle popolazioni di indiani Pima (A), Egiziani(B) e individui tra i 40 e i 74 anni di età 

inclusi nel NHANES III (C). Adattato con l’autorizzazione del ref. 17. 

co per i pazienti, più rapido e meno costoso 

e con una riproducibilità superiore 

(17). Inoltre, la commissione introdusse 

la definizione di “alterata glicemia a digiuno” 

(IFG) per differenziare lo stato 

metabolico tra normalità (FPG

altrimenti, avrebbe potuto non risultare 

evidente, e che l’OGTT dovesse continuare 

a rappresentare lo standard di “eccellenza”. 

In uno studio di follow-up del 

2003, la commissione di esperti ha nuovamente 

rettificato il range di glicemia a 

digiuno per l’IFG da ≥ 110 ma


Figura 2 – Prevalenza della retinopatia ad intervalli di 0.5% e gravità della retinopatia in soggetti di età tra 20 e 79 anni. NPDR, retinopatia 

diabetica non proliferante (S. Colagiuri, comunicazione personale). 

lori di HbA1c

ed è prematuro stabilire valori diagnostici 

specifici per le singole razze. Infine, vi sono 

rare condizioni cliniche, come il diabete 

di tipo 1 ad evoluzione rapida, dove il 

livello di HbA1c non ha avuto il tempo di 

“stare al passo” con l’aumento acuto della 

glicemia, ma in questi casi, molto rari, il 

diabete dovrebbe essere diagnosticabile 

dal riscontro dei sintomi tipici e da misurazioni 

dei livelli glicemici in orari non 

predeterminati che mostrano livelli >200 

mg/dl (11,1 mmol/l), nonostante un valore 

di HbA1c non diagnostico. 

Nonostante le limitazioni cui si è appena 

accennato, il test HbA1c presenta 

numerosi importanti vantaggi rispetto alle 

misurazioni di laboratorio della glicemia 

attualmente in uso (Tabella 1). La prevalenza 

di diabete in alcune popolazioni 

può non essere la stessa, quando la diagnosi 

è basata sull’esame dell’HbA1c 

piuttosto che sulle misurazioni dei livelli 

glicemici, e un metodo può differire nell’identificare 

determinati soggetti rispetto 

ad altri. Dato che le misurazioni della glicemia 

e quelle dell’HbA1c rispecchiano 

diversi aspetti del metabolismo del glucosio, 

ciò è prevedibile. Tuttavia, stabilire 

identiche prevalenze non dovrebbe essere 

l’obiettivo della definizione di un nuovo 

strumento di diagnosi del diabete. L’obiettivo 

ultimo è quello di identificare le 

persone a rischio di complicanze del diabete 

in modo che possano essere curate. Il 

livello diagnostico di HbA1c pari al 6,5% 

raggiunge questo obiettivo. 

La misurazione dell’HbA1c 

può definire uno specifico 

stato subdiabetico ad “alto 

rischio”? 

La relazione del 2003 dell’International 

Expert Committee ha abbassato il limite 

inferiore di IFG da 110 mg/dl (6,1 

mmol/l) a 100 mg/dl (5,6 mmol/l) per il 

fatto che questi livelli più bassi ottimizzano 

sensibilità e specificità nella predizione 

dell’insorgenza del diabete e aumentano 

il numero dei soggetti con IGT che possono 

essere identificati con il test della FPG 

(21). Mentre studi precedenti avevano dimostrato 

una notevole efficacia predittiva 

di IFG e/o IGT sul successivo sviluppo di 

diabete diagnosticato tramite i valori glicemici 

(52-54), relazioni più recenti hanno 

dimostrato un certo grado di rischio di 

diabete anche a livelli glicemici ben al di 

sotto di ciò che era stato precedentemente 

considerato “normale”, vale a dire 

FPG


Tabella 2 – Recommendazioni dell’International Expert Committee 

Per la diagnosi di diabete: 

• L’HbA1c è una misurazione accurata e precisa dei livelli glicemici cronici ed è ben 

correlata col rischio di complicanze del diabete. 

• Il test dell’HbA1c presenta diversi vantaggi rispetto alle misurazioni di laboratorio 

della glicemia. 

• Si dovrebbe porre diagnosi di diabete quando l’HbA1c è ≥ 6,5%. La diagnosi dovrebbe 

essere confermata con un ulteriore dosaggio dell’HbA1c. La conferma non 

è necessaria nei soggetti sintomatici con glicemia plasmatica >200 mg/dl (>11.1 

mmol/l). 

• Se il test dell’HbA1c non è eseguibile, sono accettabili i metodi diagnostici precedentemente 

raccomandati (FPG o 2HPG, con conferma). 

• Il test dell’HbA1c è indicato nei bambini in cui si sospetta diabete ma non sono 

presenti né i classici sintomi né una glicemia casuale plasmatica >200 mg/dl (>11.1 

mmol/l). 

Per l’identificazione dei soggetti ad alto rischio di diabete: 

• Il rischio di diabete basato sulla glicemia è un continuum; non esiste dunque alcuna 

soglia di glicemia che definisca chiaramente l’inizio della zona di rischio. 

• Gli stati clinici catalogati come prediabete, IFG e IGT non riescono a definire il 

continuum di rischio e saranno utilizzati sempre meno col maggior utilizzo del test 

dell’HbA1c in sostituzione delle altre misurazioni glicemiche di laboratorio. 

• Come per la diagnosi del diabete, l’esame dell’HbA1c presenta molti vantaggi rispetto 

alle misurazioni di laboratorio della glicemia nell’identificare i soggetti ad 

alto rischio di diabete. 

• Coloro che hanno livelli di HbA1c al di sotto della soglia di diabete ma ≥ 6.0% devono 

essere sottoposti a inteventi preventivi efficaci. I soggetti con livelli inferiori 

a questo range possono essere ancora a rischio e, secondo la presenza o meno di 

altri fattori di rischio per il diabete, potrebbero ugualmente trarre beneficio da interventi 

preventivi. 

• I livelli di HbA1c a cui iniziare gli interventi di prevenzione basati sulla popolazione 

dovrebbero fondarsi sulla natura degli interventi, le risorse disponibili e le dimensioni 

della popolazione interessata. 

ne cronica al glucosio è più probabile 

che dia informazioni sulla presenza di 

diabete rispetto ad una sola misurazione 

glicemica. 

• Il test dell’HbA1c fornisce una misurazione 

affidabile della glicemia cronica 

ed è correlato col rischio di complicanze 

a lungo termine del diabete. 

• Il test dell’HbA1c (uniformato e allineato 

con l’analisi del Diabetes Control 

and Complications Trial/UK Prospective 

Diabetes Study) presenta diversi 

vantaggi tecnici, di tipo preanalitico 

e analitico, rispetto alle misurazioni 

glicemiche attualmente effettuate in 

laboratorio. 

• Per i motivi sopra esposti, il test dell’HbA1c 

può essere un mezzo migliore 

di diagnosi del diabete rispetto alle misurazioni 

dei livelli glicemici. 

• La diagnosi di diabete viene posta se 

l’HbA1c è ≥ 6,5%. La diagnosi andrebbe 

confermata con un ulteriore test 

dell’HbA1c a meno che non sussistono 

sintomi clinici e livelli glicemici >200 

mg/dl (>11,1 mmol/l). 

• Se il test dell’HbA1c non è eseguibile a 

causa della presenza nel paziente di 

fattori che ne precludono l’interpretazione 

(ad esempio emoglobinopatie o 

un turnover anormale degli eritrociti), 

o per indisponibilità del test, si do- 

46 

vrebbero utilizzare i test (cioè FPG e 

2HPG) ed i criteri diagnostici precedentemente 

raccomandati. Sarebbe bene 

evitare la combinazione di diversi 

metodi di diagnosi del diabete. 

• Nei bambini e negli adolescenti, il test 

dell’HbA1c è indicato quando vi è sospetto 

di diabete in assenza dei classici 

sintomi o di una glicemia plasmatica 

>200 mg/dl (>11,1 mmol/l). 

• Per la diagnosi di diabete durante la 

gravidanza, quando il cambiamento 

del turnover dei globuli rossi rende 

problematico il test dell’HbA1c, sarà 

necessario effettuare le misurazioni 

della glicemia. 

Per l’identificazione dei soggetti ad alto 

rischio di diabete 

• I soggetti con livelli di HbA1c≥ 6%, ma 




48 


Posizione di Consenso 

Crisi iperglicemiche in pazienti 

diabetici adulti 

ABBAS E. KITABCHI, PHD, MD 1 JOHN M. MILES, MD 3 

GUILLERMO E. UMPIERREZ, MD 2 JOSEPH N. FISHER, MD 1 

La chetoacidosi diabetica (DKA) e la 

sindrome iperglicemica iperosmolare 

(HHS) sono le due più gravi complicanze 

metaboliche acute del diabete. Alla 

DKA si devono più di 500.000 giorni di 

degenza annui (1,2) ad un costo medico 

stimato diretto e indiretto di USD 2,4 miliardi 

(2,3). La Tabella 1 riporta i criteri 

diagnostici per DKA e HHS. La triade di 

iperglicemia incontrollata, acidosi metabolica 

ed aumentata concentrazione totale 

di corpi chetonici nel sangue caratterizza 

la DKA. La HHS è caratterizzata da 

iperglicemia severa, iperosmolalità e disidratazione 

in assenza di chetoacidosi 

significativa. Tali alterazioni metaboliche 

risultano dalla combinazione di carenza 

assoluta o relativa di insulina e da 

un aumento degli ormoni controregolatori 

(glucagone, catecolamine, cortisolo e 

ormone della crescita). Gran parte dei 

pazienti con DKA hanno diabete di tipo 

1 autoimmune; tuttavia, i pazienti con 

diabete di tipo 2 sono anche a rischio durante 

lo stress catabolico di condizioni 

acute come traumi, interventi chirurgici 

o infezioni. Questa dichiarazione di consenso 

delineerà i fattori precipitanti e le 

raccomandazioni per diagnosi, trattamento, 

e prevenzione di DKA e HHS nei 

soggetti adulti. Essa si basa su una precedente 

relazione tecnica (4) e su una serie 

di articoli pubblicati più recentemente a 

partire dal 2001, consultabili per ulteriori 

informazioni. 

EPIDEMIOLOGIA 

Recenti studi epidemiologici indicano 

che i ricoveri dovuti a DKA negli 

U.S.A. sono in aumento. Nel decennio 

dal 1996 al 2006, vi è stato un aumento 

del 35% del numero di casi, con un totale 

di 136.510 casi con una diagnosi primaria 

di DKA nel 2006— un aumento forse più 

rapido rispetto all’aumento verificatosi 

per le diagnosi di diabete (1). La maggior 

parte dei pazienti con DKA era tra i 18 

ed i 44 anni di età (56%) e tra i 45 ed i 65 

anni (24%), con solo il 18% dei pazienti 


Tabella 1 – Criteri diagnostici per DKA e HHS 

50 

DKA HHS 

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– –––––––––––––––––––––– 

Lieve Moderata Severa Glicemia 

(glicemia plasmatica (glicemia plasmatica (glicemia plasmatica plasmatica 

>250 mg/dl) >250 mg/dl) >250 mg/dl) >600 mg/dl 

pH arterioso 7.25–7.30 da 7.00 a 10 >12 >12 Variable 

Stato mentale Vigile Vigile/sonnolento Torpore/coma Torpore/coma 

*Metodo di reazione con nitroprussiato †Osmolalità sierica effettiva: 2[Na + misurato (mEq/l)] + glucosio (mg/dl)/18. ‡Gap anionico: 

(Na + ) –0 [(Cl – + HCO 3 – (mEq/l)]. (Dati adattati dal rif. 13.) 

fattori che possono portare alla mancata 

somministrazione di insulina nei pazienti 

giovani sono la paura dell’aumento di 

peso come conseguenza di un migliorato 

controllo metabolico, la paura dell’ipoglicemia, 

un senso di ribellione nei confronti 

dell’autorità e stress da malattia 

cronica. 

Prima del 1993, l’utilizzo di apparecchi 

per la infusione continua di insulina 

per via sottocutanea era stato associato 

ad un’aumentata frequenza della DKA 

(23); tuttavia, grazie ai miglioramenti tecnologici 

e ad una migliore informazione 

dei pazienti, l’incidenza della DKA nei 

pazienti che utilizzano microinfusori 

sembra essersi ridotta. Sono tuttavia necessari 

ulteriori studi prospettici per confermare 

tutto ciò (24). 

È probabile che malattie intercorrenti 

Carenza insulica 

assoluta 

Lipoliposi 

FFA al fegato 

che provocano il rilascio di ormoni controregolatori 

o che impediscano l’accesso 

all’acqua risultino in severa disidratazione 

e HHS. In gran parte dei pazienti con 

HHS, la diminuita assunzione di acqua è 

dovuta alla condizione di confinamento 

a letto ed è esacerbata dalla scarsa risposta 

alla sete degli anziani. Poiché per il 

20% di questi pazienti non vi è una precedente 

storia di diabete, è possibile che 

un tardo riconoscimento dei sintomi dell’iperglicemia 

porti a disidratazione severa. 

