appunti di anatomia patologica ii - mediciunisa.it

mediciunisa.it

appunti di anatomia patologica ii - mediciunisa.it

VASI SANGUIGNI

La morbilità e la mortalità dovute alle malattie delle arterie sono superiori a quelle di qualsiasi altra

malattia umana. Le alterazioni vascolari causano malattie attraverso due principali meccanismi:

- Restringendo o ostruendo completamente il lume di un vaso;

- Indebolimento delle pareti.

Le strutture arteriose sono colpite dalle seguenti malattie:

- Anomalie congenite: emangiomi, fistole arterovenose, coartazione dell’aorta, aneurisma a

barca congenito del poligono del Willis;

- Malattia arteriosa cronica (detta anche arteriosclerosi): aterosclerosi, arteriolosclerosi,

calcificazione;

- Vasculiti;

- Aneurismi.

FISTOLE

La fistola arterovenosa è una comunicazione anomala fra una arteria e la vena satellite di essa.

Può insorgere come un difetto di sviluppo congenito o come conseguenza della rottura di un

aneurisma in una vena vicina, come conseguenza di un trauma penetrante o della necrosi

infiammatoria che si crea fra vasi vicini.

La comunicazione può essere un vero e proprio tratto di vaso oppure un sacco aneurismatico. Può

essere anche formata da un trombo organizzato con un canale centrale.

Il rischio è la rottura e le emorragie conseguenti, oppure, a lungo termine, il sovraccarico del cuore

destro con sviluppo di insufficienza cardiaca ad alta gittata.

ARTERIOSCLEROSI

Per arteriosclerosi, letteralmente indurimento delle pareti, si intende l’ispessimento e la perdidi

elasticità delle pareti arteriose. L’arteriosclerosi comprende tre condizioni. La prima di queste

condizioni in ordine di importanza è l’Aterosclerosi. Le altre due condizioni sono molto meno

frequenti e ci limitiamo qui a ricordarle:

- Sclerosi calcifica mediale di Monckeberg: caratterizzata dalla calcificazione delle arterie

muscolari in individui con oltre 50 anni. Queste calcificazioni, che a volte possono

addirittura ossificare, si localizzano nella media e formano dei sottili anelli trasversali.

Possono essere palpati come noduli oppure identificati radiologicamente. Questa malattia

ha una rilevanza clinica assai modesta;


- Arteriolosclerosi: malattia delle arterie di piccolo calibro, associata frequentemente con

l’ipertensione e il diabete mellito. Si tratta qui invece di patologie dal significato importante

perché sono alla base di molti danni associati alle due malattie maggiori.

ATEROSCLEROSI

È una patologia degenerativo-infiammatoria che colpisce i vasi arteriosi. Facciamo dei piccoli

richiami anatomici: i vasi si distinguono in arteriosi, venosi e linfatici. Le arterie sono dotate di

un'intima, di una media e di una avventizia. L'intima è fatta da endotelio che può essere continuo o

fenestrato, e l'endotelio è il minimo comune denominatore di tutti i vasi. Le arterie e le arteriole

avranno una parete di calibro maggiore che comprende una media, che può essere elastica,

soprattutto nelle grandi arterie come l'aorta, o muscolare nelle arterie medie e nelle arteriole.

L'avventizia è costituita da connettivo e fibroblasti.

Le cellule endoteliali sono delle cellule piatte, di rivestimento, dotate di ampi citoplasmi e nuclei di

piccole dimensioni. Contengono granuli in cui sono immagazzinati fattori necessari per la

coagulazione, detti granuli di Weiber-Palade, che si possono osservare a livello ultrastrutturale al

microscopio elettronico. Funzionano come barriera, producono fattori anticoagulanti e

antitrombotici, funzionano nell'attivazione del plasminogeno, possono produrre matrice

extracellulare, controllano il flusso anche a livello di vasi attraverso dei mediatori come endoteline

e prostacicline, regolano i meccanismi infiammatori e immunitari, producono molecole di adesione

e antigeni di istocompatibilità, producono fattori regolatori di crescita, quindi svolgono funzioni

globali e complesse che vanno oltre il semplice rivestimento meccanico dei vasi.

Le cellule muscolari lisce, invece, rispondono a mediatori fisiologici e farmacologici, possono

proliferare, producono matrice extracellulare, la proliferazione è regolata da vari fattori (piastrinici,

endoteliali, fibroblastici), c'è un'interazione diretta e continua tra contenente e contenuto, cioè tra

sangue e vasi. I fattori inibitori sono: eparan solfato, NO, INF-γ.

Parliamo adesso dell'aterosclerosi. Letteralmente significa indurimento delle arterie. Nel mondo

occidentale è la prima causa di morbilità e decessi, perché l'aterosclerosi è alla base di una serie

di patologie ischemiche:

- infarto del miocardio;

- infarto cerebrale;

- aneurisma dell'aorta;

- gangrena degli arti inferiori;

- occlusione dell'arteria mesenterica con patologia ischemica intestinale;

- patologia ischemica renale.

Quindi l'infarto del miocardio è il paradigma della patologia causata dall'arteriosclerosi, ma non

l'unica. I vasi maggiormente colpiti sono le arterie di grosso e medio calibro, chi in ragione del


danno che si può instaurare possono essere responsabili del danno ischemico agli organi che da

esse sono irrorati. In genere la patologia colpisce più frequentemente le arterie elastiche.

Esistono tre varianti morfologiche di aterosclerosi:

- aterosclerosi, che è quella che grosso modo abbiamo descritto, caratterizzata dalla

formazione di un ateroma;

- sclerosi calcifica della media o malattia di Monkenberg, che è una patologia aterosclerotica

che più frequentemente si verifica negli animali, soprattutto nei cani, ma nella donna si può

osservare a livello uterino, a carico delle arterie uterine;

- arteriolosclerosi, che è un ispessimento con proliferazione fibrobrovascolare delle piccole

arterie.

Queste tre varianti possono presentarsi sia singolarmente, sia in maniera associata, ma tra le tre

forme l'aterosclerosi e quella più comunemente osservata.

EZIOLOGIA

I fattori di rischio accertati per l’aterosclerosi sono probabilmente solo una parte delle condizioni

realmente implicate. Tra questi si ricorda:

- Fattori raziali e genetici: è esperienza comune la presenza di una familiarità nelle malattie

cardiocircolatiorie. Predisposizione ereditaria all’aterosclerosi è data da numerose patologie

come il diabete, l’ipertensione e l’ipercolesterolemia familiare. Man mano che si accrescono

le conoscenze sul meccanismo molecolare della patogenesi delle placche lipidiche,

aumentano anche i geni possibilmente implicati nell’origine della malattia. Ad esempio gli

africani hanno le strie lipidiche, ma esse non progrediscono alla creazione di un cuscinetto

miointimale, probabilmente per diversa costituzione delle cellule miointimali;

- Età: la malattia si sviluppa a partire dai 15-20 anni e aumenta ogni decade il rischio di

complicazione ischemica fino ad età avanzata;

- Sesso: a causa della protezione da parte degli estrogeni, le donne hanno un rischio di 1/5

di quello dei maschi nell’età compresa fra 35 e 55 anni. Questo rischio si uniforma a quello

degli uomini attorno ai 60-70 anni;

- Iperlipidemia: importante la colesterolemia, mentre i trigliceridi giocano un ruolo minore.

L’associazione fra malattia e alti livelli di LDL è giustificata dal loro ruolo patogenetico,

mentre il colesterolo HDL svolge un ruolo realmente protettivo probabilmente anche perché

asporta lipidi persino dagli ateromi già formati. Le varie dislipoproteinemie sono un fattore

di rischio. Per quanto riguarda le interazioni tra aterosclerosi ed iperlipidemia ci sono dati

clinici, sperimentali, epidemiologici, che ne attestano sicuramente la relazione; per esempio

sappiamo che l’aterosclerosi può essere indotta sperimentalmente sottoponendo cavie a

diete ricche di colesterolo e l'aterosclerosi prematura si osserva in genere in pazienti con


disturbi genetici del metabolismo dei lipidi, e sappiamo che gli elevati livelli di lipoproteine a

bassa densità (LDL) si associano significativamente al aterosclerosi, mentre elevati livelli di

HDL sono inversamente correlati al rischio di insorgenza di aterosclerosi. Elevati livelli

serici di LDL (low density lipoprotein), ma anche di VLDL e colesterolo si associano

significativamente ad aterosclerosi. Viceversa elevati valori di HDL (high density

lipoprotein) sono inversamente correlate al rischio di insorgenza di aterosclerosi.

- Ipertensione: è forse il maggior fattore di rischio per l’aterosclerosi, e dopo i 45 anni di età

supera di gran lunga il ruolo del colesterolo. Risulta da studi recenti un danno indipendente

provocato sia dalla sistolica che dalla diastolica elevate;

- Fumo di sigaretta: grave fattore di rischio legato al danno endoteliale, alla diminuzione della

sintesi del NO e all’aumento del colesterolo LDL;

- Diabete mellito: ipercolesterolemia, microangiopatia e ipertensione sono regali della

malattia diabetica. I danni principali si hanno a carico degli arti inferiori dove l’aumento della

gangrena secca è di circa 100 volte rispetto ai non diabetici;

- Omocisteina plasmatica: l’epidemiologia lo ha considerato un fattore di rischio indipendente

già dal 1960 quando si trova a concentrazioni maggiori di 100 uMol/l, oggi si sa che

produce radicali dell’ossigeno responsabili di danno endoteliale. Può essere aumentata

dalla carenza di folati e di vitamina B6 e B12;

- Fattori che agiscono sull’emostasi e sulla coagulazione. Si tratta essenzialmente

dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) e della lipoproteina Lp(a). Il primo

agisce inibendo la fibrinolisi, mentre la seconda agisce con un meccanismo molto simile,

essendo strutturalmente correlata al PAI;

- Fattori di rischio emergenti: sono definiti così quei fattori di rischio non precedentemente

considerati nella definizione di rischio globale. Si tratta di fattori molto individuali, come lo

stress, l’obesità, l’attività fisica e la dieta, che una volta considerati hanno messo in luce

come la presenza di fattori di rischio sommersi fosse alla base di errori nella valutazione

epidemiologica della malattia.

Due fattori di rischio presenti in concomitanza presentano il fenomeno del sinergismo.

PATOGENESI E SVILUPPO DELLE LESIONI INTIMALI

La patogenesi è legata a 2 ipotesi patogenetiche fondamentali:

- una proliferazione dell'intima in risposta all'infiltrazione dal flusso ematico di proteine e lipidi

plasmatici e deposito di questi nel sottoendotelio (ipotesi meccanica);

- danno endoteliale determinato da un'aumentata permeabilità dell’endotelio per permettere

il passaggio di elementi infiammatori (ipotesi infiammatoria).

La lesione fondamentale della malattia, è costituito da una placca localizzata e rilevata situata

nell’intima e dotata di un centro lipidico e di un cappuccio fibroso che lo riveste. Gli ateromi hanno


dapprima distribuzione focale poi giungono ad interessare tutta la circonferenza delle arterie più

severamente colpite.

Le placche si accrescono ed invadono progressivamente il lume dell’arteria estendendosi anche

nella tonaca media sottostante.

Il primo momento patogenetico della formazione della placca è dato dalla produzione di una stria

lipidica, ossia un accumulo di lipidi nel contesto dell’intima dell’arteria, sottoforma di LDL. I

meccanismi che permettono questo accumulo sono di natura endoteliale e di natura lipoproteica

insieme:

- Danneggiamento della superficie endoteliale: in queste aree danneggiate vengono esposti

proteoglicani sotto-endoteliali che si fissano alle proteine di superficie delle LDL;

- Aumento della componente di proteoglicani che legano le LDL: eccesso di eparnsolfato;

- Perossidazione delle LDL;

- Glicazione non enzimatica delle LDL: nei soggetti diabetici il glucosio circolante si può

sostituire alle proteine delle LDL.

Le LDL così modificate, e l’aumento delle strutture chimiche che le legano, sono così responsabili

dell’accumulo di lipidi.

Il secondo momento patogenetico, che si identifica con la comparsa nel luogo della lesione delle

cosiddette cellule schiumose, è prodotto dal richiamo dal circolo di macrofagi e di linfociti (monociti

ematici). Questo dipende molto probabilmente dalla presenza, nella struttura proteica delle LDL, di

molecole in grado di aumentare l’espressione delle V-CAM nelle cellule endoteliali, e la produzione

di citochine.

Esiste anche una affascinante spiegazione sul perché le lesioni si localizzano preferenzialmente

alle biforcazioni delle grosse arterie: in queste aree vige un regime di flusso turbolento, e si è

scoperto che il flusso laminare inibisce l’espressione delle CAM, attraverso una maggior induzione

della NOS e quindi dell’ossido nitrico, che ai bassi livelli prodotti protegge l’endotelio, anche

limitando la chemiotassi infiammatoria.

Le cellule richiamate si infiltrano nell’intima, dove cercano di svolgere un ruolo protettivo,

accumulando lipidi e trasformandosi in cellule schiumose, attratti dalle componenti proteiche

modificate delle LDL. Alcuni di questi riescono ad allontanarsi e a sottrarre lipidi dalla placca. Il

destino della lesione dipende dalla potenza di questo meccanismo protettivo in relazione

all’ingresso di lipoproteine che si verifica nella placca stessa. È questo il principale motivo della

maggior resistenza delle donne all’aterosclerosi a parità di fattori di rischio.


Altro meccanismo che permette l’attivazione delle fasi successive è l’adesione piastrinica ad aree

di denudazione endoteliale, quando presenti, o ai monociti stessi. Le piastrine producono

anch’esse citochine e fattori di crescita.

La presenza dei macrofagi nella lesione ha come effetto la produzione di citochine che stimolano

la proliferazione di miociti e di fibroblasti. Queste due linee cellulari che aumentano nella placca ne

condizionano il successivo sviluppo. Inoltre fin dalle prime fasi della formazione di cellule

schiumose i macrofagi iniziano a subire processi di apoptosi nel contesto della placca, producendo

in essa una zona centrale di necrosi che caratterizzerà poi le lesioni in stadi più avanzati.

La crescita della cellule muscolari nel contesto della placca non avviene in tutte le strie lipidiche, e

quindi alcune di esse progrediscono alle fasi più avanzate della placca, altre no. Questo fatto

assume particolare rilievo anche nel differenziare popolazioni a rischio da popolazioni

relativamente protette dall’aterosclerosi (come gli africani) che non progrediscono alle lesioni

avanzate.

Le miocellule crescendo e soprattutto migrando nel contesto della placca (sotto lo stimolo delle

citochine dei leucociti e dell’endotelio attivati) provocano il primo vero ispessimento significativo

della placca, che prende il nome di cuscinetto miointimale. Queste cellule comprimono la media, e

cominciano a produrre tutti i fattori caratteristici del connettivo fibroso.

Infine, la produzione di collagene fornisce alla placca un rivestimento fibroso duro e bianco (placca

fibrolipidica). Nel contesto di questa lesione avanzata, si ha un nucleo centrale di necrosi esteso.

La proliferazione cellulare è ridotta, anche a causa del prevalere del connettivo e della secrezione

di citochine apoptotiche come l’INF-. Fondamentale per lo sviluppo della lesione e per la sua

complicazione è la presenza di una rete di microvasi che si forma a partire dai vasa-vasorum in

corrispondenza della placca. Da questi vasi arriva anche una componente piastrinica che produce

trombina nel contesto dell’ateroma. Tale produzione provoca l’attivazione delle cellule muscolari e

dei fibroblasti e promuove la genesi della placca fibrosa.

L’attuale teoria patogenetica che va per la maggiore unifica le due teorie precedenti (quella della

proliferazione delle cellule intimali e quella della genesi dalla placca dalla formazione di trombi) e si

chiama ipotesi della risposta cellulare al danno, che considera l’aterosclerosi come una reazione

infiammatoria della parete arteriosa al danno endoteliale.

Si ritiene sempre di più che il danno endoteliale sia almeno inizialmente di ordine funzionale e non

necessariamente morfologico, e consista in una aumentata espressione di fattori di adesione

molecolare e in una aumentata permeabilità.


Questo porta all’insudazione lipidica, naturalmente molto più frequente e grave in seguito alla

presenza di ipercolesterolemia, ipertensione, stimoli nocivi all’endotelio (fumo di sigaretta, alcool,

ipossia, omocisteina).

Si tenga presente che il semplice aumento delle CAM può provocare l’adesione dei monociti, i

quali a loro volta fagocitano le LDL presenti nel sangue e promuovono un meccanismo a catena in

cui la presenza di lipidi chiama altri macrofagi e così via.

L’iperlipoproteinemia da sola produce comunque aumento del danno endoteliale (attraverso

l’aumento di radicali liberi e lo stress ossidativo). Queste, provocando direttamente l’accumulo di

macrofagi e danneggiando l’endotelio, favorendo quindi l’inserimento di altre cellule monocitiche,

provocano una attivazione dei macrofagi con produzione di radicali liberi, che promuovono la

trasformazione ossidativa delle LDL. Le LDL ossidate, prodotte con questo meccanismo di

autocatalisi ma anche con altri danni (come il fumo di sigaretta), provocano anche altri danni:

- Si fagocitano più facilmente da parte dei macrofagi;

- Sono chemiotattiche per i monociti circolanti;

- Inducono CAM;

- Inibiscono la motilità dei macrofagi;

- Stimolano il rilascio di fattori di crescita;

- Sono citotossiche per le cellule endoteliali;

- Sono immunogene.

I macrofagi provocano danno ossidativo sull’intima, sull’endotelio e sulle LDL stesse (che

diventano LDL ossidate), e poi produzione di fattori chemiotattici e di fattori di crescita per le cellule

muscolari lisce e di fibroblasti.

All’inizio comunque il danno è sostenuto dall’ipercolesterolemia e dall’ossidazione delle LDL, ed è

questo che permette la migrazione dei macrofagi e la loro trasformazione come cellule schiumose.

In questa fase infatti le strie lipidiche che si formano sono considerate reversibili se si riduce la

colesterolemia, mentre in seguito non è più così.

Il ruolo della proliferazione delle cellule muscolari lisce è essenzialmente quello di produrre una

crescita fibrosa, e trasformare un ateroma lipidico in una placca fibrolipidica. In questo contesto

diventa importante la produzione e la responsività di queste cellule agli adatti fattori di crescita e ai

fattori inibitori. Questo può essere il motivo per cui gli africani non progrediscono a lesioni

fibrolipidiche. Queste cellule inoltre sono monoclonali nel luogo di proliferazione, e questo fa

pensare che il ruolo della loro crescita sia decisamente importante anche indipendentemente dalla

presenza di una insudazione lipidica e di fattori di crescita.

Sicuramente alla base di tutto il meccanismo patogenetico, o in via primaria o per meccanismi

infiammatori, c'è un danno all'endotelio, determinato dall'iperlipidemia o dall'ipertensione o dal


fumo o daai

3 fattori insieme. Ma M altri fattoori

concorro ono a determinare

il ddanno

atero osclerotico, ,

sicuramente

macrofagi

e linfocit ti T. C'è anncora

da co onsiderare la migrazioone

e la pro oliferazionee

delle cellule

muscolarri

lisce, l'iperlipidemia

e la trombos si, ma riparleremo

succcessivamen

nte.

MORFOLOOGIA

Dobbiamo parlare delle

lesioni fo ondamentali

dell'ateros sclerosi:

- stria

lipidica;

- placca

fibrosa;

- placca

ateromasica;

- lesiioni

compliccata.

In po osizione su ubendotelialle,

il primo o strato traa

l'endo otelio e la parete p elasttica

è prese ente questoo

strato o costituito da singoli iistiociti

che fagocitanoo

il gra asso. A più forte ingraandimento

si s vedono i

nucle ei delle cellule c enddoteliali,

che c hannoo

qualc che deficit funzionale e per aver permessoo

l'infiltrazione

di lipidi, ma ccontinua

a manteneree

dal punto p di vista

macrosccopico

e microscopicoo

la su ua integrità,

per cui nella fase della striaa

lipidica e ddella

placca fibrosa abb biamo l'endotelio

ancora

integro, che c ricopre perfettame ente il vaso. .

A volte l'acccumulo

auumenta

e in n alcune sittuazioni

si può vedere e non più 1 singolo strato

ma unn

accumulo ddi

istiociti immposizione

subendotelliale.

L'evoluzionne

morfologgica

e patogenetica

di questo pro ocesso, si va v quindi dda

singoli macrofagi, m a

stria lipidicche

(visibili anche ad occhio o nudoo),

fino all'a accumulo di

lipidi in poosizione

ex xtracellularee

nelle fasi più tardivee.

A un certo

punto qquesto

mat teriale di accumulo

sii

crea un suo s spazioo

all'interno ddella

paretee.

Que esta è la a situazioone

immediatamentee

succ cessiva, in cui non si i sa se si tratta t di unn

cont tinuo accum mulo di lipiddi

oppure della d lisi deii

mac crofagi fag gocitanti, cche

deter rmina unaa

liber razione di questo q mateeriale,

ma nello n spazioo

sube endoteliale, , e in alcunii

casi anche e all'internoo

della a parete stessa, s avreemo

un ac ccumulo dii

lipid di liberi e di d cristalli ccolesterinic

ci; come inn

questa

immag gine in cuui

questa specie dii

spic cchietti che vedete sonno

cristalli colesterinici,

,


che sono sstati

solubilizzati

dal so olvente utilizzzato

per pr reparare isto ologicamennte

il campio one, per cuii

lasciano quuesto

spazio

virtuale vuoto

dove eera

evidente emente inca astrato primma

il coleste erolo.

A questo ppunto

si è fformata

la placca p ateroomasica

ve era e propria.

L'ateromma

è quello che potetee

vedere è inn

questa seezione

di aorta.

Tutto quessto

accumuulo

lipidi nel llo spessoree

della parete,

macrof fagi, sovrappposizioni

di d processoo

infiammatoorio,

fibrosi successiv va, avviene a discapit to dei lume

del vasoo.

In effetti una dellee

conseguennze

è la riduuzione

del calibro c del vvaso,

anche e se l'endote elio è integrro.

In alcuni ccasi

le alterrazioni

anat tomiche detterminate

dall'ateroscl

d erosi possoono

portare e addiritturaa

ad alteraziione

nella ccontinuità

della d parete stessa e quindi q a fiss surazione; pperché

una a delle altree

cose che vi avevo ddetto

preced dentementee

è che alla

liberazione

di lipidi liberi all'in nterno dellaa

parete, connseguono

pprocessi

nec crotici ma aanche

infiam mmatori, per

cui il mecccanismo

div venta auto-

perpetuanttesi

e auto-ddegenerant

te.

Ci sono dei

fattori chhe

concorro ono all'insoorgenza

dell'ateroscler

rosi, uno tra ra i più imp portanti è ill

diabete che

si associaa

a danno vascolare v neella

maggio or parte dei casi.

Tra i vasi più colpiti ci sono quelli

di meedio

calibro o: le carotid di, con tuttii

i rischi ch he ciò puòò

comportaree,

vasi cereebrali,

arteria

poplitea mmedia

con tutta t la pato ologia ischeemica

dell'arto

inferioree

fino ad arriivare

alla gaangrena.

A livello ceerebrale,

veediamo

dall'immagine

un reperto autoptico di d encefalo ddi

un sogge etto che haa

sofferto crronicamentee

di aterosc clerosi, è rridotto

di vo olume, le circonvoluzio

c oni sono ridotte

e c'èè

un'area ceentrale

emoorragica

a livello

della scissura. Qui Q vedete sempre deggli

esempi autoptici dii

atrofie cereebrali

da atterosclerosi;

se compaarate

un enc cefalo norm male e uno aterosclero otico vedetee


che le circconvoluzionni

sono mol lto più approfondite.

Infatti

possiamo

averee

due tipi di

danno: laa

riduzione gglobale

del nostro pat trimonio cellulare,

in termini

di riduzione

siaa

cellule de ella glia siaa

neuronali, oppure posssiamo

ave ere degli eppisodi

acuti in cui abbiamo

un daanno

ischem mico focale, ,

ma di quessto

(stroke) parleremo nell'ambito del sistema a nervoso centrale. c

Le placchee

inizialmennte

hanno distribuzionee

focale, ma a con la pro ogressione della malattia

arrivanoo

ad assumeere

un aspeetto

decisam mente diffusso

ed invado ono tutto il lume

dell’arrteria.

Nelle arterie

piccole,

provocano

quindi oostruzione

al flusso e ischemia a valle (c come nellee

coronarie o nei vasi cerebrali) nella arteriie

grandi, invece, i dist truggono laa

parete e provocanoo

aneurismi, dilatazionii

e trombosi,

oppure distaccano o dal loro contesto frrammenti

di d materialee

friabile chee

si disloca lungo il per rcorso a vallle

della zon na colpita.

Strie lipiddiche:

Sonoo

lesioni pr recoci che nnon

sporgo ono nel lum me in manieera

significa ativa e nonn

danno distturbi

di flussso

ematico o, ma sonoo

considera ati i precurs sori delle pllacche.

Iniz ziano comee

macchie ggiallastre

muultiple

che confluisconno

a formar re strisce di

circa 1 cmm,

e sono formate daa

monociti chhe

hanno faagocitato

lip pidi (cellule schiumose e). Compaio ono in tutti ggli

individui sopra ai 100

anni di etàà,

e sono fisiologiche e nell’aortaa,

e dopo l’adolescenz

za anche nnelle

coron narie. Sonoo

localizzatee

ovviamentte

in tutte le e sedi dove successiva amente si sv viluppa aterrosclerosi.

Non N tutte lee

strie e non in tutti gli inndividui

pro ogredisconoo

alla placca a fibrolipidic ca.

Placca ateeromatosa:

Si tratta della d lesionee

principale e del proces sso ateroscclerotico.

È una placcaa

focale, localizzata

nell’intima,

co on un nucleo

centrale lipidico e ricoperta

da un cappuc ccio fibroso. .

Appare di colore biannco

o gialla astro, e tennde

a protr rudere nel lume arteriooso

provoc cando gravii

disturbi allaa

circolazioone.

La porz zione più innterna

è giallastra

e mo olle (lipidi), mentre que ella esternaa

e dura e bbiancastra

(fibrina). Complessiva

C amente le dimensioni d vanno da 0,3 a 1,5 cm, con laa

possibilità della confluuenza

in lesioni

più esstese.

La parte p più int terna dell’atteroma

può ò conteneree


materiale poltaceo o materiale necrotico prodotto dalla compressione e dal danno ossidativo. In

genere interessano la parete del vaso in modo focale ed eccentrico, senza estendersi all’intera

circonferenza di esso, ed hanno una distribuzione non uniforme nel contesto della lunghezza del

vaso. Istologicamente sono costituite da: cellule muscolari lisce, monociti, fibroblasti, tessuto

connettivo, e depositi lipidici intra ed extra cellulari. Le proporzioni relative di cellule, connettivo e

lipidi variano da una placca all’altra. Nel centro necrotico si possono trovare anche calcio e cristalli

di colesterolo, cellule schiumose, fibrina, trombi più o meno organizzati ed altre proteine

plasmatiche. Il cappuccio è costituito da fibrociti, tessuto connettivo denso e pochi leucociti. Alla

periferia della lesione, dal lato intimale, si possono trovare aree di neo-vascolarizzazione, con

proliferazione dei vasi sanguigni.

Le placche più vecchie possono vedere una crescita proporzionale della parte fibrosa a scapito di

quella lipidica.

Complicazione della placca fibrolipidica

Le principali complicanze sono:

- Riduzione del lume del vaso nelle arterie di piccole calibro con riduzione del flusso

sanguigno che determina lesioni ischemiche. In realtà ci sono due considerazioni da fare.

La prima è che la placca fino alle fasi avanzate non comporta stenosi significativa nel vaso,

in quanto cresce in profondità. La seconda è che spesso nel circolo coronarico soprattutto

la lentezza con cui la stenosi si instaura rende possibile l’attivazione delle collaterali;

- Calcificazione focale o diffusa tipica degli stadi avanzati della malattia. Questa

complicazione è tipica delle lesioni avanzate e dell’aorta, la quale assume la fragilità di un

guscio di uovo e una notevole rigidità. Le calcificazioni possono essere osservate

direttamente all’RX;

- Decapitazione o rottura del rivestimento fibroso della placca. Se tale danno è esteso

prende il nome di ulcerazione. Questo facilita l’emissione in circolo di materiale altamente

trombogenico o comunque di emboli di colesterolo;

- Trombosi sovrapposta in caso di lesioni fissurate o ulcerate: se il rivestimento fibroso della

placca ateromasica si rompe le fibre collagene dell’intima sono esposte e ciò determina

l’aggregazione piastrinica e la attivazione della cascata della coagulazione con formazione

di un trombo, i trombi possono determinare l’occlusione parziale del lume e venire

incorporati nel contesto della placca intimale attraverso un processo di organizzazione;

- Emorragia di placca: se si rompe il rivestimento fibroso di una placca il sangue può farsi

strada fino al centro di essa rigonfiandola e facendola sporgere nel lume vasale tanto da

ridurre il lume ed il flusso sanguigno, ne risulta un ematoma che può provocare la rottura

della placca stessa con formazione di emboli costituiti dal materiale necrotico. Questo


evento può avvenire anche per la rottura dei capillari neoformati che vascolarizzano la

placca;

- Indebolimento della parete vasale con formazione di un aneurisma: gli ateromi gravi

dell’intima possono causare un assottigliamento della media con perdita della cellule

muscolari lisce e di fibre elastiche e loro progressiva sostituzione con collagene anelastico

che determina a lungo andare una dilatazione generalizzata della parete arteriosa fino alla

formazione di un aneurisma ( l’aorta addominale è la più frequente sede di aneurismi

secondari ad aterosclerosi);

- Distacco di emboli soprattutto dagli ateromi più estesi che sono costituiti da materiale

friabile.

Abbiamo parlato della giuria dismetabolica del danno all'endotelio che permette il passaggio dei

lipidi, adesso cerchiamo di schematizzare la teoria infiammatoria, che attribuisce insorgenza

dell'aterosclerosi a processi infiammatori specifici dei vasi arteriosi:

- componenti fondamentali sono i monociti-macrofagi, componenti fondamentali del sistema

reticolo endoteliale;

- un danno endoteliale, che deve esserci comunque;

- i linfociti;

- formazione di un core necrotico, a seguito del danno infiammatorio;

- proliferazione delle cellule muscolari lisce;

- accumulo di nuova matrice;

- accumulo di collagene, soprattutto I, II, IV;

- formazione di una capsula fibrosa che circoscrive quest'area.

Questa è una sequenza di eventi e di agenti differente rispetto a quanto abbiamo detto prima

riguardo alla teoria dismetabolica. Da un punto di vista della componente cellulare i monociti e i

linfociti sono i tipi cellulari più coinvolti, il TNF-α e le prostacicline sono i mediatori chimici più

coinvolti che determinano la chemiotassi, cioè il richiamo di elementi infiammatori cellulari che

dovrebbero essere alla base del danno endoteliale nella teoria infiammatoria dell'aterosclerosi.

Aterosclerosi nel paziente diabetico

Esistono studi molto approfonditi in merito. Dobbiamo ricordarci che la componente cellulare

monocitico-macrofagica agisce in maniera diversa, c'è un maggiore coinvolgimento e stimolazione

dei linfociti CD8+, il coinvolgimento della componente cellulare linfocitaria avviene nelle fasi più

avanzate.

Con metodiche di immunocitochimica è stata rivelata la presenza di linfociti helper e suppressor

nella parete e con immunofluorescenza sono stati identificati Th1 e Th2. Dobbiamo dire qualcosa

riguardo al'estrinsecazione clinica di queste lesioni. La maggior parte di esse sono praticamente


silenti, innanzitutto perché, anche se si ha una riduzione consistente del calibro di un vaso

arterioso, esistono dei meccanismi di compenso che consentono di sopperire alla riduzione del

calibro. L'arteriosclerosi diventa evidente solamente quando il lume del vaso è ostruito per >75-

80%. Per esempio a livello periferico si può dire la cosiddetta claudicatio intermittens, come se

fosse un'angina a livello della gamba, cioè va in deficit di ossigeno e allora si ferma, quindi

recupera e il dolore passa. Oppure la placca ateromasica si rende evidente quando si complica,

per esempio quando si rompe e abbiamo allora, o meccanismi di trombosi al di sopra della placca,

oppure occlusione a valle di essa per liberazione in circolo di frammenti della placca stessa.

Abbiamo detto che la causa principale dell'arteriosclerosi e l’iperlipidemia oppure l'infiammazione,

ma ci possono essere altri meccanismi che possono funzionare da co-patogeni

nell'estrinsecazione o nella gravità della patologia. Uno di questi è l'ipertensione. Essa determina

un aumento della matrice e delle fibre elastiche all'interno della parete arteriosa e questo potrebbe

essere il primum movens.

PATOLOGIA VASCOLARE IPERTENSIVA

Per questo argomento vedi il Robbins, capitolo sui vasi.

ANEURISMI

Gli aneurismi sono dilatazioni localizzate della parete di un vaso, permanente, con la presenza e la

partecipazione di tutti gli elementi della parete arteriosa. L’aneurisma infatti è definito vero quando

tutti gli strati sono presenti nella dilatazione, anche se molto spesso assottigliati, mentre è definito

falso quando si tratta di una cavità nel contesto della sola sierosa, oppure fuori dall’arteria ma in

comunicazione con il sistema vasale e ripiena di sangue (è detto anche ematoma pulsante).

Le dissezioni arteriose, che vengono dette impropriamente aneurismi dissecanti, sono invece

alterazioni nel contesto delle tonache dell’arteria, per le quali si crea un canale fra la media e la

sierosa dove scorre sangue e che comunica con uno o due fori con il lume arterioso.

Morfologia

Distinguiamo aneurismi:

- Sacciformi: sviluppo in una parte limitata della parete del vaso, con un colletto di

comunicazione fra la parte dilatata e quella normale;

- Fusiformi: dilatazione circonferenziale uniformemente estesa a tutta la porzione del vaso;

- Anulari;

- A barca (poligono del Willis);

- Dissecanti;

- Fistole.


Sede

In base alla sede gli aneurismi possono essere distinti in:

- Venosi;

- Arteriosi;

- Arterovenosi (fistole o shunt)

Dimensioni

In base alle dimensioni, distinguiamo:

- Macroaneurismi;

- Microaneurismi.

Nel SNC gli aneurismi più frequenti sono le dilatazioni congenite del poligono di Willis. Qui infatti le

arterie sono particolari, ed hanno una lamina media più sottile, per offrire una minor resistenza al

flusso.

Eziologia

Sebbene sia considerata multifattoriale, la genesi degli aneurismi viene classicamente suddivisa in

tre gruppi causali:

- Aneurismi congeniti: come si diceva tipicamente endocranici, dipendono da una debolezza

della parete presente alla nascita. Esistono due varianti. Il tipo “mesenchimale” deriva dalla

deposizione di cellule angioblastiche anormali al momento della genesi del vaso, mentre il

tipo“vestigiale”deriva dal mancato riassorbimento di componenti embriologici. Altra causa di

aneurismi congeniti sono le malattie del connettivo, come la S. di Marfan e di Ehlers-

Danlos, e malattie come la S. di Turner e la sclerosi tuberosa;

- Aneurismi degenerativi: Aterosclerotici, Secondari a necrosi della media, Secondari alla

fibrodisplasia;

- Infiammatori: quasi sempre presenti in sede sottorenale, con parete fibrosa e biancastra, e

fibrosi parietale fortemente adesa agli organi vicini;

- Luetici: con caratteristico tropismo verso la porzione discendente dell’arco aortico, sono

legati alla infezione della tonaca avventizia dei vasa vasorum: da lì il processo si estende

lungo la media e si forma un aneurisma dissecante;

- Aneurismi micotici: salmonella, streptococco D e stafilococco, sono responsabili della

distruzione della parete arteriosa quando vengono portati ad essa da un embolo settico;

- Secondari a trauma: anche se il danno non viene a creare la rottura del vaso, può produrre

una zona di minor resistenza con la creazione di un successivo aneurisma.

ANEURISMI ATEROSCLEROTICI (AORTA ADDOMINALE)


Frequentemente nel tratto compreso fra la biforcazione iliaca e la genesi delle arterie renali si

formano degli aneurismi provocati dall’assottigliamento della media secondario al processo

aterosclerotico. Questa localizzazione infatti ricalca quella delle lesioni precoci dell’aterosclerosi.

Possono essere comunque coinvolti anche i tratti carotideo, l’aorta toracica e l’arco aortico. In

quest’ultima sede si possono avere compressioni importanti del circolo dei grossi vasi con gravi

complicazioni.

Si tratta di aneurismi veri, sacciformi, fusiformi o cilindrici, con dimensione variabile fino ad un

massimo di 15 cm di diametro per 25 cm di lunghezza.

Nella parete vasale aneurismatica è frequente trovare ulcere e trombosi complicata. Frequenti

anche gli emboli che si localizzano nel tratto intestinale e nelle gambe.

I trombi possono occludere l’intera sacca aneurismatica e comprimere anche la genesi delle

mesenteriche. La compressione di queste può essere dovuta anche all’estensione della sacca

aneurismatica. In rari casi l’aneurisma può erodere la parete del tenue e svuotarsi su di esso,

provocando una massiva melena.

Il tratto renale dell’aorta è sottoposto allo stretto rapporto con le vertebre lombari e l’onda sfigmica

che si abbatte su di essa provoca un meccanismo di incudine-martello.

Questi aneurismi si manifestano in età avanzata (oltre i 50 anni) e sono molto più frequenti nel

sesso maschile. Come per l’aterosclerosi, anche la debolezza congenita della media è soggetta di

trasmissione ereditaria e quindi la patogenesi dell’aneurisma può essere considerata

multifattoriale.

Le complicazioni dell’aneurisma possono essere:

- Rottura nelle cavità peritoneali o retroperitoneali. Frequente se il diametro è maggiore di 6

cm;

- Compressione delle strutture vicine;

- Occlusioni vasali per compressione diretta sia a seguito della formazione di trombi,

soprattutto della genesi delle iliache e delle renali;

- Formazioni di masse addominali di difficile diagnosi differenziale con il tumore;

- Trombosi ed embolie.

Importante l’intervento precoce: gli aneurismi si rompono in misura direttamente proporzionale alle

loro dimensioni e inoltre la mortalità operatoria è del 5% negli aneurismi integri e del 50% in quelli

sottoposti a rottura anche parziale.

ANEURISMI LUETICI E AORTITE LUETICA


Oggi evenienza rara, questi aneurismi sono la conseguenza di un processo infettivo legato alle

manifestazioni della sifilide terziaria. Tale processo è localizzato all’aorta toracica e prende il nome

di aortite toracica. Gli aneurismi che ne derivano sono quindi localizzati all’arco e all’aorta

discendente toracica. Il processo inizia con la formazione di una reazione infiammatoria a carico

dell’avventizia, soprattutto a carico dei vasa vasorum. Questi sono compressi da un infiltrato

linfoplasmacitario, e si crea una endoarterite obliterante. I vasa vasorum si occludono e questo

determina un danno ischemico della tonaca media. Essa si ripara per fibrosi e

neovascolarizzazione, e la perdita di cellule muscolari e fibre elastiche provoca alla fine la

dilatazione aneurismatica.

Comunque la mesoaortite luetica ha anche diverse altre possibili evoluzioni, più frequenti

dell’aneurisma:

- Retrazione fibrosa della media, con aspetto a corteccia d’albero dell’arteria;

- Formazione di aterosclerosi, che si può localizzare all’interno di aneurismi luetici (di difficile

diagnosi differenziale, a questo punto, con gli aneurismi aterosclerotici), oppure molto

raramente alla radice dell’aorta, con compressione e occlusione degli osti coronarici

(varietà giardino dell’aterosclerosi);

- Dilatazione dell’anello aortico con conseguente insufficienza.

I sintomi e le complicazioni sono:

- Compressione di strutture vicine;

- Difficoltà respiratoria per compressione delle vie aeree;

- Disfagia per compressione esofagea;

- Dolore causato da erosione delle coste e dei corpi vertebrali;

- Disturbi cardiaci per dilatazione dell’anello aortico o ostruzione delle coronarie;

- Rottura.

DISSEZIONE AORTICA

Condizione estremamente grave di slaminamento delle strutture della tonaca media dell’aorta, che

senza dilatazione del vaso forma un canale interno alla sua parete dove scorre il sangue. Questo

secondo lume spesso va incontro ad emorragie massive ed estremamente pericolose.

E’ una condizione rara, che riguarda 3 casi su 100000 abitanti, ed è estremamente grave. Il 35%

dei pazienti muore entro 15’ dai primi sintomi, il 75% entro una settimana.

Riguarda principalmente due gruppi di pazienti:

- Uomini compresi fra 45 e 60 anni, quasi costantemente sofferenti di ipertensione (90%),

con rapporto M/F di 3:1;


- Soggetti più giovani sofferenti di sindrome di Marfan o altre connettiviti (M/F 1:1).

Patogenesi

I principali meccanismi patogenetici sono:

- Ipertensione è il principale fattore di rischio;

- Medionecrosi cistica idiopatica;

- Molti quadri idiopatici;

- Fattori strutturali;

- Sindrome di Marfan: collagenopatia con alta statura, longelineità, lassità legamentare,

prolasso mitralico, sublussazione del cristallino;

- Gravidanza: progesterone;

- Aterosclerosi complicata;

- Diabete mellito.

Quando si determina la rottura, la presenza di una camera ad alta pressione (il lume aortico) che

alimenta la dissezione è responsabile della progressione della dissezione. La riduzione della

pressione a valori normali determina comunque un significativo rallentamento della progressione

del danno.

Anatomia patologica

Nell’intima si trova quasi sempre una lacerazione evidente, che rappresenta la porta di accesso

alla dissezione, e che si localizza generalmente nei primi 10 cm dopo l’aorta. Questa ha una

dimensione di 1-5 cm e margini marcati ma dentellati.

La dissezione si può estendere sia verso il cuore che lungo l’aorta per lunghezze variabili. Talvolta

interessa le iliache e le femorali.

Di solito la dissezione avviene fra il terzo medio e il terzo esterno dell’aorta. A volte il canale

parallelo al lume ha un secondo sbocco nel lume principale e si crea un flusso parallelo. Questo di

solito evita una emorragia fatale e l’aorta in questione si chiama a doppia canna di fucile.

Istologicamente, si riporta molto spesso un quadro caratteristico denominato medionecrosi cistica.

Questo reperto istologico si trova anche associato alla parete arteriosa di aneurismi veri, ed è

caratterizzato da:

- Frammentazione e distruzione delle fibre elastiche;

- Separazione focale delle strutture muscolari da quelle elastiche ad opera di piccoli spazi

cistici, contenente materiale amorfo simile alla sostanza fondamentale del connettivo;

- Estesa distruzione della lamina elastica.


Sono assenti fenomeni infiammatori. Questa alterazione è comune nella sindrome di Marfan, e

sembra avere una correlazione netta con l’ipertensione e con l’età.

Clinica

Si classificano come tipo A, se riguardano l’aorta prossimale o l’arco aortico (e possono estendersi

o meno alla discendente, A1 e A2), oppure tipo B se riguardano la discendete a qualunque livello

ma non interessano la prossimale.

La causa più comune di morte è data dalla rottura della dissezione in cavità pericardica, pleurica o

peritoneale.

L’estensione della dissezione ai vasi del collo o alle coronarie può provocare gravissime

compressioni anche mortali, e la dissezione retrograda verso l’aorta porta ad una complicazione

notevole a carico dell’anello aortico.

Quando la dissezione si forma avviene improvvisamente, con un dolore acuto, lancinante, che

parte dall’origine della dissezione progredisce nella direzione della dissezione. In genere dopo 15-

20 minuti si attenua, e simula l’infarto.

PATOLOGIA INFIAMMATORIA - LE VASCULITI

Le vasculiti sono malattie infiammatorie dei vasi sanguigni, con restringimento del lume e

conseguente ischemia dei tessuti irrorati a valle. La sintomatologia può essere molto vasta perché

si tratta di malattie che colpiscono tutti i tipi di vasi e di arterie. Possono essere una malattia a

parte, oppure la manifestazione secondaria di un altro processo patologico.

CLASSIFICAZIONE E PATOGENESI

Distinguiamo:

- Vasculiti sistemiche necrotizzanti: Panarterite nodosa, PAN classica, Poliangioite

microscopica;

- Malattia di Churg-Strauss;

- Sindromi da overlap;

- Granulomatosi di Wegener;

- Arterite temporale;

- Arterite di Takayasu;

- Vasculiti da ipersensibilità a stimoli esogeni (prevalente componente cutanea);

- Porpora di Schonlein-Henoch (da agenti infettivi);

- Malattia da siero;

- Da farmaci;

- Vasculiti da ipersensibilità a stimoli endogeni (Ab conto antigeni self);


- Vasculiti associate a neoplasie (soprattutto linfoidi);

- Vasculiti associate a connettiviti (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, sindrome di

Sjogren).

Patogenesi

Si pensa che la maggior parte di queste malattie riconosca una componente immunogenetica, in

particolare sembra comunemente implicato il ruolo degli immunocomplessi e la loro deposizione

sulla parete del vaso, anche se non si riesce ad identificarlo con certezza in tutte le malattie.

Danno da immunocomlessi: in eccesso di Antigene, si formano complessi che precipitano nella

parete dei vasi, favoriti dai processi di flogosi infiammatoria. A questo livello, essi provocano la

liberazione di sostanze vasoattive attraverso il rilascio di C5a. La presenza di questo fattore

chemiotattico e la permeabilità vascolare rendono possibile l’infiltrazione di cellule neutrofile che

fagocitano gli IMMUNOCOMPLESSI dando luogo ad un danno endoteliale. Quando il processo si

cronicizza, abbiamo una infiltrazione di cellule stabile e visibile.

Danno da immunità cellulo-mediata di tipo granulomatoso. La formazione di granulomi può

anche essere innescata dalla produzione di IMMUNOCOMPLESSI: se attivate dall’INF, le cellule

endoteliali possono presentare le MHC II, e secernere IL1 con attivazione dei CD4. A favorire

l’aggregazione delle cellule monocitiche necessarie alla formazione del granuloma

provvederebbero le stesse cellule endoteliali, con l’espressione delle ELAM-1 e VCAM-1.

ADCC diretta contro le cellule endoteliali.

Azione dei CTL contro le cellule endoteliali.

Degranulazione dei neutrofili indotta dagli ANCA: Gli antineutrophil cytoplasmatic antibodies,

sono Ab diretti contro alcune proteine dei neutrofili che sono presenti nella malattia

granulomatosica di Wegener e in altre malattie. Ci sono due tipi di ANCA: i c-ANCA, affini ad

antigeni citoplasmatici come la proteinasi 3 (serina-proteasi) e i p-ANCA, affini ad antigeni nucleari

o perinucleari, come la mieloperossidasi. Sebbene non si capisca come vengono prodotti, gli

ANCA possono contribuire alla patogenesi delle vasculiti. Il fatto è che nei neutrofili attivati la

proteinasi 3 è esposta nella membrana e può essere attivata dagli ANCA, e a sua volta attivare la

degranulazione neutrofila e la produzione di radicali dell’ossigeno che mediano il danno tissutale.

Oltre a questi processi esiste una serie di fattori di varia natura, compresa una predisposizione

individuale.

Quando gli IMMUNOCOMPLESSI sono coinvolti nella malattia, allora la capacità dell’organismo e

del sistema reticolo endoteliale di rimuoverli è ovviamente determinante.

VASCULITI NECROTIZZANTI SISTEMICHE


PANARTERITE NODOSA CLASSICA

Vasculite necrotizzante sistemica che colpisce le arterie muscolari di piccolo e medio calibro,

senza interessare le arterie polmonari.

Una variante è la poliangioite microscopica in cui c’è scarsa o nulla deposizione di

immunocomplessi, ma è più frequente la glomerulonefrite e la malattia dei capillari del polmone.

Fisiopatologia

Lesioni segmentarie delle arterie che si estendono per pochi mm attorno alle biforcazioni e alle

ramificazioni, ma possono diffondere nei piani circostanti ed interessare le vene adiacenti, anche

se questo non fa parte del quadro della malattia classica.

Nella fase acuta, i neutrofili infiltrano tutti gli strati della parete vasale e le aree vicino al vaso. La

parete degenera, e si ha una proliferazione dell’intima. Il quadro è quello della necrosi fibrinoide,

con compromissione della pervietà del lume vascolare e trombosi, infarti e in alcuni casi

emorragie. La riparazione di queste lesioni può decorrere con deposizione di collagene, che

produce un ulteriore restringimento del lume vascolare.

Sono caratteristiche e patognomoniche le dilatazioni aneurismatiche della parete, anche di 10mm

di diametro. Non sono caratteristiche e non si trovano mai le infiltrazioni di eosinofili, tipiche della

angioite allergica e della granulomatosi.

Gli elementi patogenetici dispongono a favore di una deposizione di immunocomplessi, e pare che

ci sia almeno in una parte dei pazienti una sovrapposizione con l’infezione del virus dell’epatite B.

Clinica

Non interessa le arterie polmonari, ma può dare diverse manifestazioni sistemiche:

- Rene: insufficienza renale e ipertensione. Lesioni di natura arteritica, ma nel 35% dei casi

glomerulitica;

- Muscoloscheletrico: Artrite, artralgie e mialgie;

- SNP: mononeurite multipla;

- Digerente: dolore addominale, nausea, vomito, sanguinamento, infarto, perforazione

intestinale, colecistite, infarto di pancreas e fegato;

- Cute: Rash, porpora, noduli, infarti cutanei e fenomeno di Raynaud;

- Cuore: ICC, infarto, pericardite;

- Genitali: dolore testicolare, ovarico o dell’epididimo;

- SNC: alterazioni mentali, accidenti vascolari celebrali e convulsioni.


Possono essere presenti, nel 50% dei pazienti, sintomi sistemici come febbre, perdita di peso,

malessere generale, anoressia, cefalea, dolori addominali e mialgie, ipertensione rapidamente

progressiva.

I dati di laboratorio indicano:

- Aumento della VES, leucocitosi con neutrofilia;

- ANCA positivi nei pazienti con poliangioite microscopica;

- Arteriografia positiva per alterazioni aneurismatiche.

Morfologia

Lesioni segmentarie che possono interessare solo parte della circonferenza del vaso, con

predilezione per i punti di biforcazione. Le erosioni causano un indebolimento della parete

possibile rottura/aneurisma. Le lesioni consistono in noduli palpabili all’es. obiettivo e visibili con

l’arteriografia.

Istologicamente si ha un’infiammazione transmurale della parete arteriosa con un infiltrato di PMN

ed eosinofili, con necrosi fibrinoide della metà interna della parete del vaso. L’infiltrato interessa

l’avventizia, il lume può essere trombizzato. Negli stadi avanzati l’infiltrato può scomparire a

vantaggio della proliferazione di tessuto fibroso. Caratteristica importante della PAN è che i vari

stadi della malattia possono coesistere sia nello stesso vaso che in vasi differenti.

ANGIOITE GRANULOMATOSA ALLERGICA (SINDROME DI CHURG-STRAUSS)

È una malattia simile alla panarterite nodosa, ma si distingue da essa per una serie di parametri,

come:

- Elevata frequenza dell’interessamento polmonare;

- Interessa anche le venule e i vasi sanguigni di tutti i tipi e le dimensioni;

- Ci sono granulomi nella parete vascolare;

- Ci sono infiltrati tissutali e nei granulomi stessi di eosinofili;

- C’è una forte associazione con asma grave;

- C’è eosinofilia periferica.

Fisiopatologia

La caratteristica della malattia sono i granulomi con infiltrato eosinofilo, che si localizzano a livello

tissutale, ma anche dentro alle pareti dei vasi, e che sono diffusi per lo più nel polmone, in netto

contrasto con la PAN. La sua patogenesi non è chiarita, ma sembra associabile a fenomeni di

ipersensibilità e senza dubbio ad una alterazione immunitaria.

Clinica


Sintomi non specifici analoghi alla PAN:

- Interessamento polmonare: dominano il quadro clinico con attacchi asmatici e infiltrati

polmonari;

- Lesioni cutanee: circa nel 75% dei pazienti, con noduli e porpora;

- Sintomi sistemici come nella PAN, ma senza l’interessamento polmonare;

- Rene: in genere meno grave della PAN e meno frequente;

- Eosinofilia marcata (anche >1000u/ul);

- Positività per i p-ANCA.

SINDROME POLIANGIOITICA MISTA

Si da questa definizione a tutte le condizioni di vasculite necrotizzante sistemica che non rientra in

nessuna forma classificativa precisa.

GRANULOMATOSI DI WEGENER

Malattia granulomatosa ben definita, abbastanza rara, caratterizzata da granulomi nelle vene,

arterie e vie aeree superiori e inferiori. Si distingue dalla malattia di Churg-Strauss per:

- La mancanza di eosinofilia periferica e di infiltrati eosinofili nel granuloma;

- L’interessamento delle vie aeree superiori;

- Il grave e predominante interessamento renale.

La malattia si manifesta con una serie di noduli cavi, multipli e bilaterali nel polmone, che possono

dare, per la loro genesi vascolare e quindi vicino ai bronchi, ostruzioni e atelettasie, prodotte anche

dal processo fibrotico di riparazione.

Patogenesi

Correlata probabilmente ad una ipersensibilità ad antigeni esogeni che entrano nelle vie aeree o

endogeni che qui si localizzano. Lo stato di portatore di S. Aureus si associa ad una maggior

incidenza della malattia. Il fatto che si localizzi a livello prevalente delle vie aeree o del polmone

può far pensare ad una patologia da corpo estraneo. Molti pazienti sono c-ANCA positivi. Aumenta

costantemente nei granulomi polmonari individuati il numero dei neutrofili.

Morfologia

La G. di Wegener si manifesta con:

- Granulomi acuti necrotizzanti (interessa l’apparato respiratorio sup. e inf.);

- Vasculite necrotizzante o granulomatosa focale (colpisce vasi di piccole/medie dimensioni,

soprattutto le venule).


I GRANULOMI hanno distribuzione a carta geografica con aree di necrosi circondate da linfociti,

plasmacellule e variabili PMN, MO e cell. giganti. I granulomi sono circondati da una proliferazione

fibroblastica reattiva e possono cavitarsi come le caverne tubercolari (D.D. con infezioni batteriche

e fungine come l’aspergillosi).

A livello del rene abbiamo una glomerulonefrite focale necrotizzante nelle fasi iniziali o nelle forme

fruste, oppure una glomerulonefrite proliferativa diffusa con formazione di semilune.

Clinica

Triade sintomatologica: Interessamento delle vie respiratorie superiori, inferiori e del rene.

URW (Upper Respiratory Ways): sinusiti, dolore dei seni paranasali, secrezione purulenta ed

ematica dal naso, con o senza ulcerazioni della mucosa; otite media sierosa da blocco del

condotto di Eustachio; perforazione del setto nasale.

LRW: tosse, emottisi, dispnea e disturbi toracici; nel 16% dei pazienti stenosi subglottidea con

grave ostruzione delle vie aeree minacciosa per la vita del paziente.

Occhi: dalla congiuntivite alla dacriocistite, sclerite e uveite.

Cute: papule, macule e noduli ulcerati tutti con componente granulomatosa.

SNC: neurite dei nervi cranici e più raramente vasculite encefalica.

Cuore: 8% dei pazienti con pericarditi e vasculite delle coronarie

Rene: di solito domina il quadro clinico. Inizia con una glomerulonefrite con proteinuria, ematuria e

cilindri ialino-epiteliali, e progredisce con insufficienza renale progressiva.

Laboratorio: VES elevata, modesta anemia, iperglobulinemia, titolo di fattore reumatoide

amentato. Il 90% dei pazienti sono c-ANCA positivi.

Diagnosi

Dimostrazione di una infiammazione granulomatosa in pazienti con alto titolo di c-ANCA e

interessamento clinico delle vie aeree superiori ed inferiori, specie in presenza di glomerulonefrite

in fase attiva.

Gli ANCA possono restare positivi anche per molti anni dopo la malattia senza indicare il segno di

una recidiva.

Malattia a decorso spontaneo solitamente maligno.

ARTERITE TEMPORALE


Arterite delle arterie di grosso e medio calibro, che colpisce caratteristicamente i rami della

carotide, in particolare l’arteria temporale, da cui il nome. Può interessare anche altri vasi, in

particolare l’arco aortico (aortite giganto-cellulare).

Malattia ad incidenza legata a particolari aplotipi HLA (DR4, DRB1*04), ed associata alla

polimialgia reumatica.

Fisiopatologia

Arterite estesa a tutta la parete delle arterie di calibro grande, con infiltrato di cellule mononucleate

e formazione di cellule giganti. Sebbene sia clinicamente più evidente nella temporale, colpisce

tutte le arterie.

