L'impatto dell'ingegneria dei tessuti sulla pratica clinica ortodontica

evisione della letteratura literature review
Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007
L’impatto dell’ingegneria dei tessuti sulla pratica clinica
ortodontica
Tissue engineering impact on orthodontic clinical practice
Vincenzo D’Anto, Roberto Uomo, Ilaria Polito, Alberto Laino, Gianrico Spagnuolo, Rosa Valletta
Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche e Maxillo-Facciali
Cattedra di Ortognatodonzia, Direttore: Prof. R. Martina
PAROLE CHIAVE
Cellule staminali, ingegneria tissutale, rigenerazione craniofacciale, odontoiatria.
KEY WORDS
Stem cells, tissue engineering, craniofacial regeneration, dentistry.
SUMMARY
Tissue engineering is the general term used for a number of ways in which it is possible to restore, maintain, or
improve tissue function or a whole organ. It is possible to use cells alone, but for dental and craniofacial
reconstruction, cells combined with appropriate scaffolds and carriers are more commonly used. Stem cells are
the new hope for modern research. They are present in many human tissues and serve as a readily available
source of undifferentiated cells capable of forming specific tissues. Stem cells research represents a promising
field for treatment applications in a wide range of clinical conditions. In particular, tissue engineering may provide a
better means of treatment in orofacial defects or dysfunctions, which have such a great influence on the patient's
life. This article reviews the most important aspects of recent research data on stem cells and their applications in
craniofacial tissue engineering to offer a description of the potential implications in orthodontic clinical practice.
Introduzione
L’ingegneria dei tessuti è un campo interdisciplinare che
applica i principi delle scienze della vita e dell'ingegneria
allo sviluppo di sostituti biologici che ripristinino, mantengano
o migliorino la funzione di un tessuto o un intero
organo (1). La rigenerazione di tessuti o interi organi,
oggi strettamente connessa alle cellule staminali, è sicuramente
un traguardo molto ambito dalla ricerca moderna,
ma non rappresenta un'idea nuova. Il mito di Prometeo,
infatti, è il primo e più antico esempio di rigenerazione
tissutale (2): incatenato al monte Caucaso, tutti i
giorni un'aquila gli divorava il fegato che ogni volta si
rigenerava completamente. Emblematicamente, nella
figura del Titano, punito per aver dato il fuoco agli uomi-
243
ni segnando l'avvento della civiltà, si compendia l'inizio
e il traguardo del progresso umano. Non deve, pertanto,
sorprendere l'interesse nei confronti delle nuove possibilità
di cura che la ricerca sulle cellule staminali prospetta.
Anche in ambito odontoiatrico c'è grande speranza e attesa
sui risvolti clinici del loro impiego nel trattamento dei
difetti e delle disfunzioni del distretto cranio facciale;
d'altra parte, nonostante i grossi progressi fatti negli ultimi
anni, l'applicazione nella pratica clinica routinaria non
è dietro l'angolo.
Lo scopo di questa revisione è introdurre i concetti connessi
con l'utilizzo delle cellule staminali nella medicina
rigenerativa (Tab. 1), riassumere lo stato dell'arte delle
possibili applicazione in campo craniofacciale e prospettare
l'impatto che la ricerca sulle cellule staminali potreb-

Termine Definizione
be avere sull'odontoiatria e in particolare sull'ortodonzia.
L’obiettivo principale è permettere agli ortodontisti di
familiarizzare con un argomento che può sembrare ostico
e distante dalla pratica clinica, consentendo di rispondere
alle sempre più numerose richieste di informazioni da
parte dei pazienti.
