Patologia del sistema nervoso centrale (e amiloidosi)

Patologia del sistema nervoso
centrale
(e amiloidosi)
Principali aspetti

Cellule del sistema nervoso centrale
Neuroni
Variabili per struttura e dimensioni all’interno del SNC, e anche in
singole aree, le caratteristiche ultrastrutturali comuni includono
microtubuli, neurofilamenti, Golgi, e RER; gli assoni hanno lunghezza
variabile, da alcune centinaia di micron fino a 1 m .
Glia: le cellule della glia hanno interazioni metaboliche e strutturali con
i neuroni (processi dendritici e assonali), e svolgono un ruolo importante
nella riparazione del danno, risposta infiammatoria, bilancio idrico, e nel
metabolismo energetico. E’ distinta in:
-Macroglia(astrociti, oligodendrociti, ependima)
- Microglia
In diverse aree del cervello sono state descritte popolazioni di cellule staminali.

Astrociti
Macroglia
Cellule a forma stellata, con processi
indirizzati verso le sinapsi (funzioni
metaboliche/elettriche), e i capillari
(funzioni di barriera e di controllo del
passaggio di molecole). Sono le
principali cellule responsabili dei
processi riparativi e cicatriziali del
tessuto nervoso.
Oligodendrociti
I loro processi citoplasmatici avvolgono
gli assoni e formano la mielina
(analogamente alle cellule di Schwann
del SNP). Sono le cellule danneggiate
nelle malattie demielinizzanti acquisite
(sclerosi multipla).
Cellule ependimali
Cellule di rivestimento del sistema
ventricolare.
Microglia
Macrofagi residenti del SNC.

Patologia cellulare del sistema nervoso centrale
Reazione dei neuroni al danno
- Danno neuronale acuto: ipossia/ischemia, ed altri danni acuti
determinano la morte dei neuroni coinvolti.
- Danno neuronale subacuto e cronico (degenerazione): morte
neuronale in corso di malattie croniche progressive, caratterizzate da
gliosi reattiva.
Reazione degli astrociti al danno
- Gliosi: ipertrofia e iperplasia degli astrociti, è la manifestazione più
comune di danno (di qualunque natura) al SNC.

Malattie demielinizzanti del SNC
Patologie acquisite caratterizzate da danno della mielina con relativo risparmio dell’assone,
caratterizzate clinicamente per gli effetti sulla trasmissione dell’impulso elettrico lungo
l’assone, e per il danno assonale secondario.
SCLEROSI MULTIPLA
Caratteri generali: Malattia demielinizzante autoimmunitaria, con
deficit neurologici causati da alterazioni focali della sostanza
bianca. La malattia evolve in forma recidivante-remittente, con
deficit neurologici che durano per vari periodi di tempo seguiti da
recupero graduale e parziale. La frequenza delle recidive tende a
diminuire col tempo, ma c’è un peggioramento neurologico
costante nella maggior parte dei casi.
Patogenesi: Le lesioni sono dovute a risposta immunitaria
cellulare contro componenti della guaina mielinica. Cellule TCD4+
riconoscono autoAg della mielina, e attivano macrofagi, che
danneggiano la mielina. Sono presenti anche Ab con vari bersagli.
Quadri clinici vari
- Coinvolgimento del nervo ottico, e deficit visivo monolaterale
(dolore oculare e offuscamento della vista)
- Coinvolgimento del tronco, deficit dei nervi cranici, atassia
(disturbo della deambulazione, con andatura oscillante), nistagmo;
- Coinvolgimento del midollo: sindromi motorie e sensitive del
tronco e degli arti, spasticità, deficit del controllo volontario della
minzione.

Malattie degenerative
Caratteri generali: Malattie della sostanza grigia, caratterizzate da
perdita di neuroni e modificazioni secondarie della sostanza bianca. La
perdita neuronale riguarda uno o più gruppi di neuroni, e le malattie
insorgono in assenza di chiari eventi scatenanti.
In alcuni casi, le malattie interessano prevalentemente la corteccia
(Alzheimer); in altri sono interessate aree sottocorticali (tremore e
discinesie).
Patogenesi: formazione di aggregati proteici resistenti alla
degradazione da parte del sistema ubiquitino-proteasomico.
La causa dell’aggregazione proteica è diversa, a seconda della malattia:
- m. di Huntington (proteina mutata)
- m. di Alzheimer (alterazione di un peptide che deriva da un precursore
più grande)
- m. di Parkinson sporadico (alterazione di una normale proteina)

Malattia di Alzheimer
Più comune causa di demenza (perdita delle
funzioni cognitive indipendente dallo stato
di coscienza) dell’anziano.
Inizia con lievi alterazioni, e con disturbi
dell’umore e del comportamento, seguiti da
disorientamento progressivo, perdita della
memoria e afasia. In capo a 5-10 anni, grave
disabilità con mutismo e immobilità.
Patogenesi
Legata alle proprietà del peptide Aβ, che si
aggrega, resiste alla degradazione, attiva la
risposta di astrociti e microglia, e può
essere direttamente neurotossico. I peptidi
Aβ derivano dalla processazione di PPA
(proteina precursore dell’amiloide), una
proteina della superficie cellulare con
funzione incerta.
Dalla PPA internalizzata possono generarsi
peptidi Aβ che si organizzano in fibrille di
amiloide (così chiamata per le affinità
tintoriali).
Raggrinzimento della corteccia, particolarmente
dell’ippocampo, e dilatazione dei ventricoli.