I soggetti anziani con diabete di 

nuova insorgenza (in particolare coloro 

che risiedono in casa di cura) o i soggetti 

con diabete conclamato che diventano 

iperglicemici senza esserne consapevoli 

o che non sono in grado di assumere liquidi 

quando è necessario sono a rischio 

di HHS (10,25). 

Sintesi proteica Proteolisi 

Substrati gluconeogenici 

Chetogenesi 

Utilizzo di glucosio Glicogenolisi 

Riserva alcalina 

Iperglicemia 

Chetoacidosi 

Triacilglicerolo 

Iperlipidemia 

DKA 

Ormoni 

controregolatori 

Glicosuria (diuresi osmotica) 

Perdita di acqua ed elettroliti 

Diminuita assunzione 

Disidratazione di liquidi 

Compromessa funzione reanele 

Gluconeogenesi 

HHS 

Carenza insulica 

relativa 

Chetogenesi 

assente o minima 

Iperosmolarità 

Figura 1 – Patogenesi di DKA e HHS: stress, infezioni o carenza di insulina. FFA, acidi grassi 

liberi. 

Farmaci che influenzano il metabolismo 

dei carboidrati, come corticosteroidi, 

diuretici, tiazidi o agenti simpaticomimetici 

e pentamidina, possono precipitare 

l’insorgenza di HHS o DKA (4). In alcune 

casistiche pubblicate recentemente i 

farmaci antipsicotici convenzionali e atipici 

sono indicati come possibili fattori 

scatenanti eventi iperglicemici, fino a 

DKA o HHS (26,27). Tra i possibili meccanismi 

vi sono l’induzione di insulinoresistenza 

periferica, l’influenza diretta 

sulla funzione delle β-cellule pancreatiche 

da parte di antagonisti dei recettori 

5-HT1A/2A/2C, o effetti tossici (28). 

Un crescente numero di casi di DKA 

in assenza di fattori precipitanti è stato 

riferito in bambini, adolescenti ed adulti 

con diabete di tipo 2. Studi prospettici e 

studi di osservazione indicano che oltre 

la metà dei soggetti adulti afroamericani 

ed ispanici con diabete di nuova diagnosi 

e con DKA non attribuibile a fattori 

scatenanti hanno il diabete di tipo 2 

(28–32). Tali casi si presentano come clinicamente 

acuti (come nei classici casi di 

diabete di tipo 1); tuttavia, dopo una terapia 

insulinica di breve durata, è spesso 

possibile che vi sia un periodo prolungato 

di remissione, con interruzione della 

somministrazione di insulina e mantenendo 

il controllo glicemico mediante 

dieta o agenti ipoglicemizzanti orali. In 

tali pazienti, tra le caratteristiche cliniche 

e metaboliche del diabete di tipo 2 vi sono 

un alto indice di obesità, una forte 

anamnesi familiare di diabete, una limitata 

riserva di insulina pancreatica, una 

bassa prevalenza di marker autoimmuni 

di distruzione delle β-cellule e la possibilità 

di interrompere la terapia con insulina 

durante il follow-up (28, 31,32). Questo 

particolare profilo, con la necessità di 

un trattamento insulinico transitorio dopo 

l’insorgenza di DKA, è riscontrabile 

principalmente nei soggetti di colore e 

negli ispanici, ma sono stati riferiti anche 


Tabella 2 – Dati biochimici all’inclusione nello studio in patienti con HHS o DKA 

HHS DKA 

Glucosio (mg/dl) 930 ± 83 616 ± 36 

Na + (mEq/l) 149 ± 3.2 134 ± 1.0 

K + (mEq/l) 3.9 ± 0.2 4.5 ± 0.13 

BUN (mg/dl) 61 ± 11 32 ± 3 

Creatinina (mg/dl) 1.4 ± 0.1 1.1 ± 0.1 

pH 7.3 ± 0.03 7.12 ± 0.04 

Bicarbonato (mEq/l) 18 ± 1.1 9.4 ± 1.4 

3-β-idrossibutirrato (mmol/l) 1.0 ± 0.2 9.1 ± 0.85 

Osmolalità totale * 380 ± 5.7 323 ± 2.5 

IRI (nmol/l) 0.08 ± 0.01 0.07 ± 0.01 

C-peptide (nmol/l) 1.14 ± 0.1 0.21 ± 0.03 

Acidi grassi liberi (nmol/l) 1.5 ± 0.19 1.6 ± 0.16 

Ormone della crescita (ng/ml) 1.9 ± 0.2 6.1 ± 1.2 

Cortisolo (ng/ml) 570 ± 49 500 ± 61 

IRI (nmol/l) † 0.27 ± 0.05 0.09 ± 0.01 

C-peptide (nmol/l) † 1.75 ± 0.23 0.25 ± 0.05 

Glucagone (ng/ml) 689 ± 215 580 ± 147 

Catecolamine (ng/ml) 0.28 ± 0.09 1.78 ± 0.4 

Ormone della crescita (ng/ml) 1.1 7.9 

∆Gap: gap anionico – 12 (mEq/l) 11 17 

*Secondo la formula 2(Na + K) + urea (mmol/l) + glucosio (mmol/l). †Valori successive 

alla somministrazione endovenosa di tolbutamide. IRI, insulina immunoreattiva. 

(Adattato dal rif. 4.) 

casi di soggetti nativi americani, asiatici 

e di razza bianca (32). Questa variante 

del diabete è stata definita in letteratura 

come diabete di tipo 1 idiopatico, diabete 

atipico, diabete “Flatbush”, diabete di tipo 

1.5 e, più di recente, diabete di tipo 2 

con tendenza alla chetosi. Alcune ricerche 

sperimentali hanno dato una spiegazione 

meccanicistica della patogenesi del 

diabete di tipo 2 con tendenza alla chetosi. 

Alla presentazione la secrezione e l’azione 

dell’insulina sono marcatamente 

compromesse, ma un trattamento aggressivo 

con l’insulina migliora secrezione 

e azione dell’insulina a livelli analoghi 

a quelli dei pazienti con diabete di tipo 

2 senza DKA (28,31,32). Recentemente 

è stato riferito che la remissione quasinormoglicemica 

è associata a una ripresa 

delle secrezione di insulina basale e stimolata 

e che 10 anni dopo l’insorgenza 

del diabete il 40% dei pazienti continua a 

essere non insulino-dipendente (31). Livelli 

di C-peptide a digiuno>1.0 ng/dl 

(0.33 nmol/l) e livelli di C-peptide stimolati 

>1.5 ng/dl (0.5 nmol/l) sono predittivi 

di una remissione normoglicemica a 

lungo termine nei pazienti con anamnesi 

di DKA (28,32). 

DIAGNOSI 

Anamnesi ed esame obiettivo 

La HHS si sviluppa in genere in un 

periodo che va da parecchi giorni a settimane, 

mentre l’insorgenza di DKA nel 

diabete di tipo 1 o anche nel diabete di tipo 

2 tende essere molto più breve. Sebbene 

i sintomi di diabete mal controllato 

possono presentarsi da parecchi giorni, 

le alterazioni metaboliche tipiche della 

chetoacidosi si manifestano generalmente 

entro un breve arco di tempo (normalmente 

50%) 

ma non sono comuni della HHS (33). È 


necessaria cautela coi pazienti che lamentano 

dolore addominale alla presentazione 

perché i sintomi potrebbero essere 

conseguenza della DKA, o essere indicativi 

di un fattore di precipitazione della 

DKA, particolarmente nel caso di pazienti 

più giovani o in assenza di acidosi metabolica 

severa (34,35). Sono necessari ulteriori 

approfondimenti se non si riesce a 

porre rimedio a questo problema risolvendo 

la disidratazione e l’acidosi metabolica. 

Risultati di laboratorio 

I criteri diagnostici per DKA e HHS 

sono riportati in Tabella 1. La valutazione 

iniziale di laboratorio dei pazienti 

comprende la determinazione di glicemia 

plasmatica, azotomia, creatinina, 

elettroliti (con gap anionico calcolato), 

osmolalità, chetoni sierici e urinari e analisi 

dell’urina, oltre all’emogas analisi arteriosa 

e un esame emocromocitometrico. 

Si dovrebbero anche effettuare elettrocardiogramma, 

radiografia del torace 

ed analisi colturale di urina, sangue ed 

espettorato. 

La severità della DKA è classificata 

come lieve, moderata, o severa in base 

alla entità dell’acidosi metabolica (pH 

ematico, bicarbonati e chetoni) e alla presenza 

di un alterato stato mentale (4). Si 

è osservata una significativa sovrapposizione 

tra DKA e HHS in più di un terzo 

dei pazienti (36). Sebbene la maggior 

parte dei pazienti con HHS abbia al momento 

del ricovero un valore di pH >7.30 

e livelli di bicarbonati >18 mEq/l, è possibile 

che sia presente una lieve chetonemia 

(4,10). 

Iperglicemia severa e disidratazione 

con stato mentale alterato in assenza di 

significativi livelli di acidosi caratterizzano 

la HHS, che si presenta clinicamente 

con minore chetosi e maggiore iperglicemia 

rispetto alla DKA. Ciò può risultare 

da una concentrazione di insulina plasmatica 

(determinata dal C-peptide basale 

e stimolato [Tabella 2]) adeguata per 

prevenire la lipolisi eccessiva e la conseguente 

chetogenesi, ma non la iperglicemia 

(4). 

La caratteristica diagnostica chiave 

della DKA consiste nell’incremento della 

concentrazione totale di chetoni ematici. 

La valutazione della chetonemia viene 

solitamente eseguita mediante la reazione 

al nitroprussiato, che fornisce una stima 

semiquantitativa dei livelli di acetoacetato 

e acetone. Sebbene il test con il nitroprussiato 

(sia nell’urina che nel siero) 

sia altamente sensibile, è possibile che 

non riesca valutare appieno la severità 

della chetoacidosi, poiché esso non riconosce 

la presenza di β-idrossibutirrato, il 

principale prodotto metabolico della chetoacidosi 

(4,12). Se è effettuabile, la misu- 



razione del β-idrossibutirrato sierico potrebbe 

essere utile per la diagnosi (37). 

L’accumulo di chetoacidi porta ad acidosi 

metabolica con un aumentato gap 

anionico. Il gap anionico si calcola sottraendo 

la somma della concentrazione 

di cloro e bicarbonato dalla concentrazione 

di sodio: [Na – (Cl + HCO 3 )]. Un normale 

gap anionico è tra 7 e 9 mEq/l e un 

gap anionico >10–12 mEq/l indica la 

presenza di acidosi metabolica con aumentato 

gap anionico (4). 

L’iperglicemia costituisce un criterio 

diagnostico chiave per la DKA; tuttavia, 

un’ampia gamma di valori di glicemia 

plasmatica può presentarsi al momento 

del ricovero. Studi eleganti sulla produzione 

epatica di glucosio hanno riportato 

valori che andavano da normali o quasi 

normali (38) a elevati (12,15), il che spiega 

l’ampio range di livelli di glicemia 

plasmatica nella DKA, non dipendenti 

dalla severità della chetoacidosi (37). Approssimativamente 

il 10% della popolazione 

con DKA presenta la cosiddetta 

“DKA euglicemica”, vale a dire livelli 

glicemici ≤250 mg/dl (38). Ciò potrebbe 

essere dovuto ad una combinazione di 

fattori, tra cui la somministrazione di insulina 

esogena iniettata poco prima di 

recarsi all’ospedale, un’antecedente restrizione 

alimentare (39, 40) e l’inibizione 

della gluconeogenesi. 

Al momento del ricovero, una leucocitosi 

nel range 10.000–15.000mm 3 è nella 

norma nella DKA, e può non indicare un 

processo infettivo. Tuttavia, unaa leucocitosi 

>25,000 mm 3 può indicare infezione 

e richiedere ulteriori valutazioni (41). 

Nella chetoacidosi, la leucocitosi è attribuita 

a stress ed è forse correlata ad elevati 

livelli di cortisolo e norepinefrina 

(42). Il sodio sierico al ricovero è generalmente 

basso per via del flusso osmotico 

di acqua dallo spazio intracellulare allo 

spazio extracellulare in presenza di iperglicemia. 

Una concentrazione aumentata 

o persino normale di sodio sierico in presenza 

di iperglicemia indica una perdita 

piuttosto elevata di acqua libera. Per valutare 

la severità della carenza di sodio e 

di acqua, si può correggere il sodio sierico 

aggiungendo 1.6 mg/dl al valore misurato 

per ogni 100 mg/dl di glucosio al 

di sopra di 100 mg/dl (4,12). 

Alcuni studi effettuati su osmolalità 

sierica ed alterazione mentale hanno individuato 

un relazione lineare positiva 

tra osmolalità e torpore (9,36). Il verificarsi 

di torpore o coma in un paziente 

diabetico in assenza di osmolalità effettivamente 

aumentata (≥ 320 mOsm/kg) richiede 

l’immediata considerazione di altre 

cause a cui attribuire tale variazione. 

