263-270 Rass1 - Durante - Recenti Progressi in Medicina

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263-270 Rass1 - Durante - Recenti Progressi in Medicina

Introduzione

Noduli tiroidei benigni:

guida ad una razionale scelta diagnostico-terapeutica

Cosimo Durante, Francesco Cava, Alessandra Paciaroni, Sebastiano Filetti

Negli ultimi anni numerosi studi epidemiologici

hanno documentato un aumento significativo

del riscontro di noduli tiroidei nella popolazione

generale (figura 1 alla pagina seguente) 1-4 . Tale

fenomeno è riconducibile al crescente utilizzo della

ecografia, divenuta oramai parte integrante

dell’esame obiettivo, sia per lo studio della ghiandola

tiroidea, sia per la valutazione delle altre

strutture del collo (vasi epiaortici, linfonodi,

ghiandole salivari, paratiroidi).

Rassegne

Riassunto. Negli ultimi anni si è osservato un aumento nell’individuazione di noduli tiroidei.

Questo fenomeno è in gran parte legato all’utilizzo ormai routinario della diagnostica

ecografica nella pratica clinica. Solo una piccola percentuale di noduli tiroidei risulta

maligna, siano essi palpabili o non palpabili. L’esame citologico su agoaspirato tiroideo

(FNAc) riveste un ruolo centrale nello stabilirne la natura. Esclusa la presenza di lesioni

tumorali maligne, che richiedono sempre un trattamento chirurgico, possono essere

utilizzate diverse opzioni per la terapia del nodulo tiroideo. Esse includono la semplice

sorveglianza, la supplementazione di iodio, la terapia soppressiva con levotiroxina, il

trattamento con radioiodio, l’alcolizzazione (iniezione percutanea di etanolo) e la laserterapia.

Al medico spetta la decisione in merito al trattamento da intraprendere, in base all’obiettivo

clinico e ad un’attenta analisi costo-beneficio.

Parole chiave. Alcolizzazione percutanea, esame citologico su agoaspirato tiroideo, laserterapia,

levotiroxina, nodulo tiroideo, radioiodio.

Summary. Benign thyroid nodules: diagnostic and therapeutic approach.

In the last years an increase in thyroid nodules detection has been reported from several

epidemiological studies. This trend is largely due to the routinary use of diagnostic

sonography procedures in clinical practice. Thyroid nodules, both palpable or not palpable,

rarely turn out to be malignant. Fine-needle aspiration cytology (FNAc) plays a central

role in establishing the nature of the nodule. Excluded the presence of malignant lesions,

which are generally treated with surgery, physicians are faced with a variety of

therapeutic options, and choosing the optimal approach can be a difficult task. These include

a periodic follow-up alone without treatment, the iodine supplementation, the thyroid-hormone

suppressive therapy, the radioiodine administration, the percutaneous

ethanol injections, and the new technique of laser photocoagulation. In all cases, decisions

on the management of benign thyroid nodules should always be based on clinical target

and a careful analysis of benefits and risks to the patient.

Key words. Fine-needle aspiration cytology, laser ablation, levothyroxine, percutaneous

ethanol injection, radioiodine, thyroid nodule.

Vol. 99, N. 5, Maggio 2008

Pagg. 263-270

Pertanto è sempre più frequente il riscontro di

noduli clinicamente silenti, non palpabili, del diametro

inferiore a 10-15 mm, denominati, per questo

motivo, “incidentalomi” tiroidei 5 . Parallelamente

si è assistito negli ultimi anni anche ad un

aumento dell’incidenza di carcinomi della tiroide

5,6 . Il riscontro di un nodulo tiroideo è divenuto

una fonte di preoccupazione per il paziente e rappresenta

un problema di gestione clinica per il

medico.

II Clinica Medica, Dipartimento di Scienze Cliniche, Policlinico Umberto I, Università La Sapienza, Roma.

Pervenuto il 29 ottobre 2007.


264 Recenti Progressi in Medicina, 99, 5, 2008

In particolare, il clinico

si trova di fronte a tre

problematiche distinte:

1. Stabilire l’approccio

diagnostico utile al fine di

individuare quel raro numero

di casi portatori di

noduli tiroidei maligni.

2. Scegliere il miglior

trattamento per i noduli

tiroidei diagnosticati come

benigni, che rappresentano

la maggioranza

dei noduli tiroidei.