Le cellule staminali: definizione
e caratteristiche generali
Le cellule staminali sono altamente indifferenziate e
capaci di dividersi in maniera asimmetrica dando luogo
ad una cellula identica alla cellula madre e ad un precursore
che va incontro a differenziazione. Pertanto, sono
due le caratteristiche fondamentali che le contraddistinguono:
la capacità di automantenersi e autorinnovarsi e la
capacità di dare origine a uno o più fenotipi cellulari differenti
(3). Esistono diversi tipi di cellule staminali:
embrionali, fetali, adulte. Comunemente si è portati a
credere che una cellula staminale sia tale in quanto in
grado di differenziarsi in un qualunque fenotipo cellula-
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Blastocisti Stadio di sviluppo dell’embrione prima dell’impianto sulla parete uterina. Esso risulta costituito
da uno strato esterno di cellule trofectodermiche, che permettono l’impianto dell’embrione e che
circondano la massa di cellule interne
Cellula progenitrice Termine che include sia le cellule staminali sia le cellule temporaneamente proliferanti o che
sono sulla strada della differenziazione
Cellula staminale Termine che identifica una cellula che è capace di autorinnovarsi e differenziarsi in uno o più
fenotipi cellulari
Embrione Eucariote diploide multicellulare nei primi stadi di sviluppo, dalla prima divisione cellulare
all’ottava settimana di vita intrauterina
Epigenetico Cambiamenti reversibili della funzione genica senza cambiamenti nella sequenza di DNA.
Solitamente implica modificazioni chimiche del DNA o il legame di specifiche proteine alle
sequenze di DNA
Feto Prodotto del concepimento così definito a partire dalla nona settimana di sviluppo intrauterino.
Plasticità Capacità di generare cellule di differenti tessuti e, talvolta, anche di differenti foglietti
embrionali. La plasticità delle cellule staminali embrionali è maggiore di quella delle cellule
staminali adulte; tuttavia, recenti scoperte indicano che le cellule staminali postnatali hanno una
plasticità maggiore di quanto precedentemente si considerava
Trofectoderma Strato cellulare esterno della blastocisti, da cui avranno origine i tessuti deputati al nutrimento
del feto, come la placenta
Tab. 1. Glossario.
244
re. In realtà ciò non è corretto, in quanto non tutte le cellule
staminali possiedono la stessa plasticità (Tab. 2).
Da oltre un secolo, è stato dimostrato che le cellule dei
primissimi stadi dello sviluppo embrionale sono totipotenti,
avendo la capacità di dare origine ad un intero organismo.
Anche le cellule staminali embrionali (ESC),
derivate dalla massa interna della blastocisti, Sono in grado
di dare origine a tutti i tessuti (6), ma non alle cellule
trofoectodermiche; pertanto sono definite cellule pluripotenti.
Queste cellule, in virtù del loro potenziale differenziativo,
potrebbero costituire una risorsa fondamentale
per l’ingegneria dei tessuti. Le cellule staminali
embrionali, esposte agli opportuni fattori di crescita e
morfogeni, potrebbero essere utilizzate per formare organi
da trapiantare, oppure potrebbero essere impiantate
direttamente nelle sedi del danno. Ovviamente l'utilizzo
delle cellule embrionali per la ricerca e per finalità terapeutiche
pone dei seri problemi etici. Inoltre, è stato evidenziato
che colture di cellule embrionali possono includere
cellule tumorali, che possono poi proliferare in
maniera indesiderata (7). Un’ulteriore difficoltà nell’utilizzare
quest’approccio è determinato dalla possibilità di

igetto per motivi immunologici, problema potrebbe
essere risolto grazie alla tecnica nota come “clonazione
terapeutica” (Fig. 1): il nucleo di una cellula somatica
può essere trasferito ad un ovocita denucleato (similmente
a come è stata clonata la pecora Dolly), per poi essere
coltivati in vitro fino allo stadio di blastocisti, da cui possono
essere derivate cellule staminali embrionali con lo
stesso corredo genico del paziente da cui è stata prelevata
la cellula somatica. Naturalmente anche questo
approccio non è scevro da implicazioni etiche, determinate
dall’utilizzo degli ovociti donati.
I problemi legati all’utilizzo delle cellule staminali
embrionali hanno stimolato la ricerca sulle cellule staminali
adulte che, nonostante la minore plasticità, indotte a
differenziare, possono generare anche fenotipi cellulari
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diversi da quelli del tessuto di origine (4,5).
Le prime cellule staminali adulte sono state isolate dal
midollo osseo negli anni 60; erano le cellule staminali
emopoietiche (HSCs), che storicamente sono state quelle
maggiormente studiate (8), e quelle stromali (BMSCs)
(9). Da allora, cellule staminali adulte sono state isolate
da numerosi altri tessuti oltre al midollo osseo: sistema
nervoso (10-11), epidermide (12), tessuto muscolare
(13), tessuto adiposo (14), tendini (15), cartilagine articolare(16),
milza e timo (17), pancreas (18).