C’è una intensa proliferazione dell’intima e frammentazione della lamina elastica interna, che ha

come conseguenza il restringimento del lume e le lesioni ischemiche degli organi a valle.

L’eziologia autoimmune è suggerita da particolari pattern di produzione di citochine e dalla

presenza di linfociti T con specifici recettori antigenici, e ci sono segni che indicano la presenza di

un clone di T reattivi contro antigeni della parete vascolare (come l’elastina).

Clinica e laboratorio

Febbre, anemia, VES elevata e cefalea in pazienti anziani (50 o+ anni); manifestazioni corollarie

sono malessere, affaticamento, anoressia e perdita di peso. La malattia è associata alla polimialgia

reumatica, con rigidità e dolore dei muscoli del collo e delle spalle, del tratto lombosacrale, delle

anche e delle cosce.

Nei pazienti con arterite della temporale il segno più importante è la cefalea, con ispessimento

nodulare dell’arteria, dolente alla palpazione e interessamento oculare dovuto a neurite ischemica

del nervo ottico. Sebbene questa manifestazione possa portare alla cecità, si hanno disturbi oculari

per parecchi mesi prima che la malattia degeneri in quel senso.

Se sono interessati i vasi sistemici si ha ischemia miocardica, alterazioni neurologiche e

gastroenteriche.

VES elevata, lieve anemia, aumento della ALP e livelli elevati di IgG sono gli elementi di

laboratorio più comuni.

Morfologia

Brevi segmenti delle arterie colpite possono sviluppare ispessimento nodulare con riduzione del

lume e possibile deposizione di trombi. Vi possono essere 2 possibili tipi di alterazione

istopatologica:


- Lesioni granulomatose a livello della membrana elastica interna frammentata, con infiltrati

di cellule mononucleate e cellule giganti (tipo corpo estraneo o tipo Langhans);

- Niente granulomi ma solo panarterite aspecifica con infiltrati infiammatori di carattere

eterogeneo ma senza cellule giganti. Si può osservare però necrosi fibrinoide. Forma meno

comune.

Nelle fasi tardive di entrambi i tipi si osserva ispessimento collageno e l’organizzazione del trombo

luminale che trasforma l’arteria in un cordoncino fibroso.

Diagnosi

Sintomi e segni descritti. Biopsia della temporale con prelievo di un segmento di qualche cm se le

lesioni non sono evidenti. Circa 1/3 delle biopsie sono negative pur in presenza di sintomi

inequivocabili: questo dipende dalla focalità delle lesioni.

ARTERITE DI TAKAYASU

Malattia infiammatoria stenosante dell’arco aortico e delle sue diramazioni, per questo detta anche

sindrome dell’arco aortico. La malattia predilige le diramazioni aortiche, succlavia in testa, e può

colpire anche la polmonare. Può anche interessare la polmonare e provocare la parziale

occlusione della renale, con conseguente ipertensione.

Morfologicamente c’è un infiltrato di cellule mononucleate e occasionalmente giganti in tutto lo

spessore della parete arteriosa. L’intima prolifera con fibrosi, la media prolifera e va incontro a

processi di vascolarizzazione e rottura della lamina elastica. Il risultato è la progressiva e

irreversibile occlusione del vaso.

Dal punto di vista clinico, si distinguono due gruppi di sintomi e segni: uno aspecifico,

comprendente malessere, febbre, anoressia e affaticamento, e uno comprendente tutti i segni

derivati dall’occlusione del distretto interessato.

Questa malattia perciò ha vari quadri di insorgenza a seconda delle arterie che interessa:

- Succlavia: claudicatio dell’arto superiore, scomparsa del polso succlavio. Circolo

anastomotico con la carotide interna tramite il poligono di Willis e la basilare. Lipotimia ogni

volta che si usa l’arto del vaso leso;

- Carotide comune: disturbi del visus e sincope. Circolo anastomotico inverso a quello

precedente;

- Aorta addominale: disturbi ischemici dell’intestino, ipertensione, circolo anastomotico

intercostale con soffi da ipercinesi nella parte alta del torace posteriore Interessa anche

vertebrale, carotidi, tronco celiaco, mesenteriche, iliaca, polmonare. Il decorso può essere


improvviso e fulminante oppure stabilizzarsi e rendersi responsabile di una serie di

manifestazioni croniche e di alterazioni del circolo.

Si diagnostica per lo più nelle donne giovani, che presentano variazioni dei polsi periferici e

anisosfigmia, ed è confermata dalla presenza di lesioni angiografiche. L’età è il principale elemento

di diagnostica differenziale con le altre malattie a cellule giganti dell’aorta.

Il decorso è variabile e si possono avere remissioni spontanee. La mortalità è varia, ma la terapia

associata con prednisone e angioplastica chirurgica la abbassa al di sotto del 10%.

VASCULITI DA IPERSENSIBILITÀ A STIMOLI ESOGENI

Sono dette anche vasculiti con prevalente interessamento cutaneo¸ perché hanno come comune

denominatore l’interessamento dei vasi della cute. La maggior parte di queste forme ha come

responsabilità una risposta di ipersensibilità ad un antigene esogeno, che provoca una risposta di

tipo linfocitolitico. Il quadro comunque può avere anche molte variazioni, in relazione al fatto che

non sempre interessa solo la cute, ma anche gli altri tessuti, anche se in misura minore rispetto

alle vasculiti necrotizzanti sistemiche.

Il tipico riscontro è la vasculite dei piccoli vasi, principalmente delle venule post-capillari. Nella fase

acuta è prevalente un infiltrato di neutrofili nella parete, mentre nelle fase cronica si riscontrano per

lo più monociti e a volte eosinofili. I detriti dei neutrofili della fase acuta danno un caratteristico

quadro detto leucocitoclasia.

Raramente si repertano depositi di IMC.

La patogenesi è praticamente sempre legata ad un complesso immune che si forma con un

antigene esogeno.

Le forme di vasculite associate ad uno stimolo endogeno sono una conseguenza della presenza di

anticorpi contro un antigene self, e questo provoca oltre alla vasculite lo sviluppo di una patologia

ben più grave. Queste malattie, che hanno una vasculite da ipersensibilità come associazione,

verranno trattate a se e sono:

- LES;

- Sclerodermia;

- Artrite reumatoide;

- Sindrome di Sjogren.

Più dell’80% dei pz. presenta gli Ab ANCA, in particolare i p-ANCA.

Il quadro predominante è quello cutaneo, e si manifesta con porpora palpabile, e anche altre

lesioni come macule, papule, noduli, ulcere, vescicole, bolle, orticaria cronica o ricorrente. Si può


avere anche interessamento viscerale, ed anche nei pazienti con solo interessamento cutaneo c’è

spesso febbre, malessere, astenia e anoressia. Piuttosto comuni sono le glomerulonefriti

necrotizzanti e le capillariti polmonari (90%).

Caratteristiche cliniche importanti sono l’emottisi, l’ematuria e la proteinuria.

Le lesioni sono più ricorrenti sulle zone declivi (per via della pressione idrostatica che grava sulle

venule postcapillari), come piedi e zona sacrale. Ci può essere edema e in corrispondenza delle

lesioni croniche non è incomune trovare iperpigmentazione.

Morfologia

Poliangioite microscopica: lesioni simili alla PAN ma sono risparmiate le aa. muscolari e quelle

di calibro maggiore (per questo gli infarti sono rari).

Necrosi fibrinoide presente in percentuale variabile; spesso le alterazioni si limitano alla presenza

di PMN che si frammentano man mano che diffondono attraverso la parete arteriosa (fenomeno

appunto della leucocitoclasia). Gli IMC e i componenti del C’ sono evidenziabili solo entro 24h ca.

dalla loro deposizione, poi scompaiono (lesione scarsamente immune).

Si diagnosticano con la biopsia vascolare, e attraverso l’anamnesi e tutta una serie di prove

specifiche si cerca di stabilire l’antigene esogeno implicato o la presenza contemporanea di un

processo infiammatorio sistemico.

Nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente, ma altre forme hanno un quadro

altalenante con remissioni parziali. In genere non hanno una terapia soddisfacente che ne influenzi

il decorso, ma la loro relativa benignità non le rende minacciose per la vita del paziente. Nel caso

di interessamento d’organo, la malattia deve essere trattata con prednisone e se non basta con

ciclosfamide, come le vasculiti sistemiche.

PORPORA DI SCHONLEIN-HENOCH

Porpora della cute (specie glutei e arti inferiori), associata con artralgie e interessamento

gastroenterico.

Correlata alla deposizione di immunocomplessi di IgA e antigeni vari, derivati da infezioni delle vie

aeree, farmaci, alcuni alimenti e punture di insetto.

E’ una malattia tipicamente pediatrica, che si manifesta nella metà dei casi con sintomi cutanei,

articolari e intestinali. Avremo quindi rispettivamente porpora palpabile dei glutei e degli arti

inferiori, artralgie in assenza di una vera artrite, coliche addominali con nausea, vomito, diarrea o

dissenteria ma anche stipsi.


Spesso c’è anche un coinvolgimento renale con ematuria e proteinuria microscopica, che in

genere si risolve spontaneamente, ma può anche complicarsi in una glomerulonefrite acuta che è

la principale causa di morte associata a questa malattia. Lieve leucocitosi e lieve aumento delle

IgA.

La prognosi è eccellente e la maggior parte dei pazienti guarisce da solo. Indicato l’uso degli

steroidi.

VASCULITE FARMACO-INDOTTA

Porpore palpabili, di solito delle estremità ma anche di altre aree, non infrequentemente associate

a vescicole, ulcere od orticaloidi.

Possono verificarsi anche reazioni sistemiche e non è infrequente la febbre e il malessere

generale. Tra i farmaci responsabili ci sono allopurinolo, tiazidici, penicillina, sulfonamidici,

fenitoina.

VASCULITE DA SIERO

Il primo contatto con proteine eterologhe o con alcuni farmaci che hanno una reattività simil-siero,

produce entro 7-10 giorni una serie di manifestazioni come febbre, orticaria, poliartralgie e

linfoadenopatia, ovviamente legate alla deposizione di immunocomplessi. La malattia si manifesta

in capo a 2-4 giorni alla seconda esposizione all’antigene. Alcuni pazienti possono presentare una

venulite cutanea tipica che raramente evolve in una vasculite sistemica.

VASCULITI DA MALATTIE INFETTIVE

Occasionalmente si può manifestare una vasculite leucocitoclastica con prevalente interessamento

cutaneo ed estensione rara ad altri organi in corso di endocardite batterica subacuta, infezione da

EBV, epatite cronica attiva, HIV e colite ulcerosa.

La vasculite può anche essere associata a tumori maligni, specie linfoidi e reticolocitari. Importante

l’associazione fra la tricoleucemia e la PAN classica. In genere queste malattie interessano

particolarmente la cute, ma non è raro che possano “sconfinare” ad un coinvolgimento sistemico.

Sebbene possano anche essere aggressive, solitamente la neoplasia che le ha originate

costituisce la causa di morte dei pazienti interessati.

MALATTIA DI KAWASAKI

O Sindrome muco-cutanea linfonodale, è un’arterite che coinvolge le aa. di piccole, medie e grandi

dimensioni (spesso le aa. coronarie). Colpisce nell’80% dei casi neonati e bambini al di sotto dei 4

anni.

Clinicamente si ha:


- Nella fase ACUTA: febbre, eritemi e congiuntivite, eritemi del palmo di mani e piedi, rash

cutanei sistemici desquamanti e linfoadenopatia;

- Fase CRONICA: normalmente la malattia è autolimitante ma nel 20% dei sogg. può

lasciare complicanze cardiovascolari come dilatazione coronarica, con possibile rottura o

trombosi, e soffi cardiaci di entità variabile.

Patogenesi

Difetto dell’immunosoppressione con attivazione di Linfociti T e macrofagi, secrezione di citochine

e attivazione policlonale dei B e formazione di auto Ab contro le EC e le fibrocellule muscolari

lisce. Evento scatenante: infezione virale in individui geneticamente predisposti.

Morfologia

Lesioni simili alla PAN ma con necrosi fibrinoide meno pronunciata ed estensione più variabile (da

necrotizzanti estese a fibrinoidi moderate ad interessamento intimale limitato). E’ durante la fase

acuta che possono svilupparsi gli aneurismi coronarici.

TROMBOANGOITE OBLITERANTE

O Malattia di Buerger, è caratterizzata da un processo infiammatorio acuto o cronico, con

distribuzione segmentale, a evoluzione trombosante. Interessa le arterie, talora le vene, di piccolo

e medio calibro.

Colpisce individui maschi ma soprattutto fumatori, inizia anche prima dei 20 anni, e comunque

prima dei 35.

La maggiorparte parte dei pz. mostra ipersensibilità all’intradermoreazione con estratti di tabacco.

Tra i meccanismi di danno patogenetico risulta il danno endoteliale mediato dall’ipersensibilità. Tra

gli individui colpiti è maggiore la prevalenza dell’Ag leucocitario A9 e dell’aplotipo HLA-B5

(coinvolgimento genetico?)

Morfologia

Lesioni segmentali, di solito a carico delle arterie di piccolo e medio calibro (quelle grandi vengono

risparmiate) degli arti. Nella fase acuta si ha un’infiltrazione di PMN in tutti gli strati della parete,

seguita dalla trombosi murale e luminale occlusiva. Contrariamente alla trombosi ateromasica, qui

si evidenziano MICROASCESSI. Vene e nervi sono interessati secondariamente da un processo

di incapsulamento fibroso.

Clinica


Flebite nodulare superficiale, sensibilità al freddo, fenomeno di Raynaud, claudicatio del collo del

piede indotto dall’esercizio. Insufficienza arteriosa con dolore forte (probabilmente anche per

l’interessamento nervoso) e infine gangrena delle estremità.

MALATTIA DI RAYNAUD

Malattia di Raynaud

E’ una sindrome clinica che si manifesta con episodi di pallore e cianosi soltanto a livello delle

estremità delle mani e dei piedi, più raramente colpisce la punta del naso o le orecchie.

Ha una precisa sequenza di manifestazioni, colpisce dopo una esposizione al freddo seguita da

riscaldamento, e provoca prima pallore, poi cianosi e poi iperemia.

Il motivo è che si tratta di una ipereattività al freddo, e quindi prima c’è vasocostrizione che porta il

pallore, poi la desaturazione dell’emoglobina, che porta la cianosi, e infine quando la temperatura

aumenta e il vasospasmo si risolve, c’è iperemia reattiva.

Spesso si associa a cefalea e angina.

Colpisce tipicamente giovani donne sane, e nelle parete delle loro arterie non si trovano alterazioni

di nessun tipo (cosa che fa propendere per una alterazione di tipo funzionale della sensibilità

arteriosa al freddo, oppure della sensibilità centrale alle emozioni). Negli stadi tardivi della malattia

si può avere una proliferazione intimale.

Fenomeno di Raynaud

Stessa condizione clinica dell’omonima malattia, ma dovuta questa volta ad insufficienza arteriosa

“a frigore”, provocata da diverse condizioni, delle quali può rappresentare l’esordio:

- malattie del connettivo quali LES, sclerodermia, AR e sindrome di Berger;

- malattie del sistema nervoso e periferico;

- malattie arterioso-occlusive: tromboangite obliterante, arterioscelrosi obliterante, ostruzione

arteriosa su base embolica;

- malattie neurogene: sindrome dello stretto toracico superiore, sindrome del tunnel carpale;

- alterazioni ematologiche: crioglobulinemia, mieloma multiplo, macroglobulinemia.

MALATTIE DELLE VENE E DEI LINFATICI

SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE

La compressione della cava che impedisce il reflusso del sangue dalla parte alta del torace, dal

collo e dal capo è caratterizzata sul piano clinico da sintomi specifici:

- Turgore delle giugulari: non influenzato dagli atti del respiro;


- Congestione ed edema dei tessuti molli del capo e delle estremità superiore, delle spalle e

degli arti superiori (edema a mantellina);

- Mancato svuotamento delle vene dell’arto superiore quando questo è rialzato.

A seconda della sede dove viene a trovarsi l’ostruzione, la sintomatologia assume caratteristiche

diverse.

Importante è il rapporto dell’occlusione con l’ostio della vena azigos: se si occlude infatti questo,

l’unica possibilità di circolo collaterale è la presenza delle mammarie interne, che nascono

dall’anonima destra, e che portano il sangue alla cava inferiore per mezzo delle epigastriche. Si

avranno quindi edema e turgore giugulare marcato, con segni importanti di circoli collaterali

nell’addome a decorso verso il basso, a differenza dell’ascite. Mentre con l’azigos aperta, sia che

l’occlusione sia a monte e a valle, essa funziona come sistema drenante molto efficace, prendendo

il sangue dal plesso della spalla e riversandolo nella cava se l’ostruzione è distale al suo sbocco

nella cava, invece prendendo il sangue dalla cava e immettendolo nella cava inferiore se

l’ostruzione è prossimale al suo ostio e questo è pervio.

Il quadro descritto può essere solo oppure accompagnato da altri segni di compressione

mediastinica di altre strutture. La massima parte delle volte si ha una compressione da parte di un

linfonodo, sede di un processo neoplastico oppure di una reazione infiammatoria. Più raramente è

un tumore maligno o benigno che infiltra direttamente la cava. Ancora più rara ma sempre

possibile è la compressione da parte di un aneurisma aortico dell’aorta ascendente.

La sintomatologia si può instaurare bruscamente, e allora è più intensa per la mancanza di circoli

collaterali di compenso, e si associa al segno di Stokes, la comparsa di fossette alla base del collo.

Dopo un pò’di tempo i sintomi si attenuano per lo sviluppo di circoli collaterali che permettono lo

smaltimento di una maggiore quantità di sangue e quindi la perdita dei segni come quello di

Stokes. Rimane però sempre l’ipertensione venosa degli arti.

La TC è l’esame più sicuro per la diagnosi di ostruzione, in quando la cavografia rischia, specie in

presenza di trombosi neoplastica, di far partire un embolo pericolosamente vicino al cuore.

TROMBOFLEBITI E FLEBOTROMBOSI

Si tratta fondamentalmente della stessa entità patologica, in quanto la presenza di un trombo

provoca inevitabilmente la produzione di una reazione infiammatoria associata.

Oggi la distinzione fra tromboflebiti e flebotrombosi è superata, e si intende in genere un quadro

clinico di trombosi delle vene profonde con scarso quadro infiammatorio e formazione di un trombo

friabile, facilmente frammentabile in emboli come una trombosi profonda, e un quadro di

infiammazione superficiale del circolo sottocutaneo spesso già alterato da varici o altro in cui


precede la formazione del trombo un quadro di infiammazione della parete venosa e delle strutture

perivenose come trombosi superficiali.

Nelle superficiali, l’embolo risulta saldamente adeso alla parete del vaso, e non da quasi mai

origine a frammentazioni. Hanno un decorso benigno e quasi mai fatale.

Eziologia

È rappresentata dalla triade di Wirchow, nella quale le tre componenti (stasi, coagulopatia e danno

endoteliale) possono intervenire separatamente o in associazione. In genere i trombi sono

secondari a compressione del vaso che provoca stasi, e questo sembra essere il momento

patogenetico della maggior parte delle trombosi venose. Le altre due componenti, tranne per quel

che riguarda la sepsi e le malattie degenerative del collagene, hanno in genere una funzione

accessoria. Per questa ragione la maggior parte delle trombosi non presentano alterazioni

infiammatorie e sono asintomatiche almeno nella fase iniziale.

La stasi venosa può essere primaria, se la trombosi insorge in aree del circolo con stenosi

fisiologica, come la femorale nel canale degli adduttori, le vene profonde del polpaccio, oppure

secondaria alla compressione da parte di moltissimi fattori, fra cui sono dominanti le neoplasie gli

aneurismi e le cisti.

Eventi che possono facilitare la genesi di un trombo sono:

- Età avanzata;

- Immobilizzazione;

- Interventi chirurgici;

- Tumori maligni;

- Gravidanza;

- Contraccettivi;

- Patologie cardiovascolari;

- Obesità;

- Diabete mellito;

- Sindrome nefrosica;

- Disordini mieloproliferativi;

- Trombofilia, varici;

- Malattie autoimmuni.

I trombi superficiali avendo una componente solitamente infiammatoria (tromboflebiti) sono

costituiti prevalentemente di fibrina ed hanno aspetto biancastro, mentre quelli profondi hanno il

classico aspetto bianco della testa, variegato del corpo e rosso della coda.

Clinica


Varia molto a seconda che si tratti di una formazione superficiale o profonda: il 50% delle trombosi

venose profonde è asintomatico, mente quelle superficiali si associano a reazioni infiammatorie

ben visibili. Inoltre tanto più il trombo è prossimale e maggiore è il numero delle collaterali ostruite,

tanto imponenti saranno i segni di stasi venosa a valle.

Trombosi venosa profonda

Nelle forme femorali e iliache, tutto l’arto appare edematoso, dalla coscia fino ai piedi, cianotico e

dolente.

C’è insufficienza funzionale, e se il processo interessa anche le vene superficiali, occludendo tutto

il ritorno venoso dall’arto, si ha la scomparsa dei polsi e l’evoluzione verso la gangrena. Questa

condizione si chiama plhegmasia coerula dolens.

Nelle forme che interessano il polpaccio, si ha spesso la asintomaticità, o modesto gonfiore e

dolenza della caviglia, che di solito è ipertermica.

In genere però un quadro sintomatologico di questa affezione non c’è e quindi nel 20% dei casi si

ha che il primo segno di una trombosi venosa profonda è l’embolia polmonare.

Il dolore, che spesso è l’unica manifestazione di malattia, si esacerba durante la deambulazione, è

evocato dalla dorsoflessione del piede a ginocchio esteso (manovra di Homans) e dalla palpazione

della masse muscolari in corrispondenza del trombo. La compressione delle masse muscolari del

soleo contro la membrana interossea provoca intenso dolore.

L’edema e la cianosi, come già detto, sono segni caratteristici molto chiari.

Se il flusso viene deviato verso il circolo superficiale, si ha una visione netta dei reticoli superficiali,

e la cute allora appare calda, tesa e lucida (segno di Pratt) in sede pretibiale.

I segni generali sono di solito rari, eccetto che se si ha una tromboflebite settica, di solito rara.

Due quadri principali di flebotrombosi:

- Phlegmasia alba dolens: gamba dolente e pallida dovuta alla trombosi delle vene

ileofemorali, che insorge generalmente nel terzo trimestre della gravidanze o dopo il parto

(si chiama anche gamba da latte). Si ritiene che sia una lesione associata alla gravidanza

con una risposta infiammatoria perivenosa che ostruisce i vasi linfatici, responsabili del

gonfiore e dolore;

- Tromboflebite migrante: trombosi venose spesso multiple si manifestano in un distretto

corporeo per poi scomparire e andare a localizzarsi in altre aree. Sindrome paraneoplastica

di neoplasie del pancreas, polmone e colon.

Trombosi venosa superficiale


Sintomatologia più lieve con ectasia venosa, modesto dolore, calore e dolenzia alla palpazione dei

circoli superficiali ectasici.

VENE VARICOSE

Vene tortuose enormemente dilatate che si sviluppano in conseguenza di un aumento prolungato

della pressione venosa nell’arto inferiore, o meno frequentemente per la perdita della resistenza

parietale venosa.

Frequenti dopo i 50 anni, soprattutto nelle donne pluripare e nelle persone che stanno a lungo in

piedi.

Eziologia

L’insufficienza venosa produce una stasi del sangue a monte del distretto insufficiente, e questo

porta ad una congestione (edema) dei tessuti, e ad alterazioni di permeabilità e scambio osmotico

a livello capillare (microangiopatia), con conseguente ischemia dei tessuti.

Clinicamente, si manifesta insufficienza venosa quando la pressione differenziale fra cuore e arto

inferiore si mantiene maggiore di 30 cmH2O anche durante la deambulazione, quando la pressione

scende a 20-30.

L’edema che si crea è molle, ma può con il passare del tempo indurire. Inoltre è maggiore se la

compressione o la causa che ha portato ad insufficienza venosa interessa anche i linfatici.

L’edema all’inizio si manifesta solo alla sera, mentre poi tende ad essere stabile tutto il giorno. La

presenza di proteine nel tessuto è responsabile della proliferazione fibrosa di esso e del suo

indurimento.

La manifestazione di una insufficienza vascolare venosa dell’arto inferiore sono le varici, ossia

dilatazioni sacculari delle vene, che spesso assumono un andamento tortuoso. Sono una patologia

frequente, spesso ben sopportata, che riconosce come eziologia un carattere primario con

associazione a determinati fattori di rischio, oppure un carattere secondario a diverse patologie,

quali la flebite.

Le varici, a seconda del tratto interessato e delle caratteristiche morfologiche, si distinguono in

tronculari, reticolari, telangectasie, che interessano rispettivamente safena, afferenti alle safene,

venule post capillari.

Pur essendo una malattia epidemiologicamente molto diffusa, (35% della popolazione), soltanto

l’1-2% delle persone si ricovera per interventi sulle vene. In Europa è dieci volte maggiore che in

Africa e Asia.

I vari fattori di rischio sono:


- Età: picco massimo fra 50 e 60 anni. Il rischio aumenta 3 volte in età adulta, e 15 volte in

età geriatrica;

- Sesso: netta preponderanza del sesso femminile, da 2 a 4 volte;

- Gravidanze: proporzionale al numero di parti;

- Familiarità;

- Eccesso di peso: particolarmente nel sesso femminile;

- Attività lavorativa: aumenta il rischio la stazione in posizione eretta in ambiente caldo;

- Stipsi cronica: aumento continuo della pressione addominale.

Patogenesi

Il meccanismo di base non è perfettamente noto: sembra non implicata la degenerazione

valvolare, perché si possono avere varicosità anche in vene con valvole continenti, e viceversa il

trapianto di safene senza valvole per essere usate come arterie non si associa a dilatazioni

varicose.

Il momento patogenetico quindi deve stare nella parete della vena, che viene ad essere dilatata da

processi degenerativi, dato che ci sono evidenze che nelle vene varicose sono presenti meno

elastina e collageno del normale.

In altri momenti patogenetici come la vecchiaia sono importanti la meioplagia, un processo che

porta ad alterazione fibrosa della parete che si sfianca sotto la pressione del sangue, e

naturalmente l’indebolimento dei tessuti connettivali che è legato all’invecchiamento.

Le importanti modificazioni che si verificano durante la gravidanza alterano l'equilibrio fisiologico

tra coagulazione e fibrinolisi. La gravidanza e le prime 6 settimane dopo il parto possono essere

considerate uno stato di ipercoagulabilita' acquisita, che aumenta il rischio di trombosi venosa.

L'incidenza totale di trombosi venosa profonda obiettivamente provate e' di 0.7:1000 partorienti.

La gravidanza rappresenta uno dei fattori piu' importanti nella genesi della malattia varicosa; circa

il 25% delle primipare ed oltre il 50% delle pluripare e' affetto da varici ed oltre il 60% delle gravide

affette da varici ha una anamnesi familiare positiva per malattia varicosa.

Le prime manifestazioni della gravidanza sono sempre molto precoci; cio' confermerebbe la

importanza del fattore ormonale nel determinismo della malattia varicosa in gravidanza rispetto al

fattore meccanico che, invece, assume un ruolo di maggiore rilievo solo con il progredire dell' eta'

gestazionale; molteplici sono i fattori responsabili delle modificazioni morfologiche ed

emodinamiche del sistema venoso durante la gravidanza:

- azione miorilassante del progesterone con ipotonia delle fibrocellule muscolari lisce e

conseguente dilatazione venosa ed incontinenza valvolare;


- diminuzione del tono vasale e rammollimento del collagene parietale determinato dagli

estrogeni;

- aumento della massa ematica circolante e del flusso ematico refluo dalle vene uterine con

conseguente ipertensione delle vene degli arti inferiori.

L'aumento della massa ematica circolante viene compensato dalla aumentata distensibilita' del

sistema venoso ad opera dei fattori ormonali (estrogeni e progesterone). La venodilatazione ha il

ruolo di accogliere e smaltire l'aumentata massa ematica circolante accresciuta anche dalla

apertura di numerose anastomosi arterovenose.

Ma l'aumento del raggio venoso determina una riduzione della velocita' del flusso e quindi una

stasi venosa responsabile della ipertensione venosa conseguente.

L'ipertensione venosa, inoltre, viene accentuata dalla " precedenza " funzionale dello svuotamento

delle vene uterine in vena cava rispetto agli arti inferiori e dalla diminuzione della attivita' della

pompa muscolo venosa (del soleo e gastrocnemio) la cui funzionalita' decresce dalla sedicesima

settimana di gestazione parallelamente all'incremento del tasso estrogenico.

L'ipertensione venosa e' sopratutto evidente nel II trimestre di gravidanza, epoca in cui e' piu'

frequente la comparsa di varici. Anche l'aumento del volume plasmatico e' notevole tra la

ventunesima e la ventiquattresima settimana gestazionale raggiungendo valori pari o superiori al

30% della norma. Intorno alla trentaseiesima settimana il volume plasmatico risulta notevolmente

aumentato, ma solo del 10% rispetto ai valori precedenti. Cio' concorderebbe con l'incremento

meno spiccato della pressione venosa nell'ultimo trimestre di gestazione, riconducibile unicamente

al fattore meccanico dell'accresciuto volume dell'utero gravido.

Altra cosa sono le così dette varici d’atleta, dilatazioni omogenee e rettilinee, non complicate, che

si accompagnano ad integrità valvolare.

Anatomia patologica

Vene dilatate, tortuose ed allungate, sede spesso di processi cicatriziali. I vasi presentano una

notevole variazione dello sviluppo parietale, con allungamento e assottigliamento nei punti di

massima dilatazione. Spesso al loro interno è presente trombosi, e sono notevoli e frequenti le

alterazioni delle valvole.

Istologicamente, accanto alla degenerazione della parete fibrosa, si trova ipertrofia compensatoria

della muscolatura liscia e fibrosi intimale.

LINFANGITE E LINFEDEMA

I linfatici hanno una patologia primaria estremamente rara, e le loro condizioni infiammatori

(linfangite) sono in associazione con infezioni batteriche o tumori. Il vaso colpito si presenta


dilatato, e contiene un essudato infiammatorio che nei casi più gravi si può estendere all’esterno

verso la cute, provocando cellulite e ascessi locali. Il linfonodo drenante il linfatico colpito si

manifesta con le caratteristiche della linfadenite acuta.

Il processo linfangitico comincia con la presenza di strie rosse sottocutanee, arrossate e dolenti,

che seguono il decorso dei linfatici. Se i linfonodi non riescono a risolvere il processo infettivo,

esso raggiunge il sistema venoso e da origine a batteriemia e setticemia.

Invece l’occlusione dei linfatici (da qualsiasi causa) è seguita di un abnorme accumulo di liquido a

monte nel tratto drenato. Questo processo prende il nome di linfedema. Le cause più frequenti

sono:

- Diffusione di tumori maligni;

- Interventi chirurgici radicali con estese linfectomie;

- Fibrosi linfiatica post radiazionale;

- Filariosi;

- Tombosi e cicatrizzazione post infiammatoria dei canali linfatici;

- Condizioni primarie isolate (linfedema congenito) o familiari (malattia di Milroy).

Linfedema precoce: malattia ad eziologia sconosciuta che inizia fra i 10 e i 25 anni, in uno e

entrambi i piedi, e interessa le gambe e anche il tronco.

Il perdurare dell’edema porta alla formazione di una notevole quantità di tessuto fibroso

interstiziale, soprattutto a livello sottocutaneo, con aumento delle dimensioni delle parti colpite,

indurimento bruno, aspetto a buccia d’arancia della cute e ulcerazioni cutanee.

TUMORI

Per questa parte vedere sul libro.


IL CUORE

Data la funzione e l’importanza del cuore, ogni malattia dell’organo produce un danno grave ed importanti

conseguenze nella attività dell’organismo. Le malattie cardiache sono la prima di causa di mortalità nei Paesi

occidentali, attorno al 40% (mortalità in salita fino al 1970, oggi in lieve diminuzione per una miglior

prevenzione e minor esposizione ai fattori di rischio).

DATI GENERALI SUL CUORE

Il pericardio contiene normalmente 30-40 ml di liquido trasudatizio limpido, con un ps>1020 e reazione di

Rivalta negativa (con citrato di sodio).

Il liquido diventa emorragico nel tamponamento cardiaco. La rapidità con la quale si forma il liquido è

essenziale per gli effetti sulla funzione cardiaca. Se avviene lentamente, il cuore riesce ad adattarsi anche a

tamponamenti di 500-600 ml di liquido.

In seguito ad infiammazione, il pericardio può essere sede di formazione di saldature (sinechie) fra i due

foglietti, o fra il parietale e i tessuti circostanti, che aumentano il lavoro del cuore e portano alla insufficienza

cardiaca. Si può anche avere la concretIo pericardio.

Il cuore normale pesa fra i 250 e i 300 grammi nella donna, 300-350 nel maschio. Lo spessore della parete

libera del Vdx è 0.3-0.5 cm, mentre a sx si va da 1.3 a 1.5 cm.

Ecco che cosa si intende per:

- Ipertrofia: aumento dello spessore dei ventricoli;

- Dilatazione: aumento del volume delle camere cardiache;

- Cardiomegalia: aumento globale del peso e delle dimensioni del cuore.

Il miocardio è formato da cellule muscolari striate particolari, con dimensioni in lunghezza più contenute

rispetto alle fibre scheletriche, meccanismo di eccitazione e di contrazione ambedue dipendenti dal Ca 2+ ,

metabolismo aerobio (23% del volume cellulare occupato dai mitocondri, contro il 2% del m. scheletrico).

Il sarcomero cardiaco ha una dimensione compresa fra 1,6 e 2,2 m. Secondo la legge di Starling, i valori

all’estremo dx di questo intervallo sono associati con una contrattilità maggiore, fino al limite di 2,2 al di

sopra del quale la forza comincia a calare. Per questo un meccanismo di compenso ad una insufficienza del

miocardio può essere appunto l’ipertrofia. Pur occupando il 90% del volume del cuore, i miocardiociti ne

costituiscono solo il 25% della popolazione. Altri elementi importanti sono l’endotelio, distribuito

nell’endocardio e nella fitta rete capillare del cuore, gli elementi specializzati di conduzione, connettivo e

poche cellule infiammatorie.

Le cellule muscolari atriali sono più piccole e meno differenziate di quelle del ventricolo, e la loro struttura a

volta contiene granuli di secrezione del peptide natriuretico senoatriale, che induce aumento della natriuresi,

ipotensione e blocco dell’asse renina-angiotensina. Le cellule sono accoppiate fra di loro dalle strie

intercalari, che contengono gap-junction, le strutture che permettono la sincronizzazione elettrica del

miocardio.


Vascolarizzazione del cuore

Il cuore dipende raucamente del tutto dall’apporto di ossigeno e quindi dal flusso di sangue che arriva dalle

coronarie. Esse sono due vasi, originanti dall’aorta ascendente, che decorrono sulla superficie del cuore con

i rami maggiori, e danno vari rami piccoli e corti, le arterie intramurali, dai quali si dipartono i vasi perforanti,

che sono i responsabili della irrorazione del miocardio.

A volte vi possono essere ponti muscolari che passano sopra le coronarie, e questo può avere delle

conseguenze nella condizione di ipertrofia cardiaca.

Le coronarie principali sono 3:

- Arteria coronaria di destra: irrora la faccia anteriore e posteriore del ventricolo destro, il margine

sinistro e la parte anteriore e basale del ventricolo sinistro. Irrora inoltre il terzo posteriore del setto

interventricolare, con il ramo discendente posteriore, dove si trova il fascio di His;

- Arteria coronaria sinistra, ramo discendente anteriore: irrora la maggior parte dell’apice cardiaco, la

parte anteriore del ventricolo sinistro e i due terzi anteriori del setto interventricolare;

- Arteria circonflessa posteriore della coronaria sinistra: irrora la parte laterale del ventricolo sinistro,

anteriore e posteriore.

Il ramo discendente posteriore può originare sia dalla destra che dalla sinistra. Quella che lo origina si

chiama di conseguenza arteria dominante. Questo ramo nasce comunque dopo circa 2 cm dall’origine

dell’arteria principale (che di solito comunque è la sinistra).

Il sistema delle coronarie è un circolo di tipo terminale, che può avere comunque anastomosi fra i vari rami.

Queste anastomosi si formano per lo più sotto lo stimolo funzionale, fisiologico (come ad esempio l’esercizio

fisico) o patologico (ad esempio una stenosi progressiva del lume). In ogni caso sono le regioni sottoendocardiche

ad essere le più colpite dalla carenza di circolo, in quanto risultano quelle in cui l’irrorazione è

più difficile a causa della compressione della massa muscolare cardiaca sui vasi. Il cuore viene nutrito in

diastole.

EFFETTI DELL’INVECCHIAMENTO SUL CUORE

Camere: incremento delle dimensioni dell’atrio SX e riduzione del volume del corrispondente ventricolo. Il

setto interventricolare assume una forma sigmoidale.

Valvole: depositi calcifici nell’aorta, nell’anulus mitralico, ispessimento fibroso dei lembi. I lembi della mitrale

tendono a sporgere nell’atrio sinistro;

Coronarie epicardiche: tortuosità, aumento del lume nelle sezioni trasverse, placche e depositi calcifici.

Miocardio parete: incremento della massa, incremento del grasso subepicardico, atrofia bruna, deposizione

di lipofuscine, degenerazione e depositi di amiloide.

Aorta: dilatazione e spostamento a destra dell’arco, depositi calcifici, frammentazione della tonaca elastica e

accumulo in essa di collagene, placche aterosclerotiche.


Particolare importanza assume la combinazione fra lo spostamento del setto (dovuto alle modificazioni delle

dimensioni delle camere a sinistra) e lo spostamento aortico. Questo può dare una significativa ostruzione al

tratto di efflusso, tipico di alterazioni come la miocardiopatia ipertrofica.

Questo va a sommarsi alle notevoli alterazioni valvolari che provocano stenosi, e alla diminuzione della

componente cellulare del miocardio a vantaggio di quella connettivale.

Tutto ciò fa sì che l’età sia un fattore di rischio importante per la genesi di numerose patologie cardiache che

culminano con l’insufficienza d’organo.

I principali gruppi di patologia del cuore vengono divisi in 5 gruppi:

1. Insufficienza della pompa (di contrazione o di dilatazione);

2. Ostruzione al flusso (stenosi valvolare);

3. Rigurgito (insufficienza valvolare);

4. Alterazioni della conduzione cardiaca;

5. Soluzioni di continuo del sistema circolatorio.

SCOMPENSO CARDIACO

Lo scompenso di cuore è una forma di arrivo di molte patologie, praticamente di tutte quelle dette. È una

condizione in cui il cuore non riesce a pompare ai tessuti una sufficiente quantità di sangue perché non

riesce a smaltire il sangue che arriva dal ventricolo destro, oppure lo fa solo in condizioni basali a patto di

mantenere una elevata pressione di riempimento. La malattia conclamata ha una mortalità di circa il 50% nei

5 anni successivi.

Il cuore mette in atto dei meccanismi di compenso:

- Legge di Starling;

- Rilascio di renina angiotensina, norepinefrina (che è la forma di adrenalina prodotta dal simpatico

che irrora il cuore), aumento della natriuresi da pressione, con aumento dell’aldosterone;

- Dilatazione del muscolo miocardico (ipertrofia con o senza dilatazione).

Questi meccanismi, seppure efficaci, possono essere alla fine superati, in genere perché la dilatazione del

cuore e la ischemia progressiva finiscono per avere un influenza negativa sulla forza contrattile, ma anche

perché si può verificare, nelle forme costrittive, nella fibrosi, nel tamponamento e nell’amiloidosi, una

insufficiente capacità dilatatoria.

Eziopatogenesi

Ogni volta che il cuore deve far fronte ad un lavoro superiore al normale andamento basale, deve mettere in

atto dei meccanismi che gli permettono di aumentare il suo lavoro. Questi meccanismi sono detti riserva

cardiaca, e si dividono in fisiologici e patologici. I primi sono quelli che provocano sul cuore e sulla funzione

effetti reversibili, i secondi invece finiscono con il danneggiare il miocardio e portano, a lungo termine,

all’insufficienza.

I fattori fisiologici di riserva cardiaca sono rappresentati da:


- Aumento dell’estrazione arteriosa di ossigeno che è però limitato in quanto nel miocardio già in

condizioni di riposo la differenza arterovenosa è pari all’80% cioè quasi massimale;

- Aumento della frequenza cardiaca mediato dalla liberazione di catecolamine che agiscono sui

recettori adrenergici cardiaci (effetto cronotropo positivo);

- Volume sistolico di riserva che rappresenta la quantità in più di sangue che i ventricoli possono

espellere ad ogni sistole grazie ad un aumento della contrattilità mediata dalle catecolamine che

agiscono sui recettori adrenergici (effetto inotropo positivo).

La riserva coronarica esprime l’aumento della perfusione cardiaca che si ottiene per vasodilatazione delle

arterie coronarie.

Fondamentalmente l’attivazione della riserva cardiaca avviene tramite l’attivazione simpatica che inoltre

determina vasocostrizione arteriolare con aumento della RVP e venocostrizione con riduzione della

capacitanza venosa che determina un aumento del ritorno venoso fondamentale per il mantenimento di una

adeguata gittata cardiaca.

L’adrenalina inoltre determina una ridistribuzione della gittata cardiaca favorendo il distretto cerebrale e

quello coronarico.

Esistono inoltre altri 2 meccanismi di compenso patologici che si instaurano quando quelli fisiologici non

riescono a far fronte ad un incremento di lavoro cardiaco cronico:

- Ipertrofia cardiaca;

- Dilatazione.

Entro certi limiti il ricorso alla riserva cardiaca permette al cuore di far fronte alle nuove richieste e si verifica

quindi il quadro del compenso (in condizioni di riposo). Anche nella fase di compenso è diminuito il valore

della riserva e pertanto il margine di extralavoro che il cuore può svolgere ad esempio in corso di attività

fisica è ridotto.

Per scompenso cardiaco latente si intende la condizione in cui il cuore non è in grado di rispondere alle

richieste metaboliche periferiche durante lo sforzo.

Se la cardiopatia si aggrava ulteriormente la riserva va progressivamente esaurendosi fino a che si instaura

lo scompenso o insufficienza cardiaca.

Inoltre lo scompenso può verificarsi quando subentrano dei fattori scatenanti che determinano un incremento

delle richieste di lavoro del miocardio o compromettono ulteriormente la sua funzionalità. Questi fattori

scatenanti (descritti in seguito) hanno l’effetto di scatenare l’insufficienza in un cuore già compromesso ad

opera dei fattori determinanti.

Le cause determinanti sono delle cardiopatie croniche che determinano un sovraccarico cronico di pressione

o di volume al miocardio in modo da attivare in meccanismi patologici di riserva cardiaca.

Nel momento in cui la riserva cardiaca è ridotta il cuore è più vulnerabile e tende a scompensare nel

momento in cui subentrano delle patologie che determinano un sovraccarico di lavoro del miocardio o ne

compromettono ulteriormente la funzione (cause scatenanti).


La cause determinanti di scompenso cardiaco sinistro sono:

- Ipertensione sistemica;

- Ischemia e diminuzione della funzione del miocardio;

- Malattie delle valvole aortica o mitrale (stenosi o insufficienza);

- Miocardiopatia primitiva.

Le cause determinanti di scompenso cardiaco destro sono:

- Scompenso ventricolare sinistro (scompenso cardiaco congestizio);

- Malattie del parenchima polmonare (evoluzione di cuore polmonare cronico);

- Malattie delle valvole polmonare o tricuspide;

- Malformazioni congenite come lo shunt sinistro-destro.

Le principali cause scatenanti sono:

- infezioni: i pazienti con congestione polmonare sono più suscettibili alle infezioni polmonari, la

febbre, la tachicardia, l’ipossiemia e l’aumentato fabbisogno metabolico determinano un

sovraccarico per il miocardio;

- anemia: in presenza di anemia l’apporto di ossigeno ai tessuti può essere garantito solo da un

incremento della portata cardiaca;

- tireotossicosi e gravidanza: determinano un incremento delle esigenze metaboliche dei tessuti;

- aritmie: determinano alterazioni dell’efficienza di contrazione del miocardio o della sua capacità di

riempimento;

- infarto miocardico che riduce il tessuto contrattile;

- embolia polmonare;

- miocardite o endocardite;

- eccessiva assunzione di sodio;

- eccesso di attività fisica;

- stress psicologici;

- situazioni ambientali e climatiche negative: eccesso di caldo umido o lunga permanenza in

montagna o al mare.

Ipertrofia & scompenso: relazioni fisiopatologiche

In moltissime condizioni, l’ipertrofia è l’anticamera dello scompenso, il quale finisce per manifestarsi dopo

che i meccanismi di compenso del cuore sono diventati inefficaci.

In realtà lo scompenso e l’ipertrofia sono due facce della stessa medaglia: uno stimolo di richiesta funzionale

aumentata è la condizione che provoca un aumento di sintesi proteica, e quindi della dimensione dei miociti,

dei sarcomeri e del volume delle singolo fibre cardiache. Nel cuore adulto le cellule non sono in grado di

dividersi e si verifica quindi solo l’ipertrofia, mai l’iperplasia. Si può però distinguere una ipertrofia

concentrica, in cui è aumentato lo spessore delle pareti ma non il volume delle camere cardiache,

secondaria ad un sovraccarico pressorio, ed una ipertrofia eccentrica, secondaria invece ad un sovraccarico

volumetrico e in cui è aumentato prima di tutto il volume delle camere cardiache.


Le due patologie possono anche sovrapporsi. In questo caso possiamo avere un cuore con camere dilatate

e uno spessore parietale normale o addirittura ridotto.

Dal punto di vista molecolare, appare sempre più evidente come lo stimolo alla proliferazione produca nei

miociti un duplice effetto: da una parte la capacità di affrontare un sovraccarico funzionale in maniera

efficace (aumento del volume e dei sarcomeri), dall’altra la stimolazione alla proliferazione riattiva geni fetali

della proliferazione, che non trovano però un modo di esprimersi soddisfacente, e portano spesso alla morte

per apoptosi della cellula o alla proliferazione del tessuto fibroso.

L’effetto si combina con le difficoltà di nutrizione del cuore ipertrofico.

Dunque l’ipertrofia è il risultato dello squilibrio fra proliferazione ed effetti negativi di questa.

Una volte che si crea scompenso, si ha:

- Aumento del volume telediastolico;

- Aumento della pressione a monte;

- Sovraccarico e ristagno venoso;

- Insufficienza anterograda e ipoperfusione tissutale;

- Scompenso sinistro;

- Stasi ed edema polmonare a monte;

- Diminuzione della perfusione tissutale a valle;

- Diminuzione della gittata;

- Accumulo di sangue telediastolico, e rigurgito di sangue nell’atrio alla sistole. Questo porta a

dilatazione atriale con possibilità di accumulo di trombi e fibrillazione;

Dispnea, ortopnea, dispnea parossistica notturna si susseguono nel polmone, fino al quadro della marea

montante e all’edema polmonare acuto.

Nel rene c’è ipoperfusione ed attivazione del sistema renina angiotensina, con tutte le conseguenze sulla

volemia che non fanno altro che aggravare la situazione di un miocardio già compromesso.

Se la perfusione renale è ridotta troppo, si può avere una iperazotemia, definita prerenale.

Nell’encefalo ci può essere ipossia con perdita della coscienza, irritabilità, perdita della capacità di

attenzione e coma.

Scompenso destro

Lo scompenso cardiaco destro determina:

- Ipertensione venosa giugulare ed epatica;

- Ascite da cirrosi cardiaca e ipertensione portale sopraepatica;

- Edemi declivi progressivi, che tendono all’induramento;

- Dolenzia epatica da dilatazione trasudativa della glissoniana;

- Reflusso epatogiugulare;

- PVC aumentata.


All’autopsia, si osserva un aumento di volume del cuore e spesso anche un aumento di peso. Il ventricolo

appare dilatato, con ipertrofia e zone di diminuito spessore polmonare. Nell’atrio si osserva spesso una

dilatazione secondaria che comporta a sua volta la stasi sanguigna e la formazione di trombi (frequenti nelle

auricole).

Effetti dello scompenso sinistro

Lo scompenso cardiaco sinistro determina:

- Sovraccarico;

- Aumento del lavoro del cuore;

- Ipertrofia concentrica eccentrica;

- Aumento della fibrosi e incremento della apoptosi provocato dalla parziale espressione dei geni

fetali;

- Scompenso di cuore.

A differenza dello scompenso destro, l’insufficienza ventricolare sinistra ha come conseguenza del ristagno

di sangue la congestione del polmone.

All’esame autoptico i polmoni pesanti e umidi, nella fase iniziale dell’insufficienza si osserva un trasudato

perivascolare che è visibile all’RX come strie B di Kerley. Il trasudato è drenato dai linfatici e non si diffonde

al resto del tessuto polmonare. Successivamente si ha incapacità di riassorbire tutto il trasudato e allora si

osserva ampliamento edematoso dei setti alveolari. Ancora in seguito, si ha riempimento di liquido degli

alveoli (edema alveolare). Il mescolamento del liquido trasudato con il surfactante provoca la creazione di

una schiuma che nelle fasi finali dell’edema polmonare sale dalle basi all’apice, ed è responsabile di un

murmure respiratorio progressivamente ascoltabile dalle basi all’apice, detto marea montante. Esso

corrisponde alla fuoriuscita dalla bocca di liquido rossastro schiumoso, e come reperto autoptico corrisponde

al rinvenimento, al taglio, di liquido schiumoso e all’assenza di crepitio alveolare. Il riscontro di cellule

polmonari particolari indica la presenza di pregressi episodi di edema polmonare. Queste cellule sono i

pneumociti II con corpi eosinofili (accumulo di surfactante) e i siderofagi, o cellule da vizio cardiaco, che

sono macrofagi carichi di ferro derivato dalle emazie stravasate durante l’edema.

Effetti dello scompenso destro

Oltre che in poche rare patologie valvolari del cuore destro, la forma pura può essere secondaria all’embolia

o all’ipertensione polmonare (cuore polmonare acuto e cronico). Più spesso si tratta però di una

complicazione della insufficienza cardiaca di sinistra.

A livello del cuore, nella forma acuta si osserva essenzialmente uno sfiancamento di cuore, mentre in quella

cronica c’è il tempo per cui si possa realizzare un compenso ipertrofico. In questo caso la protrusione del

setto interventricolare a sinistra può causare alterazioni di quel ventricolo e della morfologia del cuore.

Gli aspetti dell’insufficienza di cuore destro interessano principalmente gli organi direttamente tributari del

circolo venoso delle cave (e di quello portale per l’interessamento epatico).


Nel fegato la stasi venosa interessa prevalentemente la vena centrolobulare: gli epatociti più vicini ad essa

sono perciò compressi e vanno incontro a steatosi. Questo aspetto di iperemia centrale con alone di necrosi

grassa introno da un immagine finemente granulata detta fegato a noce moscata.

Quando le aree centrali tendono a diventare del tutto necrotiche, vengono sostituite da tessuto fibroso. Si

forma allora il quadro della cirrosi cardiaca (o sclerosi cardiaca). La ipertensione portale può provocare

splenomegalia congestizia, con peso della milza fra 300 e 500 grammi (di solito però alla fine l’organo tende

ad atrofizzarsi).

Si può anche avere ascite ed edema delle pareti intestinali con diminuzione delle capacità di riassorbimento.

A carico del rene si ha una congestione più marcata che nello scompenso di cuore sinistro, e quindi una

ritenzione di liquidi più intensa e azotemia pronunciata.

Nel polmone e nel pericardio possono esserci versamenti anche intensi. Nella pleura si arriva anche ad 1 l e

questo può produrre atelettasia nel polmone corrispondente.

Nei tessuti sottocutanei si possono trovare anche stati anasarcatici che sono indice di uno scompenso di

lunga durata.

Altri meccanismi che possono portare allo scompenso cardiaco

Oltre alle cause di ipertrofia, uno scompenso può essere acuto, e può essere causato da un ostacolo

improvviso del circolo (sistemico o polmonare), dall’improvviso crollo delle resistenze periferiche o della

volemia (shock), dalla perdita massiva di tessuto cardiaco (ischemia).

Anche il passaggio dalla fase di ipertrofia all’insufficienza cardiaca può avvenire in modo brusco. I fattori che

lo condizionano sono quelli che aumentano il consumo di ossigeno del cuore, ed essenzialmente:

- Massa muscolare VS distribuzione della rete coronarica;

- Tensione parietale;

- Frequenza e contrattilità.

Quando si sta per arrivare all’insufficienza, il cuore accumula sangue e il RV supera la GC. Questo produce

una dilatazione progressiva non accompagnata da ipertrofia che caratterizza tutti i reperti autoptici di cuori

con ICC (aumento di peso, assottigliamento delle pareti, alterazioni istologiche ipertrofiche).

Oltre al cuore, sono coinvolti anche gli organi a monte e quelli a valle.

CARDIOPATIE CONGENITE

Si tratta di anomalie strutturali presenti alla nascita. Le anomalie della struttura e della funzione cardiaca,

presenti al momento della nascita, riguardano l’1 per mille dei nati vivi. La maggior parte di questi raggiunge

l’età adulta grazie alle cure ricevute.

L’incidenza aumenta se si ha un parente affetto di primo grado e se la madre è diabetica (macrosomia

fetale).


Nell’incidenza non si possono valutare efficacemente quelle malformazioni gravi che causano la morte fetale

o l’aborto, e nemmeno quelle asintomatiche. Circa il 25% di queste malformazioni si associano anche a

patologie extracardiache.

Eziologia

Nel 90% dei casi risulta sconosciuta.

Fattori genetici: Mucopolisaccaridosi, S. di Marfan, S. di Elelrs-Danlos, Trisomie 21, 18, 15.

Fattori materni: alcolismo, diabete, LES, fumo e anche infezioni materne (rosolia e toxoplasmosi).

Farmaci: talidomide, morfina, litio, ormoni sessuali, radiazioni.

Fisiopatologia

Molte malattie che sono asintomatiche e benigne nel corso dell’infanzia diventano successivamente gravi e

invalidanti con il progredire all’età adulta.

Alcune connessioni sono frequentemente associati alle malattie cardiovascolari congenite:

- Ipertensione polmonare: associata a varie cardiopatie, si ritiene abbia una genesi prevalentemente

emodinamica, a causa dell’incremento del flusso ad alta pressione al circolo polmonare. In

particolare in presenza di un grosso shunt sinistra-destra, il circolo polmonare si ipertrofizza e

assume delle condizioni di resistenza maggiore, tale da provocare l-inversione dello shunt (sindrome

di Eisenmenger);

- Eritrocitosi: causata dalla ipossiemia cronica, spesso provoca sindrome da iperviscosità e trombosi,

e a volte si deve ricorrere al salasso di 500 ml di sangue intero in 45 min e reinfusione di pari

quantità di soluzione fisiologica.

In tutti i soggetti con cardiopatia congenita è indicata la profilassi antibiotica dell’endocardite infettiva quando

vi sia un substrato cardiovascolare adatto e la presenza di un focolaio setticemico. Massima attenzione

all’igiene dentale e cutanea.

Esercizio fisico da evitare assolutamente nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e anche i quelli

con shunt sinistro-destro, nei quali la caduta delle resistenze sistemiche provocata dall’esercizio fisico può

provocare l’inversione temporanea dello shunt con gravi conseguenze nell’ossigenazione del sangue e dei

tessuti.

Le malformazioni più frequenti sono:

- difetto del setto interventricolare;

- difetto del setto interatriale;

- persistenza del dotto arterioso di Botallo;

- tetralogia di Fallot;

- coartazione aortica.

Classificazione


Possono essere classificate in 4 gruppi in base alle alterazioni funzionali che comportano:

- Shunt SX-DX: dette anche non cianogene con shunt. Sono caratterizzate dall’assenza di cianosi fino

all-insorgenza della sindrome di Eisenmenger. Queste malattie sono: pervietà del setto interatriale,

pervietà del setto interventricolare, pervietà del dotto di Botallo;

- Shunt DX-SX: dette anche cianogene con shunt, sono caratterizzate dalla cianosi precoce e sono

molto gravi. Tetralogia di Fallot, Tronco Arterioso comune, Atresia della tricuspide (malattia dotto

dipendente);

- Malformazioni ostruttive: dette anche non cianogene senza shunt, non provocano cianosi mai e sono

caratterizzate dalla ostruzione del tratto di efflusso dell’aorta o della polmonare (più raramente).

Atresia dell’aorta, Atresia della polmonare, Coartazione aortica;

- Malposizioni: dette anche cianogene senza shunt, provocano cianosi ma senza un flusso fra destra

e sinistra. L’unica condizione del genere è la trasposizione dei grossi vasi.