3. Tener conto dei costi

sanitari legati alla gestione

di una patologia frequente, che richiede un follow-up

di lunga durata.

Numerosa documentazione scientifica, recepita

nella formulazione delle linee guida internazionali,

ha delineato l’iter diagnostico più appropriato per il

nodulo tiroideo e definito il razionale e le principali

indicazioni delle diverse opzioni terapeutiche.

Prevalenza (%)

100

80

60

40

20

0

La grande maggioranza

dei noduli non palpabili sono

clinicamente silenti

Approccio diagnostico

al nodulo tiroideo

Circa il 5% dei pazienti

affetti da gozzo nodulare sono

portatori di un tumore

della tiroide 7 . Il primo obiettivo

nella gestione del nodulo

tiroideo è escluderne la

malignità (tabella 1, figura

2 alla pagina seguente) 8 . A

tal fine è importante procedere

innanzitutto ad un

esaustivo esame clinico.

Informazioni anamnestiche

rilevanti sono il sesso,

l’età al momento della

diagnosi, la progressione

Nodulo tiroideo

• Definizione clinica: tumefazione palpabile

(generalmente superiore ad 1 cm) della regione

anteriore del collo, determinata da

un’abnorme e focale proliferazione delle

cellule tiroidee, interessante una o più

aree della ghiandola.

• Definizione ecografica: immagine focale

caratterizzata da un’ecogenicità anormale

(anecogena, ipoecogena, isoecogena con

orletto ipoecogeno, iperecogena) individuabile

su due piani ortogonali.

L’introduzione dell’ecografia

nella pratica clinica ha “svelato”

la presenza di noduli

clinicamente silenti

Palpazione Autopsia Ecografia

Figura 1. Prevalenza della patologia nodulare tiroidea.

della crescita del nodulo

nel tempo, la presenza di

sintomi (quali disfagia, dispnea,

tosse, disfonia), la

pregressa esposizione a

radiazioni ionizzanti a livello

del collo (soprattutto

in età pediatrica), una storia

familiare di patologia

tiroidea (benigna e/o maligna)

8 .

Scopo primario dell’esame

obiettivo è invece

la valutazione delle caratteristiche

del nodulo,

quali consistenza e mobilità rispetto ai piani sovrastanti

e sottostanti e la ricerca di eventuali linfoadenomegalie

nelle stazioni linfonodali del collo 8 .

Successivamente si procede all’approfondimento

diagnostico:

1. La determinazione dei livelli ematici di TSH

ed FT4 consente di valutare la funzione tiroidea.

2. L’ecografia del collo permette di definire le caratteristiche

ecografiche del nodulo tiroideo; di documentare

la presenza di eventuali altre formazioni

nodulari associate e/o di linfoadenomegalie del collo.

3. Il dosaggio degli anticorpi anti-tiroide (anticorpi

anti-TPO ed anti-tireoglobulina) consente di

definire la diagnosi di tiroidite autoimmune e la loro

determinazione deve essere riservata ai casi in

cui esami ematochimici e caratteristiche ecografiche

della ghiandola tiroidea facciano sospettare la

presenza di un processo infiammatorio 7,8 .

D L’esame citologico su agoaspirato

(FNAc) riveste un ruolo centrale nell’esclusione

di malignità del nodulo tiroideo

e nella gestione successiva dello stesso.

Tabella 1. - Caratteristiche cliniche ed ecografiche suggestive di malignità.

Anamnesi • Storia familiare di carcinoma della tiroide

• Rapida crescita volumetrica del nodulo

• Sesso maschile

• Età 60 anni. Sintomi da compressione: disfagia,

disfonia, raucedine, dispnea, tosse

• Irradiazione esterna del collo (soprattutto in età pediatrica)

Esame obiettivo • Fissazione del nodulo alle strutture adiacenti

• Paralisi delle corde vocali (laringoscopia)

• Linfoadenopatie locoregionali

Ecografia del collo • Marcata ipoecogenicità

• Assenza di alone ipoecogeno

• Margini irregolari

• Microcalcificazioni

• Vascolarizzazione peri ed intra-nodulare (pattern III)

all’esame colordoppler

• Linfoadenopatie


C. Durante et al.: Noduli tiroidei benigni: guida ad una razionale scelta diagnostico-terapeutica 265

TSH

normale o elevato

FNAC

Nodulo tiroideo

Anamnesi,

esame clinico

Ecografia tiroidea

TSH, fT4, (Abs)

diagnostico non diagnostico

benigno maligno

Nodulo asintomatico

Follow-up

Nodulo sintomatico

Chirurgia

RAI

PEI

Chirurgia

indeterminato

Figura 2. Algoritmo diagnostico e terapeutico.