In particolare è stata dimostrata la presenza di cellule staminali
anche nel tessuto pulpare del dente permanente
(DPSCS) (19), deciduo (SHEDS) (20), nel legamento
parodontale (PDLSCS) (21) e nel follicolo dentario (22)
(Tab. 3).
Cellule staminali Descrizione Derivazione
Totipotenti Cellule staminali che possono dar luogo a tutti i fenotipi cellulari
dell'embrione e dell'individuo adulto, comprese le cellule trofoectodermiche.
Un uovo fecondato rappresenta la cellula staminale fondamentale in quanto
è totipotente e può svilupparsi in un organismo completo
Morula/Blastula
Pluripotenti Cellule staminali che possono dar luogo a tutte le cellule e i tessuti Blastocisti (ESC),
embrionali e dell'adulto, tranne le cellule trofoectodermiche carcinomi embrionali
(ECC), gonadi
embrionali (EGC)
Multipotenti Cellule staminali derivate dai tre fogli embrionali (multipotenti fetali) o Feto, cordone
presenti nei tessuti adulti. In virtù della loro plasticità, possono dare origine ombelicale
solo ad alcuni tipi cellulari dell'adulto tessuti dell’adulto
Unipotenti Cellule staminali che, differenziate, possono dar luogo ad un solo fenotipo
cellulare
Spermatogonio
Tab. 2. Classificazione delle cellule staminali in base al potenziale differenziativo.
Tipologia cellulare Denominazione Tessuto di origine Referenza
Cellule staminali
della polpa dentaria
DPSC (dental pulp stem cells) Polpa dentaria Gronthos et al., 2000
Cellule staminali da SHED (stem cells from human Polpa dei denti decidui Miura et al., 2003
denti decidui esfoliati exfoliates deciduous teeth)
Cellule staminali del PDLSC (periodontal ligament Legamento parodontale Seo et al., 2004
legamento parodontale stem cells)
Cellule staminali del
follicolo dentario
Dental follicle stem cells Follicolo dentario Morsczeck et al., 2005
Tab. 3. Cellule staminali adulte presenti nei tessuti dentari.

Fig. 1. Clonazione terapeutica. Il nucleo viene rimosso da
uno ovocita, che viene fuso con una cellula del paziente.
L’embrione viene cresciuto fino allo stadio di blastocisti,
quando, dalla massa interna, possono essere raccolte cellule
staminali pluripotenti. Le cellule staminali embrionali, attraverso
una serie di stadi differenziativi, possono poi dare origine
a tutti i tipi cellulari di un individuo adulto.
■ Strategie per l'utilizzo delle cellule staminali
nell'ingegneria dei tessuti dentari
Studi recenti indicano che le cellule staminali postnatali
sono più plastiche di quanto ritenuto in precedenza; dal
Fig. 2. Campi di applicazione
dell’ingegneria dei tessuti in ambito
craniofacciale.
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momento che le implicazioni etiche che le riguardavano
hanno limitato la ricerca sulle cellule staminali pluripotenti
(23), le cellule staminali mesenchimali adulte postnatali
sono diventate un ambito di ricerca notevolmente
produttivo. Le cellule staminali del tessuto pulpare e del
legamento parodontale sono, insieme alle cellule staminali
del midollo osseo, le risorse più promettenti per l'ingegneria
dei tessuti craniofacciali.
L’impatto che l'utilizzo delle cellule staminali potrebbe
avere nella pratica clinica riguarda virtualmente tutti gli
ambiti dell'odontoiatria. Sono stati tentati approcci sia
alla ingegneria dei tessuti duri che della polpa e
dell’intero dente (Fig. 2).
L'attuazione di questo progetto richiede però l'integrazione
di tre elementi chiave (Fig. 3) rappresentati rispettivamente
dalle cellule staminali, dagli scaffolds e dai
segnali morfogenetici induttivi.