CARDIOPATIE NON CIANOGENE CON SHUNT

La presenza di uno shunt fra sinistra e destra non provoca il mescolamento del sangue arterioso con quello

venoso. Ma il ventricolo destro viene sottoposto ad uno sforzo notevole e ad un sovraccarico pressorio che

ne provoca l’ipertrofia e soprattutto si crea ipertensione polmonare, sia attiva che passiva.

Abbiamo quindi due condizioni distinte che producono un aumento di pressione nel ventricolo destro:

- L’ipertrofia, che nasce come risposta al sovraccarico e comporta una riduzione del volume e della

complience ventricolare, e una stenosi del tratto di efflusso della polmonare;

- L’ipertensione polmonare, che per il fenomeno dello sbarramento precapillare (ipertensione attiva di

Condorelli, con ipertrofia della muscolare delle arteriole polmonari e vasocostrizione) provoca un

ulteriore ostacolo all’efflusso polmonare.

A questo punto la via di efflusso dal ventricolo DX a minor resistenza diventa proprio quella dello shunt, e

quindi si crea un inversione del flusso con mescolamento del sangue venoso con quello arterioso.

Naturalmente questa inversione avviene gradualmente nell’arco di anni. Ma quando si verifica questo, gli

effetti della cardiopatia sono considerati irreversibili, ed è essenziale un intervento precoce.

Difetti del setto interatriale (DIA)

Da non confondersi con il forame ovale pervio, che interessa 1/3 dei pazienti ma che non ha significato

clinico in assenza di una notevole pressione nell’atrio destro. Un difetto del setto è dovuta all’alterazione dei

processi di sepimentazione atriale.

Sepimentazione atriale: la sepimentazione degli atri avviene verso la fine della 4° settimana. Sul tetto

dell’atrio primitivo comincia a formarsi una sottile lamina divisoria denominata septum primum che cresce

verso il basso fino a raggiungere i cuscinetti endocardici. I due atri rimangono in comunicazione attraverso

una apertura denominata ostium primum che si chiude del tutto durante la 6° settimana.


Prima che ciò avvenga però nella parte superiore del septum primum compare una apertura detta ostium

secundum che permette al sangue di continuare a fluire dall’atrio di destra (dove nel circolo fetale la

pressione è maggiore) nell’atrio di sinistra anche dopo la chiusura dell’ostium primum.

Successivamente a destra del septum primum si forma una seconda lamina divisoria denominata septum

secundum che si dirige verso i cuscinetti endocardici e forma una seconda apertura chiamata forame ovale.

L’ostium secundum ed il forame ovale sono sfalsati tra di loro perciò il sangue può continuare a fluire

dall’atrio di destra a quello di sinistra soltanto finché la pressione atriale a destra è maggiore, in quanto il

septum secundum è rigido, ma il primo è invece molle e può essere disteso da questa pressione.

Alla nascita l’aumento del flusso polmonare e l’interruzione del flusso placentare determinano l’inversione

del gradiente pressorio tra i 2 atri, perciò l’aumentata pressione dell’atrio di sinistra spinge il septum primum

contro il septum secundum formando una parete divisoria priva di aperture.

Morfologicamente il DIA può essere di tre tipi, che prendono nome diverso a seconda della loro

localizzazione:

- DIA tipo “ostium secundum: circa il 90% dei DIA, si localizzano, nella maggior parte dei casi come

difetto isolato, nella regione della fossa ovale. Deriva da una alterazione embrionale del septum

primum o del secundum, o di entrambi. La comunicazione ha dimensioni variabili, e può essere

multipla, singola o fenestrata;

- DIA tipo “ostium primum”: circa il 5% dei DIA, localizzati nella parte bassa del setto interatriale, sotto

e davanti alla fossa ovale e in vicinanza delle valvole AV. In questa condizione spesso si associano

alla fissurazione del lembo anteriore della valvola mitrale (difetto parziale del setto AV);

- DIA tipo “sinus venosus”: circa il 5% dei DIA, localizzati in prossimità dello sbocco della vena cava

superiore. Talvolta si associano allo sbocco anomalo delle vene polmonari destre nella cava o

nell’atrio destro.

Indipendentemente dal tipo, tutte questa malformazioni provocano uno shunt sinistra-destra, sostenuto dal

gradiente di pressione fra atrio sinistro e atrio destro, e di entità dipendente dalle dimensioni del difetto dalle

proprietà diastoliche dei due ventricoli, e dalle caratteristiche di resistenza del piccolo e del grande circolo.

Il sovraccarico atriale dx si riflette anche nel ventricolo e nel circolo polmonare. In queste fasi della malattia,

che possono durare anche fino ai 40 anni, non si ha mai di solito una sintomatologia evidente, eccetto un

modesto aumento delle infezioni respiratorie, e l’unico segno obbiettivo è un soffio da eiezione della

polmonare, dovuto all’eccessivo flusso.

Con il passare degli anni si sviluppano diverse anomalie:

- Distensione atriale: insorgenza di aritmie e fibrillazione atriale;

- Ipertensione polmonare: disturbi cardio-respiaratori, cuore polmonare cronico;

- Inversione dello shunt: instaurazione di una cardiopatia cianogena.

Difetti del setto interventricolare (DIV)


Costituiscono la più frequente cardiopatia congenita e spesso si associano alla tetralogia di Fallot. Questo è

giustificabile con la conoscenza della organogenesi di questa sepimentazione.

Sepimentazione ventricolare: La sepimentazione dei ventricoli avviene alla 4° settimana quando si forma

un setto muscolare che si diparte dall’apice cardiaco e si dirige in alto verso i cuscinetti endocardici.

Inizialmente rimane una apertura detta forame interventricolare che lascia in comunicazione i 2 ventricoli,

durante la 7° settimana si ha la chiusura definitiva con la formazione della cosiddetta parte membranosa che

risulta formata dalla confluenza di 3 diverse membrane:

- Una proveniente dal septum inferius;

- Una dal septum intermedium che divide il canale atrioventricolare, formando gli orifizi aortico e

polmonare;

- Una dal septum trunci che divide l’aorta dalla polmonare. Il septum trunci è responsabile della

maggior parte della sepimentazione e se questo non scende in asse con il setto muscolare si crea

una comunicazione anomala con aorta a cavaliere, che è la noxa patogena primitiva della tetralogia

di Fallot.

I DIV vengono classificati in base alla loro localizzazione e alle loro dimensioni. Il DIV nel 90% dei casi si

localizza nel setto membranoso (DIV membranoso), e nel restante 10% si trova nella parte muscolare. Più

raramente si osservano DIV nel cono di efflusso della polmonare (DIV infundibolare).

Sono in genere singoli, ma possono anche essere multipli, e allora il setto prende il nome di setto a

formaggio svizzero.

Circa il 50% dei DIV si chiudono spontaneamente, e degli altri la maggior parte non danno significative

alterazioni. Questo non è sempre vero per i DIV di grandi dimensioni (in genere membranosi o infundibolari),

che provocano un significativo flusso sinistro-destro, destinato all’ipertensione polmonare e all’inversione. Il

DIV si tratta con la chiusura chirurgica entro l’anno di vita se lo shunt è significativo, altrimenti si attende la

fine dell’infanzia per la possibilità di chiusura spontanea.

Persistenza del dotto di Botallo (PDA)

La maggioranza dei casi di PDA sono difetti isolati che non si associano con altre malattie. Alcuni casi

invece sono legati a difetti del setto interventricolare o alla stenosi o coartazione aortica.

Di solito non provoca alterazioni rilevanti se è di piccole dimensioni e può essere anche del tutto

asintomatico eccetto un soffio sistolico. Lo shunt che si crea è sinistro destro e non provoca inizialmente

cianosi.

Le cose cambiano per quei dotti di grandi dimensioni, o se le dimensioni del dotto aumentano con la

crescita.

In questo caso l’afflusso di sangue direttamente nella polmonare provoca molto facilmente ipertensione

polmonare e inversione dello shunt. Essendo però il flusso destro sinistro localizzato al livello dell’aorta

discendente, non si osserva ippocratismo e cianosi nelle estremità superiori, ma solo nelle gambe.


La terapia di questo difetto è sempre meno frequentemente chirurgica, in quanto si preferisce, soprattutto

per dotti di piccole dimensioni, la terapia farmacologica con indometacina, che inibendo la sintesi di PGE

provoca la chiusura del dotto.

La chiusura è assolutamente da evitare in quelle malattie di trasposizione di vasi, o di mancato efflusso dalla

polmonare o dall’aorta, nelle quali la permanenza del dotto risulta l’unica possibile strategia di

sopravvivenza. In questi casi si somministra PGE per mantenere il dotto pervio fino alla correzione

chirurgica, se possibile, del difetto primitivo.

Difetti del setto atrioventricolare (DAV)

Questi difetti nascono dalla errata giustapposizione in fase embrionale dei cuscinetti endocardici, con

alterazione della formazione del setto AV e delle valvole mitrale e tricuspide.

Esistono due tipi di DAV:

- DAV parziale: fissurazione del lembo anteriore della mitrale (con insufficienza della valvola) e DIA di

tipo ostium primum;

- DAV completo: ampio difetto settale e unica valvola AV comune ai due ventricoli. Questo permette

una comunicazione completa fra tutte e quattro le camere cardiache e lo sviluppo di ipertrofia in

ognuna di esse. Si associa nel 35% dei casi alla sindrome di Down.

In tutti questi difetti la riparazione chirurgica è possibile e rappresenta la terapia di elezione.

CARDIOPATIE CIANOGENE CON SHUNT

Sono tutte quelle malattie che hanno shunt sinistro-destro fin dall’inizio e si associano a cianosi precoce.

Tetralogia di Fallot

Costituisce da sola il 10% di tutte le patologie congenite del cuore, ed è la malformazione cianogena più

frequente, definita anche come morbo blu.

E’ caratterizzata da quattro alterazioni che derivano da una alterazione della genesi dell’aorta: durante la

sepimentazione del bulbo arterioso, infatti, si realizza un difetto a scapito della polmonare, che comporta una

sua stenosi, e un difetto di sepimentazione ventricolare. Inoltre l’aorta rimane a cavallo di questo difetto.

La comunicazione fra i due ventricoli provoca infine ipertofia ventricolare destra.

Quindi, in questa malformazione si ha:

- DIV;

- Ostruzione sotto-polmonare;

- Aorta a cavaliere;

- Ipertrofia ventricolare destra.

Clinica


E’ principalmente correlata alla gravità dell’ostruzione all’efflusso ventricolare destro, e può essere di tre

gradi:

- Lieve;

- Moderata o severa;

- Atresia polmonare.

Nelle forme lievi di ostacolo al flusso polmonare c’è uno shunt sinistro destro attraverso il DIV che si limita a

provocare dilatazione e ipertrofia del ventricolo destro (tetralogia rosa).

Maggiore è il grado della stenosi polmonare, maggiore è il flusso dalle sezioni destre a quelle sinistre del

cuore attraverso il DIV.

A questo fa seguito la cianosi, la poliglobulia e le conseguenze di una severa ipossiemia sistemica. Spesso il

difetto è lieve alla nascita, ma progressivamente ingravescente.

Il lattante assume la posizione a canna di fucile per comprimere le arterie poplitee ed aumentare così la

resistenza del circolo sistemico.

Nell’atresia l’unica sopravvivenza possibile è la pervietà del dotto di Botallo. Da qui infatti il sangue non

ossigenato dell’aorta raggiunge i polmoni (cardiopatia dotto dipendente).

Anatomia patologica

Il cuore risulta spesso ingrandito e assume una forma a scarpa (cuore a scarpa), per la grande ipertrofia

ventricolare destra, che si sviluppa principalmente all’apice cardiaco. Il DIV è molto ampio e spesso

raggiunge le dimensioni della valvola aortica, che trovandosi a cavallo di esso con il lembo anteriore pesca

in entrambe le camere. Si nota una stenosi sotto-infundibolare del tratto di efflusso della polmonare. Altri

difetti che possono essere variamente associati alla malattia sono l’insufficienza valvolare aortica, difetti del

setto interatriale, e un arco aortico destro, che si riscontra nel 25% dei casi.

Quando la stenosi polmonare è severa, le pareti dell’arteria polmonare sono sottili e ipoplasiche, mentre

l’aorta aumenta progressivamente di volume e diametro. Con la crescita del cuore, l’orifizio polmonare non

cresce proporzionalmente perché non viene stimolato da un adeguato flusso sanguigno, e questo aggrava

molto la stenosi.

Un vantaggio dato da tutto questo è il fatto che il circolo polmonare rimane a bassa pressione e i danni da

ipertensione polmonare non si creano nella tetralogia di Fallot. Anche l’ipertrofia ventricolare destra e la

corrispondenze insufficienza di questo ventricolo non si verifica correntemente perché il VDX ha uno sfogo

nel DIV.

Quando si risolve chirurgicamente il difetto il circolo polmonare risulta quindi preservato da gravi danni.

Terapia

Rapida correzione chirurgica consente di evitare l’aggravarsi della ostruzione infundibolare e i ritardi di

sviluppo corporeo secondari all’ipossia.


Però si deve aspettare che il bambino abbia raggiunto uno sviluppo tale da presentare arterie polmonari

sufficienti a sostenere l’intervento.

Tronco arterioso comune

Conseguenza della mancata divisione durante lo sviluppo fetale del tronco primitivo nell’aorta e nella

polmonare, al di sotto del quale è presente un DIV. Questo provoca il mescolamento precoce del sangue

arterioso e venoso, che viene ripartito in uguale misura fra la polmonare e l’aorta.

Si crea quindi una cianosi e contemporaneamente ipertensione polmonare. Quando questa è irreversibile, la

malformazione è inoperabile.

Atresia della tricuspide

Per una anomala divisione del primitivo canale AV, si può avere un allargamento anomalo della mitrale e

una completa atresia della tricuspide, che risulta quindi del tutto chiusa. Si hanno quindi alcune modificazioni

che permettono la circolazione, e cioè un DIA, che permette il passaggio del sangue venoso fra atrio dx e

atrio sx, e un DIV, che permette il passaggio fra VSX e VDX, e quindi il deflusso del sangue nella polmonare.

La cianosi precoce è gravissima, e si ha una alta mortalità nei primi mesi di vita.

Ritorno venoso anomalo polmonare totale (RVAPT)

Nessuna vena sbocca nell’atrio sinistro, mentre le vene polmonari si connettono con la vena anonima di

sinistra o nel seno venoso.

Esiste poi un DIA che permette il ritorno di sangue dall’atrio destro al sinistro. Questa patologia da

principalmente un sovraccarico pressorio all’atrio di destra, mentre lo shunt, almeno nelle fasi iniziali, risulta

poco importante. Poi però si aggrava la contaminazione di sangue venoso quando si sviluppa ipertensione

polmonare.

ANOMALIE DI TRASPOSIZIONE (CARDIOPATIE CIANOGENE SENZA SHUNT)

Si tratta della trasposizione dei grossi vasi, una discordanza ventricolo-arteriosa in cui l’aorta origina dal

ventricolo di destra e la polmonare da quello di destra. Questa condizione origina da una anomala rotazione

e sepimentazione del tronco arterioso.

E’ una condizione incompatibile con la vita post-natale a meno che sia presente un’ampia comunicazione

tipo DIV che permette lo scambio di parte del sangue ossigenato con quello venoso e quindi la nutrizione dei

tessuti e l’ossigenazione del sangue.

In questa condizione si osserva ipertrofia del ventricolo destro (che lavora come un ventricolo sistemico) e

contemporanea atrofia del ventricolo sinistro (che si adatta alla pressione polmonare).

In genere la sopravvivenza a lungo termine è possibile solo con intervento di rotazione dei grossi vasi

effettuata entro le prime settimane di vita.

ANOMALIE CONGENITE OSTRUTTIVE (CARDIOPATIE NON CIANOGENE SENZA SHUNT)


Le ostruzioni congenite al flusso sanguigno possono insorgere in una porzione del cuore o lungo il decorso

dei grossi vasi.

In nessun caso provocano cianosi e non è mai presente una mescolanza di sangue dalle due sezioni del

cuore.

Coartazione aortica

Una delle forme più frequenti di malformazione strutturali, questa patologia colpisce il sesso maschile circa 3

– 4 volte più spesso di quello femminile (fanno eccezione le donne portatrici della sindrome di Turner, colpite

molto spesso).

Esistono due aspetti morfologici:

- Forma infantile: è una ipoplasia dell’arco aortico prima dello sbocco del dotto di Botallo, che nella

maggior parte dei casi risulta pervio. Risulta spesso sintomatica nella prima infanzia;

- Forma adulta: stenosi posteriore allo sbocco del dotto di Botallo, subito al di sotto di esso. Qui l’aorta

assume una conformazione a clessidra.

Nel 50% dei casi si manifesta in associazione ad aorta bicuspide, mentre altre volte possono essere presenti

stenosi della valvola aortica, DIA, DIV ed aneurismi.

La gravità clinica della malattia dipende principalmente dalla gravità del restringimento. La clinica risulta

significativamente diversa nei due tipi di malformazione.

Nella forma infantile il principale problema è dato dalla presenza del dotto arterioso pervio: in questo caso si

verifica cianosi e ippocratismo digitale ma soltanto dagli arti superiori in giù. Comunque la malattia risulta

molto grave e spesso porta a morte nel giro di poche settimane.

Nella forma adulta il problema è la stenosi, e l’ipoafflusso renale, che provoca ipertensione di tutto il circolo

sistemico a monte del dotto, con ipotensione delle estremità inferiori e a valle.

In questa forma è tipico lo sviluppo di un circolo collaterale che sfrutta le arterie mammarie interne e quindi la

dilatazione di esse. Questo può provocare delle lesioni delle coste dette lesioni a colpo d’unghia.

In ogni caso, nelle coartazioni più severe, è presente cardiomegalia per l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Atresia e stenosi aortica

Sono caratterizzate dal restringimento e dall’ostruzione della valvola aortica presente fin dalla nascita.

La malattia è caratterizzata da tre aspetti morfologici distinti:

- Stenosi aortica valvolare: in questo caso si hanno anomalie delle cuspidi, che possono essere

ipoplastiche, displastiche, ispessite o in numero anomalo. Quando questa stenosi raggiunge un

grado notevole, si ha una ipotrofia del ventricolo sinistro e dell’aorta ascendente, e il ventricolo

stesso può presentare una cospicua fibroelastosi endocardica. Inoltre rimane il dotto di Botallo per

permettere il passaggio del sangue dal ventricolo all’aorta e da qui in via retrograda alle coronarie.


Questa condizione nel complesso si chiama sindrome ipoplastica del ventricolo sinistro ed è quasi

sempre letale nella prima settimana, quando il dotto di Botallo viene a chiudersi;

- Stenosi subaortica: è caratterizzata da un ispessimento sotto le cuspidi che rende difficile il

passaggio del sangue. Questo ispessimento può essere anulare, e presentarsi come un semplice

anello fibroso, oppure tubulare e presentarsi invece come un lungo tratto ispessito e ristretto.

Nell’80% dei casi è isolata oppure si associa ad altre condizioni come la coartazione o la pervietà del

dotto arterioso;

- Stenosi sopraortica: si tratta di una forma di displasia aortica ereditaria, in cui la parte ascendente

dell’arteria si ispessisce in maniera notevole. Si tratta probabilmente di una sindrome che

comprende anomalie di sviluppo di diversi vasi e di altri organi, e l’ipercalcemia dell’infanzia

(sindrome di William).

In linea generale, se non è particolarmente grave, risulta una alterazione piuttosto ben tollerata, e nelle

forme leggere si sviluppa solo una ipertrofia del ventricolo sinistro. L’intervento chirurgico risulta comunque

consigliabile per la possibilità di complicazioni aritmiche gravi.

Atresia e stenosi della polmonare

Relativamente frequente, ostruzione a livello della valvola, che può essere lieve o severa a seconda delle

circostanze. Raramente isolata, può accompagnarsi ad un difetto come la tetralogia di Fallot o la

trasposizione dei grossi vasi. Quando coesiste stenosi sottopolmonare come nella tetralogia, allora si può

avere anche ipoplasia dell’arteria polmonare.

Nella stenosi si sviluppa iperplasia del ventricolo destro e a volte una dilatazione post-stenotica dell’arteria

polmonare, che deriva dal danno provocato alla parete arteriosa da parte del flusso ematico turbolento a

valle della stenosi.

L’atresia della polmonare è invece una condizione molto più grave che per permettere la sopravvivenza ha

bisogno di un DIV, oppure un DIA (più frequente), e dotto arterioso pervio.

In questo caso può essere presente ipoplasia del ventricolo destro, e non si ha dilatazione della polmonare

poststenotica, in quanto anch’essa risulta ipoplastica.

PATOLOGIA ISCHEMICA CARDIACA E INFARTO DEL MIOCARDIO

Cominciamo a parlare di patologia cardiovascolare, soprattutto ischemica, e arteriosclerosi. Innanzitutto

cominciamo a dire che cos'è la cardiopatia ischemica. È una patologia caratterizzata da un deficit assoluto o

relativo dell'apporto di ossigeno. Nel 90% dei casi la cardiopatia ischemica è una patologia di tipo ostruttivo;

ciò significa che c'è una riduzione improvvisa o cronica del flusso sanguigno al cuore. Però per renderci

conto del fatto che si tratta di un problema soprattutto di fabbisogno e di supporto e che la patologia

ostruttiva è la più frequente e la più importante ma non l'unica perché possiamo avere patologia di gran

entità anche in corso di anemia, shock, avvelenamento, tutte condizioni nelle quali il deficit di ossigenazione

non viene da un mancato afflusso del sangue ma da un deficit primario. Questo per spiegare che il problema

di ischemia è un problema legato a una condizione di squilibrio tra fabbisogno e apporto.


Cominciamo a fare delle classificazioni. Dal punto di vista clinico la patologia ischemica la dividiamo in tre

categorie: l'angina stabile e instabile, e l'infarto del miocardio.

La mortalità per malattie cardiache è attualmente al primo posto nei Paesi occidentali, anche se dal 1970 per

la migliore prevenzione applicata non è aumentata e si è stabilizzata attorno al 40%.

La cardiopatia ischemica è un insieme di condizioni patologiche collegate nel complesso ad una situazione

in cui si verifica uno squilibrio fra l’apporto di sangue al tessuto e le sue richieste funzionali. Tale scompenso

produce una ipossia, ma anche l’insufficiente apporto di sostanze nutritive e la scarsa rimozione dei prodotti

del metabolismo. L’ipossia pura (ad esempio nell’anemizzazione) in cui è conservata la funzione di trasporto

di sostanze è molto meno dannosa dell’ischemia completa.

L'angina è un'ischemia transitoria, una sofferenza transitoria che si risolve. Nella maggior parte dei casi è di

tipo ostruttivo ma può essere anche di tipo meccanico, nella quale la riduzione di flusso è dovuta ad uno

spasmo dei vasi arteriosi cardiaci. L'angina prevede anche un altro principio per essere definita tale, cioè

che l'ischemia sia transitoria e si risolva. Una delle prime cose che dobbiamo fissare nella mente è che un

danno ischemico prolungato porta inevitabilmente a necrosi; la differenza che c'è tra l'angina e l'infarto è che

nell'infarto c'è necrosi, mentre nell'angina no e che nell'angina l’ischemia transitoria, si risolve in un tempo

ragionevole, relativamente breve. Da un punto di vista della patogenesi in genere l'ostruzione si instaura su

un danno anatomico, spesso un danno arteriosclerotico delle coronarie.

Dobbiamo ricordare alcune cose fondamentali: distinguiamo una coronaria destra e una coronaria sinistra; la

coronaria sinistra ha un ramo discendente anteriore e uno circonflesso, il ramo discendente anteriore irrora

la parte anteriore e la punta del cuore e parte del setto, il ramo circonflesso sinistro irrora la parete

ventricolare sinistra; la coronaria destra irrora il cuore dall'altra parte.

Un'altra cosa fondamentale che dobbiamo ricordarci è che nel 90% dei casi la patologia ischemica riguarda il

cuore sinistro, perché evidentemente è la parte anatomica del cuore che lavora maggiormente sotto sforzo,

per cui è dotata di una parete muscolare che è doppia se non tripla rispetto alla parete del ventricolo destro,

perché è evidente che il ventricolo sinistro del cuore che fa uno sforzo maggiore e che deve avere una forza

contrattile maggiore e di conseguenza un maggiore consumo energetico e quindi una maggiore richiesta di

ossigeno. Questo non esclude la possibilità che si possano verificare in casi rari patologie ischemiche anche

di tipo infartuale del cuore destro, che possono rappresentare il 5% dei casi. Ma fondamentalmente la

patologia ischemica riguarda la parte sinistra del cuore.

Eziopatogenesi

Le cause dell’ischemia cardiaca sono nel 90% dei casi di natura coronarico-ostruttiva, anche se il cuore può

temporaneamente soffrire la carenza di sangue in condizioni normali sotto sforzo. La malattia coronarica si

manifesta non come una entità distinta ma con 4 identità nosologiche: angina stabile, angina instabile,

cardiopatia ischemica e morte cardiaca improvvisa. Queste quattro entità sono la manifestazione, in

circostanze diverse, della stessa malattia.

Il restante 10% delle cause di ischemia cardiaca sono:

- Embolia (soprattutto da fibrillazione atriale sx, ma è comune solo nell’insufficienza aortica);


- Stenosi degli osti coronarici;

- Impianto anomalo degli osti coronari (dalla polmonare);

- Aneurisma dissecante delle coronarie (evento peripartum);

- Sifilide;

- Traumatismo;

- Arteriti.

Il rischio di un individuo di sviluppare una CI dipende dal numero, dalla distribuzione e dal grado di stenosi

che le placche atermatose producono; la gravità delle conseguenze sono legate invece al grado, alla durata

e alla velocità della stenosi.

Una lesione arteriosclerotica stabile delle coronarie non si manifesta fino a quando non occlude almeno il

50% del lume del vaso. A questo stadio, la manifestazione che si osserva in genere per prima è la angina

stabile, il cui dolore retrosternale tipico si avverte dopo il superamento di una precisa soglia di sforzo,

quando cioè la richiesta del flusso è maggiore delle possibilità del vaso parzialmente compromesso.

Le altre tre manifestazioni cliniche acute sono in genere legate alla complicazione acuta della lesione

ateromasica (vedi oltre). Queste sono:

- Le due forme di angina instabile e angina di Prinzmetal, caratterizzate rispettivamente da una

trombosi della placca (che poi si risolve subito) e da un vasospasmo, che occludono

temporaneamente il lume del vaso;

- L’infarto miocardico acuto (MIA), in cui l’occlusione dell’arteria nasce come una complicazione della

placca, ma perdura abbastanza a lungo da provocare la morte di una parte rilevante delle cellule a

valle;

- La morte cardiaca improvvisa, che è l’effetto di un improvvisa ed estesa ischemia a carico del

sistema di conduzione.

A questi aspetti acuti si deve aggiungere un quarto possibile evento che deriva dalla risoluzione

dell’occlusione temporanea della placca con la fibrosi. Questa è la cardiopatia ischemica cronica, in cui la

funzione del tessuto a valle è variamente compromessa ma non c’è necrosi massiva del tessuto. Questo

spesso conduce alla sostituzione progressiva di porzioni del muscolo cardiaco con tessuto fibroso.

Le arteriole derivanti dalle coronarie hanno una buona capacità di adattamento a flussi diversi da quello

abituale, in quanto il miocardio lavora costantemente ad un regime di estrazione di ossigeno vicino al

massimo (e quindi è necessario aumentare il flusso per fornire più ossigeno al cuore). Questo è un

vantaggio che deve però fare i conti con la condizione del circolo che è terminale. In effetti l’unica speranza

di una coronaria con una lesione è che essa progredisca verso una stenosi lentamente, in modo da poter

attivare i circoli collaterali di riserva.

L’aterosclerosi delle coronarie è più spesso segmentale che diffusa, e tende ad interessare i primi due cm di

vaso. In genere questo è più frequente in corrispondenza della diramazione dei tronchi vascolari penetranti.

Patogenesi: le alterazioni coronarie stabili


Più del 90% dei pazienti con CI ne ha almeno una. Di solito si tratta di stenosi del 75%, situazione in cui

anche la più grande vasodilatazione compensatoria non consente il minimo aumento di flusso dai livelli

basali. In genere sono coinvolti i tratti iniziali dei tre rami coronarici maggiori (subepicardici), nel raggio di 2

cm dall’origine.

Poiché in genere la CI si verifica per la complicazione di questi quadri, e non deriva dalla alterazione stabile,

non c’è una correlazione stretta fra le condizioni delle lesioni in questione e la prognosi della malattia

ischemica che si verifica.

Patogenesi: modificazioni acute della placca

Le condizioni che modificano in modo acuto una placca parzialmente stenosante sono:

- Emorragia nella placca, con dilatazione improvvisa delle sue pareti;

- Rottura della placca, con esposizione di componenti altamente trombogenici e creazione di un

trombo;

- Erosione od ulcerazione della placca, con esposizione al flusso ematico dei componenti della

membrana basale.

È difficile stabilire se ci sono dei fattori che determinano la evoluzione della placca, ma sembrano importanti

sia eventi estrinseci che intrinseci.

Le lesioni intervengono generalmente alla giunzione fra la placca e la parete normale, dove lo strato fibroso

è sottoposto al massimo stress meccanico.

Le lesioni che tendono a complicarsi sono purtroppo quelle ricche in lipidi che possono più facilmente

fissurarsi. Queste lesioni sono di regola asintomatiche e non stenotiche. Si può ragionevolmente affermare

che un discreto numero di soggetti asintomatici è a rischio di infarto. Infatti oltre ad essere molli e fissurabili,

queste lesioni sono sottoposte ad uno stress meccanico da flusso maggiore di quelle stenotiche, e non

ostruendo il vaso non stimolano la produzione a monte di circoli collaterali.

L’ischemia miocardica ripetuta non letale risulta sicuramente protettiva per un meccanismo non ancora noto

che prende il nome di precondizionamento, e che non si verifica nelle lesioni asintomatiche.

Patogenesi: trombosi della placca

Nell’infarto miocardico transmurale (a tutto spessore) la trombosi occlude completamente la placca.

Nella morte cardiaca improvvisa un trombo completamente o parzialmente occludente frigge le cellule del

sistema di conduzione.

Nell’infarto subendocardico e la angina instabile si ha una parziale occlusione (o una completa molto

transitoria), che provoca la sofferenza ischemica e la morte di quelle cellule meno vascolarizzate e quindi più

sensibili all’ischemia (appunto le cellule subendocardiche). In questo momento patogenetico è importante

anche il ruolo della vasocostrizione, che si verifica per evitare lo stress su una parete vascolare già

danneggiata.

I trombi possono dare anche embolizzazione, che può essere responsabile di una trombosi distale.


Patogenesi: ruolo della vasocostrizione

La vasocostrizione riduce la dimensione del lume e peggiora la vascolarizzazione del tessuto a valle. La

stimolazione adrenergica e i vari fattori endoteliali e piastrinici possono essere alla base di un evento di

vasospasmo che può allegramente mandare all’altro mondo il paziente con una lesione stabile.

Quindi, concludendo, c'è un danno arteriolare, un danno della parete del vaso con un'alterazione

dell'endotelio; questo può determinare in occasione di rallentamenti di flusso, di contrazioni, qualunque

evento di tipo funzionale o meccanico che alteri l'equilibrio molto precario che c'è a livello del vaso

danneggiato può determinare una trombosi, quindi una aggregazione di piastrine e determinare la

formazione di un tappo, il cosiddetto tappo rosso. Questo determinerà un'ischemia a valle dell’ostruzione.

Questa ostruzione, inoltre, può aggravarsi, per un vasospasmo paradosso, per cui l'arteriola si contrae e può

provocare ostruzione totale del lume. Nella maggior parte dei casi si realizza un regime pressorio maggiore

a monte, il vaso dopo la contrazione si dilata di nuovo, e il regime pressorio riesce spesso a rimuovere e a

risolvere l'aggregato piastrinico prima che questo si organizzi definitivamente in un trombo stabile. Questo

fenomeno è indotto nella maggior parte dei casi dall'uso di vasodilatatori, perché i pazienti cardiopatici sono

pazienti che spesso vanno incontro a ripetuti periodici episodi di angina e quindi sono spesso abituati ad

autogestirsi con farmaci coronarodilatatori. Il coronarodilatatore risolve prontamente questo problema.

Quando questo fenomeno si realizza nei vasi di maggiori dimensioni si possono avere problemi ischemici a

valle, cioè se abbiamo l'interessamento di un grosso vaso coronarico e la frantumazione, sotto il regime

pressorio, di un grosso trombo può portare alla formazione di frammenti piastrinici che percorrono in

direzione distale il circolo cardiaco e possono creare problemi ischemici più a valle.

Angina pectoris

Sindrome caratterizzata da dolore tipico, retrosternale e costrittivo, provocata dal verificarsi di sofferenza

ischemica del miocardio in genere non completa e comunque mai sufficiente a provocare la morte delle

cellule, della durata variabile fra i 15 secondi e i 15 minuti.

La patogenesi di queste transitorie riduzioni di flusso è variabile, ed è legata essenzialmente a trombosi della

placca, aumento di richiesta funzionale del miocardio, ridotta perfusione, placche stenosanti stabili,

vasospasmo, embolizzazione ed aggregazione piastrinica.

Gli episodi si manifestano a livelli di sforzo e con modalità variabili nei vari pazienti, e si è ormai accertato

che la presenza di ischemia non è sempre rilevabile dal paziente.

Angina stabile: Il cuore è sottoposto ad una lesione stenosante stabile, che permette una funzione cardiaca

basale, ma provoca sofferenza ischemica ogni volta che la richiesta metabolica aumenta sopra ad un livello

in genere ben preciso, che il paziente conosce e evita. La condizione che scatena l’angina può essere uno

sforzo, il freddo, uno stress emotivo.

In genere regredisce spontaneamente in seguito al riposo, o all’uso di NO, potente vasodilatatore che

esplica la sua azione non tanto sulle coronarie, già dilatate, ma sui vasi periferici, diminuendo il lavoro

cardiaco.


Angina di Prinzmetal: Angina prodotta dal vasospasmo, non correlata ad attività fisica o a stress

emozionale, che risponde prontamente ai vasodilatatori.

Angina instabile: Indicativa di una lesione che va complicandosi, questa forma di angina insorge a riposo,

in maniera parossistica, o con una soglia di attività fisica che va progressivamente diminuendo. Le lesioni

trombotiche della placca tendono a produrne la stenosi calcifica, e a portare un progressivo peggioramento

della funzione del miocardio a valle.

Non è infrequente il verificarsi di microinfarti, in quanto l’unica differenza fra l’angina instabile e la CI è la

durata dell’occlusione e la conseguenza sul miocardio.

Da un punto di vista clinico, l'angina è caratterizzata da dolore più o meno improvviso che dura poco (alcuni

minuti), e che si risolve spontaneamente o con l'assunzione di farmaci, oppure si risolve spesso cambiando

le abitudini di vita. Dobbiamo dire che questi problemi di trombosi si instaurano in genere in quadri già

compromessi, quindi il paziente cardiopatico si è abituato a vivere e a gestirsi in un regime di insufficiente

gittata e irrorazione cardiaca, per cui spesso questi fenomeni di trombosi vanno a compromettere una

situazione di per sé già compromessa. Cosa può fare il paziente per ridurre il deficit di ossigeno? Egli riduce

la richiesta, per cui si mette a riposo, si ferma e riduce il fabbisogno di ossigeno, riducendo l'ischemia. Infatti,

un altro dei concetti fondamentali è che l'ischemia è alla base della sintomatologia dolorosa, c'è un rapporto

diretto tra le due cose.

Da un punto di vista elettrocardiografico, avremo caratteristicamente lo slivellamento del tratto ST, che è un

tipico segno elettrocardiografico dell'angina. Questo slivellamento sarà verso l'alto nell'angina da spasmo e

verso il basso in quella ischemica, ma non è un fatto completamente costante.

La sintomatologia è più o meno varia, in genere è legata a uno sforzo, a un'emozione, a qualunque

situazione che causi un eccesso di richiesta di ossigeno, e può durare qualche minuto. Quando il dolore

dura più di 15 minuti l'angina è detta stabile. In questo caso è una angina ad alto rischio per l'instaurazione

di un processo di tipo infartuale, quindi quando la sintomatologia dolorosa non si risolve in pochi minuti, ma

persiste oppure resiste ai coronarodilatatori, allora c'è l'indicazione per il ricovero in ospedale perché il

rischio che si possa trattare di una angina stabile con elevato rischio di infarto, oppure di un infarto in

agguato è molto elevato.

La differenza tra l'angina e l'infarto è che nell'angina ci può essere un disturbo funzionale del miocardio con

una restitutio ad integrum, almeno in parte, una volta che si sia ripristinato il circolo e l'ossigenazione. Nel

infarto, invece, abbiamo la necrosi del miocita. Quindi un'ischemia che si prolunghi oltre i 40-50 minuti

determina inevitabilmente un infarto, cioè determina la necrosi dei miociti.

Qualche dettaglio epidemiologico: nonostante la notevole importanza delle patologie neoplastiche, le

patologie degenerative, la patologia ischemica cardiaca rappresenta una delle prime cause di morte nel

mondo occidentale e l'infarto rappresenta circa l'80% delle morti cardiache.

Il meccanismo di riduzione del flusso, dell'ossigenazione, non è un meccanismo automatico, perché è una

guerra di posizione dove da una parte ci sono le condizioni che determinano ischemia (ostruzione, riduzione

del calibro, trombosi), dall'altro c'è la situazione individuale del paziente. Infatti, ad esempio, in una


situazione di ischemia cronica, di malattia aterosclerotica diffusa, in cui il cuore di un paziente comincia a

convivere con una situazione di ridotta ossigenazione cronica, il cuore comincia a sviluppare dei circoli

collaterali, cioè abbiamo una neoangiogenesi suppletiva, che tende a compensare in qualche modo, seppure

in maniera non ottimale, la situazione di ischemia cronica. Per cui la capacità dei singoli pazienti di fare

fronte a deficit di ossigenazione cardiaca e di gittata sistolica è diversa da paziente a paziente, in ragione

anche delle condizioni di partenza.

ULTERIORI INFORMAZIONI SULLA PATOLOGIA ISCHEMICA

Abbiamo detto che la patologia ischemica si instaura nella maggior parte dei casi con un meccanismo di tipo

ostruttivo, determinato a sua volta da danno dell'intima, processo di aggregazione piastrinica, formazione di

un trombo, vasospasmo, ostruzione più o meno limitata nel tempo con risoluzione spontanea o iatrogena.

Nel caso in cui il danno arterioso sia massivo, sia cioè particolarmente importante, ad esempio rottura di una

grossa placca aterosclerotica, si può creare una trombosi di tipo irreversibile e questo determinerà

un'ostruzione irreversibile e immediata di un ramo più o meno grande della coronaria e quindi una morte

ischemica del tessuto a valle. Ovviamente l'entità del danno ischemico nel infarto è direttamente

proporzionale al calibro del ramo ostruito: maggiore sarà il calibro maggiore sarà l'area di deficit ossigenativo

a valle.

Dobbiamo cominciare a parlare delle lesioni di base dell'arteriosclerosi e del danno che ci si può instaurare

sopra. Innanzitutto la patologia aterosclerotica che conosce quattro fasi, almeno da un punto di vista

anatomopatologico: la stria lipidica, la placca fibrosa, la placca ateromasica e la lesione complicata. La

patologia aterosclerotica e complessa, non tutti i passaggi patogenetici sono ben chiariti, per esempio

sicuramente c'è una grossa influenza delle abitudini alimentari, per quanto riguarda i livelli di colesterolo e di

grassi insaturi, ma sappiamo anche che le lesioni iniziali dell'arteriosclerosi sono presenti spesso anche nelle

coronarie dei neonati, cioè sono state osservate nelle autopsie di neonati. Quindi le basi affinché si instauri

la malattia sono presenti fin dalla nascita. Le strie lipidiche sono caratterizzate dalla presenza di materiale

lipidico in posizione subintimale; ci sono diverse teorie sulla patogenesi dell'arteriosclerosi ma è possibile

che ci sia o una diretta trasudazione di lipidi attraverso la parete endoteliale oppure un accumulo endogeno.

In ogni caso il risultato è un accumulo di lipidi in posizione subendoteliale, fagocitati da istiociti. Lipidi e

istiociti organizzati in maniera lineare possono dare le cosiddette strie lipidiche. La malattia può essere di

vario livello, ma ammettendo di seguire la storia naturale di un paziente che soffre di arteriosclerosi, lo stadio

immediatamente successivo è quello della cosiddetta placca fibrosa, nella quale l'accumulo di lipidi diventa

anche extracellulare, e la parete arteriosa reagisce, oltre a fagocitare lipidi e quindi con un meccanismo di

rimozione, anche con una fibrosi consensuale. Questa fibrosi sarà patogenetica per il terzo stadio, perché

voi sapete che le fibre del connettivo si dividono in fibre connettivali e fibre elastiche; le arterie e le arteriole

sono dotate nella media di fibre elastiche perché hanno una funzione di tipo meccanico dinamico. Questa

capacità di dilatazione e di riacquisizione del calibro originario, in ragione dei vari momenti di sistole e

diastole, viene compromessa dalla sostituzione con connettivo di tipo fibroso; questo connettivo riduce

l'elasticità del dato stesso e sarà la base del danno immediato successivo, cioè perdendo le sue capacità

elastiche le arterie non saranno in grado di modellare il calibro del vaso, per cui la parete irrigidita,

sottoposta a spinte pressorie maggiori, determinerà letteralmente uno strappo dell'endotelio che è fissato

sopra. La fissurazione dell'endotelio è alla base del grande danno aterosclerotico perché si innescano una


serie di problematiche. La parete del vaso al di sotto dell'endotelio è costituita da tessuti che non sono

riconosciuti come self dal circolo sanguigno pertanto elicitano una reazione infiammatoria immediata, dovuta

all'interruzione della parete endoteliale. Nei casi più gravi, siccome le arterie sono dotate di vasa vasorum

che irrorano la parete stessa, la cui rottura può determinare a sua volta una microemorragia per rottura dei

vasa vasorum. Tutto questo per dire che l'immediata reazione sottostante sarà l'esposizione della parete del

vaso, la messa in atto di un processo infiammatorio a carico della parete con due esiti possibili: nel caso in

cui questo avvenga in maniera acuta avremo tutto quello che abbiamo descritto prima, cioè formazione del

tappo piastrinico, eccetera; nel caso in cui l'evento avvenga invece lentamente, senza la formazione del

tappo piastrinico, si può avere una reazione di tipo riparativo con un meccanismo cicatriziale che sostituirà

l'endotelio del vaso e questo sarà alla base della formazione di quella che chiamiamo placca ateromasica.

Nell'ambito della placca ateromasica c'è la fase della necrosi fibrinoide di cui parlerò successivamente. Infine

la lesione complicata è una condizione in cui il doppio meccanismo si va a sommare, cioè da un lato il

meccanismo infiammatorio-riparativo-cicatriziale, dall'altra la precipitazione di calcificazioni; la placca

complicata è una riparazione pro tempore, a sua volta fragile e suscettibile di rottura. In ogni caso questa

lesione è alla base dell'evento drammatico.

Tornando un attimo indietro alla parte clinica, dobbiamo ricordare qualcosa del dolore. Innanzitutto c'è un

altro aspetto nella fase iniziale che aggrava la sintomatologia globale, la sintomatologia dolorosa e la ridotta

gittata sistolica: e il fatto che nelle fasi iniziali in seguito a stimoli di tipo simpatico abbiamo dei fenomeni di

vasodilatazione generale che possono portare a shock e quindi riduzione globale della gittata sistolica che

peggiora ulteriormente la nostra situazione. In ogni caso quando questa situazione di deficit pressorio è

massiva si può arrivare addirittura al collasso e quindi il paziente ha la tipica sintomatologia di cardiopatia

ischemica: spossatezza, freddo, pallore, sudorazione profusa, polso debole e frequente. Ci terrei che

memorizzaste le caratteristiche cliniche del dolore, soprattutto le localizzazioni atipiche di cui dovrebbero

essere a conoscenza tutti quelli che si occupano di medicina. Tutti sappiamo che un dolore precordiale, un

dolore alla spalla, al braccio sinistro rappresentano la sintomatologia caratteristica dell'infarto, ma ci possono

essere delle irradiazioni atipiche, nemmeno tanto infrequenti, come per esempio alla punta delle dita,

all'angolo mandibolare, che in alcune condizioni di ischemia cardiaca possono comparire da sole (fate conto

che un 5% di ischemia cardiaca può presentarsi con un forte dolore alla mandibola e facilmente

misdiagnosticato come dolore di altra natura), lo stesso vale per il dolore epigastrico, irradiazione soprattutto

in caso di ischemia della parete posteriore, addirittura con sintomatologia specifica di tipo gastrointestinale

come vomito e queste rappresentano circa l'8% (per cui in caso di dolore violentissimo epigastrico in un

soggetto adulto che non si spiega altrimenti bisogna considerare la possibilità che si tratti di un'irradiazione

atipica del dolore da ischemia cardiaca), e ancora si può dire irradiazione alla spalla destra. Quindi spalla

destra, epigastrio, punta delle dita, mandibola, sono tutte irradiazioni atipiche che però messe tutte insieme

rappresentano un bel pool, per cui è bene ricordarle.

IMA O INFARTO AL MIOCARDIO ACUTO

Struttura e funzione delle coronarie

La perfusione coronarica dipende da diversi fattori, e molte condizionI possono ridurla:

- Diminuzione della pressione aortica o aumento della pressione atriale;


- Riduzione in sistole per Effetto venturi negli orifizi coronarici; Compressione da parte della

muscolatura sui rami penetranti;

- Stenosi coronarica fissa o instabile: le placche che provocano una stenosi sono per lo più localizzate

nel punto di origini dei rami secondari.

Le coronarie sono composti da strati concentrici che sono organizzati, dall’interno all’esterno, in:

- Endotelio;

- Membrana basale;

- Strato subendoteliale;

- Lamina elastica interna;

- Tonaca muscolare;

- Tonaca elastica esterna;

- Avventizia: contiene vasi e nervi per gli strati esterni compresa la muscolare.

I vasa vasorum irrorano l’avventizia e i 2/3 esterni della tonaca media. Il resto viene irrorato direttamente dal

sangue luminale.

Epidemiologia

Per quanto riguarda la distribuzione delle occlusioni:

- 40-50% anteriore discendente;

- 30-40% coronaria di destra;

- 15-20% circonflessa.

Il 98% degli infarti coivolge il ventricolo di sinistra o il setto (che funzionalmente viene considerato parte del

ventricolo sinistro) per 2 ragioni anatomico-funzionali:

1. il ventricolo sinistro nella faccia postero-inferiore è irrorato anche dalla coronaria di destra perciò

l’occlusione di questa ha ripercussioni anche sul ventricolo sinistro;

2. il ventricolo sinistro ha maggiore fabbisogno energetico poiché compie maggiore lavoro. In realtà

l’interessamento di questo ventricolo è solo in 1/3 dei casi isolato, e spesso avviene in concomitanza

con infarti atriali o con porzioni del destro, perché la distinzione di vascolarizzazione a destra e a

sinistra non è netta.

Complessivamente il 60% delle morti per cardiopatia ischemica sono dovute ad un infarto miocardico e alle

sue conseguenze (il resto è da imputarsi a quei casi di morte improvvisa o alle conseguenze a lungo termine

dell’infarto stesso).

Le cause sono spessissimo l’aterosclerosi, in misura minore le arteriti e le altre cause di malattia ischemica

descritte precedentemente

Patogenesi

Esistono due tipi di infarti:


- Infarto transmurale a tutto spessore, origina per l’occlusione completa di un tratto di coronaria

(lesione coronarica >75%, trombi, embolie). Si tratta del tipo più frequente di infarto, e il meccanismo

patogenetico è l’interruzione pressoché completa del flusso sanguigno in una zona circoscritta di

miocardio. Sebbene le cellule del cuore siano diversamente sensibili all’ipossia e quelle vicine

all’endocardio siano più vulnerabili, in questo caso l’interruzione di flusso è totale e tutte le cellule

indiscriminatamente muoiono in poco tempo;

- Infarto subendocardico da subocclusione, condizione in cui il flusso di sangue si riduce senza

interrompersi e quindi la zona più sensibile e quella soltanto viene a subire il danno ischemico fino

alla morte. Si ha perciò la necrosi di una zona di miocardio profonda, subendocardica, e non di tutta

la parete. Questo tipo di infarto è raro perché il suo verificarsi richiede una condizione di flusso

parzialmente ischemico, e perché spesso gli infarti subendocardici tendono a estendere il processo

necrotico a tutto spessore alla parete cardiaca, e diventano transmurali. Le condizioni che possono

provocare questa riduzione parziale di flusso sono:

Vasospasmo: agonisti adrenergici, fattori piastrinici, carenza di NO e/o danno endoteliale,

mediatori infiammatori di probabile origine mastocitaria;

Aggregazione piastrinica;

Anemia;

Aritmie;

Aumento della richiesta funzionale.

È importante capire che i due tipi di infarto possono avere anche la stessa patogenesi e che non sempre un

trombo o una complicazione di placca provoca un infarto a tutto spessore: infatti una trombosi di placca che

si risolva rapidamente da sola o venga trattata tempestivamente può provocare la morte delle cellule

sottoendocardiche più sensibili e risparmiare il resto della parete.

Risposta del miocardio all’infarto

Alterazioni metaboliche

Il miocardio usa preferenzialmente in condizioni normali gli acidi grassi attraverso la ossidazione, ed è in

grado di utilizzare anche una piccola quantità di acido lattico.

Nel corso di ischemia la carenza di ossigeno impedisce lo svolgimento dei processi ossidativi, e viene

utilizzato prevalentemente glucosio nella glicolisi anaerobia. Questo produce un sacco di lattato che viene

rilasciato in circolo.

L’utilizzo di grandi quantità di glucosio nella riperfusione si spiega con la necessità da parte del miocardio di

avere a disposizioni in tempi brevi grandi quantità di ATP per ripristinare le condizioni di membrana, e ottiene

questo attraverso la glicolisi anaerobia, che è più rapida del ciclo di Krebs.

È proprio la carenza di ATP infatti che è responsabile della maggior parte dei danni cellulari in corso di

ischemia. Infatti la carenza di ATP comporta:


- La diminuzione di attività delle pompe di membrana, con perdita di potassio e ingresso di sodio nei

miociti. Questo è alla base delle alterazioni del potenziale di membrana che provocano le anomalie

funzionali e le alterazioni ECG;

- La diminuzione del trasporto di calcio, con accumulo di calcio intracellulari. Questo attiva le chinasi e

provoca danneggiamento del sarcolemma, con rilascio di enzimi lisosomiali, che, favoriti dal pH

acido che si crea a causa del lattato, provocano la necrosi della cellula.

Questi effetti sono alla base della instabilità elettrica che si crea in corso di ischemia e che è responsabile

delle aritmie, la prima causa di morte dopo l’infarto del miocardio.

La riperfusione del tessuto ischemico non porta alla immediata risoluzione di queste alterazioni, ed è

necessario un certo periodo di tempo perché la funzionalità metabolica ed elettrica della zona colpita torni

alla normalità, a meno che abbia subito, come spesso succede, dei danni irreversibili.

Anomalie di funzione meccanica

Le alterazioni della contrazione ventricolare si verificano in corso di ischemia solo dopo un minuto di

sofferenza. La curva di contrazione del ventricolo interessato si riduce grandemente, e si ha:

- Diminuzione dell’ampiezza delle contrazioni;

- Perdita della forza contrattile;

- Aumento della concentrazione di Ca ++ ;

- Acidosi con pH che scende fino a 5.

La perdita di forza di contrazione avviene nonostante l’aumento delle concentrazioni di calcio perché

all’interno della cellula si ha acidosi, che riduce la affinità della tropomiosina per la troponina.

La zona ischemica diventa quindi ipocinetica (in alcuni casi questa condizione si rende manifesta anche

all’ECG con la permanenza per lungo tempo dopo l’infarto di alterazioni dell’onda T), e in certi casi recupera

la sua funzione con la riperfusione.

La sofferenza ischemica porta anche a perdita della complience del tessuto interessato. Questa condizione

è una modificazione patologica della normale curva di Starling, che normalmente assicura un aumento di

contrazione proporzionale alla dilatazione ventricolare (e mantiene il flusso in uscita uguale a quello in

entrata), ma portata agli estremi impedisce la distensione ventricolare e quindi il RV.

A seconda dell’estensione della zona interessata, queste condizioni di ipocinesi e di perdita di complience

possono provocare:

- Diminuzione della gittata;

- Diminuzione della pressione arteriosa;

- Diminuzione della contrattilità (di tutto il miocardio);

- Diminuzione della distensibilità (di tutto il miocardio).

Il cuore cerca di compensare la perdita di contrazione con la dilatazione per accogliere un normale RV e per

sfruttare la legge di Starling, ma questo compenso è molto poco efficace se si associa anche perdita di


complience. Si ha quindi una diminuzione della frazione di eiezione e un aumento della pressione a monte,

con ipertensione polmonare.

Nel corso di ischemia la carenza di ossigeno impedisce lo svolgimento dei processi ossidativi, e viene

utilizzato prevalentemente glucosio nella glicolisi anaerobia. Questo produce un sacco di lattato che viene

rilasciato in circolo.

Relazioni temporali

Le alterazioni descritte fino ad ora sono del tutto reversibili se si riperfonde il miocardio rapidamente.

TEMPO ALTERAZIONE

- Millisecondi, Alterazioni elettrocardiografiche di sofferenza ischemica (onde T);

- Secondi, Alterazioni metaboliche. Inizio del consumo di ATP e della produzione di lattato;

- Minuti (


- Vasospasmo prossimale;

- Stimolazione dell’attività piastrinica;

- Sequele delle modificazioni contrattili del cuore danneggiato e della sua perdita di funzione.

Fattori influenzanti il decorso

I fattori influenzanti il decorso sono:

- la sede;

- severità di ostruzione delle coronarie;

- estensione dell’area di rischio;

- durata;

- necessità metaboliche del miocardio (ipertrofia, ipossiemia);

- Circoli collaterali (gradualità di insorgenza dell’occlusione);

- Presenza e caratteristiche di eventuale spasmo coronarico;

- Malattie sottostanti e condizioni metaboliche.

Anatomia patologica

Un'altra delle differenze fondamentali tra angina e infarto è legato al fatto che nell'angina non c'è necrosi dei

cardiociti, mentre nell'infarto si. Alla necrosi massiva ischemica consegue la liberazione in circolo di enzimi di

cui sono particolarmente ricchi i cardiociti (un po' come accade in altre patologie caratterizzate da necrosi

massiva, come l'amilasemia nella pancreatite, o le transaminasi nelle epatiti acute, il principio è lo stesso),

per cui in seconda e terza giornata gli enzimi che maggiormente si innalzano sono transaminasi,

creatinfosfochinasi e lattico deidrogenasi, soprattutto le ultime due. Quindi un innalzamento degli enzimi

sierici sarà un segno distintivo tra infarto e angina.

Iniziamo a vedere la parte anatomopatologica e morfologica. Da un punto di vista anatomopatologico,

riconosciamo due tipi di infarto: subendocardico e transmurale. Vi possono essere due localizzazioni diverse

perché, se ricordate, i vasi coronarici decorrono all'esterno, in posizione subepicardica e quindi l'irrorazione

sanguigna del miocardio avviene dall'esterno all'interno, per cui le parti vengono irrorati per ultime rispetto

alla fonte di ossigenazione sono le porzioni subendocardiche, cioè le parti più interne della parete

muscolare. Quindi un'ostruzione che interessi un piccolo vaso coinvolgerà in maniera irreversibile le parti

subendocardiche, visto che le parti subepicardiche sono più vicine all'ossigenazione e in più possono

giovarsi eventualmente nell'irrorazione da parte dei vasi viciniori. Quindi dobbiamo pensare all'irrorazione

cardiaca come una distribuzione in cui la parte subendocardica è quella meno protetta da un punto di vista

anatomico dagli eventi ischemici. Il risultato è che avremo due tipi di danno: infarto subendocardico e infarto

a tutto spessore. Dobbiamo ricordare ancora il decorso dei rami coronarici soprattutto la coronaria sinistra

discendente che irrora la parete anteriore e il l'apice del ventricolo sinistro, ma anche parte del setto

intraventricolare. Ricordiamo che da un punto di vista anatomico tutta la camera ventricolare sinistra ha lo

stesso spessore, in genere 10- 15 mm, incluso il setto, per cui il setto intraventricolare ha un fabbisogno di

ossigeno pari a quello delle pareti laterali del ventricolo. La coronaria destra irrora la parete posteriore. La

coronaria sinistra circonflessa irrora la parete laterale del ventricolo sinistro.