Il FNAc ha un’accuratezza diagnostica pari a

circa il 98%, con una percentuale di falsi positivi

e falsi negativi 95

Indeterminato 10 10-20

Non diagnostico 15 10-20

Benigno 70 1-2

TSH

basso o soppresso

Scintigrafia

Nodulo

“caldo”

RAI

Chirurgia

Follow-up

Valori di TSH soppressi

(


266 Recenti Progressi in Medicina, 99, 5, 2008

Allorché, invece, si verificasse una rapida crescita

della formazione nodulare in un breve arco

di tempo e/o fossero presenti caratteristiche suggestive

di malignità della stessa, vi è indicazione

al trattamento chirurgico (anche in presenza di

un esame citologico non suggestivo di malignità)

15 .

Semplice sorveglianza dei noduli

Indicazioni principali:

• eutiroidismo

• assenza di segni e sintomi da compressione

SUPPLEMENTAZIONE DI IODIO

Nelle aree geografiche a moderata o grave carenza

di iodio, vi è una elevata prevalenza della

patologia nodulare tiroidea. Programmi terapeutici

volti a correggere tale deficit possono ridurne la

frequenza con un intervento efficace di medicina

preventiva. Per quanto riguarda la supplementazione

di iodio in caso di noduli tiroidei, non ci sono

evidenze a sostegno di una loro riduzione volumetrica

15 .

Dovrebbe essere comunque evitata nei soggetti

anziani con lesioni nodulari di vecchia data, visto

il rischio di tireotossicosi iodio-indotta 15 . Deve essere

sempre evitata in caso di documentazione di

aree nodulari autonome funzionanti 15 .

Supplementazione di iodio

Indicazioni principali:

• soggetti provenienti e/o residenti in aree di

endemia gozzigena

• giovani

• noduli tiroidei di recente riscontro diagnostico

• eutiroidismo

TERAPIA SOPPRESSIVA CON ORMONI TIROIDEI

Oltre il 50% degli endocrinologi utilizza la levotiroxina

come trattamento soppressivo dei noduli

tiroidei 16-19 . Il razionale consiste nel sopprimere a

livello ipofisario la sintesi e la secrezione del TSH,

considerato l’ormone centrale nel controllare la

proliferazione e differenziazione della cellula tiroidea,

con l’obiettivo di controllare la crescita nodulare

(tabella 3).

Tabella 3. - Terapia soppressiva con levotiroxina dei noduli tiroidei benigni: indicazioni, razionale ed evidenze.

Indicazioni Razionale Evidenze

Ridurre il volume del nodulo tiroideo

– per diminuire l’effetto massa del

nodulo clinicamente sintomatico

– per evitare l’intervento chirurgico

Prevenire la crescita del nodulo

tiroideo

Prevenire la formazione di nuovi

noduli in pazienti sottoposti

a tiroidectomia subtotale

Minimizzare il rischio

di falsi

negativi al FNAc

• La diminuzione della secrezione/sintesi

di TSH riduce lo stimolo proliferativo

sulla cellula tiroidea

• La diminuzione della secrezione/sintesi

di TSH riduce lo stimolo proliferativo

sulla cellula tiroidea

• La diminuzione della secrezione/sintesi

di TSH riduce lo stimolo proliferativo

sulla cellula tiroidea

• La crescita del nodulo sotto terapia

soppressiva è predittiva di malignità

• Il TSH non è l’unico fattore di crescita

tiroideo 20

• Il nodulo ha una capacità “autonoma”

di crescita 21

• La levotiroxina induce una riduzione

significativa del volume del

nodulo tiroideo solo in un sottogruppo

di pazienti; i fattori predittivi

di risposta non sono noti 8

• I noduli tiroidei che rispondono alla

levotiroxina ricrescono dopo la

sospensione della terapia 7

• L’efficacia della terapia non è nota 15

• L’efficacia della terapia non è nota 15

• Non ci sono evidenze che la crescita

del volume del nodulo abbia un

valore predittivo di malignità maggiore

della stabilità o riduzione 13

• La percentuale di falsi negativi al

FNAc è


C. Durante et al.: Noduli tiroidei benigni: guida ad una razionale scelta diagnostico-terapeutica 267

Tuttavia, il TSH non è l’unico fattore di crescita

in grado di esercitare un’azione trofica a livello

della tiroide; anche altre molecole TSH-indipendenti

(IGF-I, estrogeni, TGFα) promuovono

la proliferazione dei tireociti 20 .