Nel calcolo della osmolalità effettiva, [sodio 

(mEq/l) x 2 + glucosio (mg/dl)/18], 

la concentrazione di urea non viene pre- 

52 

sa in considerazione perché è liberamente 

permeabile e il suo accumulo non induce 

variazioni importanti del volume 

intracellulare o del gradiente osmotico 

(4). 

Le concentrazioni di potassio sierico 

potrebbero essere elevate per via di uno 

spostamento extracellulare del potassio 

causato da carenza insulinica, ipertonicità 

e acidemia (43). I pazienti con concentrazioni 

normali-basse o basse al momento 

del ricovero hanno una severa carenza 

di potassio e richiedono interventi 

immediati per riportarlo a livelli normali, 

poiché il trattamento abbasserà ulteriormente 

i livelli di potassio, con la possibilità 

di provocare aritmie cardiache. Si 

possono osservare pseudonormoglicemia 

(44) e pseudoiponatremia (45) nella 

DKA in presenza di chilomicronemia severa. 

Il livello di fosfato sierico al momento 

del ricovero nei pazienti con DKA, così 

come quello del potassio sierico, è generalmente 

elevato e non riflette l’effettiva 

carenza che in genere è presente per via 

del passaggio del fosfato intracellulare 

verso lo spazio extracellulare (12, 46,47). 

Carenza insulinica, ipertonicità e catabolismo 

aumentato contribuiscono tutti al 

movimento del fosfato fuori dalle cellule. 

Riscontri di iperamilasemia sono stati 

riportati nel 21–79% dei pazienti con 

DKA (48); vi è tuttavia una scarsa correlazione 

tra presenza, grado o tipo isoenzimatico 

di iperamilasemia e la presenza 

di sintomi gastrointestinali (nausea, vomito 

e dolori addominali) o dati di imaging 

pancreatico (48). La determinazione 

della lipasi sierica può contribuire alla 

diagnosi differenziale della pancreatite; 

tuttavia, la lipasi potrebbe anche essere 

elevata nella DKA in assenza di pancreatite 

(48). 

Diagnosi differenziale 

Non tutti pazienti con chetoacidosi 

hanno DKA. La chetosi da digiuno e la 

chetoacidosi alcolica si distinguono per 

la storia clinica e per le concentrazioni di 

glicemia plasmatica, che vanno da lievemente 

elevate (raramente >200 mg/dl) a 

ipoglicemia (49). Inoltre, sebbene la chetoacidosi 

alcolica possa risultare in una 

profonda acidosi, le concentrazioni di bicarbonato 

sierico nella chetosi da digiuno 

di solito non sono

grazione dei liquidi dovrebbe aggiustare 

le carenze stimate entro le prime 24 h. 

Nei pazienti con compromissione renale 

o cardiaca, il monitoraggio dell’osmolalità 

sierica e frequenti valutazioni della 

funzione cardiaca, renale e mentale vanno 

effettuati durante la infusione di liquidi 

onde evitare un sovraccarico iatrogeno 

(4,10, 15,53). Si è riscontrato che un 

trattamento aggressivo di reidratazione 

con una successiva correzione dello stato 

iperosmolare può ottenere una risposta 

migliore della terapia con insulina a basso 

dosaggio (54). 

Durante il trattamento della DKA, 

l’iperglicemia viene corretta più velocemente 

della chetoacidosi. La durata media 

del trattamento finché non si raggiungono 

livelli glicemici 7.30; bicarbonato 

>18 mmol/l) ritorna a livelli normali è 

tra le 6 e le 12 h (9,55). Una volta che il 

glucosio plasmatico raggiunge un livello 

di ~ 200 mg/dl, una soluzione di destro- 

sio al 5% andrebbe aggiunta ai liquidi 

somministrati per poter continuare la 

somministrazione dell’insulina finché la 

chetonemia non sia controllata, evitando 

allo stesso tempo il verificarsi di crisi 

ipoglicemiche. 

Terapia insulinica 

Il trattamento base della DKA prevede 

la somministrazione continua di insulina 

regolare per via endovenosa o mediante 

frequenti iniezioni intramuscolari 

o sottocutanee (4,56,57). Studi controllati 

randomizzati effettuati su pazienti con 

DKA hanno evidenziato che la terapia 

insulinica è efficace, a prescindere dal 

metodo di somministrazione (47). La via 

preferita è quella endovenosa continua 

con insulina regolare per la sua breve 

emivita e la facile titolazione, rispetto al 

ritardato inizio dell’azione e all’emivita 

prolungata dell’insulina regolare per via 

sottocutanea (36,47,58). 

Parecchi studi prospettici randomiz- 


Completare la valutazione iniziale. Controllare la glicemia capillare e i corpi chetonici su siero/urina per confermare 

iperglicemia e chetonemia/chetonuria. Effettuare un prelievo del sangue per ottenere un profilo metabolico. 

Iniziare terapia con liquidi per via endovenosa: 1 L di 0.9% NaCl ogni ora. 

Liquidi per via 

endovenosa 

Determinare stato di idratazione 

Ipovolemia 

severa 

Somministrare 

0.9 % NaCl 

(1.0 L/hr) 

Siero 

Na + alto 

0.45% NaCl 

(250-500 ml/hr 

secondo lo stato di 

idratazione) 

Shock 

cardiogeno 

Lieve 

disidratazione 

Monitoraggio 

emodinamico/ 

pressorio 

Valutare i liveli corretti di Na+‡ 

Siero 

Na + normale 

Siero 

Na + basso 

0.9% NaCl 

(250-500 ml/hr 

secondo lo stato di 

idratazione) 

Quando la glicemia sierica 

raggiunge 200 mg/dl (DKA) o 

300 mg/dl (HHS), passare a 5% 

destrosio con 0.45 NaCl a 

150-250 ml/hr 

Bicarbonati Insulina: Regolare Potassio 

pH ≥ 6.9 pH < 6.9 

No 

HCO 3 

100mmol in 

400ml di H 2 O + 

20mEq di KCL, 

somministrare 

due volte a distanza 

di 2 ore 

Ripetere ogni 

2 ore finché il 

pH non sarà ≥ 

7. Monitorare i 

livelli di K + 

sierico ogni 

2 ore 

Via endovenosa 

(DKA e HHS) 

0.1 U/kg/peso 

corporeo in bolo 

endovenoso 

0.1 U/kg/hr di 

infusione continua 

di insulina per via 

endovenosa 

DKA HHS 

Quando il glucosio sierico 

raggiunge 200 mg/dl, ridurre la 

somministrazione di insulina 

regolare a 0.02 – 0.05 U/kg per via 

endovenosa, o somministrare 

insulina ad azione rapida 

0.1 U/kg per via sottocutanea 

ogni 2 h. Mantenere i livelli di 

glucosio sierico tra 150 e 200 

mg/dl fino alla soluzione della 

DKA. 

Via endovenosa 

(DKA e HHS) 

0.14 U/kg peso 

corporeo/hr in 

infusione continua di 

insulina per via 

endovenosa 

Se i livelli di glucosio sierico non 

diminuiscono di almeno il 10% nella 

prima ora, somministrare 0.14 U/kg 

come bolo per via endovenosa, poi 

continuare precedente Rx 

Quando il glucosio sierico 

raggiunge 300 mg/dl, ridurre 

la somministrazione di insulina 

regolare a 0.02 – 0.05 U/kg per via 

endovenosa. Mantenere i livelli di 

glucosio sierico tra 200 e 300 

mg/dl finché il paziente non sarà 

mentalmente vigile. 

Mantenere insulina e 

somministrare 20 – 30 mEq 

/hr finché K + >3.3 mEq/L 

Controllare elettroliti, BUN, pH venoso, creatinina e glucosio ogni 2 – 4 h finché non saranno stabili. 

Dopo la risoluzione di DKA o HHS e quando il paziente sarà in grado di mangiare, dare inizio alla 

terapia multiniettiva per via sottocutanea. Per effettuare la transizione dall’infusione per via 

endovenosa a quella sottocutanea, continuare l’infusione per via endovenosa per 1 – 2 h dopo 

aver iniziato la terapia per via sottocutanea, per avere livelli di insulina plasmatici adeguati. 

In pazienti che non praticavano insulina, iniziare con dosi da 0.5 U/kg a 0.8 U/kg peso 

corporeo/die ed effettuare aggiustamenti secondo il caso. Individuare eventuali fattori precipitanti. 

Stabilire adeguata 

funzione renale 

(escrezione di 

urina – 50 ml/hr) 

K + 5.2 mEq/L 

K + = 3.3-5.2 mEq/L 

Non somministrare 

K + , ma controllare 

livelli di K + sierico 

ogni 2 h. 

Somministrare 20 – 30 mEq/L di 

K + per ciascun litro di soluzione 

per via endovenosa per 

mantenere i livelli di K + sierico 

tra 4-5 mEq/L 

Figura 2 – Protocollo per la gestione dei pazienti adulti con DKA o HHS. Criteri diagnostici della DKA: glicemia >250 mg/dl, pH arterioso 7.3, bicarbonato 

sierico >15 mEq/l, e chetonuria o chetonemia minime. †15–20 ml/kg/h; ‡L’Na sierico andrebbe aggiustato per l’iperglicemia (per ogni 100 

mg/dl di glucosio, aggiungere 1.6 mEq al valore di sodio). (Adattato da rif. 13.) Bwt, peso corporeo; IV, endovenoso; SC, sottocutaneo. 

zati hanno dimostrato che l’utilizzo di 

insulina regolare a basso dosaggio, somministrata 

per via endovenosa, è sufficiente 

per ottenere la completa risoluzione 

della DKA. Fino a tempi recenti, gli 

algoritmi di trattamento raccomandavano 

la somministrazione di un bolo iniziale 

per via endovenosa di insulina regolare 

(0.1 unità/kg), seguito dalla somministrazione 

di 0.1 unità · kg –1 · h –1 (Fig. 2). 

Un recente studio prospettico randomizzato 

ha evidenziato che il bolo non è necessario 

se i pazienti ricevono un’infusione 

di insulina di 0.14 unità/kg peso corporeo/ora 

(equivalente a 10 unità/h in 

un paziente del peso di 70-kg) (59). In assenza 

del bolo iniziale, tuttavia, dosi


saggi di insulina diminuiscono la concentrazione 

di glicemia plasmatica di 

50–75 mg · dl –1 · h –1 . Se la glicemia plasmatica 

non diminuirà entro la prima ora 

di 50–75 mg dal valore iniziale, la dose di 

insulina andrà aumentata ogni ora finché 

non si raggiungerà una stabile diminuzione 

dei livelli glicemici (Fig. 2). Quando 

il glucosio plasmatico raggiungerà 

200 mg/dl in DKA or 300 mg/dl in HHS, 

si potrà diminuire la dose somministrata 

a 0.02– 0.05 unità · kg –1 · h –1 , fase in cui si 

potrà aggiungere il destrosio alla soluzione 

infusa (Fig. 2). Dopo tale fase, potrà 

essere necessario aggiustare la quantità 

di insulina somministrata o la concentrazione 

di destrosio per mantenere i 

valori glicemici fra 150 e 200 mg/dl nella 

DKA o 250 e 300 mg/dl nella HHS, fino 

alla risoluzione dell’evento. 

Si è osservato che il trattamento con 

analoghi dell’insulina ad azione rapida 

per via sottocutanea (lispro e aspart) rappresenta 

un’efficace alternativa all’uso di 

insulina regolare per via endovenosa nel 

trattamento della DKA. Si è riscontrato 

che il trattamento di pazienti con DKA 

lieve e moderata con analoghi dell’insulina 

ad azione rapida per via sottocutanea 

ogni 1 o 2 h in unità di cura non intensive 

(ICU) è sicuro ed efficace quanto il 

trattamento con insulina regolare per via 

endovenosa nella ICU (60,61). La velocità 

di riduzione della concentrazione di glucosio 

plasmatico e la durata media del 

trattamento fino alla correzione della 

chetoacidosi risultavano simili nei pazienti 

trattati con analoghi dell’insulina 

per via sottocutanea ogni 1 o 2 h o con 

insulina regolare per via endovenosa. 

Finché, tuttavia, questi studi non verranno 

confermati al di fuori dell’ambito della 

ricerca, nelle ICU i pazienti con DKA 

severa, ipotensione, anasarca, o altre gravi 

malattie in fase critica dovrebbero essere 

trattati con insulina regolare per via 

endovenosa. 