Cause irrevversibili

di daanno

miocard dico: riduzionne

improvvisa

del flusso (quindi un eevento

dramm matico comee

una trombosi

massiva ssu

una placca a), persistenzza

di ischem mia oltre 40 minuti m e assennza

di circolo o collaterale. .

Tenete connto

anche deel

fatto che la persistenza

del ische emia oltre 40

minuti è uuna

condizio one che nonn

risponde daal

punto di vissta

anatomic co alla legge del tutto o nulla,

cioè dopo

40 minutii

di ischemia abbiamo unn

danno definnitivo

infartuaale

delle cellule

più isolaate

in posizio one sub endo ocardica e mman

mano ch he l'ischemiaa

persiste si estende, mmentre

interv venendo conn

un mecca anismo iatrog geno possiaamo

limitare il danno e

circoscriverlo.

In genere nnel

infarto subendocardic

co, cioè quello

che rispar rmia il terzo esterno del miocardio, vi v è assenzaa

della Q di necrosi

nell'ECG,

che inve ece è presennte

nell'infarto o a tutto spessore.

Esiste anchhe

una ripartiizione

percen ntuale di inciidenza

di ost truzione: l'arteria

discenddente

anterio ore sinistra è

coinvolta neel

40 -50% dei

casi, la co oronaria desttra

è interess sata nel 30- 40% dei cassi,

mentre la circonflessaa

né il 15 20% % dei casi.

In questi dissegni

cominciamo

a ved dere la parette

interessat ta e il danno o della coronnaria.

Una vo olta che si è

verificata l'oostruzione

deella

coronaria a, questo è il

fronte dell'a area di necro osi. Dopo 2-44

ore abbiam mo un infartoo

definitivo chhe

interessaa

la porzion ne subendoccardica,

con un'area di rischio anccora

maggiore

nel casoo

persista l'osstruzione

e qquindi

di necr rosi totale doopo

sei ore. Questo per dire d che, meentre

il danno o del singoloo

miocita tennde

a realizzzarsi

dopo 40 minuti, per avere un infarto a tutto speessore

dobb biamo averee

un'ostruzionne

definitiva del ramo ch he si prolungghi

per sei ore. o questo è importantee

saperlo e riconoscerloo

perché buona

parte deii

progressi che c sono staati

fatti per ce ercare di mig gliorare la prrognosi

della a cardiopatiaa

ischemica aacuta

consistono,

da una a parte nellaa

prevenzion ne della mala attia ateroscllerotica,

ma dopo che sii

sia verificatto

l'evento l'aattuazione

di i un intervennto

tempestiv vo; cioè la te empestività ddella

diagnos si e di alcunii

presidi terappeutici,

di cui

parleremo, è alla base ddel

miglioram mento della prognosi p di qqueste

situaz zioni acute.


Vediamo la parte del grrading

dell'inf farto. Cioè una

volta che e si è stabilito o un processso

ischemico o irreversibilee

ci sono dei segni morfoologici

che ci i possono faar

risalire al grado g di isch hemia. Sottolineiamo

anc che l'aspettoo

medico legaale,

vale a ddire

se l'inte ervento terappeutico

è sta ato tempestivo

o meno. In ogni cas so in questee

tavole sinotttiche

ci sonoo

le modifica azioni morfologiche

mac croscopiche, cioè quelle che si vedono

proprio a

occhio nudoo,

in microscopiche

a dist tanza di 12, 24 48 ore, 3-5

giorni.

Tenete pressente

che dopo

2-3 ore dall'infarto in modelli sp perimentali si s vedono deelle

modifica azioni di tipoo

ultrastrutturale

a carico dei miociti, per esempioo

una dilataz zione del reticolo

endoplasmatico,

cioè

qualcosaa

che si può vvedere

solo al microscop pio elettronicco

e sono modificazioni

comunque c aancora

di tipo o reversibile. .

A 12 ore ci sono modificazioni

di tip po irreversibiile.

Quindi 12 2 ore macroscopicamentte

nessun se egno oppuree

pallore, miccroscopicameente

ondulaz zione delle mmiocellule.


Nell'immagine

si vede una differenza

tra la paarte

sinistra e la parte destra

del miocardio:

le miocellule a

destra sonoo

molto più lineari, a sin nistra sono ppiù

ondulate.

A 24-48 or re le modificcazioni

patologiche

sonoo

visibili anchhe

a occhioo

nudo; a livello microoscopico

la necrosi co oagulativa è caratterizzata

da unaa

coagulazionne

delle prooteine

costitu uenti delle ccellule

che determina d un n collasso, un addensa amento dellee

strutture e qquindi

una ridduzione

delle e proteine e una maggiore

ritenzione e del colorantte,

per cui questo

effettoo

di ipercontraazione

del citoplasma

sa arà determinaato

semplice emente dal fa atto che le sstrutture

che assumono ill

colorante nnon

sono disposte

in maniera m spazziale

ortodossa,

ma sono

collassatte.

Questo è alla basee

dell'effetto oottico

che nooi

chiamiamo o ipereosinofiilia

(deposizi ione del colo orante eosinaa),

e poi ai bordi

si mettee

già in motoo

il meccanismo

proliferatorio,

cioèè

l'infiltrazion ne e la marg ginazione dii

granulociti, , quello chee

abbiamo giàà

visto nel meccanismo

di d infiammazione.

Vedete queesto

cuore in sezione, dov vreste riconooscere

la cav vità ventricolare

sinistra. Si vede che e lo spessoree

del setto intterventricolare

è pari a quello q della pparete

anter riore ed è più ù del doppioo

della parete e posteriore. .

Potete riconnoscere

la zoona

infartuata a maggiormeente

estesa nella n regione e subendocaardica.


L'immagine mostra la pparte

centrale e più rosea perché assu ume Eosina, i nuclei delle

cellule so ono picnotici, ,

nelle zone circostanti cc'è

edema interstiziale

e potete incom minciare a vedere v un vaaso

con il lume

pieno dii

elementi inffiammatori.

Questa è un'altra

zona infartuale e si vede la mmarginazione

e dei leucociti

e anche i capillari più piccoli sonoo

pieni di eleementi

infiammmatori.

Ovviamente

alla

marginaz zione seguirà à l'infiltrazionne,

mettend do in moto i

meccanismi

di digestionne

e la rimozione

dei tesssuti

danneggiati.


Dalla terza-quinta

giornnata

la zona a centrale ssarà

complet tamente circ condata da uun

bordo iperemico.

Lee

modificazionni

funzionali dei miociti sono s osservaabili

da un punto p di vista a morfologicco

mediante microscopiaa

elettronica.

In sesta-quuinta

giornatta

gli eventi procedono in maniera a progressiva a, può esseere

meno fo ondamentalee

ricordarlo inn

maniera deettagliata,

dic ciamo comunque

che il processo inf fiammatorio comincia a prevalere p suu

quello necrootico,

fino a che in 10ª-14ª

giornata ccomincia

a formarsi f tess suto di granuulazione,

par rticolarmentee

ricco in collagene;

fino ad arrivare nella storiaa

naturale de ell'infarto a 2-8 2 settimanne

a una cic catrizzazionee

completa deella

parete.

Questo è quuello

che si verifica nella a storia naturrale

della ma aggior parte degli infarti ddel

miocardio,

salvo chee

la parte anaatomica

non sia interessa ata da una deelle

complica anze che pos ssono talvoltaa

presentars si.

Alla necrosi

consegue necessariam mente una peerdita

di tess suto, e ricord diamo che vvi

è una impo ossibilità dell

tessuto musscolare

a rigenerarsi

di per p sé. Nelle fasi precoci prevalgono gli elementi infiammatori,

soprattuttoo

macrofagi e granulociti, mentre nell le fasi più avvanzate,

cioè è dopo la pr rima settimanna,

prevalgo ono le fasi dii

fibrosi.


Questo è il tipico qquadro

con necrosi, aalterazioni

dei d nuclei, mummificazzione,

quindi

abbiamoo

assottigliammento

della parete e ve ediamo dellee

aree bian ncastre che sono esiti ddi

ischemie precedenti. .

Ovviamentee,

infatti, il paaziente

può risolvere r la faase

acuta, ma m le condizio oni di base ssono

irreversibili.

Il dannoo

aterosclerottico

è allo staato

attuale ir rreversibile; qquindi

anche e se il pazien nte supera laa

fase acuta è comunquee

esposto a successivi eepisodi.

Nei cuori autopptici

di cardi iopatici è in genere posssibile

legge ere la storiaa

naturale dellla

patologia osservando aree cicatrizziali

di divers se dimension ni, a testimonnianza

degli eventi e che sii

sono verificati.

È frequentee

riscontrare in un cuore più infarti, ddovuti

ad episodi

distinti nel tempo, ooppure

nella stessa areaa

infartuata una

distribuzione

circolare e delle lesionni

nel tempo o, per via dell’estensionee

di uno stesso

processoo

ischemico-nnecrotico

dal centro alla periferia. p

In ogni casso,

le aree danneggiate e vanno inccontro

ad una

serie di modificazionni

che poss sono esseree

classificate con un ordinne

temporale e abbastanzaa

netto, e che

permettono

quindi di aanalizzare

co on sufficientee

sicurezza laa

storia clinicca

del paziente.

Le lesioni e gli aspetti mmorfologici

della d fase succcessiva

di riparazione r e di cicatrizzzazione

non sono diversii

da quelli che

si verificanno

in altri organi

sottopossti

ad un dann no ischemico o.

0-2 ore: maacroscopicammente

non è rilevabile neessuna

altera azione, e i da anni microscoopici

sono rilevabile

soloo

in ME come

rigonfiameento

delle miofibrille m e ddei

mitocond dri. Questa fase f corrispoonde

al dan nno cellularee

reversibile, con deficit ddi

ATP grave e e diminuitaa

attività delle

Na/K ATP Pasi di membbrana,

con conseguente

c e

ingresso di liquidi nella ccellula;

2-4 ore: coome

prima nnon

si notan no alterazionni

cellulari se s non in ME, M dove soono

visibili le e rotture dell

sarcolemmaa

e delle membrane

endocellulari.

Quuesto

deriva a da un aggra avamento deelle

condizioni

cellulari dii

deficit energgetico

e il daanno

cellulare e a questo ppunto

è irreve ersibile. Si re epertano inolltre

fibrocellu ule ondulate, ,

un reperto che è visibile

a volte in n MO: questta

immagine e deriva dalla a condizionee

di trazione e a cui sonoo


sottoposte durante la sistole le cellule del miocardio danneggiato da parte di quello normalmente

funzionante. Le tecniche di immunoistochimica evidenziano la mancata colorazione della zona infartuata con

coloranti come la fucsina basica o il cloruro di trifeniltetrazolio;

4-12 ore: solo occasionalmente è visibile ad occhio nudo una sfumatura scura nell’area danneggiata, mentre

in microscopia ottica si vede un edema ed emorragia. Le cellule iniziano ad andare incontro ad una diffusa

necrosi coagulativa, che viene in questa fase evidenziata solo con particolari tecniche di colorazione. Si

possono poi identificare, ai margini della lesione cellule in degenerazione vacuolare o miocitolisi. Questo

reperto consiste in ampi spazi all’interno delle cellule che contengono acqua. Si tratta di una alterazione

reversibile che riguarda i miociti in sofferenza ischemica ma non morti;

1-3 giorni: inizia la necrosi coagulativa delle cellule in maniera massiccia. Questo stimola una intensa

reazione infiammatoria che porta un iniziale infiltrato di PMN. Il nucleo subisce picnosi, e si osserva necrosi a

bande di contrazione che consiste nella presenza di cellule morte in contrazione e che quindi hanno perso il

loro aspetto striato. Si vedono molti nuclei nel vetrino in quanto il tessuto risulta infiltrato dai PMN. L’aspetto

macroscopico del tessuto è scuro, anche perché in questa fase si ha di solito la riapertura del circolo a

monte e quindi l’infarcimento di sangue dell’area infartuata;

3-7 giorni: i macrofagi iniziano l’opera di ripulitura della lesione, e fagocitano le miofibrille morte, i PMN e il

sangue stravasato nella zona. L’area centrale è pallida o giallastra perché vi sono all’interno cellule

infiammatorie che rimuovono i detriti;

7-10 giorni: continuano le attività di rimozione del materiale necrotico, e infatti il centro della lesione è

sempre giallastro, ma meno spesso perché il materiale è stato in parte rimosso. Ai margini comincia ad

organizzarsi tessuto di granulazione, visibile come un bordo rosso (iperemico) e rilevato;

10 -14 giorni: tessuto di granulazione evidente e che comincia a depositare collagene, che forma quindi una

prima cicatrice. La crescita di questa avviene dai margini, che risultano quindi passare dal rosso (segno di

tessuto di granulazione) al grigiastro (segno di deposizione di collagene);

2-8 settimane: deposizione della cicatrice fino al suo completamento. Il colore bianco-grigio avanza dai

bordi al centro sostituendo il tessuto giallastro. Il processo è in genere completo dopo 2 mesi. In queste fasi

di riparazione l’aspetto istologico è caratterizzato da una grande ricchezza in macrofagi, in vasi e in

fibroblasti. Dopo 40 giorni il tessuto è completamente guarito dal punto di vista funzionale e il soggetto può

riprendere una vita normale.

Complicanze precoci dell'infarto

In genere l'infarto del miocardio può complicarsi nell'80-90% dei casi. Queste complicanze intervengono

prima che si è avviato il processo riparativo:

- Disfunzione ventricolare: Situazione che interviene fin da subito dopo un infarto, che provoca una

progressiva modificazione di dimensioni, morfologia e spessore della zona colpita e della zona

vicina. Si ha una successione di eventi. Innanzitutto si ha dilatazione ventricolare secondaria

all’espansione della zona infartuata. In quest’area le fibre si sfaldano fra di loro e vengono a creare

un assottigliamento della parete. Poi si ha un allargamento della cavità con alterazioni


emodinamiche. A seconda della zona di ventricolo colpita, la gravità di queste alterazioni è variabile.

In genere se viene colpito l’apice del ventricolo la probabilità di avere scompenso congestizio è alta.

La terapia con diuretici può ridurre queste complicazioni. I segni di compromissione emodinamica

compaiono quando il ventricolo è interessato oltre il 20%. Oltre il 40% si arriva allo shock

cardiogeno, con mortalità di 2/3 dei pazienti;

- Aritmie: Sono dovute al fatto che l’ischemia determina il verificarsi di un metabolismo di tipo

anaerobio con acidosi e conseguente aumento del potassio extracellulare e del calcio intracellulare,

dalla enorme attività del simpatico, dall’ipossia. La fibrillazione ventricolare, insieme al ritardo o

blocco di conduzione, rappresenta la complicanza più temibile nelle prime ore di un infarto poiché

determina un arresto cardiocircolatorio ed è spesso responsabile di morte. Sono oggi complicanze

meno temibili perché possono essere trattate con successo nelle unità coronariche e perché sono

possibili comunque metodiche di diagnosi precoce. Alcune di esse sono meno gravi come la

fibrillazione atriale, altre possono essere veramente mortali come la fibrillazione ventricolare e

l'arresto cardiaco. Altri danni caratterizzati da aritmie sono legati ad un danno diretto del fascio di

His, del sistema di conduzione, soprattutto quando abbiamo danni ischemici a livello del setto,

possiamo avere ad esempio blocchi di branca, legati ad un danno anatomico specifico del miocardio

di conduzione;

- Pericardite epistenocardica: Fra la seconda e la terza giornata si manifesta una pericardite

fibrinosa o fibrino-emorragica circoscritta localizzata nella regione sovrastante l’area necrotica, che

generalmente si risolve con la cicatrizzazione dell’infarto. La pericardite rappresenta un epifenomeno

in sede epicardica dell’infiammazione evocata dal sottostante infarto transmurale. Si manifesta

clinicamente con dolore continuo che si accentua con il respiro e sfregamenti pericardici;

- Rottura di cuore: Si tratta di una rottura di una parte del miocardio che può verificarsi in qualsiasi

momento ma è più frequente nei primi 3-7 giorni. Dovuta all’indebolimento meccanico che interviene

nel miocardio necrotico, si manifesta in tre aree diverse. La prima area interessata dall’infarto

determina la rottura di un muscolo papillare. La semplice disfunzione del muscolo papillare dovuta

ad ischemia è responsabile di un rigurgito mitralico di lieve o modesta entità che è presente in una

elevata percentuale dei pazienti. La rottura del muscolo papillare è invece una grave complicanza

determinando insufficienza mitralica acuta. La seconda area colpita può determinare rottura del setto

interventricolare. Determina comunicazione interventricolare con shunt sinistro-destro. Le possibilità

di successo sono migliori di quelle della rottura della parete ventricolare. In questi soggetti si osserva

una gravissima ed improvvisa insufficienza ventricolare con soffio olosistolico. Spesso è impossibile

distinguerla dalla insufficienza mitralica acuta dovuta a rottura del muscolo papillare. Analogamente

a quanto accade nell’insufficienza mitralica, la diminuzione della pressione sistolica aortica aiuta a

mantenere un normale flusso verso la periferia. Infine, la terza area colpita può determinare la

rottura della parete ventricolare. La rottura può verificarsi in qualsiasi momento ma è più frequente

dopo 4-7 giorni in cui il tessuto di riparazione presenta la massima fragilità, ed è più frequente nei

soggetti anziani. Si verifica più spesso al primo infarto in cui si è avuta anamnesi positiva per

ipertensione. La rottura, praticamente sempre fatale, determina scomparsa del polso, perdita di

coscienza e tamponamento cardiaco per cui il massaggio risulta inefficace;

- Trombosi murale: Determinata dalla stasi ventricolare in associazione con alterazioni dell’endotelio,

causa embolia sistemica. La necrosi inoltre determina incremento della coagulabilità del sangue.


L’embolia è considerata la principale causa di morte nel paziente dimesso dopo infarto, perché

frequentemente da complicazioni celebrali e renali. In un terzo dei pazienti è possibile rilevare trombi

ventricolari con l’eco cuore, e se non sussistono complicazioni in questi deve essere fatta subito una

terapia anti trombotica;

- Embolia polmonare: Causata da stasi venosa soprattutto agli arti inferiori (trombosi venosa

profonda) in particolare quando il paziente è costretto a letto.

Complicanze tardive

Intervengono dopo il processo riparativo cioè quando il tessuto infartuato è stato sostituito da tessuto

cicatriziale:

- Sindrome di Dressler: È considerata l’espressione di una reazione autoimmunitaria alla necrosi

miocitaria causata dallo smascheramento di Ag con epitopi in comune con altre membrane sierose:

pericardite siero-fibrinosa diffusa con superficie del pericardio a vetro smerigliato che determina

sfregamenti pericardici, pleurite, polmonite interstiziale. Clinicamente è caratterizzata dalla presenza

di versamento pericardico abbondante con febbre leucocitosi, sfregamenti pericardici. Risponde

bene al trattamento con salicilati;

- Aneurisma ventricolare: Dilatazione ventricolare a livello dell’area cicatriziale che si presenta più

sottile mentre nella restante parte c’è ispessimento per ipertrofia compensatoria del miocardio non

infartuato. L’aneurisma può dare stasi e predisporre alla trombosi tardiva. Il problema dell’aneurisma

è che le fibre del miocardio interessato devono contrarsi molto di più per permettere una equivalente

gittata cardiaca rispetto al tessuto normale. Questa condizione rimane silente per molto tempo dopo

l’infarto (settimane o mesi), ma può dare delle temibili complicazioni: scompenso cardiaco

congestizio, aritmie ventricolari, trombosi ventricolare ed embolia arteriosa. I più comuni aneurismi si

riscontrano all’apice del ventricolo;

- Pseudoaneurisma: Si tratta di una rottura ventricolare trattenuta dal pericardio, che mantiene la

comunicazione con la restante cavità del ventricolo. La rottura di uno pseudoaneurisma è altamente

probabile;

- Infarto progressivo: L’area infartuata tende ad estendersi poichè la trombosi si estende

prossimalmente o distalmente.

- Infarto estensivo: L’area infartuata viene sottoposta a stiramento e assottigliamento.

Modificazioni dell’infarto causate dalla terapia

Poiché le cellule cardiache non muoiono immediatamente nemmeno a seguito dell’ischemia più severa, una

ricanalizzazione precoce può avere effetti determinanti sulla funzione del miocardio residuo e in definitiva

sulla prognosi. Siccome però non tutte le cellule colpite da ischemia hanno gli stessi tempi di

danneggiamento, possiamo avere quadri di beneficio molto diversi fra di loro a seconda del momento in cui

è stato fatto l’intervento precoce.

Infatti soltanto se si effettua una riperfusione dopo 15-20 minuti dall’occlusione del vaso si riesce a salvare

completamente tutte le cellule dalla necrosi, mentre successivamente si ha un salvataggio soltanto di quelle

cellule che sarebbero morte solo in seguito.


Inoltre la riperfusione tardiva si associa ad una serie di eventi non necessariamente vantaggiosi per il

paziente:

- Infarcimento emorragico: alcuni vasi colpiti dall’ischemia provocano stravaso ematico se viene

ripristinato il flusso;

- Accelerazione della distruzione dei miociti danneggiati irreversibilmente: alcune cellule miocardiche

che muoiono in seguito all’ischemia possono presentare l’aspetto della necrosi a bande di

contrazione. Questa è dovuta alla contrazione delle fibrille interne alla cellula morta, che si verifica

quando la perfusione porta a contatto con esse ioni calcio plasmatici. Le membrane della cellula

infatti hanno perso la permeabilità selettiva e gli ioni sono liberi di entrare in contatto con le fibrille.

Queste cellule contraendosi alterano l’architettura del miocardio e contribuiscono a comprometterne

la funzione residua;

- Danno da riperfusione: per esposizione del tessuto a radicali liberi di O2;

- Stordimento miocardico: persistenza, per alcuni giorni dopo il recupero funzionale dovuto ad una

riperfusione precoce, di alterazioni ed anomalie biochimiche e metaboliche (come ad esempio l’alto

consumo di glucosio).

Per tutti questi motivi alcuni autori tendono a pensare che la riperfusione tardiva sia comunque poco utile

perché i modesti benefici che provoca non giustificano i danni strutturali e molecolari che produce nel

miocardio.

Anche degli italiani hanno dato un grosso contributo sperimentale per farci capire che un tempestivo

intervento di riperfusione del tessuto può contribuire a ridurre drasticamente il danno cardiaco ischemico. È

vero che il primo cardiocita, quello più sensibile, dopo 45 minuti di ischemia, può morire, ma il danno è

progressivo e prolungato nel tempo dalle sei ore in poi. Per cui tutto quello che si riesce a fare nelle prime

ore dall'esordio dell'infarto può essere di vitale importanza per la limitazione dei danni. Le cellule soggette ad

ischemia cardiaca prima di andare in necrosi definitiva restano per un po' inattive. Il ripristino delle condizioni

di perfusione non determina un ritorno automatico dei miociti alla funzione contrattile, ma una fase di

stordimento (cellule stordite = stunned), in cui le cellule che stanno morendo devono riprendersi e

riossigenarsi, rimettere in moto i meccanismi metabolici e poi riprendere le funzioni contrattili.

Rapporto lesioni sintomi

Ischemia = dolore (data dal miocardio sofferente, cessa quando questo diventa necrotico).

Deplezione funzionale = insufficienza.

Necrosi = alterazione ECG, infiammazione, trombosi parietale, liberazione enzimi, pericardite.

Riassorbimento prodotti necrotici = febbre, leucocitosi, VES.

CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA

Condizione legata ad aterosclerosi coronarica maggiore di progressiva, di lunga durata, riferita a pazienti

che sviluppano insufficienza cardiaca con andamento cronico e insidioso in seguito a danno miocardico

ischemico progressivo.


Patogenesi

Alla base c’è una perdita progressiva di tessuto miocardico, dovuta a due ordini di fattori:

- Micro-ischemie ricorrenti per aterosclerosi diffusa;

- Ipertrofia inadeguata o non efficace che viene attuata come compenso dopo un infarto.

In ognuno dei due casi, si tratta di condizioni di perdita di funzione progressiva del cuore dovuta alla

sostituzione del tessuto muscolare con quello cicatriziale e fibroso. Come nell infarto, quindi, la riduzione di

miociti porta alla perdita di complience e di contrattilità, con aumento del volume telediastolico e insufficienza

sia anterograda che retrograda. Anche i meccanismi di compenso sono gli stessi, e di nuovo l’ipertrofia e

l’iperplasia delle fibre rimanenti.

In questo caso l’ipertrofia si trova a fronteggiare una situazione di scarsità nutrizionale già responsabile del

precedente danno, e si instaura quindi un circolo vizioso nel quale viene a mancare sempre di più nutrimento

per il cuore. Nuove cellule vengono quindi sostituite da tessuto fibroso e a lungo andare la cardiopatia

ischemica cronica può esitare in una ICC, in una morte cardiaca improvvisa (aritmia fatale), in una aritmia

non fatale, in una angina o in IMA.

Anatomia patologica

All’apertura del sacco pericardico un reperto frequente di queste lesioni è la presenza di aderenze

pericardiche fra i due foglietti: sono questi gli esiti cicatriziali di pericarditi associate agli episodi di infarti

pregressi, a volte anche asintomatici.

Il cuore appare dilatato, ipertrofico in alcune aree e ipotrofico in altre, a testimonianza dello squilibrio fra

ipertrofia e carenza nutrizionale. La parete appare rigida e la complience delle cavità diminuita.

Al taglio il miocardio appare ricco in aree grigiastre fibrose, esiti cicatriziali dei pregressi infarti.

Le coronarie appaiono spesso stenosate in più tratti, alcuni dei quali addirittura del tutto occlusi da

organizzazione trombotica.

L’endocardio è generalmente normale ma può presentare ispessimenti fibrosi sparsi lungo la superficie.

Istologicamente si repertano con frequenza:

- Fibrosi interstiziale;

- Atrofia diffusa e aree di ipertrofia;

- Vacuoli subendocardici (miocitolisi);

- Necrosi bruna;

- Aree di cicatrice ampiamente diffuse (esiti di pregressi infarti).

MORTE CARDIACA IMPROVVISA

Decesso improvviso avvenuto per cause cardiache entro un’ora dalla comparsa dei sintomi o in assenza

completa di questi.


Eziopatogenesi

La maggior parte di questi episodi sopraggiunge:

- Come complicazione precoce di un IMA (frequente negli adulti e nei cardiopatici);

- Come complicazione primitiva di una occlusione stabile maggiore del 75% (trombosi o emorragia di

placca).

In soggetti giovani e non interessati da fenomeni di aterosclerosi le eziologie possono essere varie

(cardiopatie congenite, valvulopatie, miocarditi, miocardiopatie, anomalie acquisite o ereditarie del sistema di

conduzione) ma nel complesso la malattia è meno diffusa.

Un discorso a parte merita il ruolo, nei giovani, dell’ipertrofia cardiaca nel generare sporadici ma allarmanti

episodi di morte cardiaca improvvisa, un evento non frequente ma nemmeno raro fra i giovani e soprattutto

fra gli atleti che hanno come fattore di rischio solo un aumento della massa miocardica.

La causa prossimale che porta al decesso è una aritmia fatale che conduce ad asistolia o fibrillazione

ventricolare. Questo avviene per interessamento, diretto o indiretto, del sistema di conduzione. Questo può

essere danneggiato da:

- Aterosclerosi atrofia miocardica diffusa fibrosi danno e instabilità del sistema di conduzione (aree

nodulari di sclerosi che possono essere la base di foci ectopici);

- Ischemia acuta attivazione del miocardio distante dal sistema di conduzione;

- Alterazioni elettrolitiche;

- Anomalie congenite.

Anatomia patologica

Nell 80-90% dei casi si reperta una aterosclerosi severa delle coronarie con stenosi critica del lume (> 75%

e spesso anche sopra al 90%).

Spessissimo esiti di pregressi infarti recenti rispetto all’episodio attuale.

Frequente una degenerazione vacuolare (miocitolisi) del miocardio sottoendocardico, indice di una ischemia

cronica severa.

CARDIOPATIA IPERTENSIVA

Epidemiologia

Nel 90-95% dei casi l’eziologia della malattia ipertensiva è sconosciuta, e si parla quindi di ipertensione

essenziale. In genere si parla di ipertensione quando la pressione diastolica supera i 90 mmHg e la sistolica

i 140 mmHg, anche se molti autori considerano questi valori come borderline o associati ad un rischio molto

lieve.

A seconda del limite scelto, si hanno diversi valori di prevalenza nella popolazione, che va dal 25% di

soggetti con PD > 90 al 5% con PD > 105.


In Italia circa il 36% della popolazione è effetto da vari gradi di ipertensione. Di questi solo 1/3 si trova in

terapia. Ogni anno il 2,5% degli ipertesi sviluppa una complicazione.

Nelle donne la malattia aumenta molto la sua incidenza dopo i 50 anni, essenzialmente per motivi legati allo

squilibrio ormonale della menopausa.

Eziologia

In genere l’ipertensione può essere di distinta in essenziale e secondaria a seconda se è presente o meno

un evento morboso scatenante.

Ipertensione essenziale

Sono essenziali o idiopatiche circa il 90% delle ipertensioni. In genere sono fattori di rischio per

l’ipertensione essenziale:

- Ereditarietà: da tempo è nota l’esistenza di una correlazione diretta fra ipertensione e familiarità. Si

tratta per lo più di situazioni di eredità multifattoriale e multigenica;

- Fattori ambientali: Obesità, alimentazione, famiglia, tipo di lavoro e stress. Nelle società ricche

l’ipertensione è una malattia molto diffusa, esattamente all’opposto che nelle società povere. Il

fattore ambientale più studiato è l’assunzione di sale, che però sembra in grado di modificare la

pressione arteriosa soltanto in quei pazienti che già hanno modificazioni patologiche in grado di dare

ipertensione (cioè peggiora la malattia, ma non è in grado di provocarla);

- Renina: alcuni ipertesi presentano una emivita plasmatica della renina maggiore dei soggetti

normotesi. La clinica distingue quindi due categorie di soggetti, quelli con normale livello di renina e

quelli con aumentato livello di renina. I pazienti a bassa concentrazione di renina sono in genere

afroamericani, che si pensa abbiano una maggiore suscettibilità della corticale del surrene

all’angiotensina II (sono circa il 20%). Alcuni di questi pazienti possono avere anche un livello di

renina normale. Il gruppo ad alta renina ha una ipertensione che però resiste al Losartan e ad altri

inibitori dell’AT II, per cui si pensa che sia il livello di renina che l’ipertensione siano da imputarsi

all’ipertono adrenergico. Infine esiste un gruppo detto non modulatori, che ha livelli normali di renina,

e in essi l’ipertensione risulta provocata da un difetto renale di escrezione del sodio e dalla

incapacità del SNA di modulare la risposta pressoria in base ai livelli di sodio (probabilmente un

difetto della macula densa);

- Ruolo degli ioni: alcuni studi recenti mettono in luce il fatto che l’incremento di cloro e di calcio sia

responsabile di parte delle ipertensioni essenziali. In particolare, il calcio sembra in grado di

aumentare l’attività della muscolatura liscia vasale e quindi di provocare ipertensione. Alcuni fattori

natruiretici sembrano agire inibendo la Na/K ATPasi e quindi provocando un aumento di calcio

intracellulare secondario;

- Difetto di membrana diffuso a tutte le cellule di trasporto del calcio;

- Resistenza all’insulina: l’iperinsulinemia che consegue alla resistenza all’insulina provoca

ipertensione attraverso quattro meccanismi diversi. Ciò presuppone però che i tessuti coinvolti nel

mantenimento della glicemia siano resistenti, mentre quelli coinvolti nella risposta ipertensiva siano

normalmente sensibili. I meccanismi sono: ritenzione renale di sodio, aumento dell’attività simpatica,


Ipertrofia delle cellule muscolari lisce vasali secondaria alla stimolazione mitogenica, aumento del

trasporto di calcio intracellulare.

Ci sono moltissimi valori prognostici che possono modificare la prognosi dell’ipertensione, come età di

insorgenza, razza, sesso, assunzione di alcool, fumo, colesterolemia, intolleranza al glucosio, peso.

L’aterosclerosi è invariabilmente associata all’ipertensione, e così l’obesità.

Ipertensione secondaria

Circa il 10% delle forme di ipertensione riconosce invece come causa alterazioni specifiche della regolazione

della pressione arteriosa:

- Ipertensione renale: può essere prodotta da una disfunzione del parenchima renale oppure dalla

stenosi dell’arteria renale. L’Ipertensione nefrovascolare è causata dalla stenosi dell’arteria renale di

almeno il 30%. La stenosi dell’arteria renale determina una forma di ipertensione definita

ipertensione chirurgica poiché può essere guarita tramite trattamento chirurgico. La causa più

frequente di stenosi dell’arteria renale (70% dei casi) è l’occlusione da parte di una placca

ateromasica posta all’origine dell’arteria. La placca è di solito di tipo eccentrico spesso con trombosi

sovrapposta. Nelle nefropatie parenchimali, l’ipertensione può accompagnare qualsiasi malattia

renale che determini riduzione della VFG con attivazione del sistema renina-angiotensina. Le cause

può comuni sono la glomerulonefrite e la pielonefrite acuta;

- Ipertensione endocrina: si raccolgono in questa denominazione tutte le cause di ipertensione che

dipendono dalla secrezione di sostanze vasopressive. Il Feocromocitoma è un tumore secernente

adrenalina e noradrenalina generalmente localizzato a livello della midollare del surrene. È

caratterizzato da ipertensione di tipo: continua (da noradrenalina) con crisi (da adrenalina) continua

con parossismi. Nel diabete di tipo I, l’ipertensione si manifesta dopo l’insorgenza della patologia

mentre nel diabete di tipo II le 2 patologie coesistono. L’incremento del glucosio fa aumentare la

pressione per effetto osmotico richiamando liquidi. Inoltre si ha: riduzione della funzione

dell’endotelio, aumento del trombossano, riduzione della regolazione del flusso, aumento di

angiotensina e catecolamine, aumento del calcio intracellulare. L’Ipereninemia primaria deriva da

tumori secernenti renina come gli emangiopericitomi, costituiti da cellule iuxtaglomerulari, presenti

per lo più in soggetti di giovane età. L’Iperaldosteronismo primario è dovuto all’incrementata

produzione di aldosterone che determina ritenzione di sodio e perdita di potassio con soppressione

del sistema renina angiotensina. Il morbo di Cushing provoca l’ipertensione in casi gravi, a causa

probabilmente della saturazione dei siti di catabolismo epatico per i mineralcorticoidi da parte dei

glucocorticoidi. Altre patologie endocrine determinanti ipertensione sono l’iperparatiroidismo e

l’ipertiroidismo.

Fisiopatologia

Possiamo inoltre distinguere l’ipertensione in:

- ipertensione sistolica con aumento della pressione massima e della differenziale (causata

dall’aterosclerosi e dai circoli ipercinetici);


- ipertensione diastolica causata da aumento della pressione minima con diminuzione della

differenziale;

- ipertensione sisto-diastolica con innalzamento sia della sistolica che della diastolica per cui la

differenziale rimane costante.

In ogni caso, l’ipertensione provoca nel cuore una serie di modificazioni che rappresentano la risposta

dell’organo ad un eccessivo carico di lavoro conseguente alla ipertensione sistemica. Anche in altri organi si

osservano manifestazioni analoghe che hanno lo stesso significato patogenetico. Descriviamo qui di seguito

organo per organo queste manifestazioni.

CARDIOPATIA IPERTENSIVA SINISTRA

Definizione: effetti dell’ipertensione sistemica sul ventricolo sinistro.

I criteri anatomici minimi per definire questa alterazione sono:

- Ipertrofia ventricolare sinistra (tipicamente concentrica) in assenza di altra malformazione o lesione

che possa causarla;

- Ipertensione sistemica conclamata o comunque presente in anamnesi.

Studi recenti hanno messo in luce come la presenza di una ipertensione lieve (140/90) sia sufficiente, se

abbastanza prolungata, alla creazione di una malattia ipertensiva cardiaca.

Il reperto macroscopico principale è l’ipertrofia senza dilatazione (concentrica) del ventricolo sinistro. Tale

ispessimento risulta simmetrico e c’è un aumento del rapporto fra lo spessore della parete (che aumenta

anche fino a 2 cm) e il volume delle cavità (che diminuisce).

Il peso del cuore risulta aumentato in maniera spropositata rispetto all’incremento (raggiunge facilmente i

500g).

L’ipertrofia cellulare non si accompagna ad una identica proliferazione di tessuto vascolare e quindi si ha

degenerazione e morte dei miociti che vengono sostituiti da tessuto fibroso. La proliferazione di questo

tessuto provoca rigidità della parete ventricolare che diminuisce la sua complience e quindi si può osservare

dilatazione dell’atrio sinistro.

A livello microscopico si trova precocemente una ipertrofia dei miociti con aumento del diametro trasverso in

misura maggiore di quello longitudinale. A lungo andare questa ipertrofia si accompagna a segni di

sovraccarico ventricolare (degenerazione vacuolare) e a fibrosi diffusa interstiziale.

A livello clinico queste alterazioni producono una dilatazione atriale con predisposizione alla trombosi, alla

fibrillazione e alla cardiopatia ischemica. Si ha poi alla fine una diminuzione del volume di riempimento e

della gittata sistolica.

Sebbene nella fase di compenso la cardiopatia ipertensiva sinistra sia asintomatica, e si possano rilevare

alterazioni cardiache solo con ecografia o ECG, dopo un certo numero di anni il sistema cardiaco non riesce

amantenere il compenso e si può avere una delle complicazioni predette o ICC.


L’evoluzione della funzione cardiaca e la prognosi del paziente dipendono dal tipo e dalla severità

dell’ipertensione.

CARDIOPATIA IPERTENSIVA DESTRA (CUORE POLMONARE)

La cardiopatia ipertensiva destra è una malattia del cuore destro legata all’aumento della pressione a livello

del piccolo circolo, per qualsiasi causa, che riguardi il polmone o il cuore di sinistra, o la genesi dell’arteria

polmonare.

Quando la alterazione primitiva riguarda il polmone o i grossi vasi polmonari si parla specificamente di cuore

polmonare, cosa che non si fa quando invece deriva da una alterazione congenita o acquisita del cuore

sinistro.

Eziologia e fisiopatologia

In base alla rapididi insorgenza si distinguono due forme di cuore polmonare:

- Cuore polmonare acuto: essenzialmente è la dilatazione del ventricolo destro che fa seguito ad

embolia polmonare massiva con occlusione di oltre il 50%, ma anche a ARDS e altre condizioni

simili. Essendo causata da un evento improvviso, questo tipo di alterazione provoca una dilatazione

del cuore, ma non ipertrofia, che non fa in tempo a realizzarsi. In sezione trasversa si perde la

normale forma a falcetto del cuore destro che viene sostituita da una forma ovale. Clinicamente si

osserva un brusco aumento della pressione venosa a monte dell’ostruzione con stasi nelle vene del

collo, nel fegato e nella milza. Si avrà dispnea a brusca insorgenza, con senso di oppressione

toracica e di soffocamento. Il mancato precarico del VSX provoca insufficienza anterograda più o

meno grave aseconda della entità dell’ostruzione e quindi tachicardia, diminuzione della GC,

ipotensione fino allo shock;

- Cuore polmonare cronico: dilatazione graduale del ventricolo destro preceduta da ipertrofia

secondaria a sovraccarico pressorio prolungato, causato da ogni condizione di ostruzione delle

arterie polmonari o per compressione o obliterazione dei capillari settali. Le condizioni che possono

fare questo sono moltissime: Malattie polmonari come BPCO, fibrosi interstiziali, pneumoconiosi,

bronchiettasie; Malattie dei vasi polmonari come embolia ricorrente, ipertensione primitiva, arteriti

polmonari, sclerosi vascolare da farmaci o tossine, neoplasie polmonari diffuse; Malattie che

alterano i movimenti della gabbia toracica e compromettono l’espansione del polmone; Malattie che

inducono costrizione delle arteriole polmonari come acidosi, ipossiemia, ostruzione delle vie aeree,

ipoventilazione idiopatica alveolare. In questa condizione il cuore si presenta ipertrofico con un

marcato ispessimento della parete ventricolare (che supera il cm). Negli stadi intermedi dell’ipertrofia

è possibile notare un ispessimento del tratto di efflusso della polmonare o del tralcio muscolare che

connette il muscolo papillare anteriore al setto. Questo può provocare stenosi polmonare

prevalvolare e aggravare l’ipertrofia. Permanendo per lungo tempo, l’ipertensione nel cuore destro fa

sentire i suoi effetti a monte. Abbiamo così la creazione di fegato a noce moscata con dilatazione

centrolobulare e steatosi ipossica pericentrolobulare, e necrosi. Questa condizione prende il nome di

pseudocirrosi cardiaca, distinguibile dalla cirrosi per l’assenza di noduli di rigenerazione. Si hanno

segni di sovraccarico venoso anche nella milza e nell’intestino con ascite, nel sottocute con edemi


declivi che possono arrivare nei casi più gravi all’induramento. Segni clinici sono il reflusso

epatogiugulare e l’ipertensione venosa del giugulo.


LE VALVULOPATIE

Gli interessamenti valvolari delle malattie del cuore provocano essenzialmente due conseguenze: la stenosi

e l’insufficienza. Queste possono presentarsi sia in forma pura che contemporaneamente (in forma mista)

nella stessa valvola, spesso come conseguenza dello stesso processo patologico. Spesso uno dei due difetti

prevale.

Si parla di malattia isolata quando interessa una singola valvola, e combinata quando ne colpisce più di una.

Infine si definisce reflusso funzionale quella condizione di insufficienza che si ha in seguito alla dilatazione

ventricolare, con spostamento in senso centrifugo dei muscoli papillari e dilatazione dell’anulus valvolare.

Ovviamente le conseguenze cliniche delle valvulopatie dipendono dall’entità del difetto e dalla rapidità con

cui si instaura. Queste possono essere sul cuore (ipertrofia compensatoria, dilatazione, insufficienza), sugli

organi a monte (ristagno venoso, edema polmonare), sugli organi a valle (insufficienza anterograda) o

sull’endocardio stesso (lesioni da flusso turbolento, fibrosi da reflusso).

Le malattie possono essere provocate sia da processi acquisiti che da condizioni congenite, ma:

- La stenosi riconosce praticamente sempre una eziologia dovuta ad anomalie delle cuspidi,

congenite o acquisite, ed è un processo sempre cronico. In genere riconosce poche cause acquisite;

- L’insufficienza può essere legata alle alterazioni cuspidali ma anche alle patologie delle strutture di

sostegno (corde e muscoli papillari), ed avere carattere cronico, oppure acuto, come nella rottura di

una corda tendinea o nell’infarto del muscolo papillare. In genere riconosce molte cause acquisite.

Le condizioni più frequenti che sono causa delle varie patologie valvolari sono:

- STENOSI MITRALICA MALATTIA REUMATICA;

- INSUFFICIENZA MITRALICA PROLASSO MITRALICO;

- STENOSI AORTICA CALCIFICAZIONE SU VALVOLA NORMALE;

- CALCIFICAZIONE SU VALVOLA BICUSPIDE;

- INSUFFICIENZA AORTICA DILATAZIONE DELL’AORTA ASCENDENTE PER IPERTENSIONE

E/O ETÀ AVANZATA.

Malattie da insufficienza valvolare

INSUFFICIENZA AORTICA

Fisiopatologia

Un reflusso di sangue nel ventricolo provocata dalla insufficienza della semilunare aortica produce un

aumento della pressione telesistolica del ventricolo sinistro, e questo produce con il tempo una ipertrofia

eccentrica del ventricolo da aumento del precarico. È questo un meccanismo di compenso perché permette

di mantenere una normale contrattilità e gittata di eiezione con la dilatazione e l’aumento del volume

ventricolare. Questo compenso può raggiungere entità enorme (cuori di anche 1000 g di peso), ma alla fine

si deteriora la funzione ventricolare e si ha scompenso.


L’aumento di lavoro del cuore e l’ipertrofia tendono a produrre ischemia miocardica, e nelle fasi avanzate si

manifestano segni di insufficienza ventricolare sotto sforzo.

Eziologia

I 2/3 sono di origine reumatica, con ispessimento, deformazione e accorciamento delle cuspidi valvolari. Poi

tra le altre cause vi sono:

- Endocardite con perforazione della cuspide;

- Aorta bicuspide;

- Prolasso di una cuspide in pazienti con DIV;

- Fissurazione congenita;

- Perforazione traumatica;

- Sifilide e Spondilite anchilosante possono causare una dilatazione dell’aorta discendente

(infiltrazione fibrosa della media) e provocare così una dilatazione consequenziale dell’anulus

aortico;

- Altre collagenopatie;

- Ipertensione arteriosa grave.

Clinica

Polso scoccante: dovuto alla brusca caduta della pressione diastolica, si manifesta con una sensazione di

percezione della pulsazione, e con cefalea pulsante. Può durare molti anni prima della comparsa degli altri

sintomi che sono invece debilitanti.

Dispnea da sforzo ortopnea dispnea parossistica notturna.

Precordalgie: dovute all’ischemia miocardica oppure allo stress meccanico del cuore ingrandito contro la

parete toracica-

Angina a riposo: dolorosa e resistente ai nitrati.

Tendenza alla ritenzione idrica, epatomegalia ed edemi declivi, fasi avanzate della malattia.

Nei casi di insufficienza acuta, come quella traumatica, il complesso dei sintomi può instaurarsi molto

rapidamente ed essere anche velocemente fatale per edema polmonare.

INSUFFICIENZA MITRALICA

Eziologia

Le principali cause di insufficienza mitralica sono:

- Malattia reumatica per retrazione fibrosa dei lembi e delle corde valvolari (più frequente nei maschi);

- Infarto del muscolo papillare;

- Aneurisma ventricolare sinistro che coinvolge la base del muscolo papillare;

- Congenita;

- Miocardiopatia ipertrofica;


- Eventi acuti (trauma con rottura delle corde tendinee, infarto, endocardite infettiva);

- Fenomeni degenerativi con calcificazione dei lembi (più frequente nelle femmine).

La malattia tende ad essere progressiva, in quanto determina dilatazione sia dell’atrio (reflusso primario) che

del ventricolo (aumento del precarico) e quindi provvede lei stessa a provocare la degenerazione

dell’apparato valvolare.

Clinica

A seconda dei meccanismi di compenso che si mettono in atto, abbiamo due tipi di pazienti sintomatici:

- Pazienti che sviluppano ipertensione atriale con normale funzionalità ventricolare. In questi pazienti

non si ha ipertrofia eccentrica del ventricolo, e quindi non si manifesta insufficienza ventricolare. Il

sovraccarico però si scarica nell’atrio e nelle vene polmonari, provocando dispnea da sforzo ed

edema polmonare;

- Pazienti che sviluppano un marcato aumento della complience atriale ed ipertrofia eccentrica del

ventricolo sinistro. In questi non si ha sovraccarico polmonare, in quanto la pressione atriale è

normale, ma sono evidenti i segni di una bassa funzionalità ventricolare anterograda.

La maggior parte delle situazioni si trova in una posizione intermedia, con sintomi di sovraccarico polmonare

uniti a sintomi di insufficienza ventricolare.

CALCIFICAZIONE DELL’ANELLO MITRALICO

Un processo del genere è abbastanza comune nell’età avanzata, e sebbene non sia di regola sintomatico, in

rari casi può provocare insufficienza per l’interferenza con la contrazione sistolica dell’anello, o stenosi per

retrazione dei lembi valvolari.

Fattori di rischio per questa malattia sono:

- Età elevata (>60 anni);

- Sesso femminile;

- Prolasso della mitrale;

- Pressione sistemica elevata;

- Cardiomiopatia ipertrofica.

Si tratta di accumulo di materiale nodulare regolare, duro come pietra, di dimensioni di 2-5 mm sulla faccia

posteriore (parietale) dei foglietti valvolari. Molto più raramente questi accumuli penetrano in profondità e

possono ledere il sistema di conduzione, causare aritmie e provocare occasionalmente morte improvvisa.

Questi noduli calcifici sono frequentemente sede di adesione trombotica, e i pazienti che li hanno sono a

rischio di embolia, e di endocarditi infettive.

PROLASSO DELLA MITRALE (SINDROME DI BARLOW)

Si tratta della causa più frequente di insufficienza mitralica isolata, ed è considerata la valvulopatia più

frequente nei Paesi occidentali. È chiamata anche degenerazione mixomatosa della valvola mitrale.

Epidemiologia ed eziologia


Colpisce frequentemente le donne giovani, ed è presente circa nel 3% della popolazione. Molto

probabilmente l’alterazione deriva da una imperfetta genesi del connettivo valvolare, in quanto è

frequentemente associata con la sindrome di Marfan, di Elerls Dunlos e altre malattie congenite del

connettivo. È particolarmente difficile capire se in un paziente con prolasso mitralico è presente una

alterazione congenita di questo tipo, in quanto le valvole, essendo sottoposte a continuo stress dinamico,

sono molto suscettibili ad alterazioni della sintesi proteica che nel resto dell’organismo rimangono silenti.

È stata identificata una mutazione della fibrillina in pazienti con fenotipo MASS, comprendente prolasso

mitralico e dilatazione aortica senza dissezione.

Fisiopatologia

Uno od entrambi lembi della mitrale sono allungati e di consistenza molle (detta anche malattia della valvola

floppy), e durante la sistole, la valvola prolassa nell’ostio e sporge nell’atrio. Di solito si tratta di una

condizione asintomatica, che solo in una minoranza dei casi può avere delle conseguenze.

Anatomia patolgica

La lesione principale è la ridondanza intercordale dei lembi (ossia la presenza di lembi eccessivamente

sviluppati, a cappuccio, fra una corda e l’altra), e queste porzioni sono frequentemente ispessiti e di

consistenza elastica. In essi si osserva una degenerazione dello strato fibroso e un ispessimento di quello

spongioso. Dal primo strato dipende l’integrità delle cuspidi, e mentre normalmente le due strutture hanno lo

stesso spessore, nel prolasso conclamato abbiamo una netta preponderanza di quella spongiosa.

Le corde possono essere allungate e assottigliate e a volte vanno incontro a rottura con gravi conseguenze.

Caratteristico, e molto raro nelle altre cause di insufficienza mitralica, è la dilatazione dell’anulus, ma non si

osserva mai fusione delle commissure, evento molto frequente, invece, nella patologia reumatica (e quindi

non c’è mai stenosi).

Il continuo sfregamento dei lembi ridondanti uno sull’altro e sulle strutture vicine finisce per provocare alcune

alterazioni caratteristiche:

- Ispessimento fibroso;

- Ispessimento lineare dell’endocardio sinistro, nel punto in cui le corde tendinee, abnormalmente

lunghe, sfregano sulla parete;

- Ispessimento dell’endocardio parietale di atrio o ventricolo, nel punto in cui i lembi prolassati

sfregano contro di esso;

- Trombi sulla superficie atriale dei lembi valvolari;

- Calcificazione della base del lembo mitralico posteriore.

Clinica

Spesso asintomatico o associato ad un click mesosistolico, in altre condizioni può essere fonte di sintomi

particolari come:

- Dispnea;


- Palpitazioni;

- Affaticamento e angina;

- Sintomi psichiatrici come depressione e tendenza all’ansia;

A volte la valvola diventa insufficiente e allora tardivamente rispetto al click mesosistolico si ausculta un

soffio tardivo da insufficienza.

Il prolasso mitralico evolve raramente verso la insufficienza mitralica grave, ma questa può essere

improvvisa e a volte anche fulminante. Altre complicazioni possono essere:

- Endocarditi infettive;

- Ictus o infarti sistemici per la frammentazione dei trombi sulle cuspidi valvolari;

- Aritmie, sia atriali che ventricolari.

Il rischio di complicazioni è maggiori negli uomini, nei pazienti anziani, e in coloro che hanno aritmie o altre

cardiopatie.

INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE

Si tratta di solito di una patologia funzionale, legata cioè alla dilatazione, da qualsiasi causa, del ventricolo

destro, che comporta anche un allargamento dell’anulus tricuspidale. Nel caso in particolare della

ipertensione polmonare, l’insufficienza tricuspidale è parzialmente reversibile se l’ipertensione recede.

Come nella stenosi, la sintomatologia è un ristagno venoso sistemico e una riduzione della portata. Se la

causa è la ipertensione polmonare, si osserva che al momento dell’instaurazione dell’insufficienza

tricuspidale si ha cessazione dei sintomi polmonari.

La malattia è accompagnata da un soffio sistolico che si riduce nella inspirazione e aumenta

nell’espirazione.

Comune la fibrillazione atriale.

In forma isolata la malattia è ben tollerata e non richiede una terapia specifica. Infatti anche l’escissione

chirurgica di una valvola tricuspidale infetta non comporta particolari alterazioni se la pressione polmonare è

normale.

Malattie da stenosi valvolare

STENOSI AORTICA

Eziologia

La stenosi aortica può essere dovuta a:

- Stenosi aortica congenita: con sviluppo di fibrosi e calcificazioni nei primi tre decenni di vita e

stenosi progressiva. In alcuni casi è anomala fin da subito e manifesta stenosi nell’adolescenza;

- Endocardite reumatica dei lembi: provoca fusione dei lembi valvolari e riduzione del lume

valvolare, aggravato anche dal fatto che la forma anormale della valvola produce una maggiore


suscettibilità di questa agli stress emodinamici, con formazione di calcificazioni che aggravano la

stenosi;

- Stenosi calcifica idiopatica: raramente significativa, lesioni degenerative calcifiche associate

all’età;

- Lesioni ostruttive del tratto di efflusso: Miocardiopatia ipertrofica (marcata ipertrofia del setto

interventricolare), Stenosi aortica sottovalvolare (congenita), Stenosi aortica sopravalvolare

(congenita).

Fisiopatologia

L’ostacolo al deflusso viene vinto con la creazione di un gradiente ventricolo-aorta, che porta alla creazione

di una ipertrofia ventricolare sinistra. È necessario questo gradiente maggiore per poter vincere l’ostacolo

della stenosi. Poiché come abbiamo visto nei momenti patogenetici di questa alterazione è previsto in

genere l’instaurarsi di una stenosi progressiva, l’ipertrofia di compenso ha tutto il tempo di instaurarsi in

maniera progressiva e quindi la lesione può rimanere asintomatica, con un elevato gradiente ventricolo aorta

per molto tempo. Alla fine però si sviluppano comunque delle alterazioni.

Allora quando la pressione transvalvolare supera i 50 mmHg, che corrisponde in genere ad un ostio ridotto

ad un terzo del suo diametro, la curva di contrazione ventricolare si modifica e diventa isometrica.

Durante le fasi iniziali della malattia, la perdita del contributo atriale alla pompa ventricolare (ad es.

fibrillazione atriale) può far precipitare il quadro clinico. Nelle fasi terminali invece la pressione telediastolica

ventricolare tende ad aumentare sempre di più, e l’ipertensione si trasmette all’atrio e al circolo polmonare.

Infine, segni di ischemia miocardica si verificano per l’ipertrofia e anche per la compressione delle coronarie.

Clinica

Asintomatica per lungo tempo, finché non si riduce ad 1/3 del diametro e regge il compenso dell’ipertrofia

cardiaca. I sintomi principali sono la dispnea da sforzo, l’angina pectoris e la sincope.

La Dispnea è secondaria al sovraccarico ventricolo sx atrio sx circolo polmonare. L’Angina è dovuta

all’ipertrofia e alla diminuzione della gittata.

La Sincope da sforzo è evocata dalla presenza di una aritmia atriale o dalla diminuzione della gittata rispetto

alle richieste. Quando la gittata non aumenta in maniera sufficiente, infatti, il sangue disponibile va a riempire

i circoli a minor resistenza, in questo caso le arteriole muscolari, dilatate dall’adrenalina e dall’esercizio fisico,

e questo provoca l’insufficiente afflusso cerebrale.

Nelle fasi terminali sono caratteristiche alterazioni come astenia e cianosi, tipiche di uno scompenso a bassa

gittata, e sintomi polmonari come ortopnea e dispnea parossistica notturna.

Caratteristiche morfologiche della stenosi aortica calcifica

Le valvole cardiache sono sottoposte ad un pesante stress in particolare a livello dei perni delle cuspidi e del

margine libero dei lembi. Esse sono sottoposte a 40 milioni di cicli all’anno, in ognuno dei quali c’è


deformazione del tessuto, e quelle del cuore sinistro sono sottoposte a pressioni di 80-120 mmHg

(significativamente diverse da quelle del cuore destro, dove l’incidenza di queste malattie è molto minore).

I danni, strettamente legati all’usura e quindi all’età, si traducono in una proliferazione delle componenti

fibrose e deposizione di calcio.