Gli scaffold rappresentano dei substrati biocompatibili
che consentono la proliferazione e il differenziamento
delle cellule staminali (24). Lo scaffold, oltre a incoraggiare
processi biologici quali la produzione di matrice
extra-cellulare e la vascolarizzazione, ha anche un'importante
funzione strutturale governata da una biomeccanica
programmata. Uno scaffold progettato per la rigenerazione
di un tessuto duro, infatti, deve inizialmente
sostenere i cimenti meccanici che si trasmettono attraverso
i tessuti con cui confina. Questa funzione biomec-
Fig. 3. L’ingegneria dei tessuti craniofacciali può utilizzare
anche le cellule staminali con appropriati scaffold e molecole
morfogenetiche.

canica deve essere gradualmente trasferita nel tempo al
tessuto in via di rigenerazione.
Le proprietà dello scaffold dipendono primariamente
dalla natura del biomateriale e dal processo di fabbricazione
(25-27). La natura del biomateriale è stata oggetto
di studi numerosi. Sono stati proposti differenti materiali
come metalli, ceramiche, vetro, polimeri sintetizzati chimicamente,
polimeri naturali e combinazioni di questi
materiali a formare compositi (24, 28, 29). Sfortunatamente,
al momento non è disponibile alcuno scaffold che
soddisfi tutti i requisiti per la rigenerazione di osso e dentina.
In particolare, gli scaffold dovrebbero essere ottimizzati
per una migliore integrazione con il tessuto ospite
nel periodo iniziale post-operatorio e per una completa
sostituzione con tessuto in formazione a lungo termine.
L’individuazione di substrati ideali su cui le cellule staminali
possano proliferare, differenziarsi e “costruire” i
tessuti è una delle maggiori sfide dell'ingegneria tissutale
in ambito craniofacciale. D’altra parte, è di fondamentale
importanza anche la comprensione dei meccanismi che
inducono la differenziazione nella direzione voluta. I
segnali coinvolti nel controllo dello sviluppo dentario e
osseo appartengono principalmente alle famiglie Transforming
Transforming Growth Factor-beta (TGF-β),
Fibroblast Growth Factor (FGF), Hedgehog, e Wingless
(Wnt) (30). Queste proteine, sono piccole molecole,
chiamate fattori di crescita o morfogeni, che vengono
secrete andando a legarsi a recettori presenti sulla membrana
cellulare. Essi rappresentano il mezzo con cui le
cellule si scambiano le informazioni che guidano la
morfogenesi e la formazione dei tessuti e degli organi.
Tra questi, le Bone Morphogenetic Protein (BMP) rappresentano
un’opportunità promettente per l’utilizzo in
ortopedia, parodontologia ed endodonzia, dal momento
che sono in grado di indurre la differenziazione in osteoblasti
e condrociti, ma anche in odontoblasti e cementoblasti
(31).
■ Rigenerazione ossea e del disco articolare
Per lungo tempo l'unico valido rimedio per i difetti ossei
è stato rappresentato dall'applicazione di innesti e matrici
osteoconduttive. Ancora oggi, questi sono validi presidi
riabilitativi, ma l'introduzione delle cellule staminali
nella ricostruzione dei tessuti promette di mutare profondamente
il potenziale riabilitativo di tali lesioni.
Il distretto cranio-faciale, infatti, è interessato da diverse
patologie che comportano alterazioni delle strutture
ossee e cartilaginee. In molti casi il difetto è secondario a
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patologie genetiche, basti pensare che circa 700 tra le sindromi
genetiche conosciute interessa il distretto craniofaciale
(32). Tra queste sicuramente la Sindrome di Apert
e di Crouzon hanno un forte impatto sulla qualità di vita
dei pazienti. Inoltre, patologie congenite, legate ad alterazioni
di sviluppo delle strutture derivate dal I e II arco
branchiale, comportano frequentemente schisi delle labbra
e/o del palato (nonché iposviluppo mandibolare)
come nel caso della Sindromi di Pierre Robin e di Treacher
Collins. Altri difetti del tessuto osseo possono essere
secondari a traumi o all'asportazione di tumori, comportando
in alcuni casi serie menomazioni per i pazienti.