Produzione dell’amiloide nel morbo di Alzheimer. La proteina transmembrana
precursore dell’amiloide (APP) ha siti di taglio per tre diversi enzimi (α-, β- e γsecretasi).
Il dominio Aβ include una parte extracellulare e una parte
transmembrana. Quando APP è tagliata da α-secretasi (B), il taglio successivo da
parte di γ-secretasi non produce Aβ. Al contrario, il taglio di β-secretasi seguito da
quello di γ-secretasi (C) produce Aβ, che aggrega in forma fibrillare.

Amiloidosi
Grave condizione morbosa caratterizzata dalla presenza di una
sostanza proteica anomala (amiloide) depositata fra le cellule
in vari organi e tessuti, responsabile di diversi quadri clinici.
L’ amiloide è una sostanza extracellulare eosinofila che
accumulandosi progressivamente invade le cellule vicine e ne
provoca l’atrofia.
Ci sono diverse varietà di amiloide (tre forme maggiori, e
molte minori) che si formano con meccanismi patogenetici
diversi, per cui l’amiloidosi non è una singola malattia con
localizzazioni diverse, ma diverse malattie che hanno in comune
il deposito di proteine di aspetto simile (ma di natura chimica
diversa).

Natura fisica e chimica dell’amiloide
Natura fisica: fibrille non ramificate di lunghezza variabile e diametro ~ 10 nm e
conformazione a β foglietti incrociati.
Natura chimica: fibrille proteiche, 95%; Componente sierica P e altre
glicoproteine, 5% .
Le tre più frequenti forme di amiloide sono:
(1) Amiloide AL (catena leggera di amiloide), contiene catene leggere di Ig o loro
frammenti, prodotta da PC in associazione a proliferazione monoclonale.
(2) Amiloide AA (amiloide-associata), singola proteina non Ig di 76 aa, deriva da un
precursore sierico sintetizzato dal fegato (SAA, serum-associated amyloid) che
circola in associazione a lipoproteine.
(3) Amiloide Aβ, riscontrata nelle lesioni cerebrali dell’Alzheimer (deriva da una
glicoproteina transmembrana)
Altre proteine che è possibile trovare nei depositi di amiloide
* Transtiretina (TRR), proteina plasmatica che lega e trasporta tiroxina e retinolo;
la forma riscontrata nell’amiloide ha mutazioni.
* β-microglobulina, normale proteina plasmatica, e componente MHC classe I;
riscontrata nell’amiloidosi di Px in dialisi a lungo termine.

1. Amiloidosi sistemica (coinvolge diversi organi e apparati)
1.1. Amiloidosi primaria (associata a specifiche malattie di cellule immunitarie)
Amiloidosi AL, appare nel 10% di Px con mieloma multiplo; nei casi restanti si
riscontra un lieve aumento delle PC midollari.
1.2. Amiloidosi secondaria (complicazione di una patologia cronica,
infiammatoria o degenerativa)
Amiloidosi AA, secondaria a patologie infiammatorie (artrite reumatoide, m. di
Crohn, tubercolosi).
2. Amiloidosi localizzata
Classificazione dell’amiloidosi
(combinata biochimico-clinica)
2.1. amiloidosi endocrina (tumori della tiroide, pancreas, surrene)
2.2. amiloidosi senile (principalmente a localizzazione cardiaca)

Meccanismi patogenetici dell’amiloidosi
L’amiloidosi consiste in un anomalo assemblaggio di proteine,
depositate in forma fibrillare negli spazi extracellulari.
Ci sono due principali categorie di proteine che si assemblano in
sostanza amiloide:
1) Proteine normali, capaci intrinsecamente di assemblarsi in
fibrille, prodotte in eccesso.
2) Proteine mutate, strutturalmente inclini ad aggregarsi.
Normalmente le proteine che presentano anomalie di
assemblaggio sono degradate dal sistema proteasomico
(all’interno delle cellule), e dai macrofagi (all’esterno delle
cellule). Apparentemente, nell’amiloidosi, i meccanismi di
controllo non funzionano in modo adeguato.

Possibile patogenesi delle principali forme di amiloide

Caratteristiche patologiche
In generale, gli organi coinvolti si presentano aumentati di volume e
più consistenti.
Rene: depositi glomerulari, interstiziali, e vascolari; col tempo, tutto
il lume glomerulare è coinvolto (clinica: proteinuria e sindrome
nefrosica).
Milza: depositi follicolari, oppure sinusoidale.
Fegato: spazio di Disse, poi sinusoidi e cellule di Kupffer.
Cuore: focolai intramiocardici e subendocardici (clinica: disturbi della
conduzione).