La calcificazione, l’evento più frequente di stenosi aortica acquisita, avviene sia sulle valvole bicuspidi (vedi

oltre) che su quelle normali, e nella grande maggioranza dei casi risulta legata all’età. Nelle valvole bicuspidi

il picco di incidenza della calcificazione è di 60-70 anni, mentre in quelle normali di 80-90 anni.

La calcificazione dell’aorta non reumatica è legata alla presenza di masserelle calcifiche che protrudono

all’interno dei seni di Valsalva, impedendo l’apertura della valvola durante l’efflusso. Ciò può in alcuni casi

dare importanti disturbi di vascolarizzazione delle coronarie.

Questi depositi distorcono l’architettura delle cuspidi soprattutto alla base, mentre i margini liberi non sono in

genere coinvolti.

Una importante differenza con l’aterosclerosi è il fatto che il processo di calcificazione inizia a livello della

base e quindi l’architettura istologica dei lembi resta conservata; questo ha la conseguenza che per tutta la

prima fase della calcificazione non si hanno significative lesioni dal punto di vista emodinamico.

Differenze con la malattia reumatica

Assenza di calcificazioni contemporanee della valvola mitrale.

Assenza di fusione delle commissure.

La valvola aortica calcifica è per lo più stenotica, per le difficoltà di aprirsi. La calcificazione può anche

essere secondaria a lesione reumatica (10% dei casi), ma in questo caso abbiamo un contemporaneo

interessamento della mitrale e le calcificazioni non sono nelle commissure, ma sui lembi in entrambe le

facce.

Caratteristiche morfologiche della valvola aortica bicuspide congenita

Interessa l’1-2% della popolazione. Le due cuspidi hanno dimensioni differenti, in quanto quella grande

deriva dalla mancata separazione delle due altre cuspidi, e difatti presenta un rafe mediano. Le valvole che

diventano bicuspidi per lesioni acquisite, come ad esempio lesioni infiammatorie, presentano una sola

cuspide composta con una commissura al suo interno.

Queste valvole di per se non sono stenotiche, ma tendono ad andare incontro a numerose complicazioni:

- Calcificazione (il rafe è la zona primaria dove essa avviene);

- Endocardite infettiva;

- Insufficienza.

Per ragioni non precisate, le valvole bicuspidali congenite si riscontrano in associazione con la coartazione

aortica, con gli aneurismi e la dissezione aortica.


STENOSI MITRALICA

Restringimento progressivo e lento che diventa sintomatico quando supera un certo grado di stenosi.

Eziopatogenesi

I soggetti maggiormente affetti per i 2/3 sono donne, colpisce il 40% dei pazienti che hanno malattia

reumatica, la quale rappresenta la prima causa eziologica. La lesione iniziale è reumatica, e porta

all’ispessimento diffuso del lembi valvolari, che appaiono ispessiti e fibrosi.

Questo comporta fusione delle commessure mitraliche e irrigidimento dei lembi valvolari, e quindi stenosi. La

valvola si restringe e assume un aspetto a tunnel. Inoltra la malattia reumatica interessa anche le corde, che

si retraggono e si accorciano. Alla stenosi in sistole si aggiunge quindi spesso la insufficienza in diastole

(stenoinsufficienza reumatica della mitrale).

Infine, la valvola può essere sede di complicazioni come calcificazione dei bordi e formazione di emboli.

La conseguenza principale di tutto questo è la creazione di un progressivo gradiente atrio-ventricolare:

normalmente l’area dell’ostio è di 4-6 cm 2 , e quando diminuisce al di sotto di 3 cm comincia ad essere

rilevante questo gradiente. Infatti esso aumenta lievemente con l’aumentare del flusso, ma sale

esponenzialmente con il restringimento dell’ostio.

Al di sotto di 1 cm 2 , è necessaria una pressione atriale di almeno 25 mmHg per mantenere un flusso minimo

e permettere una gittata cardiaca basale. È importante capire che la stenosi non determina una riduzione del

flusso, ma un aumento della pressione. Ovviamente la conseguenza di questa è l’ipertensione venosa

polmonare, che produce dispnea principalmente da sforzo: infatti l’esercizio fisico eleva la gittata cardiaca e

la frequenza. Durante la tachicardia diminuisce in proporzione la diastole più della sistole, e questo fa si che

si abbia ancora meno tempo per il passaggio del sangue nell’orifizio, con aumento ulteriore del gradiente. La

soglia dell’edema polmonare è una pressione AV di 35 mmHg.

Spesso il processo cicatriziale della valvola si estende a parte del miocardio ventricolare. Questo, unito alla

cronica diminuzione del precarico, fa si che in 1/4 dei pazienti con stenosi mitralica post reumatica si abbia

anche disfunzione ventricolare sinistra con aumento della pressione telediastolica.

Quando la pressione arteriosa della polmonare supera i 50 mmHg, si comincia a sviluppare ipertrofia

ventricolare destra, la quale è favorita anche dal fenomeno dell’ipertensione precapillare attiva di Condorelli,

ossia la contrazione reattiva delle arteriole polmonari quando si ha edema dei capillari, per evitare

sovraccarico al parenchima.

In genere la portata cardica nei casi di stenosi moderata si mantiene normale durante il riposo a spese di

una pressione AV elevata, mentre diventa insufficiente nell’esercizio fisico. Invece nella stenosi grave essa è

già insufficiente a riposo.

Clinica

Le manifestazioni si hanno circa 20 anni dopo la malattia reumatica (media: 4° decade). Dal momento della

manifestazione se non si interviene la morte arriva dopo 2-5 anni.


In tutti i casi, anche nella stenosi più lieve, l’esercizio fisico intenso, l’attività sessuale, la febbre e la

tireotossicosi possono portare all’innalzamento delle pressioni polmonari con dispnea e tosse.

Con il progredire della stenosi, diminuisce la soglia di sforzo che produce la sintomatologia respiratoria, e

compare dispnea parossistica notturna, a causa della ridistribuzione del circolo in clinostatismo. In questi

pazienti lo sforzo fisico intenso non si limita a creare tosse e dispnea, ma provoca spesso anche edema

polmonare. Frequente la tachicardia atriale e il flutter, che provocano aggravamento della pressione atriale.

Emottisi: compare come sintomo frequente nell’ipertensione venosa polmonare, causata dalla rottura di

piccoli vasi. Non è quasi mai fatale e si deve differenziare dalla secrezione ematica dell’edema, della

bronchite e dell’infarto polmonari, condizioni frequenti nella malattia mitralica.

Con la progressione della malattia, si riducono i sintomi polmonari, perché si sviluppa ipertensione attiva che

trasferisce il sovraccarico al ventricolo destro con stasi venosa epatica e sistemica.

Altri sintomi importanti sono le infezioni polmonari (broncopolmoniti, polmoniti lobari), le embolie polmonari,

le precordialgie.

Funzionalità respiratoria: oltre al sovraccarico venoso e quindi all’edema e la dispnea, si assiste ad un

ispessimento fibroso dei setti interalveolari e delle vie aeree.

MALATTIA REUMATICA

La febbre reumatica, detta anche reumatismo articolare acuto (RAA), è una condizione di malattia

infiammatoria acuta non suppurativa, immuno-mediata, che seguita alla infezione da parte di Streptococco

emolitico di gruppo A.

È tipica dei bambini da 3 a 15 anni.

In seguito alla miglior conoscenza della malattia, alla terapia delle infezioni da streptococco e alla perdita di

virulenza del batterio, l’incidenza della malattia è molto diminuita negli ultimi tempi. Rimangono comunque

molti casi, in quanto la malattia insorge nel 3% delle infezioni da streptococco della gola.

Le caratteristiche cliniche di questa patologia, provocata dalla cross-reattività di alcuni antigeni del batterio

(proteina M) con le strutture endogene (proteine del sarcolemma), sono:

- Febbre e artalgia (criteri minori);

- Poliartrite migrante delle grosse articolazioni;

- Pancardite;

- Noduli sottucutanei;

- Edema marginato sottocutaneo;

- Corea di Sydenham (movimenti involontari e rapidi).

Per la diagnosi sono necessari due criteri minori e uno maggiore, oppure due maggiori, in presenza di una

pregressa infezione da Streptococco EA.

Fisiopatologia


Il fatto che la malattia sia una risposta immunitaria tardiva è indicato dal tempo di latenza dall’infezione

streptococcica alla manifestazione del RAA, che è di circa 14 giorni, e dalla presenza di anticorpi contro lo

streptococco, evidenziabili con molti test (Ab diretti contro: TAOS, proteina M, streptochinasi, DNAsi, RNAsi).

La malattia ha un interessamento articolare limitato e che si risolve rapidamente, mentre invece i noduli

sottocutanei e l’interessamento cardiaco (cardiopatia reumatica) è il fenomeno più importante, perché è

intenso, non si risolve facilmente e può portare a ICC anche dopo 20 anni di latenza. Per questo si dice che

la malattia reumatica lambisce le articolazioni e morde il cuore.

Cardiopatia reumatica

Nella fase acuta del processo, il reperto principale è dato dalla presenza di noduli, distribuiti a focolai, che si

trovano sia nel pericardio, che nel miocardio che nell’endocardio, ed anche in altri organi e tessuti. Sono

questi il risultato di lesioni infiammatorie e vengono detti noduli (o corpi) di Aschoff.

Sono formati da focolai di necrosi fibrinoide circondati da linfociti, macrofagi e a volte plasmacellule. Oltre a

queste cellule convenzionali”dell’infiammazione, sono presenti due popolazioni cellulari patognomoniche

della malattia:

- Cellule di Anitschkow: citoplasma abbondante con nucleo centrale rotondo o ovoidale. La loro

caratteristica è la cromatina, disposta a filamento attorno al nucleo come un bruco, da cui il nome

cellule a forma di bruco;

- Cellule giganti di Aschoff: cellule grandi con numerosi nuclei e nucleoli prominenti. Alcune volte sono

caratteristicamente binucleate.

Le cellule caratteristiche derivano probabilmente dai miociti.

La posizione di questi noduli nei vari strati del cuore è anche caratteristica:

- Nel pericardio, si localizzano nel connettivo fibroadiposo sottosieroso, e sono accompagnate da un

essudato fibrinoso. Questo aspetto di sostanza densa biancastra con noduli rilevati da al pericardio

un aspetto caratteristico noto come pericardite pane e burro. Questa in genere si risolve senza

conseguenze;

- Nel miocardio, i noduli sono sparsi nel connettivo in prevalenza attorno ai vasi. I miociti circostanti

appaiono spesso danneggiati;

- Endocardio: l’interessamento in questo caso è caratteristico, e i focolai di necrosi fibrinoide sono

significativamente differenti da quelli del resto del cuore, tanto da non chiamarsi noduli di Aschoff

sebbene siano comunque la stessa cosa dal punto di vista patogenetico. Qui si formano, lungo le

cuspidi valvolari e sulle corde tendinee, dei piccoli focolai di necrosi fibrinoide ricoperti da

vegetazioni di fibrina, friabili, di 1 o 2 mm. Siamo cioè di fronte ad una endocardite verrucosa. Esse

non sono esclusivamente valvolari, ma anche cordali, parietali e settali. Prediligono ugualmente

entrambe le AV e entrambi i lati dei lembi. Queste verruche non hanno inizialmente un significativo

impatto sulla funzionalità valvolare, ma lo acquistano in seguito, quando si viene a creare un quadro

di cardiopatia reumatica cronica, dove le lesioni progrediscono ulteriormente.


Sempre nella fase acuta, invece, si possono formare sul connettivo sotto all’endocardio degli ispessimenti

legati alle sollecitazioni che il tessuto riceve dal reflusso e dalle turbolenze causate dai noduli. Questi

ispessimenti, tipici a sinistra e con localizzazione atriale, sono detti placche di Mac Callun.

Nella fase cronica, invece, il danneggiamento delle strutture valvolari avviene per la deformazione fibrosa

permanente dei lembi. Infatti il tessuto valvolare non è vascolarizzato, e a causa dell’edema infiammatorio,

nella fase acuta, si rigonfiano. L’endotelio che riveste entrambi i lembi viene quindi facilmente compresso e

va in sofferenza ischemica (visto che non ha una vascolarizzazione indipendente). Questo viene aggravato

dai traumi normali della circolazione intracardiaca e dalle turbolenze che il flusso assume per la presenza dei

suddetti rigonfiamenti. Sulle aree disepitelizzate e di necrosi fibrinoide si impiantano trombi, sui quali si

formano verruche di fibrina. Queste verruche stimolano la proliferazione dei fibroblasti e l’organizzazione di

un tessuto di granulazione attorno ad essi, con vasi neoformati e a volte anche granulomi. I lembi quindi si

ispessiscono e si retraggono, e questo avviene sia a carico delle cuspidi che a carico delle corde tendinee. A

questo punto possono succedere due cose:

- Le cuspidi ispessite si toccano, si organizzano e si saldano in parte insieme (stenosi valvolare);

- Le cuspidi e le corde tendinee si retraggono (insufficienza).

Nell’endocardio non si trovano quindi noduli di Aschoff, che vengono sostituiti dalla riparazione fibrosa. Le

valvole danneggiate dalla malattia reumatica sono, nell’ordine:

- Mitrale: stenosi nel 99% dei casi, nel 25% dei casi assieme all’aorta (nel 65% isolata);

- Aortica;

- Tricuspide;

- Polmonare.

La stenosi è accompagnata dalla presenza di tessuto fibroso e di calcificazioni nelle commissure fra le

cuspidi, e l’aspetto morfologico è a bocca di pesce o ad asola.

Clinica

Il danno al cuore è manifestato in genere da sfregamenti pericardici, tachicardia e aritmie e deboli soffi

cardiaci. Al primo attacco generalmente la prognosi è buona e solo l’1% dei pazienti sperimenta forme

fulminanti. Contemporaneamente si hanno le manifestazioni extracardiache. Dopo un attacco, però, la

vulnerabilità alle infezioni da streptococco è stranamente aumentata, e i danni al cuore sono cumulativi. Le

complicazioni e l’evoluzione del quadro cardiaco sono molte:

- Rischio di embolizzazione per la partenza di emboli dai trombi murali atriali o dalle vegetazioni

infettive che si formano facilmente sulle valvole danneggiate (emboli settici);

- Stenosi: ipertrofia atriale, emboli, fibrillazione, dilatazione atriale che porta a: Dislocamento esofageo

(disfagia), Compressione ricorrente e laringeo inferiore (disfonia);

- Ipertrofia cardiaca da stenosi (concentrica) o da insufficienza (eccentrica) con tendenza allo sviluppo

di ICC.

Nei casi gravi, l’aspettativa di vita risulta molto migliorata dalla sostituzione delle valvole danneggiate con

protesi.


ENDOCARDITI

Classificazione

Le endocarditi vengono classificate secondo 4 criteri:

- classificazione clinica: acute durata inferiore a 6 settimane con inizio improvviso, subacute durata

superiore a 6 settimane con inizio lento e subdolo, croniche, ricorrenti episodi acuti che si

inseriscono in un quadro di malattia cronica;

- classificazione topografica: valvolari, parietali, cordali (corde tendinee), settali (setto

-

interventricolare);

eziologica: infettive, non infettive;

- anatomo patologica: ulcerativa (caratterizzata da ulcerazioni = soluzioni di continuo della parete

endocardica), verrucosa (caratterizzata da verruche = formazioni piccole e aderenti), vegetante

(caratterizzata da vegetazioni = formazioni voluminose e friabili).

Descriviamo ora le varie endocarditi, partendo dai processi non infettivi.

ENDOCARDITE IN CORSO DI LES (MALATTIA DI LIBMAN-SACKS)

Talvolta nel lupus si verifica una infiammazione valvolare che si risolve nello sviluppo di piccole vegetazioni

sterili, tipicamente verrucose. La valvola mitrale è interessata più frequentemente dell’aortica.

Le vegetazioni sono piccine, di circa 1-4 mm di diametro, a superficie granulosa e rosa. Si localizzano

nell’endocardio ventricolare con preferenza, ma anche nelle corde e in entrambi i lembi valvolari. Queste

verruche si associano ad una intensa reazione di necrosi fibrinoide nelle regioni circostanti, e gli esisti di

questa necrosi possono essere molto pesanti per le valvole, che si deformano molto.

Istologicamente, sono presenti nelle verruche piccole granulazioni di materiale eosinofilo, che contiene i

corpi ematossinofili, un reperto tipico del Lupus.

Oltre che al LES, può essere associata anche alla sindrome da Ab anti fosfolipidi (trombosi arteriosa e

venosa, aborti ripetuti e piastrinopenia).

ENDOCARDITE E SINDROME DA CARCINOIDE

Il carcinoide è un tumore di origine neuroendocrina, che produce amine biogene come serotonina, ma anche

una notevole quantità di peptidi attivi e trasmettitori periferici. Il tumore quindi produce una serie di

manifestazioni cliniche caratteristiche, legate a questa attività secernente, detta sindrome da carcinoide. Tali

sintomi non si manifestano, o sono poco evidenti, se il prodotto tumorale viene a riversarsi nella vena porta e

nel fegato, dove subisce un notevole metabolismo. Sono quindi molto attive le metastasi dei tumori

carcinoidi intestinali, che si localizzano al di fuori dell’intestino ed hanno una notevole attività, anche

maggiore della neoplasia originaria.

I sintomi sono:

- Rossore (episodi di arrossamento cutaneo improvviso, detti flusching, in associazione con

l’assunzione di alcool o di altre sostanze che liberano le amine);


- Telangectasia;

- Broncospasmo;

- Alterata motilità intestinale;

- Edemi;

- Macchie cutanee.

L’interessamento cardiaco avviene principalmente a livello del cuore destro, in quanto nel circolo polmonare

la bradichinina ed altri enzimi inattivano completamente queste amine.

Le lesioni sono l’ispessimento intimale delle superfici del cuore destro, sia le camere cardiache che le

valvole, ma solo la parte assiale. Questi ispessimenti a placca sono formati da cellule muscolari lisce,

frammiste a tessuto collageno ed immerse in una matrice di mucopolisaccaridi acidi. Al di sotto dell’epitelio

non si trovano alterazioni. Sono legate, sembra direttamente, al livello di 5HT nel sangue. L’interessamento

cardiaco sinistro avviene quando la produzione di 5HT è molto alta, o in caso di carcinoide polmonare, o

ancora in caso di shunt intracardiaco.

Questi ispessimenti a placca nelle valvole e nelle corde tendinee possono provocare stenosi o insufficienza,

a seconda che prevalga la giustapposizione delle lesioni o la retrazione valvolare.

ENDOCARDITE TROMBOEMBOLICA

Ha molti nomi (marantica, terminale, endocardite trombotica abatterica), ma si tratta sempre comunque della

stessa cosa: una endocardite caratterizzata dal deposito di piccole masse di fibrina, piastrine ed altro

materiale ematico nei lembi delle valvole, conseguente ad uno stato di ipercoagulabilità ematica. Queste

vegetazioni sono piccole, sterili, friabili e poco adese alle superfici cardiache.

Le conseguenze a livello dell’endocardio e delle valvole sono minime, in quanto il tessuto non viene

interessato a fondo e non diventa mai sede di coinvolgimento infiammatorio. Importantissimo però diventa

l’effetto sull’encefalo, intestino e rene degli emboli che da queste vegetazioni si possono staccare.

Eziologia

Varie condizioni di ipercoagulabilità si associano all’endocardite tromboembolica:

- Sindrome di Trousseau: medico francese che si accorse, dal reperto di tromboflebiti migranti, di

avere un carcinoma della testa del pancreas. Gli adenocarcinomi producono mucina che aumenta lo

stato di coagulabilità ematica, e abbiamo tromboflebiti migranti, endocardite abatterica in

associazione con carcinoma mucinoso del pancreas;

- Stati marantici: fase terminale di molte neoplasie si accompagna ad ipercoagulabilità;

- Iperestrismo;

- Traumi dell’endocardio (spesso iatrogeni);

- Ustioni, sepsi ed altri stati di ipercoagulabilità.

Anatomia patologica

Piccole masserelle sterili, contenti fibrina ed elementi ematici, disposte sul bordo di chiusura dei lembi

valvolari che si trovano nelle 4 valvole cardiache, in genere non danneggiate da questo. Oltre a non essere


settiche e destruenti, rimangono piccole, e si dispongono in maniera isolata lungo il margine di chiusura,

cosa che permette la diagnosi differenziale morfologica con le vegetazioni infette. Sono formate da materiale

trombotico senza retrazione e organizzazione, nessuna reazione infiammatoria né danno valvolare. Se il

paziente sopravvive alla malattia di base, è possibile l’organizzazione in piccole bande di fibrina.

ENDOCARDITI INFETTIVE

Sono considerate fra i processi infettivi più preoccupanti, sono caratterizzate dalla colonizzazione delle

valvole cardiache da parte di microrganismi che formano vegetazioni infette costituite da tessuto friabile e

infetto, con ampia distruzione del tessuto sottostante.

Le lesioni possono interessare anche l’aorta.

I microrganismi responsabili sono moltissimi: tutti i batteri, funghi, ricketsie, clamidie. I batteri però sono i

maggiori responsabili.

Classificazione

Acute: sostenute da germi molto virulenti che si impiantano anche in cuori sani. Nel 50% dei casi portano a

morte entro poche settimane e sono refrattarie alla terapia. Morfologicamente sono quasi sempre ulcerovegentanti,

a sottolineare il processo altamente distruttivo a carico della valvola.

Subacute: sostenute da germi a bassa virulenza che per impiantarsi hanno bisogno di cuori con pregresse

alterazioni. Portano ad una malattia insidiosa, con poche caratteristiche di aggressività, che si sviluppa in

giorni o settimane e che generalmente guarisce senza problemi con una terapia convenzionale. Le lesioni

valvolari sono scarse e guariscono bene.

Fra le due forme esiste naturalmente un’ampia gamma di aspetti intermedi.

Epidemiologia e patogenesi

E’ naturale che il maggior fattore predisponente alle endocarditi infettive è la presenza di lesioni valvolari che

permettono l’impianto dei germi. Questo ruolo una volta era svolto dal RAA, mentre oggi i fattori di rischio

sono cambiati, e diventano importanti:

- Calcificazione senile dell’aorta e della mitrale;

- Aorta bicuspide congenita;

- Valvole artificiali e trapianti vascolari, impianto di pacemakers.

Dall’altro lato, quello dell’aumento della carica infettante e diminuzione delle difese, abbiamo:

- Neutropenia, immunodeficienza e terapie immunosoppressive;

- Diabete mellito;

- Abuso di alcool;

- Abuso di droghe per via endovenosa, che da le rare endocarditi del cuore destro, quasi limitate a

questa categoria a rischio.


Di conseguenza la distribuzione delle endocarditi infetti ha subito un innalzamento dell’età media di

insorgenza e presenta una distribuzione bimodale (anziani e giovani tossicodipendenti e sieropositivi).

Il fattore iniziale dell’endocardite è la contaminazione batterica del sangue, e la porta di ingresso per questi

batteri è:

- Interventi chirurgici o odontoiatrici;

- Parodontiti;

- Prostatiti;

- Iniezioni non sterili;

- Infezioni occulte del GE.

Anatomia patologica

Vegetazioni friabili, estese, grosse, dai margini irregolari e ad ampio accrescimento, che si trovano

frequentemente sulle valvole cardiache e molto meno sul resto dell’endocardio. Queste non hanno

preferenza per le varie valvole, e crescono o su lesioni già presenti o su valvole sane a seconda del tipo di

endocardite.

Nelle forme acute abbiamo una serie di processi distruttivi a carico della valvola, che possono arrivare fino

ad invadere il miocardio adiacente, formando in esso delle cavità ascessuali tipiche dette ascessi anulari,

che sono una delle complicazioni più gravi. La diffusione in profondità del processo infettivo acuto fa si che

la vegetazione sia più stabile, in quanto la parte superiore è ricoperta da fibrina e da materiale coagulato, e

le colonie si approfondano nel tessuto sottostante. Questo fa si che la principale sintomatologia sia la

batteriemia intermittente, associata ad episodi febbrili anch’essi intermittenti.

Nelle forme subacute abbiamo invece una crescita di vegetazioni friabili in cui la base è costituita da fibrina e

scarse colonie impiantate su una lesione preesistente. Le colonie si accrescono verso l’esterno della valvola,

aggettano nella cavità cardiaca e possono facilmente distaccarsi dei frammenti settici. L’embolo settico è

dunque la complicanza principale di queste endocarditi, e si formano numerosi infarti settici, soprattutto

renali e cerebrali.

Il danno alle valvole risulta molto grave, con erosioni e perforazioni, nelle forme acute, e quasi inesistente

nelle forme subacute, almeno all’inizio: in seguito, infatti, alla base delle vegetazioni subacute si forma un

tessuto di granulazione che produce retrazione fibrosa della valvola.

MALATTIE DEL MIOCARDIO O MIOCARDIOPATIE

Le diverse alterazioni del miocardio viste fino ad ora sono condizioni legate ad altre patologie. Le alterazioni

primitive del miocardio che riconoscono come causa un problema interno al muscolo cardiaco sono invece

più rare, e in definitiva meno conosciute.

Nonostante si cominci solo adesso a far luce con esattezza su queste condizioni patologiche, esistono

comunque alcuni concetti e definizioni acquisiti che permettono di effettuare una trattazione clinica e

morfologica, e di abbozzare una prima classificazione.


Si definiscono cardiomiopatie tutte le alterazioni primitive del muscolo cardiaco. A sua volta queste sono

distinguibili in due grandi gruppi:

- Miocarditi: malattie primitive infiammatorie del muscolo cardiaco;

- Miocardiopatie: malattie primitive non infiammatorie del muscolo cardiaco. Queste ultime

riconoscono una così grande varietà di eziologie e sono così poco note che una classificazione

eziologica non è possibile. Si dividono perciò in tre sottogruppi sulla base della loro morfologia:

Restrittive, Ipertrofiche, Dilatative.

MIOCARDITI

Condizione di presenza contemporanea di cellule infiammatorie e di danno miocardico di riscontro istologico

nel cuore. La sola presenza di cellule infiammatorie non è sufficiente per la diagnosi, in quanto può trattarsi

comunque di una risposta infiammatoria, mentre invece nella miocardite si osserva che l’infiltrato

infiammatorio è la causa, e non la conseguenza, del danno.

Eziologia

Principalmente virale o batterica: Coxakie B, Ricketsia, Clamidia, Micoplasma, Borrelia, Tripanosomiasi

Americana (parassiti dentro i miociti), HIV e CMV sono i patogeni più comuni. Sono possibili anche eziologie

autoimmunitarie postvirali, come sequele di LES, reazioni a farmaci e reazioni di rigetto nei trapianti.

Una parte di eziologia deriva da cause tossiche fisiche o chimiche (catecolamine, adriamicina). Anche altre

condizioni come la Sarcoidosi o la miocardite a cellule giganti, di natura idiopatica, sono di raro riscontro.

Complessivamente, all’autopsia si reperta un quadro di miocardite in circa il 4% dei pazienti senza

significative differenze fra maschi e femmine.

Fisiopatologia

Il danno al miocardio può essere diretto o indiretto. Nel primo caso si ha una infezione come ad esempio da

Tripanosoma cruzi, o da parte di una tossina come nella difterite. In altri casi si può avere una reazione

immunitaria nei confronti del miocardio infetto che è responsabile del danno.

Nel caso di un danno non infettivo, si ha o una tossicità diretta da parte ad esempio di farmaci o tossine,

oppure un meccanismo di ipersensibilità con danno immunomediato.

Anatomia patologica

L’aspetto del cuore colpito da miocardite è diverso a seconda della fase in cui siamo. Si distinguono infatti

una fase acuta e una fase cronica.

Fase acuta

Tipicamente il cuore appare dilatato e ipertrofico, con evidenza di lesioni che hanno principalmente aspetto

nodulare. Il miocardio appare flaccido al taglio, di aspetto variegato per l’alternarsi di aree pallide e di piccoli

focolai emorragici. L’endocardio è indenne e anche le valvole, ma a volte si repertano trombi murali nelle

camere cardiache.


Istologicamente, si possono osservare un pesante infiltrato infiammatorio, maggiore nelle forme da

ipersensibilità, in genere costituito da linfociti. Nelle forme da ipersensibilità si aggiungono anche macrofagi

ed eosinofili e l’infiltrato assume posizione prevalentemente perivascolare. Nelle aree dove ci sono le cellule

infiammatorie c’è anche necrosi, che si capisce essere prodotta proprio dai linfociti perché è a focolai, non

ischemica.

Caratteristico è l’aspetto che assume il tessuto a seconda del tipo di infezione: mentre infatti l’infiltrato è

abbastanza omogeneo, il tessuto assume aspetti peculiari del patogeno infettante (microascessi,

suppurazione eccetera).

Si osserva inoltre un edema interstiziale che fa assumere ai miociti una posizione distanziata fra loro e

rispetto ai capillari.

Fase cronica

Possiamo avere l’assenza di ogni alterazione, o a volte una modesta ipertrofia, con cicatrici focali (esiti di

necrosi a focolai). Più frequente è la presenza di ipotrofia e appiattimento delle trabecole.

Clinica

Nelle forme asintomatiche, i pazienti guariscono da soli senza nessuna alterazione.

Nella maggior parte dei casi sintomi aspecifici, (dispnea, febbre, VES, leucocitosi, debolezza, dolori

precordiali) ma in neonati e donne incinte può essere pericolosa la presenza di disturbi del ritmo,

insufficienza cardiaca e morte. In questi casi si può avere anche una sintomatologia tipica di infarto

miocardico acuto.

È importante l’associazione fra una miocardite pregressa e l’insorgenza improvvisa di una miocardiopatia

dilatativa. In alcuni casi, seguiti con continue biopsie, si è documentata la transizione dalla prima alla

seconda malattia.

Molto spesso la risoluzione è spontanea, ma è anche possibile la cronicizzazione a miocardiopatia dilatativa;

si deve evitare l’esercizio fisico finché perdurano le alterazioni dell’ECG. Se si sviluppa ICC essa risponde

efficacemente ai normali trattamenti. Le aritmie sono invece più difficili da trattare.

CARDIOMIOPATIE

Sono malattie che non possono essere riconosciute immediatamente sulla base di osservazioni cliniche e

che traggono la loro definizione da elementi morfologici e funzionali. Quelle dilatative sono le più frequenti,

seguiti da quelle ipertrofiche e da quelle restrittive. Ognuna di queste può avere come causa un processo

idiopatico, primitivo o secondario.

Grazie a queste difficoltà diagnostiche, si è diffusa negli anni la procedura del prelievo bioptico

endomiocadico, fatto con una pinza collegata ad un catetere venoso che viene inserito nella giugulare e

arriva fino al setto IV. Tutto lo strumento si chiama miotomo, e l’esecuzione di queste biopsie viene fatta di

routine per il follow up dei pazienti cardiomiopatici.

CARDIOMIPATIA DILATATIVA


Condizione, derivata da un gran numero di danni al miocardio per molte cause, in cui abbiamo:

- Dilatazione del cuore (tutte e 4 le camere);

- Modesta ipertrofia (mascherata dalla dilatazione);

- Disturbi della contrattilità.

Eziologia

Alcolismo: a differenza di quella idiopatica, che è inesorabilmente progressiva, questa condizione

regredisce con l’eliminazione dell’alcool dalla dieta. È la forma più comune nei paesi occidentali. Sono

possibili anche effetti acuti dell’abuso di alcool sul cuore (cardiomiopatia da vacanza), essenzialmente di tipo

aritmico. Effetto tossico diretto (acetaldeide), eliminazione della tiamina dalla dieta.

Displasia ventricolare destra: malattia particolare con sostituzione progressiva di tessuto adiposo alla

muscolatura cardiaca, frequentemente associata ad aritmie ventricolari e quindi alla morte improvvisa; è

chiamata anche miocardiopatia aritmogena.

Farmaci e altre sostanze: carenza tiamina, cobalto (responsabile del cuore bovino dei bevitori di birra),

antitumorali antraciclici (doxoruvbicina).

Malattie neuromuscolari degenerative (distrofia di Duchenne).

Deficit nutritivi associati alla gravidanza (forma peripartum: nell’ultimo trimestre della gravidanza o nei

primi 6 mesi del puerperio).

Miocardite virale acuta con possibilità di intervento di fattori immunitari.

L’alcolismo è la causa più importante, seguita dall’esposizione al cobalto e dalla pregressa miocardite virale

acuta.

Sono importanti anche alcuni dati di associazione genica e di familiarità, come per esempio la mutazione

della distrofina (distrofia muscolare di Duchenne), o della fosforilazione ossidativa, o per la ossidazione.

Tutte queste cause genetiche ricoprono un ruolo più o meno importante nel 20-30% delle CMPD.

Da non dimenticare che la maggior parte delle CMPD è infine idiopatica.

Anatomia patologica

Il peso è 2-3 volte superiore al normale, volume aumentato, consistenza flaccida, dilatazione di tutte le

camere. Poiché la dilatazione procede di pari passo con ipertrofia, a seconda dell’importanza relativa di

questi due fenomeni possiamo trovare un aumento, diminuzione o normalità dello spessore della parete, e

questo può modificarsi anche nel corso della malattia.

La dilatazione delle camere provoca insufficienza anterograda e può compromettere la funzione valvolare,

creando un reflusso da incontinenza, anche se non ci sono alterazioni valvolari primitivi. In ogni caso, il

ristagno di sangue predispone alla trombosi murale e si trovano infatti spesso trombi ed emboli in circolo.


Non si trovano in maniera significativa lesioni coronariche e aree di fibrosi cicatriziale estese (ma si trovano

al MO).

Istologicamente, le alterazioni sono aspecifiche, e non sono indicative di un processo eziologico particolare,

e nemmeno la loro gravità è un indice prognostico. Si trovano cellule ipertrofiche con nuclei ingranditi,

accanto a cellule assottigliate e striate. Si trova fibrosi interstiziale di grado variabile e piccole aree di

cicatrice fibrosa. Queste lesioni sono dovute all’ischemia che si provoca nelle fasi avanzate della malattia

dovuta alle alterazioni funzionali.

La parete del ventricolo destro risulta severamente assottigliata e presenta una estesa infiltrazione adiposa,

con perdita di miociti e fibrosi interstiziale.

CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Epidemiologia ed eziologia

Dimostrato che nella metà dei casi la malattia ha una base genetica, con trasmissione autosomica

dominante ad espressività variabile. I rimanenti casi sporadici sono o mutazioni ex novo o casi a

trasmissione recessiva, più difficili da individuare.

I geni coinvolti riguardano le proteine contrattili del miocardio (miosina , troponina T-tropomiosina, proteina

C). La sequenza che porta dalle mutazioni alla malattia è sconosciuta.

Fisiopatologia

È associata ad ipertrofia cardiaca senza dilatazione (ipertrofia concentrica).

A differenza dell’ipertrofia che si verifica in condizioni di sovraccarico pressorio cardiaco (ipertrofia

appropriata da aumento del postcarico) nella cardiopatia ipertrofica l’ipertrofia è dovuta ad una malattia

intrinseca del miocardio e non risulta quindi appropriata al postcarico (ipertrofia inappropriata).

Inoltre l’ipertrofia è generalmente asimmetrica, interessa il ventricolo sinistro e in particolare la porzione

sinistra del setto interventricolare (a spese quindi del ventricolo destro), e si associa ad un incremento del

rapporto massa/volume, l’incremento dello spessore parietale infatti riduce la cavità ventricolare.

Ciò può determinare un’ostruzione dinamica e intermittente all’efflusso del ventricolo sinistro, che avviene in

circa il 25% dei pazienti, unita ad una disfunzione diastolica di complience, che si verifica invece nella

maggioranza dei casi.

Infatti questa malattia si chiama anche stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, ed è la stenosi, unita alla

disfunzione diastolica e all’ipertrofia (con le sue conseguenze ischemiche) a provocare gli squilibri

emodinamici che caratterizzano la malattia.

Anatomia patalogica

Massiva ipertrofia concentrica senza dilatazione del miocardio che è il reperto principale e la causa delle

alterazioni.


L’ipertrofia riguarda particolarmente il setto ed è asimmetrica a svantaggio della parte destra, e localizzata

prevalentemente nella sede subaortica, dove provoca ostruzione dinamica. Il setto in sezione assume allora

una aspetto a banana. Nel 10% dei pazienti, però, l’ipertrofia è simmetrica. Come conseguenza del contatto

fra il lembo anteriore della mitrale e il setto ispessito, si può trovare ispessimento primo e placche fibrose

murali nel setto.

Anche l’atrio risulta dilatato con pericolo di trombosi.

Istologicamente, colpisce il notevole grado di ipertrofia dei miociti, con diametro trasverso che aumenta dai

normali 15 anche a 40 m, la disorganizzazione delle miofibrille che provoca perdita della normale

morfologia strutturale dei sarcomeri e delle striature, l’accumulo di glicogeno e fibrosi interstiziale sostitutiva.

Sono presenti infine anche anomalie coronariche.

CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA

In questa malattia non viene interessata la funzione sistolica del ventricolo, ma c’è un significativo deficit di

riempimento diastolico. È caratterizzata da un incremento della consistenza e della rigidità miocardica

secondaria ad un processo di fibrosi con riduzione della compliance ventricolare.

L’incremento di rigidità della parete inoltre determina stasi con suscettibilità alla trombosi che determina

embolia sia polmonare che sistemica.

Eziologia

Può essere idopatica, ma anche associata ad altre cause di malattia:

- Fibroelastosi endomiocardica: è caratterizzata dall’ispessimento fibroelastico dell’endocardio, in

corrispondenza del tratto di afflusso del ventricolo e spesso anche delle valvole AV. Il miocardio è

sostituito da un tessuto più rigido anche se si ha la presenza di fibre elastiche, e può essere focale o

diffusa. Si associa spesso ad altre malformazioni cardiache congenite. È una malattia ad eziologia

sconosciuta, che colpisce i bambini delle zone dell’Africa a più alta povertà. Il fatto che colpisca il

ventricolo destro o sinistro rende ragione della differente sintomatologia che si manifesta in questa

malattia;

- malattia di Loeffler: forse rappresenta una fase evolutiva successiva rispetto alla fibroelastosi

endomiocardica in cui la fibrosi che inizia dal tessuto endocardico coinvolge tutta la parete. La

malattia compare nel contesto di una sindrome da ipereosinofilia, che può essere idiopatica o

manifestarsi in corso di leucemia, neoplasie o malattie allergiche. Gli eosinofili circolanti presentano

alterazioni funzionali. Si ritiene che la liberazione da parte di infiltrati di eosinofili a livello miocardico

di sostanze tossiche ed in particolare la proteina basica maggiore determini il danno endocardico

con successiva riparazione tramite fibrosi;

- amiloidosi: può essere localizzata o generalizzata e colpisce soprattutto individui al di sopra dei 70

anni;

- emocromatosi: caratterizzata da depositi di Fe ben evidenziabili con il Blu di Prussia;

- sarcoidosi: caratterizzata dai tipici granulomi non caseificanti e non confluenti con cellule giganti che

presentano inclusioni citoplasmatiche (corpi asteroidi).


Anatomia patologica

Nella cardiomiopatia restrittiva idiopatica i ventricoli sono normali di dimensioni o leggermente ingranditi. Il

miocardio ha consistenza aumentata e la dilatazione riguarda solo gli atri. L’aspetto istologico predominante

è quello della fibrosi diffusa.

ALTRE CAUSE DI DANNO PRIMITIVO DEL MIOCARDIO

Miocardite a cellule giganti

Forma idiopatica ad eziologia sconosciuta. La prognosi è per lo più infausta. Se il paziente sopravvive alla

fase acuta, si può avere una riparazione fibrosa delle lesioni senza esiti eccessivamente gravi.

Esteso infiltrato infiammatorio, formato da macrofagi, linfociti, eosinofili e plasmacellule assieme a

caratteristiche cellule giganti multinucleate. C’è nel contempo necrosi dei miociti, spesso estesa. Le cellule

giganti derivano a volte dai miociti, altre dai macrofagi.

Miocardite da farmaci e da tossine

Molti composti sono responsabili di danno diretto del miocardio per stimolazione della perossidazione lipidica

e quindi danneggiamento del sarcolemma. Adriamicina, Litio, Fenotiazine, Catecolamine e Cocaina, e la

tossina difterica sono i composti più pericolosi da questo punto di vista. Tutti questi hanno effetti dosedipendenti,

ma possono anche insorgere bruscamente se la somministrazione avviene in dose elevata.

Tipico aspetto di queste miocarditi è la vacuolizzazione miocitica, per accumulo al loro interno di lipidi. Le

cellule miocardiche possono morire singolarmente (miocitolisi) oppure nel contesto di quadri gravi come la

necrosi focale. Nel caso della ciclofosfamide, possiamo avere un danno vascolare con emorragia

miocardica.

Nel caso delle catecolamine invece l’aspetto principale è la necrosi a bande di contrazione. Si pensa che

questa dipenda o da una tossicità diretta sulle membrane cellulari che porta al sovraccarico di calcio, oppure

alla genesi di una ischemia per azione sui recettori coronarici vasocostrittori. In questi quadri, si ha la necrosi

ischemica dei miociti, seguita da riperfusione e da contrazione post-mortem.

Amiloidosi

L’amiloidosi è una malattia da accumulo che può presentarsi sotto varie forme. Ognuna di queste deriva

dalla produzione anomala e dal deposito di proteine, che hanno in comune la caratteristica di uscire dai vasi

e depositarsi nel tessuto attorno ad esse formando una sostanza traslucida e bianca (a grasso di prosciutto),

colorabile con il rosso congo.

L’interessamento cardiaco dell’amiloidosi prende origine da tre diverse forme di malattia:

- Amiloidosi senile: può essere cardiaca isolata oppure sistemica con coinvolgimento cardiaco. In ogni

caso si ha una deposizione di trasretinina, una molecola precursore dell’albumina, che trasporta

molecole endogene nel sangue. Clinicamente le lesioni sono indistinguibili da altri tipi di amiloidosi,

anche se la prognosi è un pò migliore. In alcune forme esiste una mutazione di questa molecola che

la rende più propensa a precipitare e a formare depositi in età precoce;


- Amiloidosi atriale isolata: i depositi sono costituiti da peptide natriuretico atriale;

- Amiloidosi primaria: da molte cause, può avere coinvolgimento cardiaco.

L’interessamento del cuore tende a provocare un quadro di tipo restrittivo, ma può anche essere

asintomatica, oppure provocare aritmie, ischemia o insufficienza valvolare. Questo dipende dal luogo di

accumulo di amiloide, che può essere rispettivamente l’interstizio, il sistema di conduzione, i vasi cardiaci o

le valvole.

Cuore di aspetto compatto, con consistenza duro-elastica, parete ispessite e ridotta dilatabilità. Ha in genere

le camere di dimensioni normali anche se a volte possono essere dilatate. Nell’endocardio, soprattutto

nell’atrio sinistro, si possono trovare noduli ispessiti traslucidi, con aspetto a gocce di cera.

I depositi di amiloide si trovano istologicamente a livello di tutti i tipi di tessuti del cuore, come detto prima, e

sono facilmente identificabili per la birifrangenza verde su sezioni colorate al rosso Congo. Nell’interstizio si

dispone attorno ai singoli miociti, mentre nei vasi l’accumulo può essere tale da provocare la compressione

della parete e quindi ischemia.

Emosiderosi

Secondaria a trasfusioni o primitiva, provoca nel cuore le identiche manifestazioni. L’accumulo di ferro

provoca in ogni caso una cardiomiopatia dilatativa, probabilmente per interferenza con sistemi enzimatici

contenenti essi stessi ferro.

A parte il fatto che appare di color ruggine, il miocardio è indistinguibile da quello della normale

cardiomiopatia dilatativa.

L’accumulo istologico di emosiderina avviene all’interno dei miociti, e si osservano siderosomi perinucleari,

ossia lisosomi contenenti ferro attorno al nucleo, colorabili con blu di Prussia. Inoltre ci sono vari gradi di

degenerazione cellulare e fibrosi sostitutiva.

Ipertiroidismo e ipotiroidismo

Le manifestazioni cliniche delle disfunzioni tiroidee sul cuore sono molto precoci, e così il danneggiamento

istologico di esso.

Ipertiroidismo: il miocardio appare ipertrofico. Nel mixedema avanzato si trova flaccidità, dilatazione e

ingrossamento del muscolo cardiaco, e c’è edema interstiziale ricco di mucopolisaccaridi. Le cellule sono in

degenerazione basofila, rigonfie e hanno perso le striature. Talvolta il liquido tipico dell’edema si trova anche

nel sacco pericardico. Tutto questo prende il nome di mixedema cardiaco.

MALATTIA PERICARDICA

Sono quasi sempre associate ad altre alterazioni dei componenti del cuore, oppure a disordini sistemici o a

traumi. Le alterazioni primitive del pericardio sono molto rare.

Trascuriamo qui l’emopericardio, il tamponamento cardiaco e lo pneumopericardio, argomenti di interesse

prettamente clinico.


Non si deve però trascurare che l’emopericardio risulta molto importante perché può indicare una rottura di

cuore, una dissezione aortica, o essere la conseguenza di una importante ICC, nel qual caso si accompagna

ad idrotorace.

PERICARDITI

Processo infiammatorio analogo a quelli che interessano le altre cavità sierose, come detto prima di solito

secondaria a patologie cardiache (pericardite epistenocardica), a malattie sistemiche (pericardite uremica), a

metastasi e tumori mediastinici. Quella primitiva è rara e ha origine virale.

La maggior parte delle pericarditi insorgono come malattie acute, e le forme croniche sono molto rare come

insorgenza primitiva, e limitate alla TBC e alle infezioni fungine. Sono invece importanti le forme croniche

come esiti di processi riguardanti le pericarditi acute.

Le forme Acute: sierosa, sierofibrinosa, siero-fibrino-emorragica, fibrinosa, emorragica, suppurativa,

caseosa, gangrenosa.

Croniche: semplice, adesiva, costrittiva, mediastino pericardite adesiva.

Un altro tipo di classificazione è quella che riguarda l’eziologia:

- Infettive: batteriche, fungine o virali (queste quasi sempre sierose);

- Non infettive: post traumatica, post infartuale, infiammatorie (LES, RAA), uremiche, neoplastiche.

La miglior classificazione è quella morfologica, in particolare riferita al tipo di essudato.

PERICARDITE SIEROSA

LES, RAA, sclerodermia, neoplasia, uremia, irritazione per processo flogistico vicino, pericarditi virali.

Caratterizzata da un essudato sieroso, senza altro materiale che il siero, è tipica dei processi infiammatori

non infettivi. Per quanto riguarda i virus, essi sono spesso provenienti da un focolai vicino (polmonite,

pleurite, parotite) e solo molto raramente primitivi.

L’aspetto morfologico principale è quello di una modesta reazione infiammatoria superficiale, con PMN,

linfociti ed istiociti. Di solito il liquido non è abbondante, circa 50-200 ml e si accumula lentamente.

L’organizzazione con aderenza fibrose è molto rara.

All’apertura si reperta una modesta quantità di liquido torbido, con PS elevato e ricco in proteine, a

differenza del trasudato che è giallo citrino.

PERICARDITE FIBRINOSA E SIEROFIBRINOSA

Pericardite epistenocardica, pericardite di Dressler, uremia, irradiazione del torace, RAA, LES, traumi,

interventi chirurgici.

Causate dalle stesse condizioni, in questi due tipi di malattie si accumula liquido essudativo accompagnato

da una variabile quantità di materiale fibrinoso.


Nelle forme fibrinose la quantità di fibrina è abbondante. Il cuore all’apertura del sacco perde la sua

lucentezza, e la superficie del miocardio appare ruvida, asciutta e finemente granulata. L’aspetto

caratteristico viene definito del pane imburrato quando si separano le fette (pericardite pane e burro).

Nelle forme siero-fibrinose abbiamo un essudato meno ricco in fibrina, che contiene però numerosi leucociti

ed eritrociti.

L’aspetto di questo liquido è giallo-opaco, ma se il numero di eritrociti è molto abbondante può apparire

emorragico (siamo allora nel quadro della pericardite siero-fibrino-emorragica).

Come tutti gli essudati, la componente di fibrina si può riassorbire oppure andare incontro ad un processo di

organizzazione che lascia aderenza fibrose importanti (vedi oltre).

Clinicamente, il segno principale è la presenza di sfregamenti pericardici, che sono sempre meno udibili

quanto abbondante è il liquido del versamento, che separa i due foglietti.

PERICARDITE SUPPURATIVA

Infezione del pericardio per via: diffusione diretta (empiema pleurico, polmonite lobare, infezioni del

mediastino) disseminazione ematogena, linfatica, trauma o evento penetrante.

L’essudato può essere limpido o costituito da pus altamente cremoso, in quantità attorno a 400-500 ml.

Talvolta la flogosi si estende alle strutture circostanti e da origine ad una mediastinopericardite. Il tessuto è

sede di una reazione infiammatoria acuta con molti PMN, e i foglietti sono arrossati, granulosi e ricoperti di

essudato.

Raramente questo processo infiammatorio va incontro a risoluzione, e spesso si ha organizzazione.

Siccome però la reazione infiammatoria è molto intensa, la conseguenza di questo è la pericardite cronica

costrittiva. Anche qui, come nella fibrinosa, ci sono sfregamenti. Questo, assieme alla tendenza

all’evoluzione costrittiva, indica che la pericardite suppurativa contiene molta fibrina, mascherata

dall’essudato purulento.

PERICARDITE EMORRAGICA

Tubercolosi, coinvolgimento diretto del pericardio da parte di neoplasie maligne, gravi infezioni batteriche in

pazienti con diatesi emorragica.

L’esudato è costituito da fibrina o pus misto a sangue. Se il processo è di natura neoplastica, si ha la

presenza di cellule neoplastiche nell’essudato, che possono essere analizzate citologicamente. Il decorso è

identico a quello della suppurativa.

PERICARDITE CASEOSA

Sempre tubercolare, molto raramente infezione da miceti

I bacilli della TBC arrivano al pericardio attraverso diffusione diretta da un focolaio nei linfonodi circostanti.


Le lesioni sono quelle dei granulomi tubercolari, e l’evoluzione è la pericardite costrittiva cronica pericalcifica,

un processo altamente inabilitante.

NEOPLASIE DEL CUORE

Le neoplasie primitive cardiache sono estremamente rare. Si trovano invece un 5% di metastasi al cuore nei

pazienti deceduti per carcinoma. In ordine di frequenza troviamo:

- Mixoma;

- Fibroma;

- Lipoma;

- Fibroeslatomi papilliferi;

- Rabdomiomi, angiosarcomi.

Sono tutti tumori benigni e costituiscono oltre il 90% dei tumori cardiaci primitivi. I sarcomi, maligni, sono

rarissimi.

MIXOMA

Tumori primitivi cardiaci più frequenti dell’adulto, sono localizzati in tutte le camere cardiache con netta

prevalenza per gli atri, e per la sezione sinistra (4:1). La sede elettiva è la fossa ovale dal lato sinistro.

Generalmente singoli, le forme multiple sono rare e sincrone. Dimensioni variabili da 1 a 10 cm, aspetto

morfologico:

- Sessile;

- Peduncolato.

Le forme sessili a volte sono così mobili e lunghe da protrudere lungo le valvole cardiache AV e provocare

una compressione intermittente. Sui foglietti valvolari così sollecitati si possono riscontrare lesioni dette a

lancio di martello.

L’aspetto può essere variabile, da consistente e rotondo, a molle e traslucido, oppure con superficie villosa.

Istologia: cellule mixomatose globose o stellate (cellule lepidiche), cellule endoteliali, muscolari lisce, cellule

immature.

Tutto è immerso in abbondante connettivo mucopolisaccaridico acido, e formano a volte strutture

caratteristiche che ricordano le ghiandole. Tutta la massa è infine rivestita da endotelio. Si ritiene che

derivino dalle cellule totipotenti del mesenchima.

LIPOMI

Localizzazione: in tutti i tre tessuti cardiaci, generalmente nel ventricolo sinistro, nel setto e nell’atrio destro.

A seconda della localizzazione possono dare compressione dell’ostio AV (endotelio), aritmie per interferenza

con il sistema di conduzione (miocardio).

Hanno masse a margini mal definiti e per lo più asintomatiche.


FIBROELASTOMI PAPILLIFERI

Strane lesioni occasionalmente repertate in sede autoptica ma che possono causare emboli. Localizzati in

genere a livello delle valvole, sulla faccia ventricolari delle semilunari e su quella atriale delle AV (quindi in

direzione dell’origine del flusso). Hanno un aspetto tipico di proiezioni simili a capelli, di circa 1 cm di

lunghezza, che rivestono l’endocardio per diversi cm 2 .

Istologicamente sono tessuto mixomatoso rivestito da endocardio. Sono probabilmente trombi organizzati, di

scarso significato clinico, che si formano sulle valvole degli anziani.

RABDOMIOMI

Tumori più frequenti dell’infanzia, sono diagnosticati nel primo anno di vita perché causano una ostruzione

dell’orifizio valvolare o delle camere cardiache.

Masse miocardiche bianche o grigie, in genere piccole ma occasionalmente molto grandi (diversi cm).

Possono comprimere ed ostruire gli osti cardiaci. Sono formate da cellule caratteristiche, dette cellule a

ragno, ed elementi grandi e poligonali con molti vacuoli carichi di glicogeno. Tutte le cellule contengono

miofibrille. In genere queste cellule si ritengono di origine displastica piuttosto che neoplastica, e fra i

pazienti con questi tumori vi è una abbondante frequenza di sclerosi tuberosa.

EFFETTI CV DI NEOPLASIE EXTRACARDICHE

Infiltrazione diretta (carcinoma mammario e polmonare).

Metastasi: Diffusione linfatica retrograda, Disseminazione ematogena, Contiguità, Diffusione endovenosa.

Ostruzione dei grossi vasi (trombosi della vena cava inferiore e superiore)

Conseguenze indirette sono:

- Endocardite tromboembolica;

- Sindrome da carcinoide;

- Cardiopatia da feocromocitoma;

- Amiloidosi associate a mieloma;

- Effetti della necessaria chemio o radioterapia (cardiotossicità della ciclofosfamide).


Lezione anatomia patologica II, 10-05-2011

Prof. Angrisani

Masse mediastiniche

Ci troviamo di fronte ad una massa nel mediastino scoperta magari in via occasionale, che è un

evento frequente, oppure a causa di una sintomatologia.

MEDIASTINO

Medium Stans

Area

Il mediastino è una vera e propria “scatola o vaso di Pandora” e tutti i mali possono venire da

questa scatola di Pandora che è il mediastino, quest’area di mezzo che è uno spazio tronco-conico,

delimitato nella parte anteriore dallo sterno, nella parte posteriore dalla colonna vertebrale e dalle

docce costali e a destra e sinistra dai due sacchi pleurici ed ha una ricchezza enorme di organi e

strutture da cui possono venire i mali. Ci sono dei trucchi che ci possono aiutare in questo

approccio diagnostico differenziale perché questa grossa area di mezzo può essere idealmente

divisa in tre compartimenti: un compartimento antero-superiore, un compartimento intermedio e

un compartimento posteriore e vediamo che c’è una grossa corrispondenza innanzitutto tra organi

e patologie in rapporto a questi vari compartimenti.


COMPARTIMENTI MEDIASTINICI

Compartimento

anteriore

COMPARTIMENTI MEDIASTINICI

Compartimento

medio

Compartimento

posteriore

Il compartimento anteriore va grosso modo dalla parte posteriore del manubrio sternale e dello

sterno fino al pericardio anteriore e all’inserzione dei grossi vasi, in particolare l’aorta. Il

mediastino intermedio va grosso modo dalla parte anteriore del pericardio fino ad un piano che va

posteriormente alla trachea e ai grossi bronchi e il mediastino posteriore corrisponde

principalmente alla zona ai lati delle docce costali paravertebrali. Questa compartimentalizzazione

è anche evidente da un punto di vista radiologico che aiuta molto in quanto l’imaging è di grande

importanza perché c’è una grande corrispondenza tra anatomia patologica e radiologia. Quindi


questi compartimenti sono ben riconoscibili anche dal punto di vista radiologico e le varie lesioni,

le varie masse che andremo ad identificare sono facilmente localizzabili e ci daranno un grosso

orientamento dal punto di vista diagnostico differenziale. Quindi è molto importante ancora una

volta questo parallelismo tra reminescenze anatomiche e valutazioni diagnostiche differenziali

perché ad esempio se andiamo a vedere nel mediastino antero-superiore ci sono dei particolari

organi e strutture e ovviamente possiamo trovare le corrispondenti patologie.

Rapporto tra strutture anatomiche e masse mediastiniche

MEDIASTINO ANTEROSUPERIORE

Localizzazione strutture Masse mediastiniche e loro

anatomiche nel mediastino

distribuzione

Timo

Tumori e cisti timiche

Linfonodi med.anter-sup.