Alcuni studi su modelli animali hanno dimostrato l'effettivo
potenziale rigenerativo delle cellule staminali (33-
35). Per quanto concerne il distretto cranio-faciale sono
stati rigenerati difetti ossei di calvaria e mandibola utilizzando
cellule staminali di midollo osseo (BMSCs) combinate
con particelle di idrosssiapatite/fosfato tricalcico
(HA/TCP) (36). È stata inoltre dimostrata la rigenerazione
delle suture craniche utilizzando cellule staminali
autologhe di midollo e fattori di crescita ormonali, come
il TGF-β, incapsulati in microsfere di PLGA (acido-polilattico-co-glicolico)
inseriti in un carrier preformato di
spugna di collagene (37).
Nell’ultimo decennio, la medicina rigenerativa ha riportato
notevoli progressi anche nel campo dell’ingegneria
tissutale dell’ATM. Alhadlaq e Mao (38-39) hanno
descritto l’ingegneria tissutale di un condilo mandibolare
a partire da MSCs adulte isolate dal midollo osseo della
tibia e del femore. Le cellule, dopo essere state esposte ai
fattori di differenziazione condrogenica e osteogenica,
sono state inserite in uno scaffold di idrogel PEGDA
(Polietilenglicolediacetato) che riproduceva un condilo
mandibolare umano. Dopo quattro settimane di impianto
in vivo, si è ottenuto una struttura che riportava fedelmente
la forma e le dimensioni di un condilo umano.
All’osservazione dei preparati istologici, la struttura
microscopica del condilo mostrava noduli di calcificazione
nella componente ossea ed una matrice pericellulare
cartilaginea ricca di condroitin- e cheratin-solfato, due
glicosamminoglicani (GAG) tipici del tessuto cartilagineo.
Successive ricerche degli stessi autori hanno permesso di
ottenere una maturazione tissutale maggiore, che veniva
evidenziata dalla presenza di una reciproca infiltrazione
dei componenti osseo e cartilagineo, così come presente
nell’anatomia umana normale (40).
Ricerche in fieri, mirano a valutare l’integrazione funzio-

nale in vivo della struttura neoformata. Esperimenti preliminari
su minipig, cui è stato impiantato un condilo
ottenuto secondo la metodica sopra riportata, presentano
dei dati preliminari incoraggianti, mostrando una masticazione
regolare dopo 1 e 3 mesi dall’impianto (41).
L’ingegneria tissutale del disco articolare, invece, pur
avendo potenzialità terapeutiche ancora maggiori in
quanto il disco non presenta alcuna capacità autorigenerativa,
sembra essere ancora ad uno stadio precoce.
Recenti revisioni sottolineano la necessità di nuovi studi
che caratterizzino la complessa struttura del disco articolare
(42-43). Questa struttura fibrocartilaginea presenta
notevoli differenze rispetto alla cartilagine ialina nella
composizione (GAG, collagene), nella struttura e nella
componente cellulare (fibrociti, fibrocondrociti) (42).
Recentissimi studi hanno riportato la fabbricazione in
vitro di un disco articolare temporomandibolare basando
l’approccio ingegneristico sull’utilizzo di fattori di crescita
e scaffold (44-46).
Conclusioni
La convergenza delle conoscenze ottenute nel campo
della genetica, della biologia molecolare e cellulare, e
delle scienze dei biomateriali nell'ambito dell'ingegneria
tissutale sta stimolando lo sviluppo di nuovi regimi di
trattamento che compongono il territorio dell'odontoiatria
rigenerativa (47).
La prospettiva di utilizzare le cellule staminali e l'ingegneria
tissuale per sostituire e/o riparare i tessuti dentali
e craniofacciali è una realtà in divenire. La sostituzione
del tessuto dentinale, smalteo e/o pulpare tramite tecnologie
di ingegneria tissutale con nuovo tessuto neoformato,
risulterebbe essere una svolta epocale nell'ambito dell'odontoiatria
conservativa e dell’endodonzia. Così come
la sostituzione di denti mancanti rivoluzionerebbe la pratica
implanto-protesica.
Dal punto di vista parodontale, le terapie più moderne,
che utilizzano un approccio biomimetico (amelogenine)
sembrano superare le limitazioni dei materiali alloplastici,
pur tuttavia possedendone di proprie relative all'incerta
predicibilità del successo terapeutico (48). L' utilizzo
di cellule staminali e scaffold all'interno dei difetti parodontali
potrebbe garantire la neogenesi dell'apparato di
sostegno del dente.