Potassio 

Nonostante la deplezione del potassio 

corporeo, l’iperkalemia da lieve a moderata 

è comune nei pazienti soggetti a 

crisi iperglicemiche. Terapia insulinica, 

correzione dell’acidosi ed espansione del 

volume diminuiscono la concentrazione 

di potassio sierico. Per prevenire l’ipokalemia, 

la reintegrazione di potassio viene 

iniziata dopo che i livelli sierici scendono 

al di sotto del valore superiore del range 

di normalità del laboratorio (5.0–5.2 

mEq/l). L’obiettivo del trattamento è di 

mantenere i livelli di potassio sierico entro 

il normale range di 4–5 mEq/l. In genere, 

20–30 mEq di potassio per ogni litro 

di soluzione da somministrare sono 

sufficienti per mantenere una concentrazione 

di potassio sierico entro il normale 

54 

range. Raramente i pazienti affetti da 

DKA presentano livelli significativi di 

ipokalemia. In tali casi, la reintegrazione 

di potassio dovrebbe essere eseguita assieme 

alla terapia idratante, e il trattamento 

con insulina dovrebbe essere posticipato 

finché la concentrazione di potassio 

non sarà riportata a >3.3 mEq/l, 

onde evitare aritmie potenzialmente fatali 

e insufficienza dei muscoli respiratori 

(4,13). 

Terapia con bicarbonati 

L’utilizzo di bicarbonati nella DKA è 

oggetto di discussione (62) poiché la 

maggior parte degli esperti ritengono 

che, durante il trattamento, con la diminuzione 

dei corpi chetonici i livelli di bicarbonati 

torneranno adeguati, tranne 

che nei pazienti con acidosi più severa. 

Una severa acidosi metabolica può essere 

causa di compromessa contrattilità del 

miocardio, vasodilatazione cerebrale e 

coma, oltre a complicanze gastrointestinali 

(63). Uno studio prospettico randomizzato 

effettuato su 21 pazienti non è 

riuscito a dimostrare variazioni né benefiche 

né negative riguardo a morbidità o 

mortalità a seguito della terapia a base di 

bicarbonati, in pazienti affetti da DKA 

con un valore di pH arterioso al momento 

del ricovero tra 6.9 e 7.1 (64). Nove 

piccoli studi effettuati su un totale di 434 

pazienti con chetoacidosi diabetica (217 

pazienti trattati con bicarbonato,178 senza 

[(62)]) sostengono che la terapia con 

bicarbonati nella DKA non apporta alcun 

miglioramento delle funzioni cardiache o 

neurologiche, né aumenta le possibilità 

di guarigione di iperglicemia e chetoacidosi. 

Inoltre, sono stati riportati parecchi 

effetti negativi causati dalla terapia a base 

di bicarbonati, come rischio aumentato 

di ipokalemia, diminuita cessione di 

ossigeno dei tessuti (65), edema cerebrale 

(65) e insorgenza di acidosi paradossa. 

Non è stato pubblicato alcuno studio 

prospettico randomizzato riguardante 

l’utilizzo di bicarbonati in pazienti con 

DKA con valori di pH

o glulisina) ai pasti. Un trial prospettico 

randomizzato ha messo a confronto un 

trattamento con regime basale-bolo, con 

glargina una volta al giorno e glulisina 

prima dei pasti, con un regime “splitmixed” 

di insulina NPH più insulina regolare 

due volte al giorno, dopo la risoluzione 

della DKA. La transizione alla 

glargina e alla glulisina per via sottocutanea 

ha dato come risultato un controllo 

glicemico simile a quello dato da insulina 

NPH e insulina regolare; tuttavia, il 

trattamento col regime basale-bolo era 

associato a una minore frequenza di 

eventi ipoglicemici (15%) rispetto ai pazienti 

trattati con insulina NPH e insulina 

regolare (41%) (55). 

Complicanze 

Ipoglicemia e ipokalemia sono le due 

comuni complicanze derivanti da un 

trattamento aggressivo della DKA, rispettivamente 

con insulina e bicarbonato, 

ma tali complicanze si verificavano 

meno frequentemente con la terapia insulinica 

a basso dosaggio (4,56,57). Un 

frequente monitoraggio dei livelli glicemici 

(ogni 1–2 h) è indispensabile per riconoscere 

eventi di ipoglicemia, poiché 

in molti pazienti con DKA in cui si manifestano 

crisi ipoglicemiche durante il 

trattamento non vi sono manifestazioni 

adrenergiche come sudore, nervosismo, 

spossatezza, forte appetito e tachicardia. 

L’acidosi ipercloremica senza gap anionico, 

riscontrata durante la fase di guarigione 

dalla DKA, è autolimitata e con 

poche conseguenze cliniche (43). Può essere 

causata dalla perdita di chetoanioni, 

che vengono metabolizzati in bicarbonato 

durante l’evoluzione della DKA e da 

un’eccessiva infusione di liquidi a base 

di cloruro durante il trattamento (4). 

L’edema cerebrale, che si verifica in 

~0.3–1.0% degli episodi di DKA nei bambini, 

è estremamente raro nei pazienti 

adulti durante il trattamento per DKA . 

L’edema cerebrale è associato ad una 

mortalità del 20–40% (5) e incide sul 

57–87% di tutti i decessi dei soggetti in 

età pediatrica dovuti a DKA (70,71). I 

sintomi e i segni dell’edema cerebrale sono 

variabili e comprendono insorgenza 

di mal di testa, graduale deterioramento 

del livello di coscienza, incontinenza 

sfinterica, variazioni pupillari, papilledema, 

bradicardia, aumento della pressione 

arteriosa e arresto respiratorio (71). Sono 

stati proposti numerosi meccanismi scatenanti, 

tra cui il ruolo dell’ischemia/ipossia 

cerebrale, la generazione di 

vari mediatori dei processi infiammatori 

(72), un aumentato afflusso di sangue al 

cervello, inibizione del trasporto ionico 

trans membrana, e una brusca variazione 

dei fluidi extracellulari ed intracellulari 

che risulta in un’alterata osmolalità. Per 

prevenirlo si dovrebbe evitare una idratazione 

eccessiva e una rapida riduzione 

dell’osmolarità plasmatica e ottenere invece 

una graduale diminuzione del glucosio 

sierico, mantenendone i livelli tra 

250–300 mg/dl finché l’osmolalità del 

paziente non si sarà normalizzata e lo 

stato mentale non sia migliorato. Si consigliano 

infusione di mannitolo e ventilazione 

meccanica per il trattamento dell’edema 

cerebrale (73). 

PREVENZIONE 

È possibile prevenire molti casi di 

DKA e HHS con un miglior accesso all’assistenza 

medica, adeguata istruzione del 

paziente ed efficace comunicazione con il 

medico curante nel corso della malattia. 

L’importanza di una adeguata preparazione 

del paziente nella gestione quotidiana 

della malattia è fondamentale e comprende 

quanto segue: 

1. Stabilire un contatto col medico sin 

dall’esordio dei primi sintomi. 

2. Sottolineare l’importanza dell’insulina 

durante una malattia intercorrente e 

spiegare i motivi per cui non si deve 

interromperne la sua somministrazione 

senza consultarsi col medico. 

3. Rivedere gli obiettivi glicemici e la 

somministrazione di dosi aggiuntive 

di insulina ad azione rapida. 

4. Avere a portata di mano farmaci antipiretici 

e per infezioni. 

5. Se si ha nausea, iniziare una dieta liquida 

facilmente digeribile, contenente 

sale e carboidrati. 

6. Educare i familiari riguardo alla gestione 

quotidiana della malattia e a tenere 

una dettagliata documentazione 

e annotazioni riguardo temperatura, 

glicemia, urine e corpi chetonici; somministrazione 

di insulina; diario alimentare 

e peso. Analogamente, anche 

in strutture ambulatoriali un’adeguata 

supervisione e preparazione dello 

staff potrà contribuire a prevenire 

molti ricoveri per HHS dovuti a disidratazione, 

in particolare tra gli anziani, 

non in grado di riconoscere o trattare 

l’evolversi di questa condizione. 

L’uso di strumenti di automonitoraggio 

del glucosio e dei chetoni può permettere 

di riconoscere prontamente una 

chetoacidosi incombente, il che potrebbe 

essere di aiuto per coordinare la terapia 

insulinica a casa, e possibilmente prevenire 

il ricovero per DKA. Inoltre, è adesso 

in commercio uno strumento che permette 

l’automonitoraggio dei corpi chetonici, 

misurando il livelli di β-idrossibutirrato 

su sangue capillare mediante strisce 

reattive (37). 

Le spese di degenza incidono significativamente 

sulle risorse economiche. Negli 

USA gli eventi di DKA rappresentano 

>1 su ogni 4 USD spesi per l’assistenza 


medica diretta dei pazienti adulti con diabete 

di tipo 1 ed 1 su ogni 2 USD nei pazienti 

che riferiscono molteplici episodi 

(77). Sulla base di una media annua di 

135.000 ricoveri per DKA negli USA, con 

un costo medio di 17.500 USD per paziente, 

le spese sanitarie annuali per i pazienti 

con DKA possono superare i 2,4 miliardi 

di USD l’anno (3). Un recente studio (2) 

ha riferito che i costi dei ricoveri evitabili 

dovuti a situazioni di diabete non controllato 

a breve termine, comprendenti casi di 

DKA, sono notevoli (2,8 miliardi di USD). 

Tuttavia, l’impatto a lungo termine del 

diabete non controllato ed il suo peso economico 

potrebbero essere ancor più significativi 

perché tale situazione può portare 

a varie complicanze. Poiché la maggior 

parte dei casi si verificano in pazienti con 

diabete conclamato e con precedente 

DKA, le risorse dovrebbero essere indirizzate 

verso la prevenzione facilitando l’accesso 

all’assistenza e a programmi di 

istruzione maggiormente personalizzati, 

inserendo anche elementi specifici per alcune 

etnie e di convinzioni etiche riguardanti 

la cura per i diversi credi religiosi. 

Le risorse dovrebbero essere inoltre indirizzate 

all’istruzione del personale dei 

centri medici e scolastici, in modo da potere 

identificare prontamente segni e sintomi 

del diabete non controllato, e in modo 

che il diabete di nuova insorgenza possa 

essere diagnosticato con maggiore anticipo. 

Recenti studi suggeriscono che l’istruzione 

in campo nutrizionale porta a 

una diminuzione dei ricoveri (78) e, nelle 

linee guida per l’istruzione all’autogestione 

del diabete recentemente elaborate da 

un team apposito, sono state identificate 

dieci regole standard, esposte dettagliatamente, 

per l’istruzione all’autogestione 

del diabete (79). 

Bibliogafia 



56 




DIABETES CARE, AUGUST 2009 

Effetti del monitoraggio continuo 

della glicemia nel diabete di tipo 1 

ben controllato 

JUVENILE DIABETES RESEARCH FOUNDATION 

58 

CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING 

STUDY GROUP* 

OBIETTIVO – Esaminare i potenziali effetti del monitoraggio glicemico continuo 

(CGM) nella gestione di adulti e bambini con diabete di tipo 1 ben controllato, 

indagine finora non effettuata. 

DISEGNO DELLA RICERCA E METODI – 129 adulti e bambini con diabete 

di tipo 1 trattato con terapia insulinica intensiva (di età fra 8 e 69 anni) e HbA1c 180 mg/dl) era significativamente minore nel 

gruppo CGM rispetto al gruppo di controllo (377 vs. 491 min/die, P = 0.003). Vi era 

una significativa differenza a favore del gruppo CGM nei valori medi di HbA1c alla 

26a settimana, dopo l’aggiustamento per il basale (P < 0.001). Uno o più eventi di 

ipoglicemia severa si verificano rispettivamente nel 10 e 11% dei due gruppi in (P = 

1.0). Quattro misure di risultato che combinavano i dati riguardanti HbA1c ed 

ipoglicemia erano a favore del gruppo CGM rispetto al gruppo di controllo (P < 0.001, 

0.007, 0.005, and 0.003). 