Inoltre, il nodulo tiroideo ha una capacità “autonoma”

di crescita e di funzionalità (vale a dire

TSH-indipendente). La conseguenza è una possibile

efficacia terapeutica degli ormoni tiroidei sul

parenchima tiroideo sano e non sulle formazioni

nodulari 21 . Infine, non è noto quale sia il grado di

soppressione del TSH necessario per raggiungere

l’obiettivo terapeutico.

Posto che sia necessaria o di qualche beneficio

clinico la riduzione del volume del nodulo tiroideo,

l’efficacia della terapia con ormoni tiroidei resta

ancora controversa. In una recente metanalisi di 6

trial clinici controllati, randomizzati 22 , i pazienti

in trattamento con levotiroxina presentavano un

rischio relativo di riduzione del volume nodulare

tiroideo pari all’1,9 rispetto al placebo; tale dato

non è risultato statisticamente significativo (95%

CI 0,95-3,81).

Non esistono in letteratura chiare evidenze

circa l’efficacia della terapia soppressiva

con ormoni tiroidei.

Pertanto, il gruppo di esperti che ha recentemente

contribuito alla realizzazione delle linee

guida europee ed americane sulla gestione della

patologia nodulare tiroidea conclude che non

può essere raccomandato l’impiego routinario

della terapia soppressiva nel caso di noduli tiroidei

15, 23, 24 .

Dalle metanalisi emerge la possibilità che una

sottopopolazione di noduli tiroidei sia responsiva

al trattamento soppressivo con tiroxina (noduli solidi,

di recente diagnosi, di piccole dimensioni, ricchi

in colloide al FNAc, provenienti da aree a carenza

iodica) 14,22,25,26 .

Tuttavia, i fattori predittivi di risposta non sono

ancora stati ben definiti. Inoltre, è stato osservato

che i noduli tiroidei ritornano rapidamente

alle dimensioni iniziali alla sospensione

della terapia soppressiva 7 . Pertanto, se il trattamento

fosse efficace dovrebbe essere continuato

per un tempo indeterminato. È noto, tuttavia, come

a lungo termine l’ipertiroidismo subclinico

possa rappresentare una condizione predisponente

lo sviluppo di alterazioni cardiovascolari

(aumentato rischio di aritmie sopraventricolari,

ipertrofia ventricolare sinistra, disfunzione diastolica)

27-29 ed ossee (riduzione del BMD con aumentato

rischio di osteoporosi) 29,30 nelle donne in

post-menopausa e negli uomini di età superiore ai

60 anni.

In sintesi, l’uso della levotiroxina per sopprimere

il TSH nella patologia nodulare tiroidea dovrebbe

essere evitato nei seguenti casi:

• donne in post-menopausa e uomini di età superiore

ai 60 anni;

• soggetti con osteoporosi;

• soggetti con malattie cardiovascolari;

• presenza di aree tiroidee di autonomia funzionale.

In conclusione, studi clinici controllati con

placebo, randomizzati e a lungo termine sono

necessari per dimostrare la validità e la

sicurezza di questo approccio.