La chirurgia rigenerativa dell'osso, che utilizza innesti
autologhi, risulta attualmente la tecnica che più si avvici-
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na all'utilizzo combinato di conoscenze biologico-ingegneristiche.
Essa, tuttavia, presentando l'insormontabile
limite della morbilità di un sito donatore (41). Le attuali
terapie basate su materiali alloplastici, pur riportando
notevoli successi, presentano importanti limiti nelle
potenziali reazioni avverse, nella validità a lungo termine
ed, inoltre, nell'incapacità da parte dei materiali di
subire dei rimodellamenti in concomitanza con quelli dei
tessuti e degli organi biologici (41). La possibilità di
sostituire o rigenerare un tessuto craniofacciale danneggiato
per traumi, patologie, cancro, o anomalie facciali
(emisomia facciale, schisi) tramite l'ingegneria tissutale
offrirebbe un prezioso mezzo terapeutico alla terapia delle
anomalie craniofacciali.
In ambito ortodontico-gnatologico, i promettenti risultati,
ottenuti nella rigenerazione dei componenti dell'ATM,
potrebbero essere di grosso impatto clinico, se si considera
anche tutti i fallimenti in cui sono esitati i tentativi
di utilizzare dischi sintetici (43).
La creazione in laboratorio di strutture complesse come
quelle delle suture, inoltre, sarà un valido aiuto non solo
nel garantire il ripristino di un normale sviluppo in particolari
condizioni patologiche (craniostenosi), ma, non si
può escludere del tutto, che in futuro possa essere utilizzata
anche allo scopo di ripristinare un potenziale di crescita
perduto ai fini del trattamento ortodontico.
Nonostante la ricerca proceda ad un ritmo sostenuto,
l'impiego routinario di queste tecnologie nella pratica clinica
sembra dover attendere; tuttavia, l'ingegneria tissutale
è un'opportunità che l'odontoiatria non può permettersi
di perdere (41).
Riassunto
Ingegneria dei tessuti è una dizione generica che include
una serie di strategie grazie alle quali è possibile ripristinare,
mantenere o migliorare la funzione di un tessuto o
di un intero organo. È possibile utilizzare solo cellule
(come nel caso del trapianto del midollo osseo), ma, per
la rigenerazione dentale e maxillofacciale, l’approccio
preferito è l’utilizzo di cellule staminali in combinazione
con appropriati scaffolds e carriers. Le cellule staminali
sono la nuova speranza della ricerca moderna. Esse sono
presenti in numerosi tessuti umani e rappresentano una
riserva di cellule indifferenziate capaci di formare specifici
tessuti. La ricerca sulle cellule staminali sembra
essere promettente per la cura di un ampio range di con-

dizioni cliniche. In particolare, l’ingegneria tissutale
potrebbe fornire migliori modalità di trattamento dei
difetti o delle disfunzioni orofacciali, che hanno una così
notevole influenza sulla vita dell’individuo. Questo articolo
analizza i risultati delle più recenti ricerche sulle cellule
staminali e sulle loro applicazioni nell’ingegneria dei
tessuti craniofacciali per offrire una descrizione delle
potenziali implicazioni nella pratica clinica ortodontica.
Bibliografia
1. Langer R, Vacanti JP. Tissue engineering. Science 1993;260:920-6.
2. Rosenthal N. Prometheus’s vulture and stem-cell promise. N Engl
J Med 2003;349:267-74.
3. Weissman IL. Translating stem and progenitor cell biology to the
clinic: barriers and opportunities. Science. 2000;287(5457):1442-6.
4. Lakshmipathy U, Verfaillie C. Stem cell plasticity. Blood Rev
2005;19:29-38.
5. Herzog EL, Chai L, Krause DS. Plasticity of marrow derived stem
cells. Blood 2003;102:3483–3893.
6. Donovan PJ, Gearhart J. The end of the beginning for pluripotent
stem cells. Nature. 2001;414(6859):92-7.
7. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer,
and cancer stem cells. Nature 2001;414:105-11.