CONCLUSIONI – Gran parte dei risultati, compresa la valutazione combinata di 

HbA1c e ipoglicemia, erano a favore del gruppo CGM. L’evidenza ottenuta suggerisce 

che il CGM è vantaggioso anche nei pazienti con diabete di tipo 1 che hanno già un 

eccellente controllo, con i livelli di HbA1c

croinfusore o la somministrazione di almeno 

tre iniezioni di insulina al giorno, e 

livelli basali di HbA1c


controllo basale e alla 26ª settimana venivano 

analizzati in maniera analoga. Le 

differenze tra i gruppi di trattamento riguardanti 

la frequenza di eventi ipoglicemici 

riportati dai CGM, definiti come ≥ 

20 min con valori glicemici

I dati sono medie (range interquartile). I dati relativi al glucosio per il gruppo CGM sono stati ottenuti dopo aver completato le visite alla 13a e 26a settimana, col gruppo 

CGM che utilizzava un dispositivo con dati leggibili e il gruppo di controllo che utilizzava il dispositivo in cieco. *I valori di P sono derivati dai tre metodi descritti in Disegno 

della Ricerca e Metodi: modello ANCOVA basato sugli score di van der Waerden, modello ANCOVA con valori periferici troncati, e modello ANCOVA con trasformazione 

effettuata mediante radice quadrata. †In un soggetto del gruppo CGM mancavano i dati rilevati dai sensori. ‡Due soggetti del gruppo di controllo si ritiravano 

prima della visita alla 26a settimana. MAGE, ampiezza media delle escursioni glicemiche. 

n 67 67 66 62 58 60 

Livelli glicemici 

(min/die) 

≤ 70 mg/dl 91 (40–147) 61 (24–118) 54 (28–108) 96 (37–225) 89 (33–198) 91 (27–188) 0.16/0.04/0.06 0.05/0.03/0.03 

≤ 60 mg/dl 40 (9–73) 21 (3–52) 18 (5–40) 40 (9–130) 37 (12–100) 35 (7–116) 0.05/0.02/0.02 0.01/0.007/0.008 

≤ 50 mg/dl 7 (0–38) 3 (0–18) 4 (0–15) 9 (0–45) 7 (0–51) 8 (0–55) 0.12/0.05/0.04 0.05/0.03/0.01 

71-180 mg/dl 1,063 (921–1,174) 1,092 (947–1,200) 1,063 (948–1,185) 972 (809–1,089) 951 (778–1,079) 949 (784–1,106) 0.003/0.002/0.004 250 mg/dl 40 (10–101) 42 (8–77) 48 (11–103) 63 (27–118) 76 (29–173) 82 (22–149) 0.12/0.05/0.10 0.005/0.003/0.006 

Area sotto la curva 0.64 (0.19–1.24) 0.32 (0.09–0.80) 0.26 (0.11–0.64) 0.60 (0.18–1.88) 0.48 (0.17–1.80) 0.49 (0.13–1.73) 0.09/0.02/0.02 0.03/0.01/0.008 

(70 mg/dl) 

SD dei valori 48 (42–58) 49 (40–58) 50 (41–63) 56 (48–67) 58 (48–69) 60 (46–67) 0.17/0.13/0.21 0.008/0.02/0.03 

MAGE 93 (80–110) 95 (82–111) 96 (84–113) 106 (84–130) 103 (90–129) 108 (86–126) 0.77/0.78/0.87 0.26/0.27/0.31 

Variazioni assolute 0.60 (0.50–0.71) 0.65 (0.50–0.73) 0.66 (0.53–0.76) 0.65 (0.56–0.80) 0.63 (0.54–0.79) 0.66 (0.54–0.87) 0.35/0.51/0.51 0.39/0.63/0.57 

(mg/dl per min) 

Tabella 2 – Esiti per gruppi di trattamento misurati dai CGM 

Gruppo CGM Gruppo di controllo P * 

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– –––––––––– –––––––––––––––––––––––––––––––––––––– –––––––––––––––––– ––––––––––––––––––– 

Basale 13 26 Basale 13 26 26 Esiti combinati 

settimane settimane † settimane settimane ‡ (13 e 26 settimane) 


area sotto la curva per 70 mg/dl) e quando 

i dati riportati dai CGM alle visite alla 

13 a e 26ª settimana venivano messi insieme 

per avere migliori indicazioni sul 

controllo glicemico nell’arco dei sei mesi 

anziché alle singole date (vedi supplemento 

in figura Fig. A2, disponibile in 

appendice online). Un’indicazione più 

dettagliata riguardante le differenze fra i 

gruppi è riscontrabile nelle curve di distribuzione 

cumulative (vedi Fig. A3 e 

A4, disponibili in appendice online). La 

frequenza di eventi di ipoglicemia dati 

dai CGM (≥ 20 min con livelli di glucosio 


Tabella 3 – HbA1c alla 26 a settimana per gruppo di trattamento 

trollo, vi era una diminuzione dei livelli 

di HbA1c di ≥ 0.3% senza un evento di 

ipoglicemia severa (28 vs. 5%, P < 0.001). 

Come riportato in Fig. 1 (vedi anche supplemento 

in Fig. A4, disponibile in appendice 

online), in un più alto numero di 

soggetti del gruppo CGM rispetto al 

gruppo di controllo vi era anche una diminuzione 

dei livelli di HbA1c ≥ 0.3% 

senza un aumento ≥ 43 min/die (3% della 

giornata) dei livelli di glucosio misurati 

dai CGM ≤70 mg/dl (18 vs. 2%, P = 

0.007) e in un maggior numero di soggetti 

si verificava una diminuzione ≥ 43 

min/die del tempo giornaliero con livelli 

di glucosio ≤70 mg/dl senza aumento 

della HbA1c ≥ 0.3% (29 vs. 15%, P = 

0.005). 

Frequenza dell’utilizzo di sensori nel 

gruppo CGM 

Nel gruppo CGM group, tutti soggetti 

utilizzavano i CGM al termine della 

26ª settimana dello studio. Vi era una lieve 

flessione nell’utilizzo dei CGM durante 

le 26 settimane dello studio (P < 0.001) 

ma la percentuale di utilizzo restava ancora 

molto alta dopo la 26ª settimana. 

Durante le prime 13 settimane dello studio, 

il 78% dei soggetti totalizzava almeno 

6 giorni /settimana di utilizzo di 

CGM rispetto al 67% durante le ultime 4 

settimane. Soltanto il 13% dei soggetti totalizzava 

del CGM sulla riduzione dei livelli di 

HbA1c era maggiore negli adulti rispetto 

ai bambini (3). 

In conclusione quasi tutte le analisi, 

ma non il metodo preselezionato per l’analisi 

primaria, inclusi il tempo giornaliero 

≤60 mg/dl, il tempo giornaliero tra 

71 e 180 mg/dl e l’analisi combinata di 

HbA1c e ipoglicemia, erano a favore del 

gruppo CGM rispetto al gruppo di controllo. 

Sulla base di tale evidenza, il 

CGM risulta utile anche in adulti e bambini 

con diabete di tipo 1 che hanno già 

raggiunto un eccellente controllo glicemico 

con l’automonitoraggio glicemico 

domiciliare. 

Bibliografia 




Uno scarso controllo glicemico costituisce 

un fattore di rischio indipendente di bassi 

livelli di colesterolo-HDL in pazienti con 

diabete di tipo 2 

ALESSANDRA GATTI, MD 1 ELISABETTA MANDOSI, MD 1 

MARIANNA MARANGHI, MD 1 MARA FALLARINO, MD 1 

SIMONETTA BACCI, MD 2 SUSANNA MORANO, MD 1 

CLAUDIO CARALLO, MD 3 VINCENZO TRISCHITTA, MD 4 , 5 , 6 

AGOSTINO GNASSO, MD 3 SEBASTIANO FILETTI, MD 1 

OBIETTIVO – Determinare se l’associazione osservata tra scarso controllo 

glicemico e bassi livelli di colesterolo HDL nel diabete di tipo 2 dipenda da obesità 

e/o ipertrigliceridemia. 

DISEGNO DELLA RICERCA E METODI – È stato effettuato uno studio 

cross-sezionale su 1.819 da pazienti con diabete di tipo 2 e trigliceridi

Tabella 1 – Caratteristiche cliniche delle popolazioni dello studio 

ni. Le analisi sono state effettuate mediante 

software SPSS, versione n. 15 (SPSS, 

Chicago, IL); un valore P di


66 


RASSEGNA 

Progressi nel trattamento della 

retinopatia diabetica 

RAFAEL SIMÓ, MD, PHD 

CRISTINA HERNÁNDEZ, MD, PHD 

La retinopatia diabetica proliferante 

(PDR) è la principale causa di cecità 

tra gli individui in età lavorativa nei 

paesi industrializzati (1). L’edema maculare 

diabetico (DME), un altro importante 

evento che si verifica nella retinopatia 

diabetica, è maggiormente frequente nel 

diabete di tipo 2 rispetto al diabete di tipo 

1 (2). Mentre la PDR rappresenta nel 

diabete di tipo 1 la più comune lesione 

che mette a rischio la vista, la DME è la 

principale causa di ridotta acuità visiva 

nel diabete di tipo 2. Considerata l’alta 

prevalenza del diabete di tipo 2, la DME 

rappresenta la principale causa di deterioramento 

della vista nei pazienti diabetici 

(2). Inoltre, la DME è quasi sempre 

presente quando la PDR viene individuata 

nel diabete di tipo 2 (3). La neovascolarizzazione 

causata da ipossia severa 

è il segno distintivo della PDR, mentre il 

danno vascolare causato dalla rottura 

della barriera ematica retinica (BRB) è il 

principale agente nella patogenesi della 

DME (4,5). 

TRATTAMENTO STANDARD 

Sebbene un attento controllo sia dei 

livelli glicemici che dell’ipertensione è 

essenziale per prevenire o arrestare l’evolversi 

della malattia, gli obiettivi raccomandati 

sono difficili da raggiungere 

per molti pazienti e, di conseguenza, la 

retinopatia diabetica si evolve con l’evolversi 

della malattia. . Quando PDR o 

DME significativa insorgono, il trattamente 

attualmente indicato è la fotocoagulazione 

argon laser, la cui efficacia è 

stata ampiamente dimostrata (6). Tuttavia, 

spesso il periodo ottimale per il trattamento 

laser in molti pazienti è trascorso; 

inoltre, non sempre esso riesce ad arrestare 

il deterioramento della vista. Oltre 

a ciò, la fotocoagulazione argon laser 

è associata a moderata perdita della vista, 

diminuzione del campo visivo, di- 

scromatopsia e ridotta sensibilità al contrasto. 

La presenza di questi disturbi ha 

portato all’opinione prevalente che il 

trattamento con chirurgia laser può prevenire 

la perdita della vista, ma raramente 

contribuisce a un suo miglioramento. 

I corticosteroidi intravitreali sono stati 

adottati con successo in pazienti con 

DME persistente e perdita della vista dopo 

fallimento del trattamento convenzionale 

(vale a dire trattamento laser focale 

e correzione dei fattori sistemici di rischio). 

Tuttavia ripetute iniezioni sono 

spesso necessarie e vi sono notevoli effetti 

indesiderati come infezioni, glaucoma 

e formazione di cataratta (6). Oltre a ciò, 

recenti studi hanno mostrato una maggiore 

efficacia della fotocoagulazione focale/griglia, 

con meno effetti collaterali 

rispetto al triamcinolone intravitreale 

nella DME (7,8). 

La chirurgia vitreo-retinica è un trattamento 

costoso e complicato, che andrebbe 

effettuato soltanto da specialisti 

molto esperti in questa procedura, e di 

norma è riservato soltanto per i casi di 

PDR a rischio di cecità, come emorragia 

vitreale severa e distacco di retina secondario. 

Per tali motivi sono necessari nuovi 

trattamenti farmacologici, elaborati in 

base alla comprensione dei meccanismi 

fisiopatologici della retinopatia diabetica. 

La scarsità di studi clinici rilevanti 

mirati a valutare nuovi farmaci nella retinopatia 

diabetica, è dovuta, in parte, alla 

necessità di effettuare studi a lungo termine 

su grandi coorti di pazienti diabetici, 

valutati mediante una classificazione 

standardizzata di fotografie della retina. 

Sebbene non vi siano delle regole fisse, la 

durata di un trial va commisurata alla 

storia naturale della retinopatia diabetica, 

e, di conseguenza, sembrano necessari 

almeno 5 anni per distinguere il comportamento 

della retinopatia tra un 

gruppo di intervento e uno di controllo. 

Inoltre, la maggior parte dei trial clinici 

From the CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de 

Salud Carlos III, Madrid, Spain, and the Diabetes and Metabolism Research Unit, Institut de Recerca 

Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain. 

Corresponding author: Rafael Simó, rsimo@ir.vhebron.net. 


si è sempre concentrata sull’evoluzione 

della retinopatia diabetica e vi sono stati 

pochi studi incentrati sulla prevenzione. 

Tutte le suddette premesse andrebbero 

tenute in conto quando si analizzano i 

trial clinici riguardanti la retinopatia diabetica, 

perché possono contribuire significativamente 

a risultati falso-negativi. 

La presenza della retinopatia diabetica in 

soggetti non diabetici rappresenta un’altra 

sfida. Wong et al. (9), in uno studio 

che includeva più di 11.000 partecipanti 

provenienti da tre coorti di popolazione, 

hanno evidenziato che con l’attuale cutoff 

del glucosio plasmatico a digiuno di 

7.0 mmol/l utilizzato per diagnosticare il 

diabete, il 7.4–13.4% dei pazienti non 

diabetici aveva una retinopatia diabetica. 

Tale riscontro, oltre a mettere in discussione 

gli attuali criteri diagnostici del 

diabete, suggerisce un potenziale limite 

alla riduzione del rischio di retinopatia 

diabetica che andrebbe preso in considerazione 

quando si interpretano i risultati 

di trial clinici. 

Recentemente sono stati pubblicati 

due studi di importanza cruciale riguardanti 

gli effetti benefici di due differenti 

farmaci (fenofibrato e candesartan) sulla 

retinopatia diabetica (10–12). Questi studi 

soddisfano tutte le premesse per l’ottenimento 

di un valido risultato: followup 

a lungo termine (~5 anni), un’ampia 

coorte di pazienti diabetici, retinopatia 

valutata con metodologie standardizzate, 

e un significativo numero di pazienti 

senza retinopatia diabetica all’ingresso 

nello studio, consentendo così di valutarne 

l’efficacia anche in prevenzione. In 

stadi avanzati di retinopatia diabetica, 

tra i nuovi trattamenti sono emersi agenti 

intravitreali che inibiscono il fattore di 

crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). 