Grasso e connettivo

Residui tiroidei e paratir.

Aorta e grossi vasi

Vena cava ed azigos

Linfomi

Lipomi e Tum.

Tess.Moll.

Masse tiroidee e paratir

Teratomi e Tumori a

Cellule Germinali

Tumori del polmone

Quindi nel mediastino antero-superiore incontriamo il timo e potremmo trovare una massa

localizzata in questa sede che concerne eventualmente con tumori e cisti timici. Ci sono i linfonodi

nel mediastino anteriore e superiore ovviamente potremmo trovare dei linfomi e c’è il tessuto

connettivo di sostegno che è molto adiposo, quindi grasso e tessuto connettivo e troveremo

lipomi e tumori dei tessuti molli e mesenchimali a partenza dal connettivo. Possiamo trovare dei

residui di tessuto tiroideo o paratiroideo ectopico e quindi troveremo masse tiroidee e

paratiroidee perché sapete che la tiroide e le paratiroidi possono trovarsi in sedi ectopiche e le più

frequenti sedi ectopiche sono proprio quelle mediastiniche quindi troveremo tumori tiroidei e

paratiroidei. Possiamo trovare i teratomi e i tumori a cellule germinali perché in base alle

reminescenze embriologiche le cellule germinali durante lo sviluppo embriologico si formano in

primo luogo a livello dell’allantoide poi migrano e nella loro migrazione vanno nella ragione della

cresta genitale e passano nella regione toracica e possono rimanere cellule totipotenti di origine

germinale in posizione toracica e danno luogo a tutti i tumori germinali, che noi troviamo

normalmente nel testicolo o nell’ovaio, a livello mediastinico. Nel mediastino possiamo trovare

tutte quelle patologie correlate agli apparati che sono dislocati nel torace e che non fanno parte

per definizione della patologia specifica mediastinica: ci sono i polmoni e troveremo i tumori del

polmone, c’è l’esofago e troveremo tumori ad estensione dall’esofago verso il mediastino, ma

queste sono patologie che riguardano gli specifici organi e non vengono affrontate nell’ambito

della patologia specifica del mediastino.


•Rapporto tra strutture anatomiche e masse mediastiniche

MEDIASTINO MEDIO

Localizzazione strutture

anatomiche nel mediastino

Cuore e Pericardio

Trachea e grossi Bronchi

Linfonodi tracheo-bronch.

Vasi Polmonari

Aorta ascendente e arco

Masse mediastiniche e loro

distribuzione

Cisti pericardio e pleura

Citisti broncogene e T.Trachea

Linfomi e metastasi ilopolmon.

Tumori vascolari

Aneurismi

Lipomi

Tumori Polmone

Ernia iatale

Allo stesso modo se guardiamo il mediastino intermedio, troveremo il cuore e il pericardio quindi

troveremo cisti pericardiche e pleuriche. Ovviamente troviamo trachea e grossi bronchi e quindi

cisti broncogene e tumori della trachea. Ovviamente anche qui ci sono dei linfonodi, i linfonodi

della regione tracheo-bronchiale e anche qui troveremo linfomi e metastasi frutto di carcinomi

polmonari, i vasi polmonari e quindi tumori vascolari e poi possiamo trovare le patologie dell’arco

aortico, gli aneurismi soprattutto possono simulare masse mediastiniche e lipomi perché il tessuto

connettivo adiposo rappresenta l’interstizio di sostegno di tutto il mediastino. Ovviamente

patologie non specifiche mediastiniche sono il tumore del polmone e l’ernia iatale, infatti a livello

dello iatus diaframmatico possono esserci le ernie provenienti dall’addome con simulazione di

masse mediastiniche.


Rapporto tra strutture anatomiche e masse mediastiniche

MEDIASTINO POSTERIORE

Localizzazione strutture

anatomiche nel mediastino

Catena Simpatico e nervi

Linfonodi medias. post.

Esofago

Dotto Toracico

Aorta discendente

Masse mediastiniche e loro

distribuzione

Tumori neurogeni

Linfomi

Masse Esofag. e Divert

Cisti del Dotto Toracico

Aneurismi Aorta Discend

Tumori Tessuti Molli

Cisti enteriche e Broncog

Tumori Colonna V ertebr

Ernia Iatale

T.Polmone

Poi abbiamo il mediastino posteriore con le sue strutture anatomiche e le relative patologie e

troviamo soprattutto le strutture nervose, i nervi periferici, le radici nervose che escono dalla

colonna vertebrale e i gangli del sistema nervoso simpatico quindi avremo principalmente tumori

di origine neurogena. Ovviamente anche qui linfonodi e quindi linfomi, poi ci sono le patologie

correlate all’esofago quindi oltre a tumori primitivi esofagei, i diverticoli esofagei, dotto toracico e

aneurisma dell’aorta discendente. Poi anche qui tumori dei tessuti molli e cisti enteriche e

broncogene. In base a questa attenta valutazione topografica della lesione, in base a questi criteri

di valutazione e distinzione in compartimenti già si può fare una grossa scrematura sulle possibilità

diagnostiche differenziali. Avviciniamoci alla clinica e all’anatomia patologica. Le masse

mediastiniche sono spesso asintomatiche perché il mediastino è molto tollerante nei confronti di

una massa che cresce perché c’è tutto questo spazio fatto da tessuti molli, tessuto adiposo per cui

una massa prima di diventare sintomatica può raggiungere dimensioni considerevoli fino a 15-20

cm prima di dare sintomi apprezzabili per cui il 50% delle masse mediastiniche sono del tutto

asintomatiche mentre l’altro 50% sono grosso modo sintomatiche.


Masse Mediastiniche

50% 50%

30%

asintomatiche sintomatiche

10%

Neoplasie Maligne

50%

50%

Neoplasie Mediastiniche

A loro volta il 50% delle masse sintomatiche sono maligne, una massa non è necessariamente una

lesione maligna, può essere una cisti o un tumore benigno ed il 10% delle asintomatiche sono

maligne per cui alla fine un 30% circa delle masse mediastiniche sono delle neoplasie maligne e

nell’ambito delle neoplasie mediastiniche un 50% sono maligne. Quindi c’è questa grossa

tendenza delle masse mediastiniche ad essere asintomatiche quindi il 90% delle masse

mediastiniche sono neoplasie o cisti e il 90% delle lesioni benigne si presenta in pazienti

asintomatici quindi sono spesso dei reperti occasionali. In ogni caso prima o poi danno sintomi e

quindi in base anche ai sintomi possiamo orientarci eventualmente circa la diagnostica

differenziale. Ci sono dei segni e sintomi cosiddetti aspecifici che sono un senso di fastidio

toracico- senso di pienezza, tensione, dolore. Possono comportare poi anoressia, perdita di peso

e malessere. Ci sono poi i segni e sintomi secondari a patologie endocrine perché appunto questi

tumori sono funzionanti quindi troveremo la sindrome di Cushing, una sindrome in genere

paraneoplastica nell’ambito soprattutto delle neoplasie neuroendocrine, la ginecomastia, che è

correlata a produzione di ormone estrogenico, ci possiamo aspettare dei tumori germinali in

particolare il coriocarcinoma, che è un tumore di origine germinale, l’ipertensione, che è correlata

alla secrezione di adrenalina, feocromocitomi e paragangliomi, e l’ipoglicemia dovuta a secrezione

di insulina da parte di tumori secernenti insulina spesso nell’ambito dei teratomi che possono

sviluppare una quota di cellule secernenti insulina. Poi ci sono segni e sintomi più caratteristici di

certi tipi di tumori, in particolare il timoma è correlato a malattie immunitarie, miastenia gravis,

aplasia a cellule rosse, ipogammaglobulinemia e malattie autoimmuni, il carcinoide timico a

sindrome di Cushing e MEN, il neurofibroma all’osteoartrite , il linfoma spesso ad un dolore dopo

introduzione di alcool e febbre e i teratomi ad ipoglicemia legata a tumori secernenti insulina. Poi

ci sono segni e sintomi correlati alla compressione o spostamento di strutture mediastiniche

adiacenti: masse di questa dimensione ovviamente comprimono la regione tracheo-bronchiale

provocando tosse, wheezing, il famoso sibilo legato alla compressione bronchiale, stridore,


dispnea e infezioni respiratorie ricorrenti. La compressione dell’esofago porterà a disfagia, la

sindrome della vena cava superiore all’edema a mantellina e al turgore giugulare ovviamente a

causa della pressione sulla vena cava superiore. Paralisi delle corde vocali con disfonia, sindrome

di Horner, oculopapillare che è legata alla compromissione del simpatico cervicale con ptosi

palpebrale, enoftalmo, miosi e anidria. Stenosi polmonare con murmure e tamponamento

cardiaco e aritmie, perché viene compressa la regione cardiaca. Molto importante è l’imaging che

ci dà informazioni chiare sulla sede, sui rapporti e sulle caratteristiche strutturali della massa

( solida,cistica, mista e vascolarizzazione). Alla fine per dare nome e cognome ad una patologia ci

vuole l’anatomia patologica. Veniamo alla diagnostica e alla diagnostica differenziale dal punto di

vista anatomopatologico con le indagini dirette di natura cito-istologica. In primo luogo la FNAC è

molto importante e utile per avere un orientamento abbastanza accurato e a volte per una

definizione diagnostica anche abbastanza precisa per via percutanea transtoracica guidata, quindi

eco o TC-guidata oppure con amplificatore di brillanza e si può mirare la massa con ago sottile,

raggiungere la massa, aspirare le cellule, strisciarle sul vetrino o processarle in fase liquida e si

possono ottenere informazioni molto importanti e a volte anche diagnosi con grande precisione.

Altre volte invece, quando il materiale non è sufficiente, è necessario procedere alla biopsia

mediante video- toracoscopia con il controllo estemporaneo o con la toracotomia sempre con

controllo estemporaneo perchè bisogna accertarsi che questo frammentino sia sufficiente e

adeguato. Immaginiamo di trovarci di fronte ad una massa nell’ambito del mediastino anteriore

ben circoscritta e solida, che è probabilmente un timoma, quando invece comincia ad essere a

margini più irregolari e ha un atteggiamento più aggressivo nei confronti degli organi circostanti

sarà probabilmente un carcinoma timico.

Timoma

TUMORI MEDIASTIN ICI

TIMOMA

Carcinoma timico


FN AC Percutanea

L’imaging è importante ma se non si arriva all’indagine cito-istologica non sapremo mai nome e

cognome di questa malattia e quindi inseriamo un ago ad esempio sotto guida ecografica, che

raggiunge questa massa e possiamo trovare una serie di patologie. Nella diapositiva precedente ci

sono cinque immagini che fanno capire come si può raggiungere una diagnosi anche abbastanza

accurata attraverso poche cellule. Nella prima immagine in alto a destra troviamo che in un fondo

di elementi linfoidi ci sono elementi di tipo epiteliale con ampio citoplasma, un nucleo abbastanza

grosso, vescicoloso, ovalare con un nucleolo evidente che ci fanno indirizzare verso un timoma

perché il timoma è un tumore della componente epiteliale, infatti il timo è un organo linfoide con

cellule di natura epiteliale. L’immagine in basso a sinistra invece mostra elementi grossi con nuclei

vescicolosi, citoplasma ampio e simili alle cellule germinali primitive ed è un seminoma. In basso al

centro c’è una cellula di Reed-Stenberg e per la diagnosi di linfoma di Hodgkin bisogna trovare

queste cellule in un contesto costituito da elementi linfoidi polimorfi, linfociti, plasmacellule,

eosinofili. In basso c’è una variante della cellula con nuclei polilobati, polilobulati. In basso a destra

invece è mostrato un linfoma costituito da grandi cellule, linfoma non-Hodgkin a grandi cellule.

L’approccio citologico non va mai saltato perché è poco invasivo, poco costoso e spesso

abbastanza accurato. Ovviamente bisogna conoscerne l’utilità perché può essere molto utile ma in

alcuni casi non è risolutiva, infatti ci possiamo trovare di fronte ad una popolazione linfoide più

complessa che va in diagnosi differenziale con altre patologie. La citologia può essere utile ma in

molti casi bisogna trascendere la citologia e bisogna arrivare all’ istologia per avere un’accurata

definizione diagnostica e magari anche per un’accurata valutazione di altri parametri diagnostici

differenziali o prognostici o terapeutici. Veniamo alla classificazione un poco più organica.

Possiamo trovare quindi tumori del timo, tumori a cellule germinali, tumori neurogenici, malattie

linfoproliferative, ovviamente anche forme benigne, tumori mesenchimali, tumori endocrini. Tra le

alterazioni psuedotumorali vi sono cisti, ernie, aneurismi, linfoadenopatie, che sono non maligne.

Diamo uno sguardo a questa panoramica delle masse che possiamo trovare e vediamo un poco la


frequenza, in relazione al tipo istologico. I più frequenti sono proprio i tumori timici, che

rappresentano il 20-30% dei tumori del mediastino soprattutto se vengono trovati in un’area della

regione anteriore, i tumori neurogenici hanno una frequenza del 15-20%, soprattutto nella parte

posteriore, i tumori germinali stanno di solito nella parte anteriore con una frequenza del 10-15%,

frequenti (10-20%) sono i linfomi, Hodgkin e non Hodgkin, e i tumori mesenchimali (5-7%) per

ultimi. È sempre utile tenere presente la frequenza di un certo tipo di patologie. Le lesioni

pseudotumorali comunque sono frequenti e possiamo trovare cisti mediastiniche pericardiche,

broncogeniche, enteriche, timiche, del dotto toracico e meningocele. Il menongocele è una lesione

legata ad un deficit della colonna vertebrale con fuoriuscita, quasi erniazione della meninge con

formazione di una lesione cistica che è correlata a malformazioni toraciche però poiché spesso è

asintomatica la si scopre in età adulta.

Cisti Mediastino

Le cisti macroscopicamente sono dei palloncini vuoti, nell’immagine con una parete aperta a libro

con le due valve della lesione cavitata e a seconda del rivestimento di queste cisti si conosce la sua

istogenesi. Nelle immagini la cisti ad esempio è rivestita da un epitelio di tipo broncogeno infatti se

andiamo a vedere l’epitelio a forte ingrandimento è pseudostratificato ciliato come le vie

respiratorie, in un altro caso troviamo un epitelio di tipo ghiandolare gastrico, quindi è una cisti di

tipo enterico e infine c’è una cisti rivestita da un unico straterello di cellule mesoteliali, quindi una

cisti pericardica. Le cisti sono molto frequenti ed è utile conoscerne la sede perché una cisti

broncogena sarà nella parte media, un meningocele oppure una cisti di origine esofagea o gastrica

sono nella parte posteriore, mentre una cisti timica sarà nel mediastino anteriore. Incontriamo

frequentemente nel mediastino un po’ tutta la patologia tiroidea perché dei gozzi che nascono

nella regione del collo poi possono immergersi nel mediastino soprattutto antero-superiore e

quindi sarà bene andare a vedere sia ecograficamente che con TC. C’è continuità tra il tessuto

tiroideo e la massa mediastinica. Sono i cosiddetti gozzi immersi, che si vedevano spesso e oggi

sono più frequentemente curati e non raggiungono grosse dimensioni, ma prima si trovavano


donne con gozzi tiroidei di grosse dimensioni che se ne scendevano nel mediastino. Il tessuto

tiroideo è spesso ectopico quindi possiamo trovare isole di tessuto tiroideo da cui si sviluppa tutta

la patologia tiroidea principalmente quella iperplastica (gozzo) però possiamo trovarci anche i vari

tipi di tumori. Nell’ambito delle indagini diagnostiche per la diagnosi pre-operatoria e prechirurgica,

va chiesta una scintigrafia con il radioiodio e non con tecnezio perché lo iodio viene

captato dal tessuto tiroideo e se questa massa mediastinica capta il radioiodio vuol dire che è di

origine tiroidea. Così possiamo trovare anche iperplasie e tumori delle paratiroidi perché le

paratiroidi hanno una genesi embrionale analoga a quella del timo a partire dalle tasche branchiali

e possiamo trovare patologie paratiroidee e in questo caso ci sono spesso sintomi da iperpulsione

delle paratiroidi. Veniamo ai tumori del timo, che possono essere epiteliali o non epiteliali, cioè

possono essere tumori primitivi del timo. I tumori epiteliali sono i timomi, i carcinomi timici, che

sono la variante maligna, e i tumori neuroendocrini, i carcinoidi. Dal timo possono prendere

origine anche tumori non epiteliali perché il timo è un organo linfoide del sistema immunitario in

cui si vengono a formare i linfociti T e troveremo dei linfomi, Hodgkin e non- Hodgkin, tumori

germinali e tumori mesenchimali.

TUMORI MEDIASTIN ICI

TIMOMA


TUMORI MEDIASTIN ICI

TIMOMA

I timomi di solito sono masse localizzate nel mediastino anteriore. Infiliamo l’ago e otteniamo

l’immagine di citologia ed eventualmente si programma l’intervento chirurgico.

Timoma

La massa di solito è cistica, ben circoscritta, di solito dotata di una capsula, spesso nelle forme

poco aggressive, a volte possiamo trovare le aree di colliquazione cistica. C’è molta corrispondenza

tra l’anatomia patologica e la radiologia. I timomi hanno una classificazione un po’ complessa e

sono dei tumori che hanno un comportamento biologico poco prevedibile. Si sono succedute nel

tempo varie classificazioni fino a quella usata oggi in cui c’è una buona correlazione tra morfologia

e prognosi. In passato il timoma era considerato un tumore a comportamento biologico


imprevedibile con forme di solito benigne però con possibilità di dare metastasi e con scarsa

possibilità di previsione sulla base della morfologia. Oggi invece c’è una classificazione che è

abbastanza corrispondente rispetto alla prognosi anche se ci sono molte eccezioni. Questa

classificazione morfologica si fa sulla base della valutazione della conservazione dell’aspetto

organoide timico e della sua organizzazione strutturale e sul grado di atipia citologica. La

classificazione è un po’ complessa. I timomi si distinguono in timomi tipo a, b, c, che sono i

carcinomi timici, e poi ci sono le forme ab e i gradi b1, b2 e b3. Progressivamente passando dalle

forme a alle forme b (b1, b2) c’è un maggiore grado di aggressività della lesione fino ad arrivare

alle cosiddette forme b3 che vengono considerate dei veri e propri carcinomi anche se di basso

grado ben differenziati. Poi c’è il carcinoma vero e proprio timico che è un tumore aggressivo a

tutti gli effetti e si riconosce perché non è dissimile dai carcinomi che troviamo nelle altre sedi.

Quindi abbiamo dei tumori francamente maligni e una serie di tumori che sono intermedi, che

vanno da forme blande, raramente aggressive a forme un poco più aggressive ma che comunque a

volte possono comportarsi in maniera tranquilla. Poi ci sono i tumori neuroendocrini con la loro

caratteristica prognosi.

Tumori Epiteliali Timici

Tipo A

Timomi AB

B1

B2

B3 Ca timico ben differenz.

Carcinomi Timici Ca timico scarsam. differ.

Ca squamoso, basaloide

mucoepidermoide, sarcomatoide

cellule chiare, linfoepiteliomalike

Tumori Neuroendocrini

La valutazione si fa anche sulla base di altri criteri, soprattutto sullo staging. Il timoma di tipo a è

quello più blando, meno aggressivo, non ha atipie citologiche, è costituito da elementi di forma

fusata, un po’ ovalare, che ricorda l’architettura organoide del timo, che è un organo che cambia

spesso nella vita, infatti è piuttosto grande nel bambino, raggiunge il massimo nella pubertà per

poi andare incontro ad atrofia con l’età adulta e diventa quasi tutto grasso con rare aree di tessuto

timico che rimane nel tessuto adiposo. L’aspetto dell’involuzione è quello che noi riscontriamo

nella variante di tipo a, che è poco aggressiva. Poi abbiamo la forma di tipo b1 che corrisponde più

o meno ad aspetti dell’istologia della corticale del timo ed è caratterizzata da una notevole quota

di elementi linfoidi (linfociti) accanto ad una quota di cellule epiteliali timiche, elementi

caratterizzati da un lievissimo polimorfismo, nuclei un po’ più ovalari però senza vera atipia.


Queste sono le forme un po’ più blande con la possibilità di forme miste ab in cui i due pattern

possono coesistere (linfoma ab) e si inquadrano tra le forme più blande, che raramente recidivano.

Ci sono forme quasi sempre benigne, ma che comunque possono recidivare, forme che

cominciano a diventare più aggressive: la variante b2, con aspetto lobulato e che dal punto di vista

morfologico è fatto da elementi cellulari che cominciano a presentare un maggior polimorfismo ed

una maggiore atipia fino alla forma di tipo b3, che perde l’aspetto organoide ed acquisisce un

aspetto tendenzialmente indifferenziato con cellule atipiche con nucleoli evidenti, prominenti e

sembra un carcinoma di alto grado.

Tipo A: timo involuto – no atipia Tipo B1: corticale timo Lievissimo polimorf.

Tip B2: aspetto lobulato maggiore polimorfismo Tipo B3: perdita aspetto organoide; +++ Atipia

In una massa di grandi dimensioni si possono trovare aree con vari aspetti. Questa classificazione

che attualmente è stata recepita dall’OMS (WHO) prevede queste quattro forme fondamentali più

una forma ab o mista per quanto riguarda le forme di timoma vero e proprio tenendo presente

che la forma di tipo b3 in realtà a tutti gli effetti si comporta come un carcinoma di basso grado

ben differenziato, nell’ambito di quelli che noi definiamo timomi è la forma più aggressiva che

recidiva più frequentemente e può dare anche mestastasi. Sebbene esista una discreta

correlazione tra tipo istologico e comportamento biologico, la classificazione è poco affidabile dal

punto di vista della valutazione prognostica. Le forme di tipo a ed ab (a + b1) hanno un andamento

solitamente favorevole. La prognosi peggiora progressivamente passando alle forme b2 e b3. Poi

c’è la forma palesemente maligna che è il cosiddetto carcinoma scarsamente differenziato, che

alcuni definiscono come timoma di tipo c, che non si differenzia dagli altri carcinomi in altre sedi.

Spesso alle patologie del timo ed anche ai timomi sono associate delle sindromi particolari, la

miastenia gravis e così via. In realtà non c’è una correlazione tra coesistenza di sintomi e variante

istologica e la sindrome si può trovare più o meno frequentemente in tutte le varianti del timoma.

Il timoma di tipo a ha nessuno o molto basso potenziale di malignità, raramente metastatizza o

recidiva invece c’è aggressività bassa o moderata nelle forme b1 e b2 e diventa più pronunciata

nelle forme di tipo b3.


TIMOMA Frequenza

relativa

Coesistente malattia

autoimmune

Tipo A 4-19% Miastenia Grave 24%

Aplasia pura cellule rosse

Stadio Potenziale di

Malignità

I 80%

II 17%

III 3%

Tipo AB 15-43% Miastenia Grave 14% I 71%

II 21%

III 5.6%

Tipo B1 6-17% Miastenia Grave 18-56% I 53-58%

II 24-27%

Tipo B2 18-42% Miastenia Grave 30-82% I 10-48%

II 13-53%

III 19-49%

IV 8.9%

Tipo B3 7-25% Miastenia Grave 30-77% I 4.2%

II 15-38%

III 38-66%

IV 6-26%

Nessuna o

Molto bassa

Bassa

Bassa o

moderata

Bassa o

moderata

Moderata

Per quanto riguarda la prognosi abbiamo visto che i timomi si valutano non solo sulla base della

citologia ma anche in base alla presenza o meno di una capsula, che può essere interrotta. Quindi i

timomi nel 65% sono capsulati e non invasivi però altre volte invece superano la capsula (invasivi

35%) e dei capsulati per fortuna solo una quota ridotta recidiva in seguito a resezione (2%) mentre

gli invasivi recidivano nel 20% dei casi. Quindi la valutazione prognostica non si fa solo sulla base

dell’istotipo ma anche sulla base dell’invasione della capsula o eventualmente dei tessuti ed organi

circostanti. Nell’ambito dei timomi però si attua uno staging sec. Masaoka: lo stadio 1 è un timoma

completamente capsulato sia macroscopicamente che microscopicamente. Quindi il meglio che si

possa avere è un timoma di tipo a allo stadio 1, che è completamente capsulato. Nello stasio 2 si

può avere un’invasione microscopica transcapsulare (a) o un’invasione macroscopica nel timo, nel

grasso circostante oppure nelle aderenze pleuro/pericardiche (b). Lo stadio 3 prevede invasione

macroscopica degli organi viciniori (pericardio, polmone, grossi vasi). Nello stadio eventuale

disseminazione metastatica soprattutto intratoracica pleuro/ pericardica (a) oppure

disseminazione ematogena o linfatica. Quindi la valutazione della prognosi dei tumori del timo è

piuttosto complessa e si basa sulla valutazione istologica e anche chirurgica sulla base della

stadiazione della neoplasia. La patologia del timo, non solo i timomi, è associata spesso a delle

patologie autoimmunitarie tra queste la più frequente è la miastenia gravis, poi ci sono l’aplasia

delle cellule rosse e l’ipogammaglobulinemia. Però possiamo trovare anche associate una serie di

malattie, quali lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, polimiosite, artrite reumatoide,

dermatomiosite, tiroidite, CUC/Crohn, etc., perché il timo è un organo del sistema immunitario e

può eventualmente dar luogo a reazioni crociate con diversi tipi di tessuti. Nel timoma possiamo

trovare cellule per esempio miodi che hanno una differenziazione in senso muscolare. Pare che

siano quelle cellule che portano gli antigeni che col contatto con le cellule immunitarie del timo

evocano la produzione di autoanticorpi che poi riconoscono gli antigeni nel tessuto normale. La

miastenia gravis è una malattia che è legata al rapido esaurimento della contrazione della


muscolatura volontaria, stanchezza ed affaticabilità, che ha una patogenesi autoimmunitaria che è

legata ad autoanticorpi prodotti contro cellule mioidi nel timo che cross-reagiscono con gli

antigeni della muscolatura striata, in particolare con i recettori dell’acetilcolina, impedendo quindi

la trasmissione neuromuscolare. Migliora con i farmaci che inibiscono l’acetilcolinesterasi, con gli

immunosoppressori e con la timectomia, che può determinare completa remissione della malattia

nel 20-36% dei casi o comunque un miglioramento significativo nel 57/86%.

80%

15% 85%

Miastenia Gravis

20%

Timo Anormale Timo Normale

Timoma Iperplasia linfoide timica

Veniamo alle neoplasie a cellule germinali. Un teratoma è un tumore che è legato alla

differenziazione di tessuti che derivano da diversi foglietti embrionali, da uno a tre, monofasico,

bifasico, trifasico; questa è la forma matura del teratoma. La cisti dermoide è una variante solo

monofasica, in cui si ritrova solo l’epidermide. La forma immatura del teratoma è quella in cui

compaiono anche elementi del tubo neurale ed importante riconoscerla perché mentre il

teratoma maturo è sempre benigno, l’immaturo può andare incontro a recidive. Le neoplasie

teratomatose quindi comprendono il teratoma maturo ed immaturo. Poi ci sono le neoplasie a

cellule germinali non teratomatose: seminoma, carcinoma embrionario, corioncarcinoma, tumore

del seno endodermico. Poi ci sono le neoplasie a cellule germinali miste in cui c’è il teratoma con

componente maligna, a cellule germinali, non germinali, sarc, o mista. L’incidenza del teratoma è

del 12-20% dei tumori/ cisti del mediastino con una netta preminenza nel sesso maschile, può

colpire tutte le età, predilige i ragazzi e i giovani adulti con un picco dei teratomi tra i 10 e i 30

anni, mentre per i seminomi tra i 20 e i 30 anni. I tumori maligni spesso secernono AFP e betahCG.

C’è una associazione con la sindrome di Klinefelter e malattie ematologiche (leucemia non

linfoide, leucemie megacariocitiche, etc. Le forme non seminomatose, in forma pura o mista,

comprendono il carcinoma embrionario e il tumore del seno endodermico, che portano

all’aumento dell’AFP, mentre il coriocarcinoma, composto da cellule sinciziotrofoblastiche e

citotrofoblastiche, porta all’aumento del beta-hCG.


Teratoma Maturo

I teratomi con una capsula cistica possono contenere materiale sebaceo, che è secreto dalle

cellule sebacee, oppure cellule cheratiniche desquamate che si accumulano. Nella cisti

epidermoide non troviamo solo l’epidermide ma anche gli annessi, come cellule sudoripare e peli.

Troviamo una serie di tessuti che sono disorganizzati ma derivano dai vari foglietti embrionali.

Teratoma Immaturo

Nel teratoma immaturo invece oltre alla quota matura c’è la componente neuroepiteliale ed è più

recidivante.


Tumore a Cellule Germinali Misto

Poi ci sono i tumori misti con una componente cartilaginea ed una componente da

corioncarcinoma.

Le quattro varianti principali sono il seminoma, con gli elementi cellulari che somigliano alle

cellule germinali immature, il carcinoma embrionario, variante di tipo ghiandolare che sembra un

adenocarcinoma, il tumore del seno endodermico, un tumore dello spazio mediastinico con

stroma mixoide embrionario ed elementi mioidi, e il coriocarcinoma con la componente del

sinciziotrofoblasto, cellule grandi a sincizio con molti nuclei ed ampio citoplasma, e il

citotrofoblasto. Abbiamo la possibilità di trovare tutti i tipi di tumori a cellule germinali. Poi


possiamo trovare tutti i tipi di linfomi, che possono trovarsi nel mediastino, nel timo, nell’ambito

di una disseminazione metastatica. Possiamo trovare linfomi nel mediastino nell’ambito di un

linfoma sistemico, ma esistono anche linfomi primitivi del timo, che sono più caratteristici e

specifici: linfoma cosiddetto a grandi cellule B primitivo del mediastino, che è tipico in particolare

delle giovani donne, linfoma MALT (linf. Extranod. Timico B cell marginal zone), linfoma/ leucemia

linfoblastica a precursori delle cellule T, linfoma anaplastico a grandi cellule e limfoma di Hodgkin

e della zona grigia, con delle caratteristiche intermedie tra l’Hodgkin ed il non- Hodgkin che

secondo alcuni sarebbe un passaggio da una forma all’altra. Abbiamo poi soprattutto nel

mediastino posteriore i tumori neurogeni: i tumori dei nervi periferici

(neurilemmoma(schwannoma), neurofibroma e tumore maligno dei PNET (tumore maligno dei

nervi periferici)). Poi ci sono i tumori dei gangli simpatici (ganglioneuronoma,

ganglioneuroblastoma, neuroblastoma- tumore dell’infanzia, è una variante maligna più aggressiva

e di solito ha localizzazione addominale, eventualmente origina dalla midollare del surrene, ma

può comunque interessare anche il torace-) e poi tumori del tessuto paragangliare

(feocromocitoma, chemodectoma(paraganglioma)). Uno schwannoma può avere origine nel

mediastino posteriore dalla doccia intercostale paravertebrale, dalle radici nervose accanto alla

colonna vertebrale. Riconosciamo il tumore delle cellule di Schwann quando prolifera perché le

cellule di Schwann si dispongono a palizzata.

TUMORI MEDIASTIN ICI

TUMORI DELLA CRESTA N EURALE

SCHWANNOMA

Immagine RX Immagine RM


SCHWAN NOMA

Neuroblastoma

Possiamo trovare tutti i tumori mesenchimali però ci limitiamo a citare i più frequenti, il lipoma,

che deriva dal tessuto adiposo che sostiene gli organi del mediastino, il timolipoma, un tumore

misto con una componente lipomatosa benigna ed una componente proliferante del tessuto

timico che somiglia al tessuto normale, il tumore fibroso solitario, capsulato, circoscritto, di solito

benigno, ma può di tanto in tanto recidivare, tipico del torace ma si può riscontrare anche in sede

extratoracica. Poi raramente possiamo trovare fibroma, linfangioma, emangioma, leiomioma,

liposarcoma, fibrosarcoma, linfangiosarcoma, angiosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma,

etc.

Tumori Mesenchimali

Tumore Fibroso Solitario

Timolipoma


N eoplasie metastatiche

Da tumori maligni regione toracica:

ca bronco-polmonari

ca esofago

neoplasie pleuriche e mediastiniche

Da tumori regioni paramediastiniche:

ca mammario

Da regioni lontane:

digerente,stomaco, pancreas,

prostata, testicolo, utero etc.

Da sarcomi


Introduzione

I linfonodi

I linfonodi sono organi linfoidi primari e sono deputati alla difesa immunitaria; esiste una immunità

innata ed una immunità acquisita, quest’ultima distinta a sua volta nell’immunità di tipo cellulare e

di tipo umorale. La distinzione, anche dal punto di vista anatomico, di questi due tipi di immunità,

non è così stretta e tassonomica come si potrebbe pensare ma in linee di ordine generale

possiamo dire che linfonodi, midollo osseo e milza (soprattutto i linfonodi) sono organi linfoidi

primari, considerati la sede delle popolazioni cellulari deputate all’immunità umorale; ovviamente

però le interfacce con l’immunità cellulare, anche negli altri organi linfoidi accessori, sono molto più

articolate rispetto a questa classificazione.

Ad ogni modo, ogni volta che abbiamo una risposta immunitaria, in qualche modo ci sono

modificazioni funzionali degli organi linfoidi quali i linfonodi, ma anche delle modificazioni anatomopatologiche

macroscopiche e microscopiche: i linfonodi che fanno normalmente parte della nostra

dotazione immunitaria sono generalmente di piccole dimensioni, in parziale o totale involuzione

adiposa, in quiescenza, ma nel momento in cui vengono stimolati da qualsiasi stimolo

immunologico, per rispondere ad insulti e così via, oltre a modificarsi funzionalmente si modificano

anatomicamente, in particolare si ingrandiscono e qui cominciano ad avere una rilevanza clinica.

Ci sono diverse problematiche legate per esempio alla sede, alla distribuzione, alle funzioni, e

soprattutto all’interfaccia con altri organi preesistenti per cui da un punto di vista clinico si creano

spesso delle situazioni poco chiare in cui per esempio ci sono tumefazioni dei linfonodi, come

alterazione anatomica, a cui si accompagna un secondo problema, legato alla natura

dell’ingrandimento, poiché il linfonodo può ingrandirsi per molte ragioni, di tipo reattivo,

emodinamico e, soprattutto, per ragioni di ordine neoplastico, sia perché sono coinvolti processi

neoplastici primitivi, sia perché possono essere sede di metastasi e quindi ogni linfadenopatia

porta, dal punto di vista clinico, ad una condizione di disagio perché l’identificazione sia anatomica

e eziologica non è sempre così semplice o così ovvia. Nella maggior parte dei casi è evidente che

vi sia un rapporto causa effetto per cui nessun medico con un minimo di esperienza si preoccuperà

più di tanto per tumefazione dei linfonodi latero-cervicali nel corso di una tonsillite importante, o

con un linfonodo sottomandibolare per un problema a livello dentale, e così via. Quando il rapporto

causa effetto però non è così diretto, le cose si complicano.

Un altro aspetto di ordine generale è che le linfadeniti e le linfadenopatie hanno una

estrinsecazione diversa nello stesso paziente a seconda dell’età, e a seconda delle sedi, per

esempio i bambini normalmente di fronte a processi infettivi, infiammatori, reattivi, sviluppano

grandi e improvvise linfadenopatie, anche molto preoccupanti. Viceversa, negli adulti la

tumefazione linfonodale è un evento meno frequente, meno evidente e più ambiguo. Questo è il


motivo per cui grosse linfoadenopatie vengono viste con occhio diverso dal punto di vista clinico,

soprattutto per quanto riguarda il dato anagrafico.

Un altro aspetto molto importante che contribuisce a darvi la variabilità della problematica, è legato

alla diversa valenza clinica delle diverse stazioni linfonodali, per cui ogni linfadenopatia ha la sua

importanza ma le stazioni anatomiche non sono tutte equipollenti sia per il significato della

patologia che per l’entità, ad esempio nel distretto testa-collo, la valenza dal punto di vista

dell’incidenza in percentuale delle neoplasie, non è la stessa nello stesso distretto anatomico,

perché se immaginiamo una linea mediana che divida la testa in due parti, l’importanza

dell’interessamento delle stazioni anteriori è significativamente maggiore rispetto alle stazioni

posteriori dal punto di vista oncologico; oppure vi sono alcune patologie, anche di ordine sistemico,

che hanno una predilezione per una o più stazioni linfonodali rispetto ad altre; infine, differenze

propriamente distrettuali, per esempio una linfadenopatia inguinale ha una valenza diversa rispetto

ad una linfadenopatia latero-cervicale per una serie di ragioni, non ultimo il fatto che le stazioni

inguinali sono quelle che per prime drenano aree volumetricamente rilevanti, molto ampie, per cui

qualsiasi insulto, di tipo circolatorio, infiammatorio, meccanico o altro può risultare in una

linfadenopatia clinicamente significativa per cui un clinico e un patologo danno una valenza diversa

ad un linfonodo latero-cervicale, ascellare o sopraclaveare rispetto ad uno inguinale.

Un ultimo concetto di ordine generale è che i linfonodi sono stazioni linfonodali distribuite lungo il

sistema linfatico; in sostanza tutto il liquido di trasudazione proveniente dal microcircolo, viene

riassorbito grazie alla pressione negativa, dai capillari linfatici, e ricomincia una via a ritroso verso il

sistema venoso, incontrando lungo il percorso queste stazioni, i linfonodi, in cui i linfatici, a livello

capsulare, versano nel seno sottocapsulare la linfa, che poi confluisce verso il linfatico efferente

all’esterno del linfonodo. In questa maniera l’organismo si garantisce due funzioni, innanzitutto il

drenaggio del liquido e soprattutto il filtro degli antigeni.

Da un punto di vista clinico esistono le situazioni più varie; inoltre spesso ci può essere confusione

con le strutture anatomiche vicine, in particolare l’angolo mandibolare è l’unico sito in cui una

massa della regione del collo, può espandersi e crescere all’esterno, pertanto una tumefazione in

questa sede può essere giustificata da un problema oro-ghiandolare, vascolare, un problema di

natura neoplastica delle parti molli, linfonodale, può essere di tutto. I linfonodi sono moltissimi, la

maggior parte sono quiescenti, in involuzione adiposa, e si attivano di volta in volta; persistendo la

noxa patogena possono ingrandirsi uno dopo l’altro, con lo sviluppo di linfoadenopatie successive,

soprattutto nel corso delle patologie sistemiche dove l’interessamento linfonodale può spesso

diventare extracompartimentale. Le stazioni linfonodali sono dei crocevia per cui ogni patologia

che comporti o una stenosi o un’ostruzione dei linfatici a monte o a valle, o una patologia del

linfonodo che impedisca il drenaggio della linfa, determinerà una stasi a valle e quindi un linfedema

e una delle situazioni clinicamente più evidenti, soprattutto in passato, era il linfedema causato

dalla linfadenectomia del cavo ascellare, in cui si avevano edemi importanti a carico degli arti


superiori. LLa

maggior r parte delle e linfoadenoopatie

comu unque regre ediscono daa

sole una volta v risoltoo

il problemaa

immunitarrio

o posson no persisterre

parzialme ente.

Struttura aanatomica

dei linfono odi.

Un linfonoodo

è costittuito

da var ri comparti; innanzitutt to vi è una a capsula fiibrosa

all’es sterno, conn

propaggini che corrisppondo

ai linfatici

affereenti

che attra aversano la a capsula e si aprono al a di sotto dii

essa, nel sseno

sottocapsulare

ch he, da un puunto

di vista a anatomico o rappresennta

una stru uttura moltoo

importantee

trattandossi

del primo filtro, il priimo

sito di accoglienza

di antigeni

che devo ono esseree

elaborati pper

generare

una risp posta immuunitaria,

ed anche il primo sito dove arrivano

cellulee

circolanti aanomale

peer

cui è esp perienza deel

patologo che cerchi metastasi andare a ispezionare

i e

molto attentamente

ill

seno sotto ocapsulare trattandosi

della prim ma sede deella

metasta asi. Oltre all

seno, dobbiamo

riconoscere

fondamentalmmente

tre aree, a corte ex, paracorttex

e medu ulla, anchee

identificatee

come zone

immunolo ogicamente differenti, in i particolar re cortex e medulla so ono zone B-

dipendenti,

cioè buonna

parte de ella reazionne

immunita aria di tipo B si svolgge

in quest ti comparti, ,

mentre il pparacortex,

ccioè

la zona a che si inteerfaccia

tra la midollare e e la cortecccia

ovvero negli spazii

compresi tra i centrri

germinati ivi, è la zona

T dipendente.

La L cortecciaa,

o cortex x, è l’areaa

immediatamente

sottoostante

al seno s sottoccapsulare

e al cui inter rno si trovanno

i centri germinativi,

g ,

primari e secondari, , che sono o aree in cui l’antigene

fagoci itato ed ellaborato

da alle cellulee

immunocompetenti,

vviene

espos sto alle celllule

non co ommitted o a quelle della

memor ria presentii

nella corteccia

e vi è uun’espansio

one clonale,

oligoclona ale in genere e, di cellulee

immunoco ompetenti inn

grado di prrodurre

anticorpi

contro o quell’antiggene.

Ognuna ddelle

struttuure

del linfo onodo nonn

è stabile, , ma mutevole

nello spazio e nel tempo, ,

soprattuttoo

in ragionee

dello stimo olo antigenico

a cui so ono andate incontro. NNell’ilo

del linfonodo

vii

sono poi trre

strutture, il linfatico efferente, e l’ arteria e la vena. Un aspetto a impportante

acc cessorio deii

linfonodi è la forma: in

genere, ma m non semmpre,

un lin nfonodo nor rmale è di fforma

ovoid dale mentree


un linfonodo

patologico

è roton ndeggiante; ; dal punto o di vista dell’imaging

d g inoltre, un n linfonodoo

normale è dotato di un ilo ipe erecogeno per cui l’e ecografista bravo eviddenzia

que est’area piùù

biancastra,

mentre dice

che l’ilo è “consummato”

quand do le altre parti p del linfoonodo

hann no invaso ill

suo spazioo

e tale areaa

non è più visibile.

Abbiamo ddetto

che i linfonodi

possono

ingraandirsi

per stimoli s di div versa naturra;

nella ma aggior partee

dei casi sspesso

abbiamo

una linfadenopaatia

reattiva a e una regressione

ddella

patolo ogia senzaa

sapere perrché,

in ognni

caso in ra agione delloo

stimolo im mmunologico

possiamoo

avere un’e espansionee

preferenziaale

dei diveersi

compart ti linfonodalli,

per esem mpio: struttura

linfonodaale

non sov vvertita, conn

forma semmpre

ovalaree,

ilo rappre esentato, mma

espansio one della co orticale con presenza di d numerosii

centri germminativi

(quuadro

tipico o delle pattologie

autoimmuni),

da un punnto

di vista a anatomo-

patologico avremo unn

espansio one delle ceellule

propr rie dei cent tri germinattivi.

Nell’os sservare unn

centro gerrminativo

nootiamo

inna anzitutto una

cuffia, un n manicotto o, una filieraa

di piccoli linfociti bluu

attorno al centro germminativo

ve ero e proprioo,

con una notevole im mportanza in quanto è questa laa

sede dei linfociti di memoria (a a seguito ddi

uno stim molo immun nogenico, ll’organismo

o induce laa

proliferazioone

oligocloonale

delle cellule c direttte

verso qu uello antigen ne, meccannismo

che deve d esseree

limitato nello

spazio e nel tempo,

per cui unna

volta sco onfitta la nox xa patogenaa

non ha pi iù motivo dii

esistere, mma

di esso residua un pool di linffociti

B di memoria m ch he si posizioonano

nella a cuffia chee

circonda il

centro germinativo;

quando aavremo

un secondo contatto coon

lo stes sso stimoloo

antigenico,

il linfocita di memoria

sarà reclutato

per la a produzion ne di anticoorpi);

gli stipiti

cellularii

presenti all’interno

deel

centro germinativo

soono

diversi,

abbiamo cellule c reticcolari,

di sos stegno, chee

sono celluule

dendrittiche,

abbia amo cellulee

elaboran nti, macrofa agi o linfoociti

che provengono

p o


dall’esterno e che hanno incorporato l’antigene e lo espongono alle cellule che andranno in

espansione clonale. Sono stati identificati i vari steps morfologici a cui corrispondono le fasi

funzionali, per cui molti processi linfoproliferativi primitivi (linfomi non Hodgkin) sono considerati

un’espansione, in seguito al blocco ad un determinato stadio maturativo, di un clone cellulare. Uno

dei problemi legati all’espansione follicolare e alla diagnosi differenziale è legato per esempio, in

uno dei linfomi non Hodgkin più comuni, è proprio il linfoma follicolare, cioè un linfoma T cellulare

non Hodgkin in cui le cellule morfologicamente tendono a formare dei follicoli somiglianti a quelli

reattivi, pur essendoci delle differenze importanti; in particolare ci sono differenze fenotipiche e

molecolari, nel senso che mentre i processi reattivi sono espansioni policlonali, i processi

neoplastici sono monoclonali, cioè nel processo reattivo abbiamo la sovrapposizione nello spazio e

nel tempo, di diverse popolazioni cellulari che hanno diversa natura, diverso riarrangiamento per le

catene leggere e le catene pesanti e così via, nel caso del linfoma abbiamo l’espansione clonale di

una sola cellula, e quell’unico tipo cellulare produrrà, nel caso dei linfociti B, un solo tipo di catene

leggere (o kappa o lambda: a proposito di ciò ricordiamo che il problema della selezione di un tipo

o di un altro di catena leggera non è completamente chiarito ma vi sono due teorie principali, una

secondo cui i geni per i due tipi di catena si trovino adiacenti sul DNA, per cui le cellule linfoidi

producono prima un riarrangiamento kappa a cui, se inefficace, fa seguito un riarrangiamento

lambda, questo spiegherebbe il rapporto quantitativo differente tra le due catene nonché il fatto

che nelle malattie linfoproliferative è statisticamente più frequente la restrizione kappa anziché

quella lambda) e un sol tipo di catene pesanti quindi questa caratteristica biologica viene utilizzata

con varie metodiche per distinguere la natura della proliferazione.

La sigla CD indica Cluster of Designation e si tratta di antigeni di superficie specifici che vengono

usati per caratterizzare determinati stipiti cellulari; per esempio CD10 è un antigene che viene

espresso da diverse cellule ma soprattutto da quelle del centro follicolo, per cui esso è indicativo di

un’espansione dei follicoli, non chiarendo tuttavia la natura di tale espansione, per cui con la

fluorimetria ad esempio, possiamo evidenziare la co-espressione, ad esempio di CD19

(caratteristico delle cellule B) e CD10 positive, con espressione sia di catene kappa che lambda,

indicativa di un processo policlonale; altro parametro è il CD5 caratteristico ma non esclusivo, delle

cellule T (il marker ubiquitario e specifico di queste cellule è il CD3) che viene usato spesso nella

pratica clinica perché in alcune condizioni patologiche è espresso in maniera abnorme dalla

popolazione T (da qui la valenza pratica).

Nel caso dell’espansione follicolare benigna, i centri germinativi di diverse dimensioni (dismorfici) e

cuffia molto ben rappresentata, costituiscono due tratti distintivi e caratterizzanti il processo

reattivo, mentre nei linfomi follicolari, le strutture follicolari sono spesso monomorfe, hanno le

stesse dimensioni, e il manicotto esterno è poco rappresentato.

Vi può essere anche un’espansione della paracortex, cioè dello spazio compreso tra follicolare e

centri germinativi, ad esempio nel corso di alcune patologie virali o autoimmuni, in cui con


colorazione immunocitochimica è ad esempio possibile rilevare l’espressione di CD4 (presente sui

linfociti T Helper, mentre su quelli T Suppressor è espresso il CD8). Tra gli altri Cluster utilizzati

nello studio della popolazione T, vi sono il CD2, CD3, CD7, antigeni spesso coespressi dalle

cellule linfoidi T, infatti nei processi di natura reattiva la nota distintiva è la policlonalità

nell’espressione del corredo antigenico.

L’espansione della midollare, infine, si verifica spesso in casi di stasi, ad esempio se noi abbiamo

un’ostruzione a monte, avremo una stasi linfonodale di natura meccanica, “idraulica”, con

espansione del seno sottocapsulare e della midollare, che può arrivare ad occupare l’intero

linfonodo (gli spazi otticamente vuoti caratteristici del seno sottocapsulare, ricchi di istiociti –

istiocitosi- mentre nella midollare si evidenzia fenotipicamente l’espansione di cellule B).

Le patologie che possono dare un ingrandimento dei linfonodi di tipo non neoplastico sono: le

infezioni virali e batteriche, soprattutto quelle post-vacciniche, con linfoadenopatie ed espansione

dei centri germinativi (molte plasmacellule e così via), le infezioni da HIV ad esempio, danno grossi

problemi dal punto di vista dell’interessamento linfonodale (il virus dell’HIV è altamente nocivo per

il comparto T cellulare, in particolare T Helper, per cui il linfonodo reagisce da un lato con una

sorta di compensazione di rimbalzo per cui noi possiamo avere una espansione dell’immunità Bcellulare

per ovviare alla perdita di cellule T, quindi dei centri germinativi come iperplasia

follicolare, ma possiamo avere anche un’aumentata incidenza di linfomi B cellulari non Hodgkin per

due motivi: sia per l’espansione oligoclonale dell’immunità residua, sia per il ridotto controllo di

eventuali cloni neoplastici. Tra le patologie virali, vi sono le infezioni da EBV, in corso di

mononucleosi infettiva, anche qui con espansione dei centri germinativi e la crescita clonale di

immunoblasti, cellule del centro germinativo molto grandi che possono creare imbarazzi di tipo

diagnostico e al laboratorista e al patologo, poiché queste cellule hanno la capacità di andare in

circolo per cui è tipico dei giovani affetti da mononucleosi, vedere in circolo cellule linfoidi attive, gli

immunoblasti appunto.

Linfoadenopatie suppurative. Il linfonodo essendo un organo di drenaggio antigenico, può

essere colonizzato da cariche batteriche massive, e quando la carica eccede la capacità di

controllo del sistema immunitario, l’organo stesso può essere sede di un’espansione della carica

batterica, e di un formazione ascessuale,e quindi di un secondo tipo di reazione immunitaria,

stavolta esterna, che è quella granulocitaria, con invasione e colonizzazione del linfonodo.

Un’altra linfadenopatia molto importante è quella di tipo granulomatoso, in cui le cellule fagocitiche

mononucleate del midollo arrivano nel linfonodo e si trasformano in cellule epitelioidi, giganti

multinucleate, dando luogo a formazioni di tipo granulomatoso, quindi cellule epitelioidi

ammucchiate insieme con o senza necrosi (stesso quadro della sarcoidosi polmonare). Queste

linfoadenopatie sono importanti dal punto di vista clinico perché recedono con difficoltà, spesso

sono quelle che danno i maggiori problemi. Esempio: linfadenopatia granulomatosa tubercolare


(con i bacilli di Koch nella cellula fagocitica). Altri agenti come il toxoplasma gondii (toxoplasmosi)

possono dare linfoadenopatie importanti, interessando distretti elettivi come i linfonodi posteriori

del collo.

HOMING

Gli organi linfoidi sono gli organi di organizzazione e di accoglienza dei linfociti B e T vergini, dove

le cellule native e le cellule indifferenziate che vengono dal midollo attraverso il sangue periferico

arrivano, colonizzano e si differenziano, ma diventano anche organi di raccolta per le cellule

immunocompetenti che sono in circolo.

LINFOADENOMEGALIE

I linfonodi normalmente non si ingrandiscono, si ingrandiscono per ragioni para-fisiologiche

(infezione) e per ragioni patologiche in rapporto anche all’età. Per es. nell’età infantile piccoli

stimoli antigenici possono determinare linfoadenopatie spaventose; negli adulti anche stimolazioni

antigeniche importanti elicitano piccole linfoadenopatie, questa è una delle ragioni per cui una

linfadenopatia ex novo viene guardata con occhio diverso a seconda se il paziente è un bambino o

un adulto, ma questo non esclude il fatto che anche i bambini purtroppo in maniera più rara

possono avere processi linfoproliferativi specifici dell’età.

I linfonodi si possono ingrandire per:

- Meccanismo intrinseco: proliferazione delle cellule proprie del linfonodo (linfociti o istiociti);

- Meccanismo estrinseco: colonizzazione e infiltrazione del linfonodo da parte di cellule di

organi esterni.

Gli stimoli possono essere di tipo antigenico, infiammatorio, autoimmune, neoplastico.

Quando si parla di localizzazione linfonodale di una cellula esterna non sempre si fa riferimento a

metastasi linfonodali, dove un meccanismo di difesa fisiologico che è quello di veicolare una cellula

estranea al sistema linfatico si trasforma in un evento patologico negativo, per cui le cellule lì

pervenute attecchiscono e proliferano. Queste sono le ragioni per cui la diffusione metastatica di

tumori epiteliali è un evento drammatico delle neoplasie.

Ma non sempre sono processi neoplastici, ad esempio una malattia rara come l’istiocitosi massiva

dei seni è dovuta all’homing dei macrofagi che qui giunti proliferano, occupando tutto il linfonodo.

Meccanismo patogenetico intrinseco della linfoadenomegalia

- Proliferazione dei linfociti e/o istiociti;

- ingorgo linfatico per aumentato flusso afferente e rallentamento del tempo di transito dei

linfociti;


- attivazione e proliferazione antigene-dipendente dei linfociti: espansione aree B e T

cellulari;

- iperplasia ed alterazione delle cellule istiocitarie.

Meccanismo patogenetico estrinseco della linfoadenomegalia

- polimorfonucleati in corso di linfoadeniti batteriche;

- cellule leucemiche o di tumori solidi metastatizzati.

Classificazione eziologica

Reattive:

- infettive (sono le più frequenti come ad es. alcune malattie virali, come la mononucleosi

infettiva, determinano un ingrossamento dei linfonodi laterocervicali; mentre la

toxoplasmosi dà poli-linfoadenopatia con interessamento dei linfonodi retronucali, ma

queste informazioni sono solo utili a livello generale, indicativo, non in senso esclusivo e

possono indirizzarci verso esami opportuni);

- autoimmunitarie o da immunodeficienza (per danno specifico di una componente del

sistema immunitario determina una espansione di altri componenti del sistema immunitario

dovuto anche ad una semplice infezione che si innesta in un tale paziente che determina

una linfoadenomegalia dovuta a deficit del S.I. che non riesce a sconfiggere l’infezione con

una sua blanda attivazione);

- metaboliche (es.malattie di accumulo lisosomiale);

- tossico-medicamentose;

- aspecifiche.

L’aspetto reattivo di un linfonodo, il modo in cui reagisce, la sua morfologia istologica raramente

possono darci informazioni riguardo la eziologia, ma occorrono esami sierologici e biochimici per

risalire a questa informazione. Anche se è vero che ci sono dei patterns morfologici di una

infezione che sono altamente suggestivi dell’agente ad es. una linfadenopatia granulomatosa,

necrotizzante indirizza verso un processo specifico tubercolare, sono quadri di indicazione che

servono soprattutto per poter escludere una eziologia di tipo neoplastico. Ancora ad esempio una

linfoadenomegalia granulomatosa può indirizzarci verso la sarcoidosi o una linfadenopatia di tipo

suppurativo potrà suggerire una eziologia di tipo batterico, non potrà mai identificare il batterio

Neoplastiche

Eziologia infettiva virale:


- mononucleosi infettiva (EBV) (è implicato anche in alcuni processi patologici neoplastici

come il linfoma di Burkitt o il carcinoma indifferenziato del rino-faringe diffuso nel mondo

orientale);

- CMV;

- Adenovirus;

- Coxsachie;

- HHV-6;

- Morbillo;

- Rosolia;

- Varicella;

- infezioni vie respiratorie;

- AIDS.

Eziologia infettiva batterica:

- Staphilococcus aureus;

- Streptococco β-emolitico gr.A;

- Haemophilus influenzae tipo B;

- Micobatteri Tubercolari e non;

- Bartonella henselae (M. graffio di gatto);

- Corynebacterium diphtherie (difterite);

- Brucella melitensis;

- Treponema pallidum (lue secondaria);

- Leptospira interrogans (leptospirosi);

- Francisella tularensis (tularemia).

Cause micotiche: (spesso in pazienti immunodepressi)

- Histoplasma capsulatum;

- Candida albicans;

- Sporothrix schenckii.

Cause parassitarie:

- Toxoplasma gondii;

- Leishmania;

- Plasmodi malarici;

- Trypanosoma brucei.

Linfadenite acuta aspecifica


Processo patologico reattivo che si instaura quando ai LN arrivano sostanze immunogene

introdotte in circolo o attraverso ferite. I processi acuti si riscontrano quando c’è un drenaggio

diretto da un focolaio microbico (es. LN cervicali in corso di infezioni dentarie o tonsillari acute, LN

mesenterici in corso di appendicite acuta).