8. Van Os R, Kamminga LM, De Haan G. Stem cell assays:
something old, something new, something borrowed. Stem Cells
2004;22:1181-90.
9. Jones EA, Kinsey SE, English A, Jones RA, Markham AF, Jack A,
et al. Isolation and characterization of bone marrow multipotential
mesenchymal progenitor cells. Arthritis Rheum 2002;46:3349-60.
10. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science
2000;287:1433–1438.
11. Galli R, Gritti A, Bonfanti L, Vescovi AL. Neural stem cells: an
overview. Circ Res 2003;92:598–608.
12. Young HE, Steele TA, Bray RA, Hudson J, Floyd JA, Hawkins K,
et al. Human reserve pluripotent mesenchymal stem cells are present
in the connective tissues of skeletal muscle and dermis derived from
fetal, adult, and geriatric donors. Anat Rec 2001;264:51-6.
13. Asakura A. Stem cells in adult skeletal muscle. Trends Cardiovasc
Med 2003;13:123–128.
14. Dicker A, Le Blanc K, Astrom G, van Harmelen V, Gotherstrom
C, Blomqyist L, et al. Functional studies of mesenchimal stem cells
derived from adult human adipose tissue. Exp Cell Res
2005;308:283-90.
15. Salingcarnboriboon R, Yoshitake H, Tsuji K, Obinata M, Amagasa
T, Nifuji A, et al. Establishment of tendon-derived cell lines
exhibiting pluripotent mesenchymal stem cell-like property. Exp
revisione della letteratura
Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007
249
Cell Res 2003;15:289-300.
16. Alsalameh S, Amin R, Gemba T, Lotz M. Identification of mesenchymal
progenitor cells in normal and osteoarthritic human articular
cartilage. Arthritis Rheum 2004;50:1522-32.
17. Friedenstein AJ, Gorskaja JF, Kulagina NN. Fibroblast precursors
in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol
1976;4:267-74.
18. Hu Y, Liao L, Wang Q, et al. Isolation and identification of mesenchymal
stem cells from human fetal pancreas. J Lab Clin Med
2003;141:342-9.
19. Gronthos S, Mankani M, Brahim J, Robey PG, Shi S. Postnatal
human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc
Natl Acad Sci USA 2000;97:13625-30.
20. Miura M, Gronthos S, Zao M, Lu B, Fisher LW, Robey PG, et al.
SHED: stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Proc
Natl Acad Sci USA 2003;100:5807-12.
21. Seo BM, Miura M, Gronthos S, Bartold PM, Batouli S, Brahim J,
et al. Investigation of multipotent postnatal stem cells from human
periodontal ligament. Lancet 2004;364:149-55.
22. Morsczeck C, Gotz W, Schierholz J, Zeilhofer F, Kuhn U, Mohl C,
Sippel C, Hoffmann KH. Isolation of precursor cells (PCs) from
human dental follicle of wisdom teeth. Matrix Biol 2005;24:155-
65.
23. Gilbert DM. The future of human embryonic stem cell research:
addressing ethical conflict with responsible scientific research.
Med Sci Monit. 2004;10:RA99-103.
24. Yarlagadda PK, Chandrasekharan M, Shyan JY. Recent advances
and current developments in tissue scaffolding. Biomed Mater
Eng. 2005;15:159-77.
25. Mikos AG, Bao Y, Cima LG, Ingber DE, Vacanti JP, Langer R.
Preparation of poly(glycolic acid) bonded fiber structures for cell
attachment and transplantation. J Biomed Mater Res
1993;27:183–9.
26. Mooney DJ, Baldwin DF, Suh NP, Vacanti JP, Langer R. Novel
approach to fabricate porous sponges of poly(D,L-lactic-co-glycolic
acid) without the use of organic solvents. Biomaterials
1996;17:1417–22.
27. Nam YS, Yoon JJ, Park TG. A novel fabrication method of macroporous
biodegradable polymer scaffolds using gas foaming salt as
a porogen additive. J Biomed Mater Res (Appl Biomater)
2000;53:1–7.
28. Rezwan K, Chen QZ, Blaker JJ, Boccaccini AR. Biodegradable and
bioactive porous polymer/inorganic composite scaffolds for bone
tissue engineering. Biomaterials. 2006;27:3413-31.