Questi farmaci non sono ancora approvati 

per il trattamento della retinopatia 

diabetica, ma sono attualmente utilizzati 

dagli oftalmologi in determinati casi di 

PDR e DME (13,14). Questo articolo descrive 

l’attuale livello di conoscenza riguardo 

a questi nuovi farmaci per il trattamento 

della retinopatia diabetica, evidenziando 

i punti che richiedono ulteriori 

studi. 

FENOFIBRATO 

Il fenofibrato è un agonista dei recettori 

– attivanti la proliferazione perossisomiale 

(PPAR-α), indicato per il tratta- 



mento di ipertrigliceridemia e dislipidemia 

mista. La sua principale azione è 

quella di abbassare i livelli dei trigliceridi 

plasmatici, ma esso riduce anche colesterolo 

totale e colesterolo LDL, aumenta il 

colesterolo HDL e diminuisce la concentrazione 

delle piccole particelle di colesterolo 

LDL e dell’apolipoproteina B 

(15). Di recente, Keech et al. (10) hanno 

riportato i risultati riguardanti il trattamento 

laser della retinopatia diabetica 

ottenuti nello studio FIELD (Fenofibrate 

Intervention and Event Lowering in Diabetes). 

Il principale obiettivo di questo 

trial randomizzato controllato era di valutare 

se una terapia ipolipemizzante a 

lungo termine a base di fenofibrato potesse 

ridurre la necessità di utilizzare il 

trattamento laser in una grande coorte (n 

= 9,795) di pazienti con diabete di tipo 2. 

La durata media del follow-up era 5 anni 

e l’end point era costituito dalla necessità 

del trattamento col laser (un end point 

terziario dello studio principale). In un’analisi 

“intention-to-treat” (ITT), il fenofibrato 

(200 mg una volta al giorno) riduceva 

la frequenza del trattamento con laser 

per edema maculare del 31% e per retinopatia 

proliferativa del 30%. Inoltre, in 

un sotto-studio eseguito su pazienti la 

cui condizione retinica era stata valutata 

mediante fotografia del fundus, il fenofibrato 

rallentava l’evoluzione della retinopatia 

preesistente. Sebbene vi fossero 

dei fattori limitanti in questo studio 

(16,17), i benefici sostanziali derivanti 

dall’avere scongiurato la necessità del 

trattamento col laser inducono a prendere 

in considerazione l’utilizzo del fenofibrato 

nella terapia per la retinopatia diabetica. 

Tuttavia, la nostra limitata conoscenza 

dei meccanismi che producono i 

benefici nella retinopatia diabetica potrebbe 

limitarne il potenziale impatto 

sulla pratica clinica. In teoria, anche altri 

PPAR-α oltre al fenofibrato potrebbero 

risultare benefici per la retinopatia diabetica; 

attualmente, tuttavia, ciò è stato dimostrato 

soltanto col fenofibrato. 

La logica alla base del FIELD era che 

elevati livelli lipidici nel circolo sistemico 

costituiscono un fattore di rischio per retinopatia 

diabetica; pertanto, una terapia 

a lungo termine mirata ad abbassare i livelli 

di lipidi a base di fenofibrato poteva 

ridurre la progressione della retinopatia 

diabetica e la necessità di effettuare trattamento 

laser nei pazienti con diabete di 

tipo 2. Tuttavia, non si è individuata alcuna 

relazione tra lipidi sierici e l’insorgenza 

o l’evoluzione della retinopatia 

diabetica. Ciò coincide con altri studi 

prospettici che dimostrano che i lipidi 

sierici non sono correlati con la progressione 

della retinopatia diabetica o l’evolversi 

della PDR (18,19). Inoltre, il Collaborative 

Atorvastatin Diabetes Study 

68 

(CARDS), un trial randomizzato controllato 

su 2.830 pazienti con diabete di tipo 

2, non ha riscontrato alcuna efficacia dell’atorvastatina 

nel ridurre la progressione 

della retinopatia diabetica (20). Questo 

studio era tuttavia limitato da una 

notevole quantità di dati mancanti (soltanto 

nel 65% nei pazienti la retinopatia 

era stata valutata durante il controllo basale) 

e dalla mancanza di una classificazione 

fotografica della retinopatia diabetica. 

Un altro trial randomizzato, lo studio 

ACCORD-EYE, attualmente in corso, 

potrebbe far luce sulla questione (21). In 

questo studio si stanno valutando gli effetti 

del controllo lipidico (statina vs. fenofibrato 

aggiunto a statina) sull’evoluzione 

della retinopatia diabetica. 4.065 

partecipanti sono stati e valutati tramite 

fotografie del fundus a 4 mesi dalla randomizzazione, 

e di nuovo 4 anni più tardi. 

Sebbene nello studio FIELD non vi 

fosse alcuna relazione tra i livelli di lipidi 

sierici e la retinopatia diabetica, non è 

chiaro se l’efficacia del fenofibrato nel 

modulare le proprietà qualitative delle lipoproteine 

(vale a dire nel ridurre le particelle 

di colesterolo LDL piccole e dense) 

possa contribuire ai suoi effetti benefici. 

È anche possibile che siano più importanti 

i meccanismi che regolano il trasporto 

intraretinico dei lipidi, piuttosto 

che i livelli sierici, nella patogenesi della 

retinopatia diabetica. A tal proposito, abbiamo 

recentemente evidenziato una sovraespressione 

dell’apolipoproteina A1 

(apo-A1) nella retina dei pazienti diabetici 

(22). L’Apo-A1 rappresenta un componente 

chiave del trasporto intraretinico 

dei lipidi, che previene la formazione di 

depositi lipidici e la lipotossicità, oltre a 

fagocitare le specie reattive dell’ossigeno. 

Pertanto, l’apo-A1 potrebbe giocare un 

ruolo importante nel proteggere la retina 

dallo stress ossidativo. Questi risultati ci 

hanno portato a ipotizzare che nella retina 

dei pazienti diabetici vi è un maggiore 

presenza di apo-A1 come meccanismo 

di protezione; di conseguenza, nei pazienti 

con minore capacità di produzione 

di apo-A1 da parte della retina sarà più 

frequente la formazione di depositi lipidici 

(essudati duri) e di danno retinico 

indotto da stress ossidativo. Si è osservato 

che l’acido fenofibrico migliora la trasmissione 

del gene dell’apo-A1 nel fegato 

(23), nei macrofagi e nei fibroblasti 

(24), ma se ciò avvenga anche a livello retinico 

resta da chiarire. 

Altri meccanismi non lipidici grazie 

ai quali il fenofibrato potrebbe essere efficace 

nel prevenire o arrestare la retinopatia 

diabetica potrebbero essere i seguenti: 

1) Il PPAR-α è presente nelle cellule endoteliali 

(25) e si è recentemente ri- 

scontrato che la sua attivazione per 

mezzo di agonisti PPAR-α inibisce 

l’espressione del recettore 2 del VEGF 

(VEGFR2) e la neovascolarizzazione 

in cellule endoteliali umane derivate 

dalla vena umbilicale (26). Varet et al. 

(27) hanno dimostrato che il fenofibrato 

inibisce l’angiogenesi in vitro e 

in vivo, oltre all’angiogenesi in vivo 

indotta dal fattore di crescita dei fibroblasti. 

Inoltre, in cellule cancerogene 

umane derivate dalle ovaie, l’acido 

clofibrico (agonista dei PPAR-α) 

opera una sotto-regolazione dell’espressione 

di VEGF (28). Oltre ai suoi 

effetti antiproliferativi, il fenofibrato 

inibisce l’apoptosi indotta dalle alte 

concentrazioni glicemiche in cellule 

endoteliali umane derivate dalla vena 

ombelicale (29). È stato inoltre dimostrato 

che il fenofibrato previene 

l’apoptosi delle cellule endoteliali 

umane della retina indotta dalla privazione 

di siero attraverso una via indipendente 

da agonisti del PPAR-α, 

ma dipendente dalla proteinchinasi 

attivata dall’AMP (30). Tale attivazione 

nelle cellule endoteliali potrebbe 

portare a un aumento della fosforilazione 

dell’ossido nitrico sintasi endoteliale 

e della produzione di ossido 

nitrico, risultando così benefica per la 

funzione endoteliale (31). 

2) Il PPAR-α è associato ad attività antinfiammatoria 

e antiossidante(32). È 

stato riportato che l’attivazione del 

PPAR-α induce l’espressione e l’attivazione 

di enzimi antiossidanti, come 

la superossido dismutasi e la glutatione 

perossidasi (33), è che l’attivazione 

del PPAR-α induce l’apoptosi 

dei macrofagi derivati da monociti 

umani (34). Gli attivatori del PPAR-α 

inibiscono inoltre l’espressione delle 

molecole di adesione nelle cellule vascolari 

endoteliali (35). Tale effetto 

potrebbe contribuire alla prevenzione 

della leucostasi (l’inappropriata adesione 

dei leucociti all’endotelio), essenziale 

nella patogenesi del PDR. 

3) L’attivazione del PPAR-α ha inoltre 

un effetto neuroprotettivo (33,36). Ciò 

potrebbe essere importante nel prevenire 

la degenerazione della neuroretina, 

un evento cruciale che insorge 

precocemente nella retinopatia diabetica, 

prima ancora che si possano individuare 

anormalità vascolari (37). 

4) La rottura della BRB, causata dalla 

distruzione delle giunture strette e 

dalla conseguente perdita di proteine, 

è la principale causa della DME 

(6). In virtù della efficacia del fenofibrato 

nel prevenire l’evolversi della 


DME, sarebbe bene verificare se il fenofibrato 

sia in grado di ridurre l’aumentata 

permeabilità esistente nella 

retinopatia diabetica. 

Ulteriori ricerche sui potenziali effetti 

del fenofibrato su tutti i suddetti aspetti 

saranno essenziali per capirne gli effetti 

benefici sulla retinopatia diabetica, e saranno 

inoltre di cruciale importanza per 

poter utilizzare questo farmaco, in aggiunta 

a quelli esistenti, nella terapia della 

retinopatia diabetica. 

BLOCCARE IL SISTEMA 

RENINA-ANGIOTENSINA 

Trial di osservazione e clinici hanno 

mostrato che la pressione arteriosa rappresenta 

un importante fattore di rischio 

modificabile per la retinopatia diabetica, 

e che ridurre alti livelli di pressione arteriosa 

riduce significativamente lo sviluppo 

e la progressione della retinopatia nei 

pazienti diabetici sia di tipo 1 che di tipo 

2 (38,39). Il blocco del sistema renina-angiotensina 

(RAS) con un ACE inibitore o 

utilizzando un antagonista del recettore 

di tipo 1 dell’angiotensina II (AT1-R) rappresenta 

una delle più comuni strategie 

per il trattamento dell’ipertensione nei 

pazienti diabetici. Oltre che nei reni, il sistema 

RAS è espresso a livello oftalmico 

(40). Inoltre, acquista evidenza sempre 

maggiore il fatto che l’attivazione del 

RAS nell’occhio gioca un ruolo importante 

nella patogenesi della retinopatia 

diabetica (40). Pertanto, oltre a ridurre i 

livelli di pressione arteriosa, il blocco del 

RAS potrebbe risultare benefico di per sé 

nel ridurre l’evoluzione e la progressione 

della retinopatia diabetica. 

I principali fattori componenti del 

RAS sono stati identificati nei tessuti 

oculari e sono sovraespressi nella retina 

diabetica. L’angiotensina II (AT) si lega e 

attiva due recettori primari, l’AT1-R e 

l’AT2-R. Negli esseri umani adulti, l’ativazione 

dell’AT1-R espressa nelle cellule 

endoteliali e nei periciti è prevalente in 

condizioni patologiche (40). L’attivazione 

dell’AT1-R da parte dell’AT prodotta dalla 

retina stimola parecchie vie coinvolte 

nella patogenesi della retinopatia diabetica 

come infiammazione, stress ossidativo, 

proliferazione cellulare, migrazione 

di periciti, rimodellamento della matrice 

extracellulare mediante aumento della 

metalloproteinasi di matrice, angiogenesi 

e fibrosi (40). Il RAS è sovraregolato in 

concomitanza con l’angiogenesi retinica 

indotta da ipossia ed è collegato all’induzione 

di mediatori infiammatori e fattori 

di crescita mediati dall’AT, tra cui il 

VEGF e il fattore di crescita di derivazione 

piastrinica (40,41). Inoltre, l’attivazione 

dell’AT1-R da parte dell’AT promuove 

leucostasi e degenerazione (40), due 

fattori chiave nella patogenesi della retinopatia 

diabetica. Gran parte di questi 

meccanismi vengono inibiti o attenuati 

dal blocco farmacologico del RAS o a livello 

di ACE o dei recettori dell’AT e sono 

accompagnati da una sotto-regolazione 

del VEGF e del VEGFR-2 (40). Di recente, 

Kim et al. (42) hanno riscontrato 

che il perindopril (un ACE inibitore) attenua 

la rottura della BRB mediata dal 

VEGF nei ratti con diabete indotto da 

streptozotocina. È importante, inoltre, 

menzionare il fatto che il candesartan ha 

inibito l’accumulo nella retina di pentosidina, 

prodotto finale di glicosilazione 

avanzata nei ratti di specie Torii con diabete 

spontaneo (43). Oltre a ridurre la 

malattia microvascolare, risulta sempre 

più evidente il ruolo della neuroprotezione 

come artefice degli effetti benefici dati 

dagli antagonisti dei recettori dell’angiotensina 

nella retinopatia diabetica 

(44–46). 