Morfologia

I LN interessati diventano rigonfi e tumidi, grigio-rossastri. Istologicamente sono prominenti i

follicoli linfatici con ampi centri germinativi ricchi di figure mitotiche. Gli istiociti sono carichi di

batteri fagocitati o detriti cellulari. Quando l’infezione avviene ad opera di batteri piogeni il centro

germinativo l’intero linfonodo può andare incontro a necrosi suppurativa.

Nelle reazioni più blande invece vi è un infiltrato di PMN e le cellule che rivestono i seni linfoidi

periferici possono andare incontro a ipertrofia ed iperplasia.

Clinica

I LN interessati sono aumentati di volume (per l’edema e l’infiltrazione cellulare) e dolenti alla

palpazione; quando ascessualizzano diventano fluttuanti e se la necrosi è massiva e i LN sono

superficiali possono fistolizzare all’esterno e guarire poi per seconda intenzione.

Linfadenite cronica aspecifica

Può assumere 3 diversi quadri morfologici in relazione alla causa che l’ha prodotta.

Morfologia

Iperplasia follicolare: causata da processi infiammatori in grado di stimolare l’immunità umorale.

Risaltano grossi centri germinativi che spiccano sui L. B quiescenti della zona mantellare. Ai poli

opposti del centro germinativo sono individuabili 2 popolazioni cellulari distinte:

- centroblasti: L. B proliferanti ad abito blastico;

- centrociti: L. B a contorni nucleari irregolari o clivati.

Sono inoltre presenti macrofagi con corpi tingibili (apoptosi in atto) e cellule dendritiche con

funzione di APC.

Nelle regioni parafollicolari vi sono plasmacellule, istiociti e talora PMN ed eosinofili. Questa forma

di linfadenite aspecifica reattiva si distingue dal linfoma follicolare per i seguenti aspetti:

- architettura del LN mantenuta (con preservazione delle zone interfollicolari);

- variazioni di forma e dimensione dei noduli linfoidi;

- presenza di frequenti figure mitotiche e macrofagi.


In alcune forme (reazione al toxoplasma o fase precoce dell’infezione da HIV) vi può essere una

concomitante iperplasia B (cellulare della zona marginale).

Iperplasia linfoide paracorticale: è data da modificazione reattive delle regioni T cellulari del LN,

che sembrano sostituire i follicoli B cellulari. Nelle regioni interfollicolari si osservano sparsi

immunoblasti (L. T attivati, 3-4 volte più grandi di quelli a riposo). C’è anche ipertrofia delle cellule

endoteliali vascolari e sinusoidali. Questa forma è presente nelle infezioni virali (o vaccinazioni

antivirali) e nelle reazioni ad alcuni farmaci (fenitoina).

Iperplasia reticolare (istiocitosi dei seni): la seconda denominazione si riferisce alla prominenza

dei sinusoidi linfatici. Sebbene aspecifica, questa forma è molto caratteristica di alcuni tipi di

cancro, come quello della mammella. I seni appaiono infarciti di istiociti e rivestiti da EC

marcatamente ipertrofiche.


Comprendono 3 categorie principali:

NEOPLASIE DELLA SERIE BIANCA

- neoplasie linfoidi: il fenotipo neoplastico richiama quello di un particolare stadio della

differenziazione linfocitaria;

- neoplasie mieloidi: derivano dagli elementi midollari che danno origine alle cellule della

serie mieloide (eritroide, granulocitaria e trombocitaria). Questa categoria comprende a sua

volta tre sindromi: leucemie acute mieloidi, sindromi mielodisplastiche (associate ad

ematopoiesi inefficace), sindromi mieloproliferative con proliferazione cronica eccessiva di

uno o più elementi ben differenziati;

- istiocitosi: proliferazione di istiociti, in particolare una sottopopolazione denominata cellule

di Langerhans; possono avere un comportamento benigno e rimanere localizzati o

disseminare.

Linfomi Hodgkin

Il linfoma di Hodgkin è legato indissolubilmente alla figura del patologo Thomas Hodgkin, che alla

fine dell’Ottocento descrisse questa malattia di tipo granulomatoso, così bene che la malattia prese

il suo nome, il che vale poi anche nella più comune classificazione che suddivide appunto i linfomi

in Hodgkin e non Hodgkin. Si tratta di una malattia neoplastica di difficile inquadramento con due

picchi epidemici distinti, un primo picco intorno ai 20 anni ed un secondo picco intorno ai 40-50

anni; è una malattia legata alla presenza di cellule neoplastiche caratteristiche (cellule “trippled”,

distorte) che dal punto di vista fenotipico appartengono alla linea B, che hanno accumulato una

serie di difetti genetici che elicitano una serie di reazioni immunitarie, soprattutto immunità

cellulare, nell’organismo, in particolare negli organi in cui si formano cioè i linfonodi, determinando

la malattia. Lentamente queste cellule e questo processo, vanno incontro ad uno switch di tipo

clonale, neoplastico, con un’espansione proliferativa, accompagnata sempre da una reazione di

tipo cellulare, di tipo fibroblastico, dell’organismo, che determina la progressione della malattia

stessa. Una delle tante caratteristiche importanti, che rientra nelle differenze tra i due tipi di linfomi,

è che mentre i linfomi non Hodgkin sono considerati malattie sistemiche, cioè una volta insorta la

malattia, vi può essere il coinvolgimento di una o più stazioni linfonodali in maniera più o meno

random nell’organismo, in ragione della estensione e della progressione della malattia; nel caso

dei linfomi Hodgkin c’è un tipo di diffusione più “meccanico”, più strettamente geografico e locoregionale,

nel senso che le stazioni coinvolte in genere sono coinvolte in maniera contigua, per cui

ad esempio al coinvolgimento dei linfonodi latero-cervicali superficiali può seguire quello dei laterocervicali

profondi, mediastinici e così via.

Da un punto di vista strettamente anatomo-patologico, bisogna dire che il linfoma di Hodgkin è

stato uno dei pochi che ha avuto una sua classificazione tassonomica, rimasta tuttora invariata,


dove le varianti classiche sono: sclerosi nodulare, cellularità mista, predominanza linfocitaria

classica, deplezione linfocitaria; a questo si aggiunge un’ultima piccola entità detta predominanza

linfocitaria nodulare, che è una variante che ha una prognosi relativamente migliore e

caratteristiche fenotipiche e proprie.

La presentazione clinica del linfoma di Hodgkin può essere varia; all’esordio un linfoma Hodgkin

può essere sintomatico o asintomatico, tanto che anche per la classificazione i patologi

considerano le lettere A (asintomatico) e B(sintomatico), dove la sintomatologia ha una valenza di

tipo diagnostico ma soprattutto prognostico.

Sintomatologia: vi possono essere sintomi generali e sintomi locali, tra i primi abbiamo febbricola,

prurito, sudorazione (soprattutto notturna), astenia; per i sintomi locali, la localizzazione è correlata

all’interessamento delle diverse stazioni linfonodali, nella maggior parte dei casi le latero-cervicali

profonde con coinvolgimento anche dei linfonodi mediastinici (che, soprattutto in età giovanile,

possono essere le sedi primarie di insorgenza), per cui il sintomo può avere una causa meccanica,

dovuta alla presenza della massa espansiva a livello mediastinico, che determini sintomi

particolari, ad esempio di tipo compressivo, con coinvolgimento degli organi viciniori (per esempio

tosse per pressione e coinvolgimento delle vie respiratorie alte oppure, nei casi più gravi, una

sindrome cosiddetta mediastinica, da compressione dei vasi venosi e così via). Da un punto di

vista clinico, l’insorgenza nei pazienti asintomatici, può essere rilevata dalla presenza di una

stazione linfonodale, singola o multiple, con linfonodi ingranditi e molto duri alla palpazione, visto

che una delle prime cause per la patogenesi e estrinsecazione della malattia risiede in una

reazione di tipo cellulare e fibrotica dell’organismo nei confronti di queste cellule neoplastiche

(cellule di Sternberg, cellule di Hodgkin in tutte le loro varietà) quindi la fibrosi è un elemento

caratteristico e costante del linfoma di Hodgkin e determina un indurimento fibroso e solido dei

linfonodi stessi.

Da un punto di vista clinico e radiologico abbiamo detto che i linfonodi sono i primi organi ad

essere coinvolti ma non sono necessariamente gli unici, in ogni caso un linfonodo ingrandito, oltre

ad avere una sua semeiologia di tipo fisico (utile clinicamente), ha anche una sua semeiologia di

tipo strumentale, con caratteristico aspetto ecografico del linfonodo patologico: la forma tende ad

essere rotondeggiante e non più ovalare, non è presente l’ilo, completamente ipoecogeno, e con

una sorta di rinforzo in profondità, ma soprattutto, da un punto di vista dello studio vascolare,il

linfonodo ha un pattern vascolare abbastanza irregolare perché ha una grossa prevalenza di vasi

in una regione linfonodale, laddove non dovrebbero esserci del tutto, con un coinvolgimento

parziale; la neovascolarizzazione e il coinvolgimento parziale del linfonodo sono aspetti

caratteristici del linfoma di Hodgkin, più di quanto non si osservi invece nei linfomi non Hodgkin, a

riconferma della già citata caratteristica di fronte di avanzamento della malattia, che può

coinvolgere progressivamente l’intero linfonodo e poi per via linfatica spostarsi alla stazione

successiva, colonizzarla e iniziare l’espansione.


Le cellule di Reed-Sternberg

La classica cellula di Reed-Sternberg è una grande cellula (15-45 μm) con 2 o più nuclei dotati di

grandi nucleoli (che sembrano grandi inclusioni di grandi dimensioni, 5-7 μm) , con grande

citoplasma pallido. In caso di cellula binucleata si può osservare la mirror-image nuclei ("owl eyes",

occhi di gufo). Si ritiene che origini dal comparto B, e che sia una cellula B “storpia” che non è in

grado di produrre Ig ma che elicita risposte immunitarie nei propri.

Vì sono diverse varianti della cellula di Reed-Sternberg, alcune caratteristiche di un sottotipo di

linfoma di Hodgkin.

Cellula lacunare

Si vede nella sclerosi nodulare. Cellule mono o bi-nucleate che sono dette lacunari perchè sono

circondate da una lacune bianche che in realtà sono artefatti e al posto delle lacune in vivo c'era il

citoplasma delle cellule che in seguito alla fissazione s'è retratto.

Cellula di Hodgkin e cellula mummificata


La cellula di Hodgkin è una cellula mononucleata con grande nucleolo. Le cellule mummificate

sono l'esito di morte cellulare che figurano in tutti i sottotipi di linfoma di Hodgkin. Sono il risultato

di un differente tipo di apoptosi (il nucleo non si frammenta, il DNA non si frammenta, non perde gli

antigeni di superficie).

Cellule L&H o “popcorn”

Le cellule L&H (Linfociti e istiociti, o linfoistiocitiche) o cellule “popcorn” sono grandi cellule con

nucleo chiaro (cromatina non condenzata) e piccoli nucleoli che ricordano un popcorn. Tipiche del

tipo a predominanza linfocitaria.

Dal punto di vista diagnostico le cellule che permettono di fare diagnosi sono un'esigua minoranza

d i tutto il quadro e spesso bisogna andarle a cercare.

La malattia di Hodgkin può presentarsi con quadri molto vari e a volte, come nelle varietà a

deplezione linfocitaria, il confine con altri linfomi non Hodgkin, nel caso dell'esempio con il linfoma

anaplastico a grandi cellule, è molto labile.


Da un punto di vista diagnostico, la cellula diagnostica è quella multi nucleata di Reed Sternberg,

cellula grande con molti nuclei ed evidenti nucleoli, che può avere un background intorno dei più

vari, ad esempio può essere rappresentato da linfociti o anche da molti eosinofili. La qualità della

malattia come linfoma di Hodgkin viene identificata sia sulla base delle cellule di Reed Sternberg

ma anche dal tipo di reazione cellulare e strutturale che elicita e quindi, nel caso ad esempio della

variante a predominanza linfocitaria, il background sarà costituito soprattutto da piccoli linfociti

maturi, presumibilmente T, e da cellule diagnostiche, cioè le cellule di Hodgkin o cellule LH; la

cellula diagnostica è quella di Reed Sternberg con tutte le sue varianti, sia quelle classiche, sia

molte altre, come le cellule mononucleate, le cellule lacunari (soprattutto presenti nella variante di

sclerosi nodulare), le cellule di Hodgkin anaplastiche e così via; ciascuno di questi sottotipi si può

accompagnare ad un background più o meno vario o specifico, senza criteri di stretta aderenza, ad

esempio la cellula di Reed Sternberg con background linfoide fatto di piccoli linfociti T, o la cellula

di Hodgkin mononucleata atipica in un background per così dire polimorfo dove dominano

moltissimi eosinofili (l’ipereosinofilia massiva sarà responsabile di alcuni segni collaterali come il

prurito). Queste cellule hanno un loro assetto fenotipico caratteristico, in particolare dobbiamo

ricordare tre markers: CD30,CD15e CD20. Il CD30 è un marker aspecifico di attivazione, significa

cioè che le cellule linfoidi attivate esprimono CD30, anche gli immunoblasti lo possono fare, ma

vedere una cellula multi nucleata con questa morfologia e che esprime CD30 significa avere

un’accoppiata morfologico-fenotipica patognomonica di cellula di Sternberg; il CD15, invece, è

normalmente espresso dai granulociti, ma può essere espresso in maniera fenotipicamente

abnorme dalle cellule di Hodgkin, quindi cellule di Hodgkin e Reed Sternberg che esprimano CD15

e CD30 sono indicative nella diagnosi morfologica di linfoma di Hodgkin.

Un’altra variante è la cosiddetta sclerosi nodulare, che rappresenta l’istotipo che più

frequentemente può essere osservato nei giovani, e per fortuna è a prognosi più favorevole. I

diversi istotipi di cui abbiamo parlato possono essere l’istotipo di presentazione della malattia in

quanto tale, oppure possono essere l’evoluzione della malattia stessa; nella storia naturale un

Hodgkin “difficile” può esordire come sclerosi nodulare e può recidivare in seguito con un istotipo

differente, in genere peggiore, per esempio a cellularità mista o a deplezione linfocitaria. La

variante a sclerosi nodulare viene chiamata così perché in essa prevalgono i fenomeni fibrotici

(una sorta di cirrosi del linfonodo), con noduli di tessuto linfoide circondate da aree di fibrosi densa

ialina, dando l’aspetto caratteristico a rete di canestro, “basket”, birifrangente; il tessuto linfoide

residuo, con le cellule diagnostiche di Reed Sternberg, è contenuto all’interno di queste aree di

cirrosi e istologicamente, le cellule mostrano un aspetto caratteristico per cui sono chiamate

lacunari, poiché sono cellule mononucleate che appaiono disperse in una “lacuna” (in realtà non vi

è nessuna lacuna, si è evidenziato questo aspetto retrattile delle cellule come conseguenza della

fissazione in formalina, quindi se usiamo un altro fissativo scompare ma resta un artificio utile per

fare diagnosi di sclerosi nodulare). La fibrosi ialina e le cellule lacunari sono quindi le

caratteristiche della variante a sclerosi nodulare.


Il linfoma Hodgkin è una patologia a prognosi relativamente fausta, nel senso che oggi pazienti

giovani che hanno un istotipo favorevole ma soprattutto una stadiazione non avanzata, hanno

probabilità di guarigione completa intorno al 90-95%, mentre in un 5-10% la malattia può recidivare

o essere del tutto non responsiva al trattamento con una progressiva estensione alle diverse

stazioni linfonodali ed un peggioramento anche nel quadro istotipico, dove la varianti istologiche a

cellularità mista e a deplezione linfocitaria sono quelle associate ad aspetti prognostici sfavorevoli.

A volte si possono avere malattie di Hodgkin che insorgono da principio come tali varianti

istotipiche, altre volte rappresentano l’evoluzione di malattie misconosciute.

Una delle diverse varianti morfologiche è quella caratterizzata dalle cosiddette “mirror cells” o

cellule a specchio, in cui ci sono due cellule assolutamente simili con due grandi nucleoli che

sembrano i due occhi, anch’esse ovviamente CD30 e CD15 positive.

Una sottovariante abbastanza rara e a prognosi migliore, è quella a predominanza linfocitaria, che

ha un infiltrato linfoide di tipo linfocitario, con cellule diagnostiche mononucleate, di grandi

dimensioni, che sono CD20 positive, anziché 15 e 30 positive, a riconferma della loro origine B

cellulare.

La malattia è abbastanza insidiosa anche dal punto diagnostico, soprattutto per alcune varianti

come quella suppurativa, in cui nel linfonodo anziché avere l’infiltrato infiammatorio linfocitario

misto, o una marcata fibrosi, possiamo avere una reazione di tipo granulocitaria e suppurativa, in

questo caso l’infiltrato può andare a mascherare le cellule diagnostiche creando problemi per

l’identificazione e la diagnosi.

La diagnosi di linfoma di Hodgkin è di tipo morfologico e anatomo-patologico: non si può fare la

diagnosi se non si identificano le cellule diagnostiche. Si fa o aspirando cellule dal linfonodo

patologico o rimuovendo il linfonodo in toto, in ogni caso l’algoritmo diagnostico accettato a livello

mondiale prevede che la diagnosi certa sia istologica, a cui fa seguito la stadiazione che si avvarrà

di altre tecniche, ad esempio di imaging (PET-TC per valutare l’interessamento di altre sedi) o

anche la citologia aspirativa nel caso di coinvolgimento di altre stazioni linfonodali. La terapia e la

prognosi sono correlate per una parte, poco significativa, all’istotipo (predominanza linfocitaria e

sclerosi nodulare sono gli istotipi “favorevoli” mentre cellularità mista e deplezione linfocitaria sono

associati a prognosi sfavorevole), per un’altra pare alla stadiazione, fondamentale nella

valutazione diagnostica e prognostica della malattia.

Stadiazione dei LH

La stadiazione prevede quattro stadi, ciascuno con proprie caratteristiche:

- stadio 1, da 1 a 2 massimo stazioni linfonodali coinvolte, dallo stesso lato del diaframma;

- stadio2, con 1 o più stazioni linfonodali o 1 stazione linfonodale e una massa extra

linfonodale, dallo stesso lato del diaframma;


- stadio 3, stesso interessamento dello stadio 2 o anche due sole localizzazioni linfonodali

sopradiaframmatiche, con un coinvolgimento linfonodale e extralinfonodale anche

sottodiaframmatico (coinvolgimento di organi e linfonodi in numero limitato da entrambi i lati

del diaframma);

- stadio 4, interessamento sopra e sottodiaframmatico con coinvolgimento di organi

splancnici e linfonodi.

La stadiazione ha una valenza dal punto di vista terapeutico per cui ad esempio per un linfoma allo

stadio 1 o 2 si può pensare ad un approccio prima radioterapico e poi chemioterapico (la prognosi

è favorevole soprattutto per i primi stadi e per pazienti giovani).

Oltre alla stadiazione, anche la sintomatologia influenza la prognosi, ricordando che A indica

l’assenza di sintomatologia, mentre B la presenza di sintomi. Esempio: paziente in stadio 3B, cioè

con malattia sopra e sottodiaframmatica, con coinvolgimento di linfonodi e organi

sopradiaframmatici da una parte, dall’altra una sola stazione linfonodale o extralinfonodale

sottodiaframmatica coinvolta, e in più è sintomatico, cioè con febbricola, prurito, ecc.

Ritornando agli aspetti diagnostici dal punto di vista anatomo-patologici abbiamo detto che in prima

istanza la diagnosi si fa con l’identificazione delle cellule di Hodgkin e le cellule di Sternberg, per

cui se sono assenti o non identificabili non è possibile fare diagnosi anatomo-patologica di linfoma

di Hodgkin; ci sono però segni indiretti, come la fibrosi, per cui vedere in citologia o istologia un

linfonodo diffusamente fibrotico deve mettere il patologo in allarme per la ricerca della cellule di

Sternberg, altro segno può essere la ipereosinofilia, e altri come cellule mononucleate atipiche,

che somigliano molto alle cellule di Sternberg o di Hodgkin ma non hanno tutti i criteri per cui il loro

riscontro deve indirizzare il patologo alla ricerca delle cellule diagnostiche effettive. Questi segni

indiretti non sono tanto importanti nella prima diagnosi quanto nella stadiazione e nel follow-up del

paziente; bisogna tenere conto che i processi linfoproliferativi Hodgkin e non Hodgkin, salvo poche

eccezioni, sono spesso malattie croniche, a lenta evoluzione e per fortuna molto spesso controllate

dalla terapia, per cui è esperienza comune osservare processi linfoproliferativi di lunghissima

durata, e ciò crea un problema dal punto di vista della diagnostica linfonodale, poiché il malato di

linfoma è spesso un malato cronico in cui ogni linfadenopatia è vista con occhio diverso, e la

valenza che si dà agli elementi diagnostici è diversa, nel senso che mentre in prima battuta il

patologo deve trovare la cellula di Reed Sternberg per fare diagnosi, durante il follow-up anche la

presenza di cellule atipiche, quindi degli elementi indiretti, può essere sufficiente per fare la

diagnosi di linfoma di Hodgkin. Altri segni indiretti sono le reazioni granulomatose, con formazione

di granulomi con cellule epitelioidi che può osservarsi nel linfoma di Hodgkin ma soprattutto può

essere un effetto iatrogeno, nei pazienti sottoposti a radioterapia e chemioterapia, oltretutto si

tratta di lesioni avide di zuccheri e di ossigeno per cui alle indagini nucleari risultano positive,

pertanto possono essere interpretati come falsi positivi alle indagini nucleari (come PET-TC, che


evidenziano le masse neoplastiche basandosi sul loro metabolismo) per cui una volta individuati

questi linfonodi patologici è necessario accertare la natura della lesione.

Classificazione

La classificazione è importante perchè i diversi quadri della stessa malattia hanno diversa

prognosi.

La classificazione della malattia di Hodkin è una di quelle che è meno variata, rispetto ad altre

classificazioni. L'unica cosa che è cambiata è l'aggiunta di una quinta entità (predominanza

linfocitaria), il tipo a predominanza linfocitica nodulare, un processo clonale blando che a volte può

sfociare in un altro tipo di linfoma. Vi sono due classificazioni dei tipi di linfoma di Hodgkin: la

classificazione di Rye e la classificazione REAL/WHO.

Classificazione di Rye

Lymphocytic predominant-5%;

Nodular sclerosis-70%;

Mixed cellularity-20%;

Lymphocyte-depleted-5%;

Classificazione REAL/WOH

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma;

Classical Hodgkin lymphoma;

Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma;

Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma;

Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma;

Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma.

Linfoma di Hodgkin classico=Sclerosi nodulare

La variante sclerosi nodulare è l'istotipo più frequente. È detta sclerosi nodulare perchè oltre alla

componente neoplastica e reattiva elicita anche una fibrosi, per cui la struttura dell'intero linfonodo

è completamente sovvertita.

Le caratteristiche sono:

la presenza della variante lacunare della cellula di R-S;


la presenza di bande di collagene che dividono il tessuto linfoide in noduli circoscritti.

Nell'immagine a piccolo ingrandimento si può osservare come il linfonodo sia deformato e si

possono individuare delle zone rosa, dei tralci (bande sepimentanti la neoplasia), che

rappresentano la fibrosi.

Si osserva anche una reazione cellulare per cui le cellule lacunari (che hanno un immunofenotipo

CD15+, CD30+ e CD45-) sono immerse in un infiltrato infiammatorio di tipo misto, con linfociti T,

cellule epitelioidi, plasmacellule, in cui predominano gli eosinofili.

Le regioni più coinvolte da questa variante sono mediastino e collo (bassi linfonodi cervicali,

sopraclaveari e mediastinici).

Cellularità mista e deplezione linfocitaria

Le varianti cellularità mista e deplezione linfocitaria sono varianti in cui è prevalente la presenza di

cellule di Reed-Sternberg rispetto alla parte reattiva (abbondanza di cellule diagnostiche e

riduzione dell'infiltrato).

Entrambi questi sottotipi possono insorgere de novo ma più frequentemente rappresentano

un'evoluzione della malattia (in caso di mancato trattamento della malattia, che invece, se trattata,

guarisce, in caso di Hodgkin giovanile, nel circa 90% dei casi). La prognosi della cellularità mista e

della deplezione linfocitaria è meno favorevole della sclerosi nodulare

Cellularità mista


C'è un'abbondanza della variante mononucleata di cellule di R-S (cellulel di Hodgkin) in un

contesto di eosinofili, linfociti e plasmacellule. Malattia più avanzata, colpisce più i pazienti anziani

e i maschi. Almeno nel 70% dei casi è associata ad EBV.

Deplezione linfocitaria

Retroperitoneo, pazienti anziani. Perdita di linfociti, più aggressiva. Importante la determinazione

del fenotipo in quanto può essere confusa con LNH a grandi cellule.

Ricco in linfociti

Rara forma in cui la maggior parte dell'infiltrato è dato da linfociti. Si distingue dal LH a

predominanza linfocitaria per l'immunofenotipo CD45- CD20- CD15+ CD30+. In particolare i LH a

predominanza linfocitaria sono CD20+.

Linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria

È uno degli istotipi a prognosi favorevole con predominanza di piccoli linfociti, soprattutto reattivi, e

la presenza delle cellule L&H (popcorn), peraltro molto difficili da trovare. Queste cellule, al

contrario delle altre riscontrabili negli altri tipi, esprimono il marcatori della linea B e sono CD30- e

CD15- e CD45+ e CD20+. La forma nodulare è data dalla presenza di follicoli B espansi.

Il 3-5% evolve in linfoma diffuso a grandi cellule.

Generalmente malattia limitata (collo o ascella di giovani adulti). Questa variante ha la prognosi

migliore e si può guarire nella quasi totalità dei casi.

La cellula di Reed-Sternberg esprime alcuni CD, tra cui il CD15 e il CD30 che marcano tipicamente

le cellule diagnostiche. Il CD30 di per se è un marker di attivazione non patognomonico. Il CD15

marca tipicamente la linea mieloide. L'espressione aberrante da parte di una cellula di origine

linfoide di un antigene mieloide quale il CD15 in combinazione col CD30 rappresenta un fenotipo

sufficiente a far identificare le cellule di Reed-Sternberg (CD15+ e CD30+). Le cellule L&H sono

invece CD30- e CD15- e CD45+ e CD20+.

Diffusione

In genere il sistema immunitario risponde come organo in toto. La malattia di Hodgkin fa

eccezione. Infatti nella sua storia naturale essa tende a diffondersi per stazioni contigue. Pertanto

ad esempio una neoplasia del collo tenderà a diffondersi nel mediastino seguendo le vie linfatiche.

Nel caso dei linfomi non Hodgkin invece si ha un fenomeno opposto ovvero un interessamento di

più stazioni linfonodali. In generale il primo interessamento è linfonodale, poi splenico, quindi

epatico, midollare e infine extralinfonodale.

Eziologia


L'eziologia è ancora ignota. La cellula di RS è una cellula B alterata (crippled). Nel 30% EBV è

riscontrato nella cellula RS. (vedi altro file)

Quadri anatomo-clinici

Nel giovane l'hodgkin classico può avere insorgenza centrale, impegno mediastinico, oppure

coinvolgimento della milza, linfonodi ecc.

Dal punto di vista clinico si distingue in due stadi: A, asintomatica, e B, sintomatica.

I sintomi della malattia di Hodgkin sono febbricola, astenia, perdita di peso, sudorazione e prurito.

Questi sintomi, in caso di Hodgkin sintomatico, possono essere presenti già all'insorgenza della

malattia. La stadiazione è anche prognostica. Un linfoma di Hodgkin di tipo 1A ha probabilità di

guarigione pari al 100%. Un linfoma di tipo 1B ha probabilità di guarigione pari al 90%.

Stadiazione (di importante valore prognostico e terapeutico)

- Stadio 1: se interessano un unica stazione linfonodale o più stazioni contigue ma da un

unico lato del diaframma;

- Stadio 2: due o più gruppi linfonodali ma dallo stesso lato del diaframma;

- Stadio 3: coinvolgimento di tessuto linfatico di entrambi i lati del diaframma oppure più

stazioni da un lato del diaframma più il coinvolgimento di un organo splancnico;

- Stadio 4: coinvolgimento di siti extranodali come midollo osseo, polmoni, fegato, pelle

ecc…


Definizioni

Linfomi non Hodgkin

Innanzitutto va detto che il termine leucemia è riservato a neoplasie linfoidi con diffuso

interessamento del MO, di solito accompagnate da una linfocitosi massiva nel sangue periferico. Il

termine linfoma invece è adoperato per proliferazioni che insorgono sottoforma di masse tissutali

apprezzabili all’esame obbiettivo o strumentale. Tuttavia non sempre c’è una demarcazione così

netta: spesso i linfomi mostrano un quadro leucemico nel sangue periferico e finiscono per

interessare il MO, evolvendo propriamente nella leucemia.

Tra i linfomi i LNH si distinguono nettamente dalla MH, come si è già visto.

Una terza categoria potrebbe essere le neoplasie plasmacellulari, tumori costituiti da cellule B a

differenziazione terminale a insorgenza nel MO con raro interessamento linfonodale e produzione

di un quadro leucemico periferico.

La presentazione clinica dei LNH è legata alla distribuzione anatomica della malattia: 2/3 dei casi

esordiscono con linfomegalia non dolente, localizzata o meno; la quota rimanente origina in sedi

extranodali (cute, stomaco ed encefalo soprattutto). Le leucemie invece insorgono per lo più con i

segni di insufficienza midollare e di infiltrazione spleno-epatica.

La classificazione è da sempre dibattuta: l’ultima accettata è la REAL (Revised European-

American Classification Of Lymphoid Neoplasms) che descrive neoplasie ritenute entità a sé stanti

sulla base di criteri clinici, morfologici, immunofenotipiche e genotipiche.

La REAL elimina la precedente separazione tra le varie neoplasie linfoidi per distinguere invece 4

gruppi:

neoplasie dei precursori B-cellulari;

neoplasie delle cellule B-periferiche;

neoplasie dei precursori T-cellulari;

neoplasie delle cellule T periferiche e delle cellule NK.

Alcune considerazioni

Per la diagnosi di certezza di LNH è dirimente l’esame istologico sebbene i linfomi siano maligni

per definizione il comportamento clinico e la prognosi sono assai variabili

Le neoplasie B-cellulari sono di gran lunga le più frequenti, le forme a cellule NK invece sono rare.

I linfomi interferiscono quasi sempre con una o più funzioni del SI, causando immunodeficienza o

disregolazione immunitaria.


Ciascun linfoma deriva da una singola cellula trasformata, cioè è monoclonale: questo lo si può

verificare analizzando i prodotti proteici dei geni perché il riarrangiamento dei geni per le Ig o per il

TCR che si verifica prima della trasformazione neoplastica della cellula stessa; in questo modo i

linfomi sono differenziati da modificazioni reattive, policlonali.

Le cellule B e T neoplastiche tendono a insediarsi e a crescere nelle aree dove alberga la loro

controparte normale (rispettivamente follicolo linfoide e zona T paracorticale); inoltre sono

anch’essi dotati della capacità di ricircolare continuamente nel tessuto linfoide, andando a fare

casino dappertutto (utilizzando sensibili tecniche molecolari, si vede che le cellule neoplastiche

hanno una distribuzione pressoché ubiquitaria al momento della diagnosi).

Epidemiologia

Dal punto di vista epidemiologico rientrano in quelle patologie “occidentali”, caratteristiche dell’età

adulta ed avanzata. Nell’ambito di questa patologia vengono inserite entità neoplastiche tra le più

varie, tipo la LLC (leucemia linfatica cronica, entità per la quale da un punto di vista terapeutico

non è previsto trattamento) oppure processi neoplastici a crescita vertiginosa, tipo linfoma di

Burkitt (da affrontare con terapie energiche per cercare di contenere la malattia); quindi dal punto

di vista del comportamento biologico, tra questi due estremi, c’è un ampio ventaglio di entità,

ciascuna con la sua specificità; vi è poi un altro aspetto da considerare, e cioè che le terapie

stanno vertiginosamente cambiando, sono nate le terapie-target, che mirano ad interferire con una

singola funzione biologica specifica di una singola entità, per cui ai patologi è chiesto di definire da

un punto di vista molecolare, in maniera sempre più accurata, le singole entità (di rimbalzo anche

la conoscenza e la classificazione delle malattie è cambiata).

In origine le classificazioni di queste malattie erano di tipo morfologico, per cui ad esempio il

cardine era identificare se il linfoma fosse nodulare o diffuso (fa i follicoli o non fa i follicoli), questa

classificazione non esiste più ma oggi ci si basa su principi di carattere fenotipico e molecolare, in

particolare il primo step riguarda la definizione dell’origine di tali linfomi (dalle cellule B o dalle

cellule T) e poi la divisione si basa più su criteri clinico-prognostici che morfologici, tant’è che per

ciascuna delle entità vi è la distinzione tra malattie dei precursori (che originano dagli elementi che

stanno alla base del processo maturativo) e malattia degli elementi più maturi, avanzati (qui

interviene un altro concetto: siccome le cellule di natura linfoide, B o T, partendo dalle cellule

staminali, indifferenziate, vanno incontro nell’ontogenesi ad un processo di maturazione per cui

perdono caratteristiche di ordine generale e ne acquisiscono altre di tipo specifico, una

trasformazione neoplastica, clonale, può originare dalle cellule nei diversi stadi maturativi, per cui

la cellula tumorale manterrà alcune caratteristiche fenotipiche della controparte normale, per

questo alcune entità patologiche hanno nomi che ricordano o l’assetto fenotipico della cellula

d’origine o ad esempio la distribuzione della neoplasia, ad esempio linfoma follicolare: da cellule

che originano dal centro follicolo, di natura B, che hanno caratteristica espressione del CD10).


Un altro aspetto da considerare è che nelle prime classificazioni c’era una netta distinzione tra

processi linfoproliferativi “solidi” che coinvolgevano gli organi linfoproliferativi primari, e i processi

“liquidi” che invece coinvolgevano il sangue e il midollo, ma questa distinzione netta non esiste più,

tanto che alcune entità come la LLC possono avere caratteri sovrapposti, avendo questa patologia

“liquida” una controparte “solida” che è il Linfoma a Piccoli Linfociti (SLL), che si può

accompagnare ad uno screzio leucemico, cioè una presenza concomitante di una quota liquida,

viceversa la LLC nella sua accezione puramente ematologica può presentarsi con un

coinvolgimento parziale o totale linfonodale. Per quello che riguarda i linfomi a cellule T abbiamo la

stessa cosa, se non più complicata, perché questi stipiti oltre a coinvolgere gli organi linfoidi

possono insorgere anche in organi non linfoidi, dove anzi hanno la loro espressione più

caratteristica, prototipo è la “ linfosi mucoide”, linfoma a cellule T epidermotropo, che costituisce

una malattia caratteristicamente dermatologica.

Nella pratica clinica la definizione di malattia neoplastica è legata alla definizione fenotipica e

molecolare di clonalità, poiché la morfologia e la citologia in genere sono fallaci in questo tipo di

patologie (non riescono a discriminare tra benigno e maligno con certezza), per cui ci avvaliamo di

tecniche come la biologia molecolare per il DNA e la citogenetica. Nella maggior parte dei processi

linfoproliferativi c’è espansione clonale delle catene leggere o delle catene pesanti, indicativo di

espansione di un clone B, con produzione di catene pesanti e leggere tutte dello stesso tipo, il

risultato dal punto di vista della quantità e qualità sarà un’assenza della normale proporzionalità

(circa 3:1) nella produzione di kappa e lambda, tipica del processo reattivo, con sbilanciamenti nei

valori, tipo 5:1 per le catene kappa o 2:1 per le catene lambda, indicativi di un processo

neoplastico, clonale. Per la parte molecolare ci interessiamo delle catene pesanti, tramite tecniche

di amplificazione del DNA che permettono di evidenziare come lo stesso tratto di DNA (perché

abbiamo sempre lo stesso riarrangiamento) sia presente in quantità abnormi. Le metodiche

fenotipiche per catene leggere e molecolari per le catene pesanti ci informano sulla natura

neoplastica dell’entità ma non ci danno altre informazioni, nel caso della citogenetica oltre a

questo possiamo avere altri elementi perché, nei processi di basso grado con trasformazione

neoplastica, sappiamo che la deregolazione delle catene leggere e pesanti è seguita ad una

trasformazione per cui segmenti genici si spostano nel DNA portando a due effetti, da una parte la

produzione fenotipica di catene leggere e pesanti e dall’altra la deregolazione del gene stesso che

è traslocato. Ad esempio per deregolazione del gene BCL2 (antiapoptotico), la proteina

corrispondente viene prodotta in maniera abnorme e la linea cellulare è immortalizzata, per cui la

crescita neoplastica non è, come per i tumori solidi, basata su una maggiore crescita cellulare,

piuttosto su una riduzione del numero di cellule che vanno incontro a morte.

La FISH è una metodica efficace e maneggevole che si basa su un processo di ibridazione con

sonde con segmenti di DNA complementari a quelli che vogliamo investigare: riscaldiamo il DNA

per aprirlo e facciamo l’annealing per cui le sonde vanno ad interfacciarsi con la sequenza di


interesse, abbassando la temperatura l’elica si richiude e la sonda resta intrappolata e, se

coniugata con un fluorocromo, sostanza che eccitata da una certa lunghezza d’onda emette una

fluorescenza specifica, riusciamo al microscopio a vedere sia la presenza che la collocazione del

gene, per cui è visibile anche la traslocazione (le due sequenze di interesse ad esempio sono

marcate con fluorocromi differenti per cui se esse sono in sede allora i segnali si sovrappongono e

nessuno prevale, se c’è la traslocazione invece noteremo due segnali distinti). Ad esempio per

locus delle catene pesanti IgH abbiamo due sonde, una centromerica ed una telomerica rispetto

alla sequenza da marcare, che sono coniugate con due fluorocromi diversi, per cui se le sequenze

si trovano nel gene integro noi avremo sovrapposizione di frequenza nel locus 33 del braccio lungo

del cromosoma 14, altrimenti avremo che uno dei due frammenti si va a posizionare in un altro sito

indipendentemente da quello che prenderà il suo posto, sarà pertanto deregolato: traslocazione 14

18 q32-q21 ( il gene al locus 32 del braccio lungo del cromosoma 14 va a mettersi al locus 21 del

braccio lungo del cromosoma 18, dove si trova BCL2).

Esempio: linfoma mantellare che origina dalle cellule B del mantello (zona del linfonodo che

circonda a manicotto la struttura dei follicoli) e ci interessa perché è un linfoma B a piccole cellule

molto aggressivo per cui il paziente va incontro a recidive molto frequentemente, per cui bisogna

identificarlo e trattarlo bene; rappresenta dal 7 all’8 % di tutti i linfomi, è caratterizzato da t 11-14

q13-q32, per cui il gene Prad1 che si trova nel locus 13 del braccio lungo del cromosoma11, si

sposta a livello del locus 32 del braccio lungo del cromosoma 14, locus di IgH, e codifica per

ciclina D1 responsabile del passaggio da G0 a G1 a fase S per cui le cellule, bersagliate dalla

iperproduzione di questa proteina chimerica, vanno sempre in replicazione.

Queste mutazioni hanno un riflesso fenotipico cambiando quantitativamente e qualitativamente le

proteine che vengono espresse, in particolare quelle di superficie del cluster designation; ad

esempio il CD5, espresso da linfociti T, in casi patologici viene espresso anche da cellule B come

nella LLC o nel linfoma a piccoli linfociti diffuso e nel linfoma mantellare, costituendo un elemento

utile per la loro caratterizzazione.

Aspetti clinici

I linfomi insorgono senza dolore con ingrossamento linfonodale e coinvolgono più frequentemente

le stazioni latero-cervicali. In un terzo dei casi possono insorgere in sedi extranodali (cute,

stomaco, cervello).

Determinano compressione ed infiltrazione di organi vicini che può interferire con le funzioni

normali di questi.

Sintomi sitemici sono: febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e, se c'è infiltrazione midollare,

quadro leucemico.

Possiamo identificare due tipi clinici: linfomi indolenti e linfomi aggressivi.


Linfomi indolenti

Derivano da stadi di maturazione cellulare caratterizzati da lenta crescita e sono caratterizzati da

processi di apoptosi difettivi (immortalizzazione da mutazione di bcl-2) per cui la crescita è dovuta

ad una mancata morte per apoptosi. Spesso già diffusi alla diagnosi.

Hanno una storia naturale lunga con sopravvivenza mediana >5 anni.

Rispondono generalmente a chemio e radio-terapia. Generalmente ricadono, ma rispondono ad

altre terapie.

Allo stato attuale sono considerati incurabili, tranne che in caso di:

Malattia localizzata;

Trapianto di midollo;

Linfomi aggressivi

Caratterizzati da processi difettivi di controllo del ciclo cellulare, e talvolta hanno una crescita

esplosiva (talvolta, ad esempio in alcuni linfomi nei bambini, le macchie crescono a vista d'occhio).

Derivano da stadi di maturazione cellulare caratterizzati da rapido accrescimento cellulare.

Più spesso localizzati. Più spesso extranodali.

Hanno una breve storia naturale con sopravvienza mediana ≥ 2 anni.

Richiede terapie aggressive per la remissione e in alcuni casi è curabile:

Approssimativamente 30-40% tra gli adulti;

50-80% tra i bambini/adolescenti;

INDOLENTI

- SLL/CLL;

- Linfoma follicolare, Gradi 1-2;

- Linfoma MALT-type;

- Linfoma nodale della zona marginale;

- Linfoma splenico della zona marginale;

- Hairy cell leukemia;

- Linfoma Linfoplasmacitico;

- Mieloma;

- Plasmacitoma T;

- Linfoma cutaneo CD30+;


- Linfoma cutaneo T;

- Linfoma cutaneo CD30+.

AGGRESSIVI

- Leucemia B prolinfocitica;

- Linfoma diffuso a grandi cellule B;

- Linfoma di Burkitt;

- Linfoma mantellare;

- Linfoma anaplastico t/null;

- Linfomi T periferici.

Stadiazione

Definisce l’estensione determinando la scelta terapeutica e si effettua con esame clinico, esami

strumentali e biopsia midollare.

Si utilizza il Sistema di staging di Ann Arbor. È una stadiazione clinica che considera la

classificazione in stadi (da I a IV) in base alla distribuzione della malattia. Ciascuno stadio può

essere ulteriormente diviso in base alla presenza o assenza della sintomatologia in:

- A, asintomatico;

- B, sintomatico con: febbre significativa, sudorazione notturna e/o inspiegabile perdita di più

del 10% del peso corporeo normale.

Neoplasie a cellule B periferiche

Leucemia linfatica cronica (LLC)/ linfoma a piccoli linfociti (SLL)

Per quanto riguarda la LLC/linfoma a piccoli linfociti, si tratta di un’entità caratterizzata da piccoli

linfociti, con cromatina a zolle e nucleoli piccoli, e che presentano carattere monomorfo, senza


segni di polimorfismo al microscopico; da un punto di vista fenotipico ha espressione di cluster

designation di tipo B quali CD19, CD20, ecc, in più esprime in maniera abnorme il CD5 e risulta

positivo anche per Ki67 (detto anche MID1, è il più utilizzato in patologia poiché espresso da tutte

le cellule in proliferazione), marker di proliferazione espresso in questa entità in bassa percentuale

a riprova che si tratta di un processo neoplastico a bassa crescita. Da un punto di vista

citogenetico può avere diverse mutazioni come la trisomia del cromosoma 12, o la traslocazione

10-22; al microscopio va in diagnosi differenziale sia con processi reattivi (per il suo blando

aspetto microscopico appunto) sia con processi linfoproliferativi di alto grado. Alla citologia, il

linfonodo appare del tutto sovvertito, con piccoli linfociti con cromatina granulare e aspetto

monomorfo. La diagnosi si basa sull’aspetto clinico, soprattutto sulla presenza di linfoadenopatie

del collo o ascellari, e sulla valutazione del sangue periferico e sull’analisi del midollo, quest’ultima

utile anche per la stadiazione (è una metodica cardine che viene effettuata immediatamente a valle

della diagnosi di processo linfoproliferativo, perché trattandosi fondamentalmente di una malattia

sistemica, un coinvolgimento anche del midollo può darci un’idea della diffusione della malattia

stessa; si effettua un prelievo random del midollo osseo dallo sterno o dall’ala iliaca, cioè nelle

ossa piatte di più facile accesso, ricordando che nell’adulto il midollo rosso ha nelle ossa piatte le

principali sedi di persistenza. La biopsia si effettua sempre nelle stesse regioni perché il midollo

risponde come organo in toto per cui quell’area sarà rappresentativa dello stato complessivo).

Con la metodica immunoistochimica utilizziamo anticorpi monoclonali diretti verso un determinato

antigene e successivamente legati ad un fluorocromo, evidenziando così la presenza in superficie

ad esempio di catene leggere kappa o lambda.

La LLC esprime in maniera abnorme il CD23, oltre al CD5, CD19, con restrizione delle catene

leggere, ma CD10 negativo. Queste caratterizzazioni servono per le scelte terapeutiche, ad

esempio la LLC con questo quadro prevede lo “stop and wait”, vista l’evoluzione estremamente

lenta nel tempo, per cui il rapporto rischio beneficio è a sfavore del trattamento chemioterapico

(situazione opposta è il linfoma del mantello, con cui la LLC può essere confusa, a piccole cellule

ma molto aggressivo, e che deve essere tempestivamente trattato).

Curiosità: c’è una piccola sottovariante, quella linfoplasmocitoide, che interessa gli ultimi livelli della

scala maturativa, a livello dello stadio di plasmacellula, che è una cellula già committed, con

un’espansione neoplastica a localizzazione linfonodale (differenza rispetto ai mielomi dove la

localizzazione è ossea) e con aspetto morfologico caratteristico: cromatina a ruota di carro, nucleo

spostato in periferia e abbondante citoplasma, e l’arcoplasma, cioè un apparato del Golgi

ipertrofico in ragione della sua funzione di produzione di Ig; il marker caratteristico è CD38, e in

genere nel quadro fenotipico abbiamo positività per CD38 e CD19.

Clinica


L’età media è assai avanzata (60 anni o più). I sintomi sono assenti o apsecifici, come astenia,

calo ponderale e anoressia. Linfomegalia ed epatosplenomegalia sono incostanti.

Sono presenti invece quasi sempre alterazioni immunologiche come ipogammaglobulinemia,

sviluppo di autoAb contro emazie e piastrine, prodotti da una popolazione policlonale di cellule B

non neoplastiche.

La sopravvivenza media è 5-6 anni, ma può arrivare a 10 o più per forme blande nell’anziano.

Tuttavia è possibile la trasformazione prolinfocitica o in un linfoma diffuso a grandi cellule B

(sindrome di Richter, che occorre nel 15-30% dei casi): tale evenienza peggiora nettamente la

prognosi.

Linfoma follicolare

È molto comune (45% dei linfomi nell’adulto), si presenta nella mezza età e colpisce entrambi i

sessi indifferentemente. Le cellule neoplastiche sono assai simili ai L. B dei centri germinativi.

Il linfoma follicolare prende origine dalle cellule del centro germinativo le più attive dal punto di

vista del riarrangiamento delle catene pesanti e leggere e quindi più fragili per quanto riguarda gli

“incidenti genetici”; costituisce dal 20 al 30% dei linfomi non Hodgkin, allo studio morfologico si

evidenzia la tendenza delle cellule a ricostruire strutture che somigliano ai centri germinativi

originari, anche se sono presenti le dovute differenze: ci sono dei processi reattivi che possono

avere caratteristicamente una espansione follicolare per risponde ad una necessità immunologica

ma si tratta di un’espansione limitata, in cui vengono mantenute le altre parti del linfonodo, ed i

follicoli sono dismorfici, presentandosi con dimensioni diverse tra loro; nei linfomi follicolari invece il

dismorfismo è minore, i follicoli sono più o meno uguali e vi è totale sovvertimento del linfonodo,

con scomparsa del seno sottocapsulare, del paracortex, della midollare, con quadro

completamente occupato da strutture follicolari; nei centri germinativi che funzionano bene, il

mantello, la cuffia cioè che li circonda, è ben rappresentato, diversamente da quanto avviene nel

linfoma; altro aspetto è la modificazione della forma, in genere ovalare e con ilo ben evidente (là

dove escono i linfatici efferenti e la vena, ed entrano le arterie), nel linfonodo patologico diventa

rotondeggiante e in qualche modo l’ilo scompare, perché completamente occupato dalla

proliferazione neoplastica. Da un punto di vista fenotipico è CD19 e CD20 positivo ma CD23 e

CD5 negativo ed è però CD10 positivo (caratteristica importantissima per la sua caratterizzazione)

ed esprime in maniera abnorme BCl2, proteina antiapoptotica, e in più c’è ovviamente la

restrizione delle catene leggere; nelle indagini di citogenetica si evidenzia la traslocazione 18;14

q21 q 32 con conseguente deregolazione del gene corrispondente e produzione di tipo clonale di

BCL2. Da un punto di vista microscopico fa i follicoli ma vi possono essere diverse varianti nella

morfologia cellulare, che caratterizzano il linfoma come di basso grado o alto grado (generalmente

quelli a piccole cellule hanno un potenziale biologico più blando, mentre quelli a grandi cellule sono

più aggressivi; il linfoma in genere viene definito a grandi cellule perché compariamo le dimensioni


delle cellule neoplastiche con i piccoli monociti presenti al vetrino), per entrambi il minimo comun

denominatore è il marker CD10 ,che identifica le cellule come originarie del centro germinativo; ha

un ritmo di proliferazione variabile perciò mostra una espressione varia di Ki67. Nella sezione

istologica tutto il linfonodo si mostra occupato dalle cellule neoplastiche che si organizzano in

strutture simil-follicolari, prive di cuffia evidente (appena accennata); quasi tutte le cellule sono

Ki67 positive perché indice di proliferazione alto. Coespressione CD10 e CD19 in tutte le cellule

del linfoma (non si tratta di una caratteristica esclusiva del linfoma follicolare, anche il linfoma di

Burkitt presenta tale aspetto); altra caratteristica è l’iperespressione di BCL2 (non specifica o

patognomonica della malattia perché questo gene può essere deregolato anche in altri linfomi, e

una espressione o iperespressione vi può essere anche nei linfonodi reattivi, per cui diventa

significativa se la evidenziamo in stipiti cellulari precipui come, nel caso del linfoma follicolare, su

cellule del centro germinativo). Alla sezione istologica di linfonodo colorata con tecnica

immunoistochimica per BCL2 evidenziamo quindi le cellule che lo iperesprimono e, nella iperplasia

benigna avremo positività nella cuffia e scarsa risposta nel centro germinativo, mentre l’esatto

opposto sarà per il linfoma follicolare, in cui il centro germinativo risulta positivo e la cuffia

negativa; con la FISH evidenziamo la traslocazione caratteristica.

Morfologia

Sono presenti due tipi cellulari, presenti in varie proporzioni:

- centrociti (piccole cellule indentate, in genere sono in maggioranza);

- centroblasti (più grandi, con cromatina granulare finemente dispersa).

La linfocitosi nel sangue periferico è rara e per di più modesta; l’interessamento del Mo invece si

verifica molto spesso, sotto forma di infiltrati linfoidi paratrabecolari. Anche la polpa bianca splenica

e gli spazi portali sono spesso interessati.

Immunofenotipo: le cellule esprimono i marcatori di superficie dei L.B, comprese le Ig di

membrana. La caratteristica principale è però la traslocazione 14:18 che porta alla

giustapposizione del locus IgH sul cromosoma 14 con il locus BCL-2 sul 18, che codifica per una

proteina anti-apoptotica. La conseguenza è che nei follicoli linfomatosi si vedono rarissime

apoptosi, contrariamente che in quelli reattivi.

La patogenesi del linfoma follicolare è, nel 90% dei casi, dovuta alla traslocazione t(14;18)(q32,

q21) che avvicina il locus delle IgH (cromosoma 14) al locus di BCL-2 (cromosoma 18). Ciò

comporta un'overespressione della proteina antiapoptotica Bcl2 (raramente si può avere un

riarrangiamento di BCL-6 sul cromosoma 3 invece della traslocazione 14-18).

Morfologicamente il linfonodo perde l'ilo, non c'è più paracortex, non c'è più midollare, non c'è la

cuffia. Si vedono solo centri germinativi.


Le cellule neoplastiche del linfoma follicolare assomigliano molto alle normali cellule B del centro

germinativo. Una caratteristica tipica di questi follicoli neoplastici è l'assenza di cellule in apoptosi,

le quali invece sono numerose nei follicoli reattivi.

Dal punto di vista fenotipico il linfoma follicolare, che può essere di basso grado o di alto grado,

esprime CD10 che è un cluster tipico delle cellule del centro germinativo (anche CD19 e CD20 ma

NON CD5 presente invece nei linfomi mantellari).

Ovviamente però la presenza di CD10 non è indice di linfoma perchè anche nei processi reattivi in

cui si ha una espansione dei centri germinativi si ha lo stesso. Per indicare che si tratta di linfoma

bisogna dimostrare la clonalità, cosa che si può ottenere valutando la produzione di catene

immunoglobuliniche che in caso di processi clonale risulta alterata (inversione del rapporto κ/λ) e di

tipo monoclonale.

Diagnosi

- Pattern follicolare;

- Piccole e grandi cellule, clivate e non;

- Positive:Monoclonal light chain, CD19, CD10, bcl6, Bcl2;

- Negativi: CD5, Cyclin D1/Bcl1;


- PCR e FISH per t(14;18)

Clinica

Linfomegalia non dolente e generalizzata, con scarso interessamento extranodale. Pur essendo in

fin dei conti incurabile, il LF ha un decorso lento e indolente, con sopravvivenza tra 7 e 10 anni che

non migliora con una terapia aggressiva (quindi è meglio una terapia palliativa).

Anche qui, in una discreta percentuale dei casi si può avere la trasformazione in un istotipo come il

linfoma diffuso a grandi cellule B o in uno più maligno come il linfoma linfoblastico, caratterizzato

da un’altra traslocazione coinvolgente il locus c-myc e da una prognosi altamente infausta.

Excursus sulla fish

Si costruisce una sonda complementare al gene di bcl-2 e la si marca con un fluorocromo. Si

denautra il DNA delle cellule potenzialmente tumorali e lo si espone alle sonde. Se ad esempio si

marca bcl-2 di verde e il cromosoma 18 di rosso si dovrebbero avere due segnali. Invece nella

cellula tumorale si osserva un segnale di fusione che è indice della fusione cromosomiale.

Linfoma diffuso a grandi cellule B o DLBCL

Rappresenta circa il 30% NHL, con prevalenza nel sesso maschile ed età mediana di 64 anni.

Frequentemente localizzato, ha una rapida crescita della massa neoplastica. Il 40% di questi

linfomi è curabile con terapie aggressive/ trapianto delle cellule staminali.


Patogenesi

Diverse anomalie citogenetiche, ma nessuna specifica

Morfologia

Gli aspetti caratteristici sono la presenza di cellule grandi 4-5 volte un normale linfocita e

l’architettura di crescita diffusa. I nuclei sono di solito vescicolosi per la marginazione della

cromatina a ridosso della membrana nucleare. Le forme più anaplastiche possono presentare

anche cellule multinucleate con grossi nucleoli simili alle cellule di RS e distinguibili da esse solo

con l’immunotipizzazione.

Immunofenotipo: le cellule possiedono Ig di superficie e sono negative per TdT (marker Tcellulare).

Il 30% del totale contiene la traslocazione 14:18 vista innanzi: essi sono ritenuti perciò di

origine centrofollicolare. Un'altra anomalie distinta è la rottura del locus BCL6, che codifica per un

fattore di trascrizione coinvolto nella differenziazione B-cellulare.

Tra le tante varietà, 2 sono particolarmente importanti, perché si presentano nell’ambito di stati di

immunodeficienza: il linfoma associato a ID, che origina nel contesto di una grave alterazione

dell’immunità T-cellulare con una concomitante infezione latente da EBV; e il linfoma delle cavità

corporee, che insorge come versamento pleurico o ascitico maligno in pazienti con AIDS in stadio

avanzato: le cellule, uniche tra i linfomi sono infettate dallHSV8 e non mostrano marcatori

specifici di alcun tipo cellulare ma solo riarrangiamenti del locus IgH.

Clinica

I pazienti si presentano con una massa sintomatica, in rapida crescita in un singolo LN o in una

sede extranodale (come stomaco, cute, osso, encefalo). Può colpire anche il tessuto linfoide

orofaringeo, il fegato e la milza, ampiamente infiltrati e sostituiti e, seppure tardivamente il MO.