Terapia soppressiva con ormoni tiroidei

Indicazioni principali:

• soggetti provenienti e/o residenti in aree di

endemia gozzigena

• trattamento di noduli tiroidei solidi, di piccole

dimensioni, ricchi di colloide all’esame

FNAc, clinicamente sintomatici

TERAPIA CON RADIOIODIO (RAI)

L’utilizzo del radioiodio ( 131 I) rappresenta l’opzione

terapeutica principale nel caso di noduli tiroidei

autonomi funzionanti, tossici e non tossici,

in assenza di indicazioni all’intervento chirurgico

o qualora la chirurgia fosse controindicata (pazienti

anziani ad alto rischio operatorio) 7,8 . Data

l’efficacia del 131 I nel provocare una riduzione del

volume della ghiandola tiroidea, la terapia radiometabolica

è stata utilizzata con successo anche

nel caso di gozzi nodulari privi di aree di autonomia

funzionale: a seconda degli studi clinici è stata

riportata una riduzione del volume ghiandolare

tiroideo compresa tra il 31% ed il 60% 32 . Il trattamento

sembrerebbe essere privo di gravi effetti

collaterali: circa il 3% dei pazienti ha sviluppato

una tiroidite transitoria indotta dalle radiazioni 33 .

Sono stati descritti anche casi di tireotossicosi

transitoria e, più raramente, l’induzione di patologia

autoimmune (malattia di Graves-Basedow)

34 . Circa il 20-30% dei pazienti è andato incontro

ad ipotiroidismo (soprattutto se positivi per

anticorpi anti-tiroide) a distanza di circa 3-5 anni

dal RAI 32-34 .

Recenti studi hanno dimostrato come la captazione

del radioiodio possa essere aumentata pretrattando

i pazienti con basse dosi di TSH-ricombinante

(0,3 mg) 35 . Ciò permette da una parte una

riduzione dell’attività di RAI da somministrare,

dall’altra un incremento fino al 74% dell’assorbimento

da parte della tiroide in toto 35 .


268 Recenti Progressi in Medicina, 99, 5, 2008

Tuttavia mancano studi di confronto tra tale

trattamento e quello standard con RAI; inoltre, non

sono stati valutati eventuali effetti collaterali in

pazienti anziani e cardiopatici (malgrado non siano

stati descritti effetti collaterali severi).

Terapia con radioiodio

Indicazioni principali:

• noduli tossici

• noduli non tossici, funzionanti o non funzionanti,

clinicamente sintomatici, nei soggetti anziani

o cardiopatici ad elevato rischio operatorio

• pazienti con noduli clinicamente sintomatici,

che rifiutino l’intervento chirurgico

INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO (PEI)

L’iniezione percutanea di etanolo (PEI) è una

tecnica proposta ed utilizzata nel trattamento di

noduli tiroidei autonomi e non autonomi, solidi e

cistici 36 . La somministrazione di etanolo al 95%

determina una riduzione del volume nodulare a

seguito di trombosi e necrosi coagulativa dei vasi

sanguigni intranodulari. I migliori risultati sono

stati ottenuti nei noduli cistici, per i quali potrebbe

rappresentare l’opzione terapeutica di scelta,

in caso di lesioni sintomatiche e recidivanti. In

uno studio prospettico (follow-up medio di 5 anni)

condotto su un campione di pazienti portatori di

noduli cistici, il trattamento con PEI permetteva

di ottenere una riduzione del volume nodulare di

circa il 50% in 40 su 43 casi 36 . Risultati simili sono

stati confermati da 2 studi recenti: il primo,

condotto su 98 pazienti, ha documentato una riduzione

volumetrica >50% in circa l’88% dei noduli

(follow-up medio di circa 9 anni) 37 ; il secondo,

condotto su 432 casi, ha mostrato una riduzione

>50% nel 79,4% dei casi (follow-up medio di circa

3 anni) 38 .

Gli effetti collaterali possibili, anche se poco frequenti

in mani esperte, variano dal dolore moderato

nella sede di iniezione dell’etanolo (trattabile

con blanda terapia analgesica per pochi giorni) alla

comparsa di un ematoma locale (che non richie-

In sintesi: i punti chiave

de in genere trattamento medico), alla tireotossicosi

transitoria, fino ad eventuali danni al nervo ricorrente

36-38 .

PEI

Indicazioni principali:

• noduli cistici sintomatici ricorrenti

LASERTERAPIA (PLA)

NODULI TIROIDEI BENIGNI:

APPROCCIO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO

L’ablazione percutanea ecoguidata con laser

(PLA) dei noduli tiroidei rappresenta ad oggi una

terapia sperimentale, eseguita solo presso Centri

specializzati, il cui utilizzo, pertanto, non può essere

raccomandato in modo routinario.

I dati pubblicati mostrano una riduzione pari a

circa il 50-70% del volume nodulare, con relativo miglioramento

dei sintomi compressivi locali, dopo circa

1-3 sessioni di PLA, o attraverso un singolo trattamento

eseguito mediante fibre ottiche multiple 39 .