Su tali basi sperimentali, è ragionevole 

postulare che il blocco del RAS può risultare 

più efficace nella retinopatia diabetica 

rispetto ad altri agenti antipertensivi. 

Tuttavia, studi effettuati su pazienti 

ipertesi con diabete di tipo 2 suggeriscono 

che ACE inibitori e antagonisti dei recettori 

dell’angiotensina non sono superiori 

nel prevenire o arrestare la retinopatia 

diabetica rispetto ad altri farmaci, 

ugualmente efficaci nel ridurre la pressione 

arteriosa, come il β-bloccante atenololo 

(47) o la nisoldipina, che blocca i 

canali del calcio (48). Questi studi prospettici 

randomizzati suggeriscono che 

ridurre la pressione arteriosa sembri 

molto più importante del potenziale effetto 

di blocco del RAS nell’occhio diabetico. 

Resta tuttavia da chiarire la questione 

riguardante il potenziale effetto del 

blocco del RAS nei pazienti diabetici normotesi. 

L’EURODIAB Controlled Trial of 

Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes 

Mellitus (EUCLID), ha riportato che in 

pazienti normotesi (pressione arteriosa 

≤140/90 mmHg), normoalbuminurici 

(85% dei pazienti) o microalbuminurici, 

il lisinopril (ACE inibitore) non riduceva 

l’incidenza della retinopatia diabetica ma 

ne diminuiva l’evolversi di due o più 

gradi e rallentava la progressione verso 

la PDR (49). Tuttavia, questi risultati sono 

stati oggetto di critiche, perché il 

gruppo placebo aveva livelli medi di 

HbA1c significativamente più alti rispetto 

al gruppo di trattamento. Dopo aver 

effettuato gli aggiustamenti per la 

HbA1c, infatti, le differenze osservate 

nella progressione di due livelli verso la 

PDR non erano più significative e soltanto 

il progresso di un livello rimaneva significativo. 

Altri fattori che limitavano 

questo studio erano il breve periodo di 

follow-up (2 anni) e il fatto che la retino- 


patia diabetica non costituisse l’end 

point primario dello studio. Pertanto, 

sebbene lo studio EUCLID indicasse ulteriori 

benefici apportati dagli ACE inibitori 

sull’evolversi della retinopatia diabetica, 

esso era sottopotenziato per valutare 

gli esiti oftalmici. Inoltre, nei pazienti 

normotesi con diabete di tipo 2 dello studio 

Appropriate Blood Pressure Control 

in Diabetes (ABC), Schrier et al. (50) hanno 

mostrato che un controllo intensivo 

della pressione arteriosa rallentava l’evolversi 

della retinopatia diabetica. Tuttavia 

i risultati erano analoghi, sia con la 

somministrazione di enalapril che di nisoldipina 

come agente antipertensivo 

iniziale. Anziché, dunque, stabilire quale 

farmaco antipertensivo abbia maggiore 

efficacia, sembra più importante riuscire 

a ridurre i livelli di pressione arteriosa. 

Il programma Diabetic Retinopathy 

Candesartan Trials (DIRECT) era stato 

progettato per verificare se il blocco del 

RAS col candesartan, antagonista dell’AT1-R, 

potesse prevenire l’incidenza e 

l’evoluzione della retinopatia nel diabete 

di tipo 1 e di tipo 2 independentemente 

dall’abbassamento della pressione arteriosa 

(11,12). Questo programma consisteva 

in tre studi di gruppi paralleli, randomizzati, 

in doppio cieco e controllati 

con placebo: 1) uno studio di prevenzione 

primaria in 1241 pazienti con diabete 

di tipo 1 senza retinopatia diabetica (DI- 

RECT-Prevent 1), 2) uno studio di prevenzione 

secondario in 1.905 pazienti 

con diabete di tipo 1 affetti da retinopatia 

diabetica (DIRECT-Protect 1), e 3) uno 

studio di prevenzione secondario in 

1.905 pazienti con diabete di tipo 2 affetti 

da retinopatia diabetica (DIRECT-Protect 

2). In ciascun trial, ai pazienti randomizzati 

veniva somministrato candesartan 

(16–32 mg/die) o placebo e il follow-up 

medio era 4.7 anni. I pazienti con diabete 

di tipo 1 erano eleggibili per l’inclusione 

nello studio se erano normoalbuminurici 

e normotesi (pressione arteriosa ≤130/85 

mmHg). Per i pazienti con diabete di tipo 

2, i criteri di inclusione erano normoalbuminuria 

e pressione arteriosa 

normale senza terapia antipertensiva o 

pressione arteriosa ≤160/90 mmHg durante 

il trattamento. L’end point primario 

era l’incidenza della retinopatia diabetica 

nello studio di prevenzione primaria 

e l’evolversi della retinopatia diabetica 

negli studi di prevenzione secondaria. 

Nello studio DIRECT-Prevent 1, si osservava 

una riduzione non significativa (riduzione 

del rischio relativo del 18%; P = 

0.051) del rischio di incidenza di retinopatia 

diabetica. Tuttavia, in un’analisi 

post hoc in cui l’end point primario veniva 

modificato da un aumento di due gradi 

ad un aumento di almeno tre gradi 

nella scala ETDRS, si riscontrava una dif- 



ferenza significativa (riduzione del rischio 

relativo del 35%; P = 0.003). Tale effetto 

benefico veniva attenuato ma era 

ancora significativo dopo che i dati venivano 

aggiustati per durata del diabete, 

HbA1c e pressione sistolica (riduzione di 

rischio relativo del 26%; P = 0.046) (11). 

Nel DIRECT-Protect 1, si riscontrava 

un’identica evoluzione della retinopatia 

diabetica nel gruppo placebo e nel gruppo 

trattato con candesartan, il che indicherebbe 

che il candesartan non avrebbe 

efficacia nel prevenire l’evoluzione della 

retinopatia diabetica (11). Il DIRECT-Protect 

2 mostrava una riduzione non significativa 

nell’evoluzione della retinopatia 

diabetica (rischio relativo del 13%; P = 

0.20). Si osservava tuttavia un significativo 

aumento della regressione della retinopatia 

diabetica (34%, P = 0.009) e tale 

effetto era maggiormente evidente nei 

pazienti con retinopatia lieve (12). Sebbene 

l’end point primario predeterminato 

nel programma DIRECT non sia stato 

raggiunto, le analisi dei dati indicano un 

complessivo effetto benefico del candesartan 

nella retinopatia diabetica. 

I risultati del DIRECT andrebbero 

confrontati con quelli dello studio Action 

in Diabetes and Vascular Disease (AD- 

VANCE), che comprendeva 11.140 pazienti 

con diabete di tipo 2 (51). In questo 

studio, pazienti randomizzati a un controllo 

glicemico intensivo con glicazide 

(a rilascio modificato), oltre ad altri farmaci 

necessari per raggiungere livelli di 

HbA1c ≤6.5% e un ACE inibitore associato 

a un diuretico (perindopril-indapamide), 

presentavano la stessa incidenza o 

evoluzione della retinopatia diabetica rispetto 

al gruppo placebo nell’arco di 4 

anni. Questi risultati indicherebbero che 

il candesartan, ma non gli ACE inibitori, 

può avere effetti benefici sulla retinopatia 

diabetica. Andrebbe tuttavia precisato 

che a differenza del DIRECT, l’ADVAN- 

CE non utilizzava fotografie retiniche 

standardizzate e vi era una minore evoluzione 

della retinopatia diabetica, limitando 

in tal modo la capacità dello studio 

di individuare qualsiasi effetto moderato 

sulla malattia oculare microvascolare. 

AGENTI ANTI-VEGF PER VIA 

INTRAVITREALE 

È stato appurato il ruolo fondamentale 

del VEGF nella genesi della retinopatia 

diabetica e i suoi livelli sono aumentati 

negli animali con diabete indotto e nell’umor 

vitreo di pazienti con retinopatia 

diabetica. La somministrazione di VEGF 

per via intravitreale in animali in laboratorio 

riproduce molte caratteristiche della 

retinopatia diabetica. Dunque, i farmaci 

che attenuano l’azione del VEGF sono 

70 

molto interessanti, poiché sono in grado 

di ridurre permeabilità e neovascolarizzazione, 

caratteri distintivi rispettivamente 

di DME e PDR (4,52). 

In generale, i farmaci somministrati 

in maniera sistemica raggiungono il tessuto 

retinocoroidale atraverso la circolazione 

del sangue. Poiché, tuttavia, la BRB 

limita il flusso di farmaci nella retina, è 

necessario somministrare ingenti quantità 

di farmaci per ottenere concentrazioni 

terapeutiche t. Per quanto concerne gli 

agenti anti-VEGF, ciò porterebbe ad una 

sistemica inibizione dell’angiogenesi che 

comprometterebbe la risposta vascolare, 

cruciale negli eventi ischemici di pazienti 

diabetici con malattia cardiovascolare, 

cerebrovascolare o vascolare periferica. 

Inoltre, ipertensione e proteinuria (due 

marker surrogati dell’inibizione sistemica 

del VEGF), oltre ad una compromessa 

guarigione della lesione, costituiscono altre 

potenziali conseguenze del blocco del 

VEGF e costituirebbero motivo di particolare 

preoccupazione per la popolazione 

diabetica (14). D’altra parte, la somministrazione 

locale di agenti anti-VEGF 

nell’occhio mediante iniezioni per via intravitreale 

eviterebbe effetti indesiderati 

sistemici. Tale procedura è tuttavia invasiva, 

ed è necessario l’intervento di uno 

specialista di comprovata abilità. Per potere, 

inoltre, mantenere livelli di efficacia, 

sono necessarie iniezioni ripetute frequentemente, 

aumentando così l’insorgere 

di complicanze locali come endoftalmite, 

emorragia vitreale, distacco della 

retina e cataratta traumatica. E ancora, 

sebbene il sistema oculare sia considerato 

chiuso e delimitato, i farmaci anti- 

VEGF iniettati nella cavità vitreale passano 

nella circolazione sistemica a livelli 

che possono variare e potrebbero potenzialmente 

causare gli effetti indesiderati 

sistemici sopra menzionati (14,52). Attualmente 

vi sono quattro anti-VEGF disponibili: 

pegaptamib sodio (Macugen; 

Pfizer), ranibizumab (Lucentis; Genentech/Novartis), 

bevacizumab (Avastin; Genentech) 

e aflibercept (Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi-Aventis). 

Il Pegaptanib è un aptamero RNA peghilato 

(vale a dire, coniugato con polietilene 

glicolico) neutralizzante, con un’altissima 

affinità verso l’isoforma 165 del 

VEGF (VEGF 165 ), che partecipa alla neovascolarizzazione 

patologica ma non fisiologica 

(53). Gli aptameri sono nucleotidi 

modificati composti da acidi nucleici 

con un singolo filamento, che adottano 

una specifica conformazione tridimensionale, 

che ne permette il legame ad alta 

specificità e affinità a target molecolari, 

in maniera simile agli anticorpi monoclonali. 

Un’importante caratteristica degli 

aptameri è il fatto che essi non mostrano 

immunogenicità. Il pegaptamib è stato 

approvato dalla U.S. Food and Drug Administration 

(FDA) per il trattamento 

della degenerazione essudativa (umida o 

neovascolare) correlata all’età (AMD) nel 

dicembre 2004. 

Il ranibimizumab è un anticorpo monoclonale 

completo, antagonista del 

VEGF. A differenza del pegaptamib, il ranimizumab 

inibisce l’attività biologica di 

tutte le isoforme del VEGF umano e potrebbe 

essere immunogenico. La FDA ha 

aprovato il ranibizumab per la AMD 

umida a giugno del 2006. 

Il bevacizumab è un agente anti- 

VEGF simile al ranibizumab ed è stato 

approvato dalla FDA a febbraio del 2004 

per il trattamento del cancro disseminato 

colorettale, ma non per l’adozione a livello 

intraoculare. Ciononostante, la terapia 

iniettiva per via intravitreale con bevacizumab 

è un trattamento di routine 

effettuato dagli oftalmologi per la AMD 

neovascolare, perché pur avendo la stessa 

efficacia di pegaptamib o ranimizumab, 

ha un costo notevolmente inferiore. 