È una neoplasia aggressiva, soprattutto se presenta anche mutazioni della p53, ma è

chemiosensibile.

Diagnosi

- Pattern di accrescimento diffuso;

- Grandi cellule (quattro o cinque volte il diametro di un piccolo linfocita), con nucleo ovale o

inciso, cromatina dispersa e 1-3 nucleoli;

- Immunofenotipo della cellula B (CD19 CD20).

Microarray

Il più frequente tra i linfomi dolenti è il linfoma B diffuso a grandi cellule così detto esclusivamente

per l'aspetto morfologico (i patologi vedono che è diffuso, che le cellule sono grandi e che sono


cellule B). Nonostante sia aggressivo pazienti diversi hanno prognosi variabile (chi meglio chi

peggio). C'è pertanto la necessità di capirci meglio di questo “contenitore” per evitare di fare una

terapia aggressiva a pazienti che potrebbero non averne bisogno. Grazie al microarray ad esempio

si è visto che se si prendono 100 di questi linfomi essi hanno una espressione genica variabile con

due tipi di esperssioni in particolare:

- uno con un espressione genica associata alle cellule del centro-follicolo (60-70%);

- uno con espressione genica associata ai linfociti B periferici attivati (30-40%).

Linfoma di Burkitt

Il Linfoma di Burkitt, ha aspetti clinico - epidemiologici caratteristici (è stato descritto inizialmente

nei bambini africani, con caratteristiche cliniche del tutto peculiari e cioè la localizzazione ossea,

soprattutto alla mascella, e il coinvolgimento addominale) a cui si affianca anche una variante

diffusa, EBV correlata, quindi osservabile in altre aree geografiche e in altre età. Nella variante

diffusa si osserva nei linfonodi ma per gli altri aspetti è uguale alla forma classica, soltanto più

frequente negli adulti, mentre la morfologia è perfettamente sovrapponibile. Sappiamo che i

processi linfoproliferativi sono caratteristici dell’età avanzata, per la maggiore esposizione a

incidenti genetici e fattori pro tumorali, ma in certe aree geografiche alcune patologie come il

linfoma Burkitt, che hanno un’eziologia anche correlata ad infezioni virali, possono colpire

prevalentemente i bambini. Istologicamente è caratterizzato da piccoli cellule indifferenziate con un

elevato indice mitotico e con la presenza a volte di macrofagi fagocitanti sparsi (aspetto a cielo

stellato, né patognomonico né specifico); da un punto di vista fenotipico, è CD20 positivo e CD5

negativo, CALLA positivo, quindi CD10 positivo, BCL6 positivo, Ki67 positivo. Alla citogenetica è

caratterizzato dalla traslocazione 8;14 q24 q32. Immagini a forte in gradimento in cui si evidenzia

la immaturità delle cellule, con cromatina aperta, fragilità dei nuclei (strip), e macrofagi a cielo

stellato.

Categoria che comprende 3 entità distinte:

1. linfoma africano (o endemico);

2. linfoma sporadico;

3. linfoma aggressivo AIDS-relato.

Queste 3 forme condividono la l’istologia ma hanno alcune differenze cliniche, genotipiche e

virologiche.

Morfologia

I tessuti interessati sono diffusamente sostituiti da cellule di 10-25 micron, con nuclei rotondi e

cromatina a zolle. Caratteristici sono l’alto indice mitotico e l’apoptosi delle cellule tumorali,

responsabile dell’elevato numero di macrofagi frammisti, contenenti corpi apoptotici fagocitati e


circondati da un alone chiaro, sì da creare il cosiddetto aspetto a cielo stellato. Occasionalmente i

pazienti si presentano con un quadro leucemico nello striscio periferico.

Immunofenotipo: le cellule tumorali sono ben differenziate, esprimendo IgM di superficie, catene

leggere monotipiche e vari CD B-cellulari.

Genetica molecolare: assai frequente è la traslocazione di c-myc (crom 8), sul cromosoma 14, 2

o 22: in tal modo un proto-oncogene viene posto sotto il controllo dei promotori per le catene

leggere delle Ig.

Praticamente tutti i linfomi endemici e ¼ di quelli HIV-relati hanno un’infezione latente da EBV, che

ha ormai un ruolo appurato, soprattutto in caso di ID concomitante (indotta dall’HIV o dalla malaria,

per le forme africane): per le forme EBV- probabilmente le traslocazione costituiscono da sole un

evento critico sufficiente.

Clinica

La sede preferita è extranodale, con predilezione per i visceri addominali (reni, surreni e ovaie) e la

mandibola. L’età d’insorgenza è per lo più bassa. I linfomi di B. sono aggressivi ma rispondono

bene alla polichemioterapia.

Diagnosi

L’equivalente benigno è la piccola cellula non clivata replicante del centro germinale. I tessuti

coinvolti sono sovvertiti da un infiltrato diffuso di cellule linfoidi (10-25μm) il cui nucleo

rotondeggiante (o ovalare, con cromatina grossolana e molti nucleoli) ha le dimensioni di quelle dei

macrofagi presenti nel tessuto neoplastico. È caratteristico un alto indice mitotico ma anche la

morte cellulare per apoptosi. È presente, tra le cellule tumorali, un enorme numero di macrofagi

con abbondante citoplasma chiaro che al microscopio danno il caratteristico aspetto a cielo

stellato.

Immunofenotipo:

Positive: CD20, CD10 (anche CD19, BCL-6, catene leggere monotipiche κ o λ);


Negative: CD5;

Il linfoma di Burkitt è una neoplasia a cellule B mature che hanno un fenotipo somigliante alle

cellule B in rapida divisione nelle zone scure dei normali centri germinativi (esprimono IgM con

catene leggere monotipiche, CD19, CD20, CD10 e BCL6).

Dal punto di vista molecolare tutte le forme di linfoma di Burkitt (ce ne sono 3 forme, una endemica

africana, una sporadica e una associata ad HIV) sono associate alla traslocazione del gene myc

(myc=mielocitomatosi), presente sul cromosoma 8. Di solito il riarrangiamento avviene con il locus

delle catene pesanti delle Ig (traslocazione 8;14) ma può anche avvenire con il locus delle catene

leggere (t 8;2 per le k e t 8;14 per le λ,).

Vi sono alcune differenze nel punto di rottura dei loci Ig nelle forme sporadiche e endemiche. Le

forme sporadiche coinvolgono rotture nelle regioni di switch quindi probabilmente si verificano

durante il cambio di classe, mentre le forme endemiche coinvolgono rotture nelle regioni V(D)J

delle Ig indicando che probabilmente si verificano durante i riarrangiamenti delle regioni variabili o

durante le ipermutazioni somatiche.

È anche nota la correlazione in tutte le forme endemiche e in molte forme sporadiche con infezioni

da EBV, che precedono sempre la trasformazione.

Il linfoma di Burkitt compare prevalentemente nei bambini e nei giovani adulti e in essi, in seguito a

chemioterapia, si risolve nella maggior parte dei casi. Se compare negli adulti la prognosi è

peggiore. In generale l'interessamento neoplastico non tocca i linfonodi ma stazioni

extralinfonodali. Raro l'interessamento midollare.

Linfoma Mantellare

Il linfoma del mantello è un linfoma a piccole cellule, quando comparato da un punto di vista

strettamente morfologico con il linfoma linfocitico diffuso è difficile fare una distinzione, sebbene


essa sia fondamentale per la prognosi e la terapia; tale patologia è atipica perché in genere c’è

una buona corrispondenza tra comportamento biologico ed espansione del tumore, con questa

importante eccezione per cui pur essendo a piccole cellule è molto aggressivo (mentre in genere è

il contrario); l’incidenza è intorno al 5-7% dei linfomi non Hodgkin; l’aspetto caratteristico delle

cellule neoplastiche è la presenza di incisure nucleari, per cui le cellule sono dette clivate e

rispecchiano la controparte normale dei cosiddetti centrociti, cellule commited che sono andate nel

centro follicolo per incontrare le APC e riarrangiarsi in risposta all’antigene ed espandersi

successivamente per produrre gli anticorpi. Ecco che il linfoma del mantello origina dalle cellule

che sono nelle fasi precoci della maturazione del centro germinativo per cui mantengono

caratteristiche proprie della controparte normale come appunto l’incisura nucleare (nucleo a chicco

di caffè, come spaccato). Sono cellule CD19 e CD20 positive, sono CD5 positive, sono CD23 e

CD10 negative, e il ki67 è elevato (cresce più velocemente della LLC) con restrizione delle catene.

Presenta la caratteristica traslocazione 11;14 per cui il gene Prad1, che produce la ciclina D1,

trasloca mettendosi sotto il gene IgH, e viene così deregolato con la conseguenza che le cellule

sono sempre in ciclo. Possiamo dimostrare con l’immunocitochimica l’espressione abnorme di

ciclinaD1, utilizzando un anticorpo specifico diretto contro tale proteina. La controprova è un

marker di proliferazione come ki67 (differenza rispetto LLC) che è un marker nucleare per cui i

nuclei appariranno marroni. La metodica FISH ci permette poi di evidenziare la traslocazione 11;14

q13 q32.

Clinica

Rappresenta circa il 6% dei linfomi (3% negli USA, 7-9% in Europa), con prevalenza nei maschi ed

età mediana di circa 63 anni.

Generalmente disseminato alla diagnosi, ha una scarsa risposta alla terapia (OAS 27% a 5 anni)

con sopravvivenza media di 3-4 anni.

Patogenesi

Associato, nel 70% dei casi, alla traslocazione t(11;14) che avvicina il gene delle catene IgH (14) al

gene della ciclina D1 (11) con sovraespressione di quest'ultima (la D1 promuove, durante il ciclo

cellulare, il passaggio da G1 a S).


Diagnosi

Le cellule assomigliano alle normali cellule B della zona mantellare che circonda i centri

germinativi. Le cellule sono piccole, rotondeggianti, scarso citoplasma e nucleoli poco evidenti.

Queste cellule possono circondare centri germinativi reattivi dando aspetto nodulare o nodulare

diffusamente infiltrante (pattern diffuso).

Immunofenotipo:

- Positivi: CD20, CD5, Ciclina D1and Bcl2 (anche CD19, IgM e IgD, con catene sia κ che λ);

- Negativi CD10, CD23.

Linfoma della Zona marginale

Tra le altre entità abbiamo varietà di linfoma più rare, come il linfoma della zona marginale, che

può tipicamente coinvolgere diffusamente la milza (organo linfoide accessorio frequentemente

coinvolto in processi linfoproliferativi, secondo un pattern nodulare o secondo un pattern diffuso,

caratteristico quest’ultimo dei processi a piccole cellule, e ancora più marcato nelle leucemie come

la LMC con imponente splenomegalia); si tratta di un linfoma a piccoli linfociti della zona ai margini

tra la cuffia del follicolo e il paracortex, da un punto di vista fenotipico e molecolare ha molte affinità

col linfoma MALT, che si può osservare nella parete dello stomaco, o in tutti gli organi ghiandolari

colonizzati da linfociti nel corso di processi di tipo reattivo (durante i processi infiammatori cronici,

prolungati nel tempo, e soprattutto autoimmuni, gli organi sono colonizzati da una popolazione

linfoide che può organizzarsi a formare veri e propri follicoli), anche nella parete intestinale

(all’ecografia l’intestino si mostra ipo/anecoico, come per tutti gli organi cavi, per cui gli echi

rimbalzano sul primo strato solido che incontrano dando una evidenza della parete dell’organo che

appare bianca, mentre il lume appare scuro perché vuoto; la parete, in genere sottile, appare

notevolmente ispessita quando viene diffusamente infiltrata dalle cellule del linfoma MALT).

Neoplasie plasmacellulari e patologie correlate

Il Mieloma, o plasmocitoma, è una malattia clonale delle plasmacellule che si osserva negli organi

linfoidi accessori, in particolare nel midollo osseo (perciò malattia delle ossa), in genere delle ossa

piatte; è detta monostotica o poliostotica, a seconda che interessi uno o più ossa; è una malattia

frequente nell’anziano, con una incidenza di circa il 15%. Il mieloma è caratterizzato da cellule

neoplastiche che somigliano variabilmente alle plasmacellule, con forme ben differenziate in cui la

somiglianza è notevole, e forme anaplastiche in cui è difficilissimo riconoscerne l’origine

plasmacellulare. Il fenotipo è di tipo B più o meno espresso, con differenziazione plasmocitoide

con CD38 positivo e con possibile restrizione delle catene leggere ma soprattutto iperespressione

della catena pesante (è questo aspetto che permette la diagnosi sierologica della malattia con


l’evidenza, nel quadro proteico, del classico picco monoclonale). Si caratterizza perché dà

problemi diversi rispetto ad altre patologie, a causa sia della localizzazione caratteristica sia

dell’iperproduzione proteica; per la localizzazione si riscontrano problemi di statica ossea, tipica

complicanza è infatti lo schiacciamento vertebrale (tra le ossa piatte), però può anche esservi

l’interessamento delle ossa lunghe, con la temibile complicanza della frattura; altro aspetto è

l’iperproduzione delle immunoglobuline (perché la cellula neoplastica è originata da una

controparte normale all’ultimo step maturativo) che vanno in circolo e possono depositarsi in vari

organi ed apparati, da qui il coinvolgimento renale ( “rene da mieloma”, in molti casi la morte del

paziente sopraggiunge proprio per insufficienza renale).

Guardare sul libro sia il mieloma che il linfoma linfoplasmocitico, anche la leucemia a

cellule capellute.

Linfomi diffusi a grandi cellule

Costituiscono circa il 40 % dei linfomi non Hodgkin, sono caratterizzati da grandi cellule spesso

nucleolate, e sono in genere aggressivi; fenotipicamente esprimono CD19 e CD20 (fenotipo B), ma

non hanno markers caratteristici propri, può essere presente la restrizione per le catene leggere.

Tali linfomi possono andare in diagnosi differenziale con le metastasi o con il linfoma di Hodgkin.

Come aspetti morfologici caratteristici si notano le grandi cellule irregolari, con le metodiche

fenotipiche si evidenziano i marker B, e poiché molte di queste cellule originano dal centro follicolo,

a volte esprimono CD10 e in più BLC6; in realtà questa entità è una sorta di contenitore perché

contiene tutte le varietà a grandi cellule dei linfomi non Hodgkin, ne comprende infatti almeno due

sottovarianti. Per evidenziarle si utilizzano metodiche più moderne, che prevedono l’uso di

microchip per estrarre l’RNA dal campione, valutando così la quasi totalità dei geni attivi a cui noi

siamo interessati attraverso un pannello di attività genica in cui il rosso corrisponde all’attivazione e

il verde alla quiescenza; in questo modo possiamo studiare tantissimi geni contemporaneamente,

e risalire a complessi pattern di funzionamento. Questa metodica ci ha mostrato infatti che

esistono due pattern diversi, uno che corrisponde alle cellule del centro germinativo e l’altro al

linfocita periferico attivato, per cui nel linfoma a grandi cellule vengono incluse entrambe, pur

essendoci di base una sostanziale differenza prognostica e di risposta alla terapia.

A partire da questi risultati possiamo traslare i metodi di indagine sulle tecniche meno complesse,

ma più largamente diffuse nei vari laboratori, e di cui già ci avvaliamo per caratterizzare gli altri

linfomi; pertanto se il nostro linfoma a grandi cellule sarà CD10 positivo, con buona

approssimazione originerà da cellule del centro follicolo e avrà prognosi migliore, se CD10

negativo invece possiamo ricercare il marker BCL6, se negativo lo inquadriamo come originato dal

linfocita periferico attivato, se positivo facciamo un altro filtro per la differenziazione

plasmacellulare, e se risulterà positivo sarà linfocita periferico attivato altrimenti centro germinativo.


Le forme anaplastiche dei linfomi a grandi cellule, particolarmente complicate per diagnosi,

prognosi e terapia, mostrano un’incidenza del 2-3 %, hanno estreme modificazioni morfologiche

con cellule che non ricordano affatto i linfociti, portando a diagnosi confuse con metastasi o

addirittura con linfoma di Hodgkin ( soprattutto nelle forme con poche cellule di Reed - Sternberg e

molte Hodgkin, è facile fare confusione, tanto che alcuni Hodgkin che vanno male, in cui cioè

pazienti giovani non rispondo alla terapia arrivando anche alla morte, sono in realtà forme

anaplastiche di linfomi a grandi cellule), la prognosi e il trattamento sono però totalmente diverse,

problema legato anche all’insorgenza in età giovanile. Una delle caratteristiche dell’anaplastico è

l’espressione di una proteina A, che se presente è indicativa di prognosi migliore.

Neoplasie delle cellule T e NK periferiche

Linfomi a cellule T periferici (clinicamente distinguiamo tutti i linfomi in centrali e periferici facendo

riferimento agli organi d’insorgenza, per cui un linfoma a cellule T centrale è quello che coinvolge il

timo, con un quadro anatomo-clinico caratteristico, in cui bambini tra i 5 e 10anni si presentano al

medico perché affetti da “sindrome mediastinica”, cioè da ingombro del mediastino dovuto alla

neoplasia, con un quadro radiologico che mostra una massa ben evidente tanto che i radiologi

parlano di “sbandamento mediastinico”). Nel 6-8% dei casi il processo linfoproliferativo dei

linfonodi prende origine dalle cellule T quindi parliamo di linfomi a cellule T periferici; sono

patologie più resistenti ai presidi terapeutici, hanno una cattiva remissione (la prognosi delle

malattie è infatti legata soprattutto ai tempi di remissione che permettono di inquadrare il grado di

malignità della neoplasia, andando da una remissione indeterminata a quelle limitate del tempo,

per cui il paziente sviluppa di nuovo la neoplasia), sono quindi più aggressivi, hanno bisogno di più

terapia per andare in remissione e recidivano frequentemente. Il minimo comun denominatore che

hanno queste malattie è che tutto ciò che era positivo per i linfomi B sarà negativo per esse e

viceversa, quindi CD20 sarà negativo, CD3 sarà positivo (è il marker più fedele delle cellule T

perché espresso da tutte le cellule della linea T), vi è la presenza del riarrangiamento del T-cell

Receptor; altra caratteristica è che essi hanno un corredo di marker di superficie che è

coespresso, cioè ad eccezione di CD4 e CD8 che sono mutualmente esclusivi, esiste un corredo

di CD che sono coespressi (2,3,7,ecc), se uno di questi antigeni viene espresso può essere un

marker di clonalità, cioè di espansione clonale del linfocita T. Il linfoma T linfoblastico, può

coinvolgere il timo e il mediastino, è costituito da una popolazione cellulare poco differenziata con

elevato indice mitotico ed espressione del fenotipo T, con CD5 positivo CD3 positivo CD19 e CD20

negativo. Tipica differenza per l’estrinsecazione clinica della patologia e se essa sia osservata nel

sangue periferico e nel midollo; è in ogni caso una neoplasia biologicamente aggressiva visto

l’elevato indice mitotico e la scarsa risposta alla terapia, accompagnata da un elevato rischio di

ricaduta.

Linfoma NK, biologicamente molto aggressivo, marker CD56.


Terapie target. Rituximab, anticorpo monoclonale contro il CD20; piccoli frammenti di RNA

complementari a BCL2 che servono per ridurre i livelli di proteina; in molti linfomi le cellule sono

povere di p21 e p27 che agiscono come regolatori del ciclo cellulare (proliferazione incontrollata),

per cui è stato creato un farmaco che inibisce il sistema ubiquitina-proteosoma, ottenendo un

ripristino dei livelli di tali proteine regolatrici; anticorpi monoclonali radio coniugati, che portano con

sé radiocomposti ad azione tossica specifica; anticorpi che veicolano la immunità cellulare sulla

cellula target, da un lato legano antigeni specifici sulla cellula neoplastica, dall’altro sono

riconosciuti da recettori sulle cellule del sistema immunitario, indirizzando così la risposta verso la

cellula tumorale.

Linfomi dei precursori T-cellulari

Clinica

Colpisce prevalentemente gli adolescenti. Si presenta come una leucemia o con massa

mediastinica con o meno coinvolgimento midollare. Curabile in circa il 70% dei casi.

Linfomi T e NK periferici

Prevalentemente leucemici/disseminati:

- Leucemia dei prolinfociti T;

- Leucemia a cellule NK;

- Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto.

Prevalentemente nodali:

- Linfoma T angioimmunoblastico;

- Linfoma T periferico, non specificato;

- Linfoma T/Null anaplastico.

Prevalentemente extranodali;

- Micosi fungoide;

- Sindrome di Sezary;

- Linfoma cutaneo CD30+;

- Linfoma T panniculitico;

- Linfoma NK/T, nasale e nasal-type;

- Linfoma intestinale T;

- Linfoma T epatosplenico.

Clinica


20% di tutti i linfomi in USA ed Europa, più comuni in Asia. Spesso sono extranodali e la maggior

parte è a scarsa prognosi.

Patogenesi

Anaplastic large cell lymphoma: Associato a riarrangiamenti del gene ALK sul cromosoma 2p23

che interrompono il locus ALK e portano alla formazione di proteine chimeriche che si comportano

come tirosin chinasi costitutivamente attive.

Linfoma T epatosplenico: Isocromosoma 7.

Per ulteriori dettagli vedere il libro, inoltre vedere anche le neoplasie mieloidi e istocitosi a

cellule di Langerhans.


La Milza

Più che di parlare di una malattia tutto sommato parleremo di un sintomo, perché la

splenomegalia, aumento di volume della milza, è un sintomo che si trova in una serie di condizioni

patologiche. Approcceremo il problema da un punto di vista pratico: dobbiamo fare la diagnosi

differenziale.

Le splenomegalie rappresentano la quasi totalità delle patologie della milza (90%), tra le altre

ricordiamo la rottura spontanea della milza data da alcune condizioni patologiche nelle quali

l’organo si rompe più o meno spontaneamente oppure per piccolissimi traumi, addirittura con la

palpazione, una di queste condizioni è la mononucleosi infettiva (una malattia benigna, angina e la

linfoadenopatia laterocervicale e splenomegalia), malaria, tifo, endocardite, leucemie, gravidanza

(spesso la rottura è traumatica, dovuta ad esempio a incidenti stradali; si tratta di un evento grave

che richiede un intervento immediato poiché la conseguenza è l’emoperitoneo che può portare a

morte). Una complicanza è la così detta splenosi, cosa succede: si rompe la milza e tessuto

splenico, della polpa splenica, passa in peritoneo, si va a impiantare sulla superfice dando dei

focolai in analogia all’edometriosi. Possiamo avere anche delle anomalie congenite come la milza

soprannumeraria (la milza si forma dalla fusione di diversi abbozzi e può capitare che non tutti gli

abbozzi si fondano determinando la presenza di milze soprannumerarie o succenturiate: in alcuni

casi la splenectomia è effettuata per interventi terapeutici come la sferocitosi ereditaria, malattia

che causa anemia, ora se il paziente ha una milza succenturiata, la milza si risviluppa dopo alcuni

anni acquisendo quasi le dimensioni della milza originaria grazie ad un’iperplasia), asplenia

(mancanza della milza), polisplenia e, in alcuni casi, durante lo sviluppo embrionale i due abbozzi

della milza e della cresta genitale si fondono formando un tessuto splenico aderente a tessuto

testicolare e tubuli seminiferi, milza migrante (assenza o debolezza del legamento splenico con

ptosi e spostamento dell’organo in addome).

La peculiarità della milza è il circolo aperto che è anche alla base di alcune patologie.

La splenomegalia è un sintomo caratterizzato sul piano clinico da aumento delle dimensioni

dell’organo che deve essere verificato oltre che palpatoriamente, al di sotto dell’arcata costale

normalmente non è palpabile, anche tramite percussione perché potremmo trovarci difronte a una

ptosi. Con la percussione capiamo se la milza se n’è scesa, deve essere risalita lungo la linea

ascellare media, al di sopra dell’undicesima costa. Sotto il profilo anatomopatologico la

splenomegalia si definisce come un aumento di peso di più di 400gr, considerando che una milza

normale pesa, in un adulto, tra i 150 gr e i 300 gr mentre alla morte, grazie alla spremitura perde

un po’ di peso, circa il 35%. Una milza normale autoptica ha la capsula un po’ raggrinzita per la

contrazione. La superfice di taglio della milza ha un aspetto rosso brunastro, la capsula è sottile e

da esse si osservano delle trabecole sottili che si approfondiscono un po’ nel parenchima. Si


apprezza la differenza tra la polpa rossa, che è la grande maggioranza, e la polpa bianca

(costituita da manicotti linfatici periarteriolari che afferiscono al sistema timo dipendente, linfociti T,

mentre i follicoli linfatici appartengono al sistema B) che è rappresentata da dei puntini che sono

detti follicoli splenici o corpuscoli del Malpighi (costituiti dal centro follicolo, dalla zona del mantello

e da quella marginale). L’arteria splenica entra nell’ilo, si dirama nei setti delle trabecole e poi man

mano si sfiocca, esce dalle trabecole e da arteriole che si sfioccano nelle così dette arteriole

pericillari, (sono arteriole in parte circondate da linfociti T perivascolari), dopo abbiamo la

continuazione in capillari. I capillari hanno una peculiarità, all’inizio c’è un doppio circolo: uno

chiuso e uno aperto. Tutti gli organi hanno il circolo chiuso mentre qui il sangue circola liberamente

nell’interstizio della polpa a contatto con gli istiociti macrofagici. Le emazie e i globuli bianchi

passano nell’interstizio per consentire alla milza di svolgere le sue funzioni emocataretiche.

Le funzioni della milza sono state un po’ misteriose nei secoli. Galeno nel II secolo a.C. lo definiva

un organo enigmatico, i poeti la ritenevano l’origine della malinconia e fino alla seconda metà del

XX secolo si riteneva che avesse una funzione di riserva ematica in analogia a quanto avviene

negli animali, funzione ancestrale che conserviamo anche noi ma in minima parte. Quando ad

esempio si fa una corsa si può sentire dolore nella regione splenica, questo è l’effetto del sistema

ancestrale: quando eravamo nella savana e ci inseguivano le tigri, dovevamo correre molto di più

e avevamo bisogno di una maggiore quantità di sangue per una maggiore necessità di

ossigenazione. Nell’uomo questa capsula splenica è ormai fibrosa con pochissima rappresentanza

di tessuto muscolare che pare che abbia ancora un minimo di efficacia per le piastrine poiché ne

immette in circolo una maggiore quantità.

Le principali funzioni sono: emocataresi, attività macrofagica, funzione immunologica (produce

anche sostanze che stimolano il sistema immunitario), emopoiesi extramidollare (fisiologica

nell’embrione e patologica solo nell’adulto). La funzione cataretica, tramite la circolazione

extrasinusoidale, si realizza grazie ad un rallentamento del circolo del sangue attraverso

l’interstizio, abbassamento del ph e della tensione di ossigeno. Ciò provoca delle alterazioni

morfologiche delle cellule corpuscolate che vengono fagocitate e distrutte. Nel caso di eccesiva

cataresi avremo: anemia, piastrinopenia, leucopenia (sindrome da ipersplenismo).

L’ipersplenismo è una sindrome e non una malattia, si tratta di un fenomeno fisiopatologico

correlato all’accentuazione della normale funzione emocataretica. È caratterizzata da

splenomegalia ed è lo stesso aumento di volume a causare un’attività cataretica maggiore con una

riduzione delle varie linee cellulari fino alla pancitopenia. Al contrario il midollo o è normocellulare o

per compenso è ipercellulare (compensa la carenza con maggiore attività). Ipersplenismo può

essere una conseguenza di un aumento primitivo della massa della milza come per esempio per

splenomegalia congestizia, alcune infezioni ed emangioma. Viceversa l’iperslenismo si realizza

per la tendenza alla distruzione di elementi anomali come in patologie quali la sferocitosi, la


talassemia, l’anemia emolitica autoimmune e la porpora trombocitopenica autoimmune. Di contro

abbiamo l’iposplenismo, una riduzione dell’attività della milza con insufficienza della funzione che

si verifica o nell’astenia o nella mancanza, asplenia, della milza, anatomica o funzionale: può

capitare che la milza si autodistrugga, autosplenectomia, nella drepanocitosi ossia l’anemia a

cellule falciformi. Possiamo avere quindi o un’asplenia congenita o secondaria a interventi

chirurgici (in questi casi si può verificare un deficit immunitario con un incremento del rischio

d’infezioni essendo la milza un organo importante per le funzioni immunitarie soprattutto contro

batteri capsulati come lo streptococco pneumoniae, haemophilus influenzae e neisseria

meningitidis). Questo però è vero soprattutto nei bambini, poiché negli adulti il sistema immunitario

nelle altre sedi compensa. Questo è il motivo per cui nei bambini si cerca sempre di tentare il

complicato intervento ripartivo della milza o, al massimo, si cerca di fare la splenectomia parziale.

Complicanza di queste infezioni è anche la sepsi. In linea di massima la splenectomia è

compatibile con una vita abbastanza buona o all’anemia a cellule falciformi.

L’emopoiesi extramidollare è indicata dalla presenza di megacariociti che, quando diventano

anche atipici, vanno in diagnosi differenziale con la malattia di Hodgkin. L’aumento di volume si

può verificare in seguito a disordini strutturali come ad esempio la congestione, dell’ipertensione

portale o dell’infiltrazione da parte di mucopolisaccaridi (amiloide, sarcoidosi o neoplasie, linfomi,

leucemie e tumori primitivi). Possiamo avere splenomegalia anche a seguito di una risposta

immunitaria intensa rispetto a infezioni, infestazioni o plasmopatie e immunopatie. Una risposta del

sistema reticoloistiocitario a seguito della distruzione degli sferociti, nella talassemia, a seguito di

un’emopoiesi extramidollare soprattutto nelle malattie ematologiche mieloproliferative.

Splenomegalie associata a disturbo di circolo

La milza è un organo centrale che va incontro a congestione, sia in casi di congestione sistemica

come un’origine cardiaca o a congestione portale. L’insufficienza cardiaca, lo scompenso del

miocardio, l’insufficienza valvolare tricuspidale portano inevitabilmente a monte a una stasi. Il

primo organo prima del cuore destro è il fegato quindi porta e milza. Quando un cardiopatico o un

valvulopatico sviluppa una splenomegalia che si associa alla febbre, bisogna immediatamente

sospettare l’endocardite, anzi, bisogna considerare quella splenomegalia legata a endocardite fino

a prova contraria. Prima attacchiamo gli antibiotici e poi facciamo la diagnosi. L’endocardite

batterica è così grave che non abbiamo il tempo di fare una serie d’indagini. Queste splenomegalie

cardiache sono di modesta entità, arrivano a 500-600gr.

Un disturbo portale è determinato da ipertensione portale preepatica (trombosi della porta), epatica

(cirrosi) e postepatica (trombosi delle vene sovraepatiche, come nella sindrome di Baud-Chiari). Le

splenomegalie portali e soprattutto cirrotiche sono più grandi e arrivano anche a 2 o 3Kg, con

milze che occupano tutto l’ipocondrio fino addirittura alla regione pelvica. Le emorragie

sottocapsulari sono le responsabili della fibrosi interstiziale, per attivazione della fibrogenesi e


ispessimento della capsula, che si osserva in questi casi. C’è aumento del collagene

perisinusoidale e interstiziale. L’ispessimento della capsula, prima in placche isolate e poi

confluenti, prende il nome di perisplenite: milze a pan di zucchero, caratterizzata da una capsula

anche di alcuni centimetri. Sotto il profilo istologico vediamo una malattia da congestione con

l’interstizio pieno di sangue, l’accumulo di pigmento emosiderinico e microemorragie, fibrosi e

deposizione di sali di calcio (gli accumuli di pigmento emosiderinico assumono un classico color

tabacco e sono chiamati noduli di Gamma-Gandy, tipici della splenomegalia fibrocongestizia). Alla

fine questo “ufo”, non da tutti ammesso, il morbo di Banati, descritto in zone tropicali e in

Giappone, causa ipertensione senza cirrosi con fibropastosi dei tratti portali e ipersplenismo.

Quindi la sindrome bantiana è una condizione d’ipersplenismo primitivo con splenomegalia senza

cirrosi.

Splenomegalia d’accumulo

Si hanno accumuli di materiale nell’interstizio, amiloidosi (sostanza ialina di solito quasi sempre

secondaria), e nel citoplasma, morbo di Gauncher e Niemann-Pick (malattie da accumulo che

difficilmente vediamo in quanto la diagnosi è clinica). Nell’amiloidosi la milza si altera assumendo

aspetto o nodulare o diffuso o miliare.

Milza a prosciutto: deposito di materiale eosinofilo diffuso nella polpa rossa.

Milza sagù (una specie di farina): disposizione follicolare e micronodulare dei depositi, simile alla

tubercolosi miliare o a linfomi follicolari. Si possono osservare pattern micronodulari d’accumulo

nel follicolo di sostanza eosinofila, ialina, simil-fibrosa che si colora con il rosso Congo (tradisce un

accumulo interstiziale d’immunoglobuline a seguito di malattie croniche o comunque infettive, quali

ad esempio la tubercolosi, la lue, la lebbra; o malattie autoimmunitarie, quali: artrite reumatoide,

lupus, malattie neoplastiche: mieloma). Sintomo secondario di altre malattie.

La malattia di Gaucher è caratterizzata da istiociti splenici che acquisiscono un citoplasma molto

ampio, con aspetto a cartina di sigaretta, legato a un deficit genetico del metabolismo: la

glucocerebrosidasi, enzima che partecipa al catabolismo degli sfingolipidi. La carenza porta ad

accumulo di tali molecole nel citoplasma delle cellule principalmente della milza e del fegato.

Questa patologia autosomico recessiva può manifestarsi con quadri clinici infantili molto gravi con

danni neurologici e morte precoce. Ci sono anche forme più blande, nell’adulto, compatibili con la

vita ma che portano ai quadri di splenomegalia.

La malattia di Niemann-Pick porta all’accumulo di fosfolipidi, essendo legata al catabolismo delle

sfingomieline. Si riconosce per la PAS positività, con accumulo di sostanza magenta nelle cellule.

Splenomegalia da malattie infettive


Sia le patologie su base batterica, sia virale, protozoaria, possono portare a un ingrandimento

della milza. Si va dagli ascessi che sono legati a traumi, come una coltellata, che si possono

complicare con infezioni, a endocarditi batteriche, che possono causare emboli settici che arrivano

nella milza e danno ascesso splenico. Le malattie infettive batteriche come tifo, brucellosi possono

causare la splenite acuta, entrambe caratterizzate da una reazione granulomatosa.

Malattie virali come mononucleosi infettiva (malattia linfoproliferativa e autolimitante: proliferazione

d’immunoblasti e cellule del sistema T in risposta a lesioni B. Si ha anche l’infiltrazione della

capsula da parte di queste cellule proliferanti e da parte dei manicotti perivascolari con la

possibilità di microemorragie e di rottura della milza anche per traumi piccoli), morbillo, AIDS.

Malattie protozoarie come malaria che noi per fortuna non vediamo più, leishmaniosi (nelle nostre

aree soprattutto la forma cutanea. Le leishmanie si accumulano all’interno degli istiociti

iperplastici), echinococcosi (le cisti da echinococco sono prevalentemente epatiche ma subito

dopo spleniche. L’uomo è l’ospite intermedio mentre quello finale è il cane).

Malattie granulomatose come tubercolosi, sarcoidosi.

Malattie infiammatorie croniche su base autoimmunitaria: artrite reumatoide, porpora autoimmune

e malattie emolitiche.

Vediamoci alcuni quadri: nodulare (tubercolosi ulcero-caseosa, principalmente a carico dei

polmoni, nodulare e miliare, negli organi solidi). Piccoli noduli più o meno confluenti o grandi noduli

che vanno a tempestare come grani di miglio la superfice di taglio. Si osservano granulomi

confluenti con ampie aree di necrosi: si vede materiale amorfo che per confluenza di granulomi

fatti da cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleari spesso disposte alla periferia a corona

(cellule giganti tipo Langherans). Per la prova del nove cerchiamo, all’interno degli istiociti, i bacilli

acido resistenti. La sarcoidosi ha una micronodularità meno evidente sulla superfice di taglio:

granulomi simil-sarcoidei ma non tanto confluenti, un po’ isolati, incassati, ognuno per conto suo,

manca la necrosi. Poi per il resto sono quasi identici ai granulomi tubercolari. Anche l’iperplasia

follicolare è caratterizzata da un quadro miliare macroscopico. I follicoli sono numerosi, iperplastici,

si vedono anche a occhio nudo. Si osservano nella mononucleosi infettiva e nelle malattie

autoimmunitarie. La capsula splenica è infiltrata e rotta a causa dell’assottigliamento determinato

dall’azione proliferante degli elementi linfoidi che possono infiltrare anche la parete dei vasi

causando microemorragie.

La cisti da echinococco: nella milza troviamo una cisti vuota costituita da una membrana bianca ad

albume d’uovo con tre strati: poligeno, chitinoso e lo strato della reazione fibrostromale. All’interno

ci dovrebbe essere un liquido molto limpido detta acqua di roccia. È frequente soprattutto in

Sardegna perché da noi la pastorizia sta diminuendo, il cane s’infetta mangiando la pecora. Non si

vede quasi più.


Splenomegalia da eccessiva azione cataretica

La sferocitosi ereditaria è una malattia legata a un deficit di pompa delle emazie che non riescono

a pompare fuori l’acqua e il sodio, questo causa l’alterazione della forma a lente biconcava:

diventano delle palline sferiche che si possono schiattare. Queste emazie sono più deboli quindi,

nel passaggio attraverso il circolo splenico, venendo in contatto con il sistema macrofagico, sono

distrutte. La splenectomia ha una funzione terapeutica, al massimo se il ragazzo è un po’ piccolo

gli puoi provocare un iposplenismo. Cerchiamo di procrastinare fino a quando diventa un po’ più

grande per non esporlo a una maggiore frequenza di malattie infettive. L’anemia a cellule falciformi

con emoglobina S fa in modo che le emazie vangano facilmente distrutte perché essendo a falce

sono più deboli. L’aumento dell’emocataresi si associa a una riduzione delle dimensioni della milza

perché queste emazie sono più grandi: s’impilano e, consentitemelo, appilano i vasi e provocando

degli infarti multipli che evolvono verso una fibrosi cicatriziale, fino alla trasformazione della milza

in un organo bitorzoluto e infine a un nodulino (2-3 cm) fibroso senza parenchima

(autosplenectomia). Anche le porpore idiopatiche sono splenomegalie legate a disturbi della

distruzione.

Tumori

Benigni, maligni, cisti. Le cisti sono legate spesso a delle inclusioni embrionali, sono porzioni di

epitelio squamoso che genera cisti epidermoidi, oppure inclusi di mesotelio con contenuto simile al

liquido peritoneale. (Esistono anche le cisti parassitarie). Tra i tumori benigni abbiamo l’amartoma

splenico, è come se fosse una piccola milza intrasplenica, un errore di sviluppo embrionale che

porta alla creazione di uno pseudotumore.

L’emangioma: i seni della milza non sono circondati da un endotelio classico ma da un endotelio

costituito da cellule littoriali che hanno una funzione di tipo istiocitario, da un punto di vista

istochimico si colorano non solo con antigeni endoteliali come fattore VIII, fattore c, CD30, ma

anche con i marker istiocitici come CD68. Grazie a questo possiamo riconoscere un emamgioma

littoriale rispetto a un emangioma normale. Gli emangiomi possono essere singoli, nodulari o

angiomatosi, quando la proliferazione è estesamente diffusa a tutto il parenchima splenico. Si

tratta di una proliferazione di piccoli visi rivestiti da endotelio e contenenti emazie. Nell’emangioma

littoriale le cellule non sono classicamente piatte ma più epidermoidi. La cisti epidermoide ha un

rivestimento biancastro costituito da un rivestimento di tipo pavimentoso stratificato. I più frequenti

tumori benigni sono quelli vascolari essendo la milza piena di vasi. Linfangiomi, a volte cistici, sono

invece una proliferazione di vasi linfatici che non contengono emazie ma linfa, materiale liquido

eosinofilo.

I tumori maligni possono essere primitivi e secondari. Tra i primitivi ricordiamo i linfomi Hodgkin e

non Hodgkin. I linfomi splenici primitivi sono più rari, la milza è sicuramente interessata dal linfoma


però di solito sono dei linfomi sistemici con compromissione dell’organo nell’ambito della

progressione della malattia. La milza viene adoperata più che altro come sistema di stadiazione,

tanto che in passato si faceva la splenectomia per stadiare il linfoma. Quasi tutte le leucemie

comportano splenomegalia, come raramente fanno anche le metastasi di carcinoma. Tra i tumori

primitivi ci sono anche i sarcomi, essendo l’organo di origine mesenchimale. Son tumori rari ma

quelli che più si vedono sono angiosarcomi e poi fibrosarcomi.

Pattern molecolari che possiamo trovare macroscopicamente e microscopicamente: la milza si

altera con quadri miliariformi (piccoli nodulini sulla superfice) o con quadri lobulari o d’infiltrazione

massiva. Da un punto di vista istologico cerchiamo le cellule a occhio di civetta o a specchio. Non

basta la cellula di Reed-Sternberg per fare la diagnosi di linfoma, in quanto possono comparire

anche nella mononucleosi, ma abbiamo bisogno di un pattern di linfociti, granulociti, molti

eosinofili.

Linfoma follicolare: pattern micronodulare con noduli linfatici follicolari proliferanti.

Linfoma non Hodgkin a grandi cellule: pattern nodulare macroscopico. La classificazione

complessa si fa con l’immunogenetica. Le più grosse splenomegalie si hanno nella leucemia

linfatica cronica, arriva fino a 5 o 6 kg, con pattern diffuso che interessa principalmente la polpa

rossa. La proliferazione mieloide mostra all’ingrandimento elementi con vario grado di

maturazione. Le leucemie linfatiche croniche possono dare dei pattern follicolari invece che pattern

diffusi. La milza è anche sede di metastasi di carcinomi, i più frequenti sono quelli di polmone,

stomaco, mammella (spesso associata alla trompocitopenia idiopatica per meccanismi di cross

reaction), poi vengono pancreas, fegato e colon.

Infarti

Danno una manifestazione sia sulla superfice sia al taglio. Aree giallastre al centro con alone

emorragico periferico. Al taglio hanno un caratteristico aspetto a cuneo perché i vasi sono di tipo

terminale quindi ognuno di essi irrora un distretto grosso modo piramidale: base piramidale verso

l’esterno e apice verso il vaso che ha subito il fenomeno. Possono esitare in pseudocisti che quindi

non sono dotate di un rivestimento perché in realtà è un focolaio necrotico emorragico limitato da

una capsula fibrosa.

Quindi la splenomegalia è un sintomo che possiamo ritrovare nelle più svariate condizioni

patologiche e dovremmo quindi aiutarci con mezzi clinici (febbre, palpazione, percussione,

fibrillazioni cardiache, cirro, studio del paziente, ecc.) esami di laboratorio e strumentali per fare

diagnosi differenziale.


RENE: PATOLOGIA GLOMERULARE E TUBULARE

Oggi parleremo delle patologie

glomerulari. Incominciamo a parlare dei

reni, organi di origine endodermale,

pari, situati nella loggia renale, in

posizione retroperitoneale, in condizioni

fisiologiche; tenete presente che i reni

possono essere ectopici, possono

collassarsi, possono cambiare sede, e

a volte possono essere posizionati in

sede completamente differente, come

nei trapiantati. Innanzitutto, dobbiamo

ricordare che il rene ha una capsula, un

ilo in cui entra l'arteria renale e da cui

fuoriescono la vena renale e l'uretere.

È formato da una corticale e una midollare; nella corticale vi sono i glomeruli che sono le strutture

filtranti, nella midollare sono collocate le parti tubulari, parti di riassorbimento. Quindi abbiamo i

calici, e la pelvi renale dove si raccoglie l'urina, che poi defluisce dall'uretere.

È un organo parenchimatoso con una forma propria, rivestito da una capsula. Ogni rene adulto

pesa circa 150 g.

Le sue funzioni sono:

- Formazione dell’urina: ogni giorno i reni convertono 1700 l di sangue in 1.5 l di urina;

- Escrezione di metaboliti sostanze estranee, sostanze tossiche, minerali ed acqua;

- Mantenimento dell’equilibrio acido-base;

- Regolazione della composizione del plasma;

- Regolazione della pressione arteriosa grazie al sistema renina-angiotensina ed alla

produzione di prostaglandine da parte dell’interstizio;

- Regolazione dell’emopoiesi grazie alla produzione di eritropoietina;

- Regolazione dell’attivazione della vitamina D e l’assorbimento di calcio.

In sintesi il rene è uno dei principali regolatori dell’emostasi.

Dal punto di vista delle malattie che lo colpiscono il rene può essere suddiviso in 4 compartimenti:

- Glomeruli;

- Tubuli;

- Interstizio;


Vasi sanguigni

Il rene ha un ricco apporto sanguigno ricevendo il 25% dell’intera gittata cardiaca.

La corticale è molto più vascolarizzata della midollare ricevendo il 90% dell’apporto ematico renale.

L’arteria renale si distacca ad arco a livello dall’aorta ed ha perciò un’elevata pressione al suo

interno, è questo infatti il tratto in cui l’aterosclerosi compare più precocemente ed ha maggiore

gravità.

L’imbocco delle arterie renali può essere luogo di formazione di placche ateromasiche che

provocano stenosi e determinano ipertensione sistemica correggibile tramite intervento chirurgico.

L’arteria renale principale si divide prima in due rami, anteriore e posteriore, i quali a livello dell’ilo

danno origine alle aa. Interlobari. A livello della giunzione corticomidollare ciascuna di esse dà

origine alle arterie arcuate, da cui derivano poi le aa. Interlobulari. Da queste infine si dipartono le

aa. Afferenti che si sfioccano in numerosi capillari che formano il glomerulo renale. Il decorso dei

capillari poi varia considerevolmente: mentre dalle aa. Efferenti dei nefroni corticali origina la trama

vascolare che avvolge i tubuli prossimali, dai nefroni juxtamidollari originano i vasa recta.

I tubuli dei nefroni iuxtamidollari ricevono sangue post-glomerulare cioè che è già stato filtrato dal

glomerulo dovuto alle arteriole efferenti ma anche sangue pre-glomerulare che deriva dai vasa

recta che originano dalle arterie arciformi, i nefroni corticali invece ricevono esclusivamente

sangue post-glomerulare.

Ciò ha come implicazione che se si ha schiacciamento di un glomerulo iuxtacorticale il tubulo va in

contro a ipossia ed ipotrofia, mentre se si ha una lesione del nefrone iuxtamidollare il tubulo risente

di meno delle lesioni ischemiche.

L’arteriola efferente ha un diametro maggiore della afferente in modo che a livello del glomerulo si

abbia un elevato regime pressorio fondamentale per il processo di filtrazione.

Conseguenze del tipo di vascolarizzazione renale

- La midollare è particolarmente vulnerabile all’ischemia in quanto è poco vascolarizzata ed il

sangue che vi circola ha un ematocrito particolarmente basso (poiché il sangue che vi

arriva è postglomerulare cioè già filtrato);

- I vasi renali sono in gran parte di tipo terminale perciò l’occlusione di un ramo determina un

infarto nell’area da esso irrorata;

- Una malattia che riduce l’apporto sanguigno attraverso i capillari glomerulari ha effetto

anche sui tubuli visto che i vasi che irrorano i tubuli derivano direttamente dalle arteriole

efferenti.


Il Nefrone

L'unità funzionale di filtrazione è il nefrone: è un'unità molto complessa. È costituito da tre grosse

parti, una parte vascolare, una epiteliale e una mesenchimale. Questa struttura complessissima ha

la finalità di filtrare il plasma, fare uscire molecole di determinato peso molecolare insieme a liquidi

in grande quantità e cominciare a creare un prodotto base da cui si formerà urina. Perché il filtrato

non è urina? È evidente che durante una giornata attraverso i nefroni filtriamo qualcosa come 170

litri di plasma; ma di questi 170 litri solo 1-1,5 L diverrà urina perché la maggior parte del liquido

verrà riassorbito.

Oggi ci concentreremo soprattutto sulla parte glomerulare che è fatta dall'ultimo sfioccamento delle

arteriole renali, in cui avremo un'arteriola afferente e una efferente che poi si immette nel sistema

della vena renale e viene ricondotto all'esterno nella vena cava inferiore.


Vedete come qui è un po' schematizzato: i rami più grandi delle arteriole partono a livello

sottocorticale, poi partono dei rami perpendicolari al rene stesso che si sfioccano con dei rami

laterali formando delle unità glomerulari, a mo' di grappolo. In questa ulteriore immagine si

comincia a intravedere qualcosa della dimensione dell'arteriola afferente, a forma di fil di ferro,

quasi a spirale, per aumentare in maniera esponenziale la superficie di filtraggio. Qui di nuovo tutto

il sistema vascolare e una prima schematizzazione del sistema tubulare con TCP nella corticale,

ansa di Henle, che va nella midollare e risale, e quindi il TCD che sbocca nei tubuli collettori che si

aprono nella papilla renale. Da un punto di vista istologico, questa immagine non mi dice ancora

granché, ma per cominciare a familiarizzare con la morfologia: questo è un glomerulo in sezione e

questo e il sistema dei tubuli contorti prossimali e distali.

Qualcosa che dobbiamo incominciare a riconoscere nei glomeruli è soprattutto una capsula che è

costituita da una parte epiteliale parietale (perché fino ad ora abbiamo parlato solo della parte

vascolare). La parte mesenchimale, che è l'impalcatura, è anche detta mesangio. La parte

epiteliale è costituita da un foglietto parietale, che è la capsula di Bowman, e uno viscerale che è

costituito da un particolare epitelio: i podociti.


In questa immagine basta solo cominciare a familiarizzare con i tubuli in sezione; vedete i globuli

rossi che passano uno ad uno in un sistema di capillari molto sottile; e poi vedete dei nuclei un po'

più grossi, che molto probabilmente corrispondono a cellule di tipo mesenchimale, mesangiale.

Questa fotografia è una microscopia elettronica a scansione che vi fa rendere conto di quanto sia

articolato il complesso di arteriola afferente ed efferente e di come sia posizionata la matassa

glomerulare. Qui cominciamo a vedere una sezione schematica del glomerulo: innanzitutto vedete

l'arteriola afferente e l'arteriola efferente e, in sezione, tutto il lume dei capillari di cui parleremo

successivamente; ma qui è anche idealizzata la parte epiteliale, con la capsula di Bowman del

foglietto parietale e i podociti; nell'interstizio sono presenti le cellule mesenchimali (mesangiali).

Le parti vascolare ed epiteliale sono così strettamente connesse da permettere un filtraggio

perfetto. Da un punto di vista cellulare, è evidente che i citotipi che compongono queste tre

componenti sono di natura diversa: c'è una componente epiteliale (ripeto data dalla capsula e dai

podociti), una componente endoteliale, costituita dalle cellule dell'endotelio - e aggiungiamo a

questo punto un aggettivo che è importante memorizzare: si tratta di un endotelio fenestrato - e poi

il mesangio che è la parte mesenchimale, cellule strutturali che sono presenti nell'interstizio e

quindi costituiscono l'impalcatura su cui si poggia questa doppia costruzione.

Cominciamo a introdurre un altro concetto. Un altro degli attori è la matrice extracellulare (perché

ovviamente nel glomerulo abbiamo anche matrice). La matrice è fatta da una membrana basale e


da una vera e propria matrice connettivale fatta da collagene, che è secreta dal mesangio e fa

parte dell'impalcatura.

Le funzione delle cellule sono diverse. Le cellule epiteliali hanno funzioni, non soltanto di filtraggio,

ma anche di sintesi e degradazione della membrana basale stessa, e inoltre rappresentano una

barriera al passaggio delle molecole più grandi. Questa è una diapositiva un po' datata in realtà,

perché non è completamente vero, nel senso

che la barriera al passaggio delle molecole non

è costituita soltanto dalla membrana basale,

ma anche da una serie di strutture proteiche

che sono immediatamente all'esterno della

membrana basale stessa, di cui parleremo

successivamente. Invece le cellule mesangiali,

che sono le cellule mesenchimali presenti

nell'interstizio, hanno funzione sia di

formazione della matrice, ma anche funzioni di

tipo macrofagico, questo perché evidentemente

sono cellule di istogenesi mesenchimale quindi

pluripotenti con differenziazione anche di tipo

fagocitico-mesenchimale.

In questa diapositiva, qui in giallo vedete il nucleo della cellula mesenchimale, dell'impalcatura, che

tiene in piedi tutta la faccenda; qui il nucleo della cellula endoteliale. Praticamente il capillare

glomerulare è costituito da un'unica cellula endoteliale, vedete qui c'è il suo nucleo e questa è la

parete della cellula che è di tipo fenestrato. È fenestrata perché deve consentire il passaggio di

molecole solubili, soprattutto di tipo cationico e che devono essere sufficientemente grandi da non

essere metabolizzate e sufficientemente piccole invece da impedire l'escrezione da parte del rene

delle sostanze che ci conviene tenere, in particolare l'albumina. Immediatamente al di sotto c'è la

membrana basale che è costituita da tre strati che esamineremo successivamente; e quindi vedete

immediatamente all'esterno la parte viscerale costituita dal podocita. Il podocita, che è una cellula

epiteliale, con proprietà anche secretorie - ha infatti reticolo endoplasmatico e vacuoli di

secrezione - è costituito in periferia da propaggini come dei pilastrini, che creano degli spazi virtuali

tra la membrana basale e il citoplasma della cellula stessa. In questo spazio si raccoglie il filtrato

plasmatico, che viene poi raccolto dal sistema tubulare.

Qui sono ancora fotografie di microscopia elettronica a scansione dove si vede il doppio versante:

il versante vascolare dove la parete vascolare della cellula epiteliale sembra una retina, e poi il

podocita le cui piccole propaggini poggiano sulla membrana basale e creano gli spazi attraverso

cui filtra il plasma.


Ancora delle immagini per capire come

funziona il sistema di filtraggio: qui in

sezione vediamo l'endotelio fenestrato,

la membrana basale e i "foot process",

cioè i piedi letteralmente dei podociti

che sono disposti in maniera verticale

sulla membrana basale e che lasciano

degli spazi attraverso cui passa il

filtrato.

La membrana basale è costituita da

tre strati: una lamina interna, una

lamina densa e una lamina rara

esterna. Questi 3 strati hanno anch'essi capacità di filtraggio, ma soprattutto legata a meccanismi

di tipo acido-base, perché utilizzano sistemi di tipo elettronico: in sostanza proteine cationiche

riescono a passare più facilmente delle anioniche. E infine il filtraggio all'altezza dell'interfaccia tra i

podociti: sono presenti delle proteine combinate che sono la nefrina e la podocina, che sono

un'ulteriore rete che tiene a distanza, ben fissati i podociti e funziona da sistema di filtraggio delle

sostanze. (Si insiste molto su questa parte perché se si comprende bene sarà più facile capire i

meccanismi delle singole malattie).

Membrana di filtrazione glomerulare

Rappresenta la barriera di filtrazione selettiva del glomerulo, è costituita da diversi strati:

- Endotelio fenestrato dei capillari glomerulari (fenestrature di 70-100 nm); la superficie è

coperta da cariche negative per la presenza della podocalicina che è una sialoproteina

polianionica;

- Membrana basale glomerulare (MBG) spessa circa 320 nm costituita principalmente da

collageno di tipo IV, laminina, proteoglicani polianionici, fibronectina e diverse altre

glicoproteine. Presenta uno strato centrale elettrondenso e due periferici elettronlucenti,

chiamati lamina rara interna ed esterna;

- Podociti (cellule epiteliali viscerali) che possiedono processi digitiformi detti pedicelli

interdigitati che delimitano spazi di 20-30 nm (fessure di filtrazione) chiusi da un sottile

diaframma. Sulla superficie dei podociti sono presenti cariche negative che sono

rappresentate dalla podocalicina, i podociti inoltre possiedono capacità contrattile e sono

dotati di attività endocitosica nei confronti delle proteine (infatti nelle sindromi nefrosiche

aumenta notevolmente il contenuto proteico del citoplasma);

- Cellule mesangiali di supporto che si trovano all’interno della matrice mesangiale costituita

da materiale simile a quello della membrana basale, queste cellule hanno capacità


contrattili, fagocitiche e sono capaci di proliferare, produrre matrice e collageno e di

secernere diversi mediatori biologicamente attivi. La contrazione del mesangio produce una

diminuzione del VFG.

La barriera di filtrazione glomerulare funziona da filtro nei confronti delle diverse molecole

proteiche in base alla loro dimensione ed alle loro cariche elettriche.

Il passaggio è favorito per le molecole di piccole dimensioni e di carica elettrica positiva a causa

delle numerose molecole anioniche presenti nella MBG come i proteoglicani e le sialoglicoproteine

(podocalicina).

La selettività carica-di