29. El-Ghannam A. Bone reconstruction: from bioceramics to tissue
engineering. Expert Rev Med Devices. 2005;2:87-101.
30. Thesleff I. Developmental biology and building a tooth. Quintessence
Int. 2003;34:613-20.
31. Nakashima M, Reddi AH. The application of bone morphogenetic
proteins to dental tissue engineering. Nature Biotechnology.
2003;21:1025-32.

32. Garcia-Godoy F, Murray PE. Status and potential commercial
impact of stem cell-based treatments on dental and craniofacial
regeneration. Stem Cells Dev 2006;15:881-7.
33. Krebsbach PH, Mankani MH, Satomura K, Kuznetsov SA, Robey
PG. Repair of craniotomy defects using bone marrow stromal cells.
Transplantation 1998;66:1272-8.
34. Mankani MH, Kuznetsov SA, Shannon B, Nalla RK, Ritchie RO,
Qin Y et al. Canine cranial reconstruction using autologous bone
marrow stromal cells. Am J Pathol 2006;168:542-50.
35. Kon E, Muraglia A, Corsi A, Bianco P, Marcacci M, Martin I, et
al. Autologous bone marrow stromal cells loaded onto porous
hydroxyapatite ceramic accelerate bone repair in critical-size
defects of sheep long bones. J Biomed Mater Res 2000;49:328-37.
36. Mankani MH, Kuznetsov SA, Wolfe RM, Marshall GW, Robey
PG. In vivo bone formationby human bone marrow stromal cells:
reconstruction of the mouse calvarium and mandible. Stem Cells
2006; 24: 2140-9.
37. Landes CA, Ballon A, Roth C. Maxillary and mandibular osteosyntheses
with PLGA and P(L/DL)LA implants: a 5-year inpatient
biocompatibility and degradation experience. Plast Reconstr Surg
2006;117:2347-60.
38. Alhadlaq A, Mao JJ. Tissue engineered neogenesis of human-shaped
mandibular condyle from rat mesenchymal stem cells. J Dent
Res 2003; 82:951-956
39. Alhadlaq A, Mao JJ. Mesenchymal stem cells: isolation and therapeutics.
Stem Cells Dev 13:436-448.
40. Alhadlaq A, Mao JJ. Tissue engineered osteochondral constructs
in the shape of an articular condyle. J Bone Joint Surg Am
2005;87:936-944.
41. Mao JJ, Giannobile WV, Helms JA, Hollister SJ, Krebsbach PH,
Longaker MT, et al. Cranoifacial tissue engineering by stem cells.
J Dent Res 2006;85:966-979.
revisione della letteratura
Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007
250
42. Detamore MS, Athanasiou KA. Motivation, characterization, and
strategy for tissue engineering the temporomandibular joint disc.
Tissue Eng 2003;9:1065-1087.
43. Allen KD, Athanasiou KA. Tissue Engineering of the TMJ Disc:
A Review. Tissue Eng 2006;12:1183-1196.
44. Almarza AJ, Athanasiou KA. Seeding techniques and scaffolding
choice for tissue engineering of the temporomandibular joint disk.
Tissue Eng 2004;10:1787-1795.
45. Detamore MS, Athanasiou KA. Evaluation of three growth factors
for TMJ disc tissue engineering. Ann Biomed Eng 2005;33:383-90.
46. Bailey MM, Wang L, Bode CJ, Mitchell KE, Detamore SD. A
comparison of human umbilical cord matrix stem cells and temporomandibular
joint condylar chondrocytes for tissue engineering
temporomandibular joint condylar cartilage. Tissue Eng
2007;13:2003-2010.
47. Lynch SE. Methods for evaluation of regenerative procedures. J
Periodontol. 1992; 63:1085-1092
48. Forster BL, Somerman MJ. Regenerating the periodontium: is there
a magic formula? Orthod Craniofac Res 2005;8:285-291.
Indirizzo autore
Prof. Rosa Valletta
Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche
e Maxillo-Facciali
Università degli Studi di Napoli " Federico II "
Via S. Pansini 5
80131 Napoli
Tel. 081.7462195
e-mail: valletta@unina.it