L’aflibercept, anche noto come “Trap- 

Eye” del VEGF per via della sua capacità 

di bloccare tutte e sei le proteine del 

VEGF (dalla VEGF-A alla VEGF-E, oltre 

al fattore di crescita placentare), è una 

proteina di fusione comprendente segmenti 

dei domini extracellulari dei recettori 

umani VEGF 1 (VEGFR1) e 2 (VEG- 

FR2), fusi alla regione costante (Fc) dell’IgG 

umano. L’afilbercept è attualmente 

utilizzato in trial clinici sia per AMD che 

DME umide. L’aflibercept ha una maggiore 

affinità di legame rispetto ad altri 

agenti anti-VEGF. Questa maggiore affinità 

di legami si traduce in una maggiore 

attività a livelli biologici più bassi e, di 

conseguenza, in una maggiore durata 

d’azione. 

I risultati dei trial clinici prospettici 

che hanno utilizzato pegaptanib e ranibizumab 

in i pazienti con AMD sono stati 

davvero notevoli e hanno portato alla 

progettazione di trial specifici per DME e 

PDR. Attualmente soltanto un trial prospettico, 

multicentrico, in doppio cieco, 

con range di dosaggio controllato, è stato 

effettuato su pazienti diabetici (54). In 

questo studio erano inclusi 172 pazienti 

con DME, i pazienti randomizzati per ricevere 

ripetute iniezioni di pegaptamib 

via intravitreale avevano risultati visivi 

migliori (P = 0.03), maggiori probabilità 

di riduzione dello spessore retinico (P = 

0.02), con minore necessità di ulteriori intervento 

col laser focale (P = 0.04) al follow-up 

(36 weeks) rispetto ai soggetti 

che ricevevano iniezioni di placebo per 

via intravitreale. L’analisi retrospettiva 

dei dati oftalmici di 16 pazienti con PDR 

mostrava anche una regressione della 

neovascolarizzazione (55). 


Studi non controllati che utilizzavano 

ranibizumab e bevacizumab hanno inoltre 

riscontrato una rapida regressione 

della neovascolarizzazione retinica, miglioramento 

dell’acutezza visiva e diminuzione 

dello spessore retinico nella 

DME, anche in coloro che non rispondevano 

al trattamento convenzionale 

(14,56). Tuttavia, la risposta al trattamento 

della DME mediante blocco del VEGF 

non è prolungata ed è soggetta a significativa 

variabilità. Ciò è in netto contrasto 

con la risposta rapida con neovascolarizzazione 

sia dell’iride che della retina in 

presenza di PDR e di neovascolarizzazione 

coroidale in caso di AMD umida (57). 

È interessante notare che quando si sono 

messi a confronto i risultati del trattamento 

della DME con bevacizumab per 

via intravitreale con quelli del cortisone 

intravitreale (acetonide triamcinolone), i 

risultati migliori riscontrati in termini di 

riduzione dello spessore foveale e migliore 

visione erano da attribuire al 

triamcinolone (58). In trial clinici prospettici 

si sta attualmente tentando di appurare 

quanto il blocco del VEGF risulti 

benefico per la DME. Oltre alla loro potenzialità 

come trattamenti isolati per 

PDR e DME, si è osservato che gli agenti 

anti-VEGF per via intravitreale, in particolare 

il bevacizumab, contribuiscono ad 

aumentare la risposta a breve termine alla 

fotocoagulazione panretinica nella 

PDR ad alto rischio, e sembrano inoltre 

efficaci e sicuri come trattamento coadiuvante 

per la vitrectomia in casi di PDR 

severa o emorragia vitreale (56). Ciò è 

spiegato dal fatto che gli agenti anti- 

VEGF intravitreali riducono neovascolarizzazione 

attiva ed emorragia vitreale, 

permettendo così una sicura ed efficiente 

fotocoagulazione panretinica o vitrectomia 

via pars plana, minimizzando allo 

stesso tempo i rischi di complicanze. L’aflibercept 

è stato recentemente testato in 

uno studio esplorativo eseguito su cinque 

pazienti con DME (59). In questo 

studio, somministrando una singola iniezione 

per via intravitreale, il Trap-Eye 

era ben tollerato e si osservava una preliminare 

evidenza di bioattività. Considerati 

nel complesso, tali promettenti risultati 

propongono un nuovo scenario per 

la gestione della retinopatia diabetica. 

Sono tuttavia necessari studi più estesi 

non solo sull’efficacia, ma anche sugli effetti 

indesiderati sistemici dei suddetti 

agenti sulla popolazione diabetica. 

È possibile che un farmaco con una 

più estesa e non specifica attività anti- 

VEGF, come gli inibitori pan-VEGF (ranibizumab, 

bevacizumab e aflibercept), 

possa avere maggiore efficacia rispetto a 

un farmaco come il pegaptamib, che ha 

target specifici come il VEGF 165 . A tal 

proposito, il pegaptamib è notevolmente 

meno efficace del ranibizumab nel trattamento 

della AMD. D’altra parte, dato 

che il VEGF 165 gioca un ruolo essenziale 

nella neovascolarizzazione patologica 

ma non fisiologica, il pegaptanib potrebbe 

rappresentare l’opzione migliore per 

evitare effetti indesiderati sistemici in pazienti 

diabetici. A lungo andare, inoltre, 

le iniezioni di inibitori pan-VEGF per via 

intravitreale potrebbero portare a neurodegenerazione 

retinica e ad un aumentato 

rischio di anomalie di circolo a livello 

coriocapillare (60). Resta ancora da dimostrare, 

da parte di specifici trial clinici, 

il vantaggio teorico del blocco selettivo 

del VEGF 165 da parte del pegaptamib 

in termini di effetti collaterali sia sistemici 

che locali. 

OSSERVAZIONI CONCLUSIVE 

E FUTURE RICERCHE 

Un attento controllo dei livelli glicemici 

e dell’ipertensione rimane l’elemento 

chiave per prevenire o arrestare la retinopatia 

diabetica. Tuttavia due farmaci (fenofibrato 

e candesartan), originariamente 

non disegnati per il trattamento della retinopatia 

diabetica, possono avere un ruolo 

nella sua gestione. Le informazioni tratte 

dai trial clinici indicano che nei pazienti 

diabetici normotesi il candesartan riduce 

l’incidenza della retinopatia diabetica in 

quelli con diabete di tipo 1 e favorisce la 

regressione della retinopatia diabetica solo 

in quelli con diabete di tipo 2 con retinopatia 

lieve. Il fenofibrato, invece, testato 

soltanto nel diabete di tipo 2, non modifica 

l’incidenza della retinopatia diabetica, 

ma rallenta la sua evoluzione, diminuendo 

in tal modo la necessità di trattamento 

laser sia nella DME che nella PDR. 

Tale effetto benefico non è correlato a variazioni 

dei livelli di lipidi sierici. Sarebbe 

dunque ragionevole raccomandare il candesartan 

per i pazienti con diabete di tipo 

1 (con o senza ipertensione) ad alto rischio 

di retinopatia diabetica e per i pazienti 

con diabete di tipo 2 con retinopatia 

lieve, mentre il fenofibrato sembra rappresentare 

una valida opzione per i pazienti 

con diabete di tipo 2 (con o senza 

dislipidemia) con retinopatia diabetica a 

vari stadi (da retinopatia diabetica lieve a 

retinopatia severa non proliferativa). Inoltre, 

i benefici mostrati dal fenofibrato e 

dal candesartan sulla retinopatia diabetica 

potrebbero essere considerati come un valore 

aggiunto nel trattamento di dislipidemia 

e ipertensione in pazienti diabetici. 

Nonostante ciò, i meccanismi mediante i 

quali il candesartan e, modo particolare, il 

fenofibrato esercitano la loro azione benefica 

vanno ancora chiariti prima di poter 


lanciare questi farmaci (da soli o in combinazione) 

come nuovi strumenti per il 

trattamento della retinopatia diabetica. 

Un’altra questione da chiarire, e per la 

quale saranno necessarie ulteriori ricerche, 

è se tali trattamenti possano essere 

somministrati in maniera topica, cioè direttamente 

nell’occhio, per poterne aumentare 

i benefici sulla retinopatia diabetica. 

In fasi avanzate della retinopatia diabetica, 

la somministrazione per via intravitreale 

di agenti anti-VEGF è attualmente 

effettuata da molti oftalmologi, nonostante 

non sia stata ancora ultimata la fase 

3 per dimostrarne efficacia e sicurezza. 

Ciò si deve ai notevoli risultati ottenuti 

sull’AMD umida e dei promettenti dati 

preliminari relativi alla retinopatia diabetica. 

L’iniezione per via intravitreale permette 

ai farmaci angiogenici di raggiungere 

efficacemente la retina, superando 

in teoria il problema del blocco sistemico 

dell’angiogenesi. Si tratta tuttatvia di un 

procedimento invasivo che può portare a 

complicanze come endoftalmite e distacco 

della retina, e che potrebbe avere effetti 

deleteri sulla parte di retina ancora 

sana. Ciò è di particolare importanza nei 

pazienti diabetici per i quali si ipotizza 

una somministrazione a lungo termine. 

A parte gli effetti indesiderati a livello locale, 

gli agenti anti-VEGF potrebbero 

produrre anche complicanze generalizzate 

per via della loro capacità di entrare 

nella circolazione sistemica. In alcuni 

trial clinici si sta valutando l’efficacia e la 

sicurezza degli agenti anti-VEGF per via 

intravitreale. Nel frattempo, onde minimizzare 

gli effetti sistemici indesiderati, 

sembra ragionevole evitare il trattamento 

a lungo termine con agenti anti-VEGF 

nei pazienti con ipertensione, proteinuria, 

insufficienza renale, malattia cardiovascolare 

e lesioni ai piedi con difficoltà 

di guarigione. 

In un futuro scenario sarà possibile 

utilizzare una combinazione di agenti 

anti-VEGF e fotocoagulazione laser, o 

una combinazione di agenti antiangiogenici 

mirati a fasi differenti della cascata 

angiogenica. Tale procedura avrebbe 

probabilmente maggiore successo rispetto 

ad un approccio specifico per singola 

molecola, permetterebbe una diminuzione 

della frequenza dei dosaggi e ridurrebbe 

gli effetti indesiderati. Sebbene sia 

prematuro in questa fase suggerire tali 

trattamenti, sarà bene studiarli attentamente, 

perché potrebbero portare a nuove, 

migliori strategie per il trattamento 

della retinopatia diabetica. Va tuttavia 

sottolineato che, attualmente, le pietre 

miliari nel trattamento della retinopatia 

diabetica sono ottimizzazione dei livelli 

glicemici, abbassamento della pressione, 

e regolare screening del fundus. 



In conclusione, fenofibrato, candesartan 

e agenti anti-VEGF appartengono alla 

schiera dei farmaci utilizzati nel trattamento 

della retinopatia diabetica. Oftalmologi 

e medici che hanno in cura pazienti 

diabetici dovrebbero tener conto 

della potenziale utilità di questi farmaci, 

e contribuire non solo a future ricerche, 

ma anche a stabilire delle linee guida che 

possano prevedere l’utilizzo di questi 

trattamenti per la retinopatia diabetica. È 

necessaria un’azione coordinata, con 

competenze diverse, per ridurre la gravità 

e migliorare gli esiti clinici di questa 

devastante complicanza del diabete. 

Bibliografia 

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Diabetes Care 

edizione italiana 

DIRETTORE SCIENTIFICO ED EDITORIALE 

Prof. Domenico Cucinotta 

DIRETTORE DEL DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA - UNIVERSITÀ DI MESSINA 

DIRETTORE RESPONSABILE 

Riccardo Bonaventura 

Registrato Tribunale Milano 28.09.1999 n. 607 

Stampato da: 

per: 

Rino Labate 

e d i t o r e 

With permission from Diabetes Care. Copyright © 2002 by American Diabetes Association, 

Inc. The American Diabetes Association takes no responsability for the accuracy 

of the translation from English. 

Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo 

(compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono vietati. 

Periodico associato all’USPI 

Traduzioni: Roberto Ricciardi 

In redazione: Barbara Labate e Luigi Fedele 

In copertina : Antica pianta di Messina, Urbs Messana , sec. XVIII 

(olio su rame con cornice dorata) - Autore ignoto 

DIABETES CARE, AUGUST 2009 2008 

75

Rino Labate 

e d i t o r e 

Via Pietro Castelli, pal. ILES - 98122 Messina 

corrispondenza: Viale P. Umberto, 101/A 

cell. 347/4194987 

E-mail: labate@eniware.it 

Stampato nel mese di Gennaio 2010 da: 

OFFICINA GRAFICA srl - Via Matteotti, 4 

89018 Villa San Giovanni (RC) 

Tel. 0965.752886 - e-mail: ofgraf@tin.it 

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Num. 37 - Febbraio 2010 - Infodiabetes.it

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