In uno studio randomizzato venivano confrontati 15

pazienti portatori di noduli non-funzionanti e trattati

con PLA, con 15 pazienti controllati con la sola

osservazione clinica. A 6 mesi, si evidenziava una significativa

riduzione del volume nodulare (da 8,2 ml

a 4,8 ml) nel gruppo trattato con PLA (P=0,001) 40 .

La PLA, inoltre, si è rivelata una metodica particolarmente

rapida (durata di ogni sessione di circa

30 minuti) e poco costosa 39 .

Tuttavia, il suo uso routinario è ostacolato dalla

scarsa precisione del trattamento, data l’impossibilità

di identificare con esattezza i confini della

lesione senza provocare danni ai tessuti circostanti.

Il disturbo più frequentemente riferito dai pazienti

è il dolore a livello del collo, successivo all’ablazione

(tuttavia ben controllabile con 1-2 giorni

di analgesici orali e corticosteroidi) 39 .

PLA

Indicazioni principali:

• attualmente non raccomandata

Valutare la funzione (TSH, FT4) e le caratteristiche strutturali del nodulo tiroideo (ecografia del collo)

Determinare la natura del nodulo (FNAc)

I noduli tiroidei benigni ed asintomatici (la maggioranza) non necessitano di trattamento ma solo di

controlli periodici (ogni 12-18 mesi), sia clinici che morfo-funzionali

Nel caso di noduli tiroidei clinicamente sintomatici (la minoranza), valutare tra le varie opzioni terapeutiche

ad oggi disponibili (chirurgia, RAI, PEI)


Ringraziamenti

Si ringrazia la Fondazione Umberto Di Mario ONLUS.

• Il dottor Cosimo Durante ha vinto una borsa di Dottorato

di Ricerca presso l’Università degli Studi di Roma La Sapienza,

in Endocrinologia e Medicina Molecolare.

Bibliografia

C. Durante et al.: Noduli tiroidei benigni: guida ad una razionale scelta diagnostico-terapeutica 269

Conclusioni e prospettive

L’aumentata incidenza di noduli tiroidei non palpabili, in soggetti asintomatici, richiede un nuovo iter

diagnostico-terapeutico.

L’esame citologico su agoaspirato rappresenta la metodica di riferimento, per la sua elevata specificità

e sensibilità, nel discriminare i noduli tiroidei maligni da quelli benigni.

La maggioranza dei noduli sono benigni.

Nel caso di noduli tiroidei benigni, per i quali non sia indicata la soluzione chirurgica, il medico si trova

di fronte a diverse scelte terapeutiche. Attualmente non esistono evidenze che permettano di orientarci

verso un’opzione terapeutica univoca, in gran parte a causa della mancata conoscenza della storia

naturale dei noduli tiroidei.

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER I NODULI TIROIDEI BENIGNI:

La periodica sorveglianza clinica e morfologica può rappresentare oggi l’atteggiamento clinico più

adeguato, in caso di noduli asintomatici.

La terapia soppressiva con levotiroxina sembra ridurre la crescita di una specifica sottopopolazione

di noduli, ma i fattori predittivi di risposta non sono stati ben codificati. Le attuali linee-guida internazionali

sconsigliano il suo utilizzo routinario nel trattamento dei noduli benigni. La terapia soppressiva

cronica può determinare eventi avversi sul cuore e sulle ossa. La terapia soppressiva non

va mai utilizzata nei soggetti anziani e nel gozzo multinodulare.

La RAI è il trattamento di scelta dei noduli sintomatici qualora esista una controindicazione alla chirurgia.

La PEI è indicata per il trattamento dei noduli cistici sintomatici ricorrenti.

La PLA è una metodica sperimentale.

La scelta della migliore strategia terapeutica disponibile deve nascere da un obiettivo clinico e da

un’attenta analisi dei benefici e dei rischi per il singolo paziente.

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Indirizzo per la corrispondenza:

Prof. Sebastiano Filetti

Università La Sapienza

Policlinico Umberto I

Dipartimento di Scienze Cliniche, II Clinica Medica

Viale del Policlinico, 155

00161 Roma

E-mail: sebastiano.filetti@uniroma1.it

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