Terapia insulinicaDeBellis.pdf - Azienda USL 3 Pistoia

Target terapeutici:linee guida, utilizzo
delle insuline , dalla terapia basale alla
terapia intensificata
Alessandra De Bellis
Sezione di Diabetologia
Ospedale di Pistoia
“Il trattamento insulinico
nel paziente diabetico”
Pistoia, 13 dicembre 2008

Glucose
(mmol/l)
Relative
function
(%)
DM2 una malattia progressiva
La storia naturale del DM2
20 –
15 –
10 –
5 –
250 –
200 –
150 –
100 –
50 –
0 –
Obesity IFG/
IGT
Diabetes
Clinical
diagnosis
Post-prandial
glucose
Uncontrolled
hyperglycaemia
Fasting
glucose
Insulin resistance
Insulin secretion
–10 –5 0 5 10 15 20 25 30
Years of diabetes
Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed.
Edited by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.
Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000).

50% dei Diabetici Tipo II hanno complicanze già al momento
della Diagnosi
MICROVASCULAR MACROVASCULAR
Retinopathy,
glaucoma or
cataracts
Nephropathy
Neuropathy
Cerebrovascular
disease
Coronary
heart
disease
Peripheral
vascular
disease
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

OGNI 1% di riduzione
dell’HbA1c
1%
La lezione dello UKPDS:
controllo migliore, meno complicanze
RIDUZIONE DEL
RISCHIO*
Morte per diabete -21%
Attacchi cardiaci -14%
Complicanze microvascolari -37%
Malattia vascolare
periferica
-43%
*p

Peggioramento della retinopatia, nefropatia
ed indici di controllo glicemico
HbA1c
(%)
Velocità di
peggioramento della
retinopatia
Velocità di
peggioramento della
nefropatia
Glicemia basale (mg/dl)
16
12
8
4
0
16
12
8
4
0
5 7 9 11 80 120 160 200 140 180 220 260 300
5 7 9 11 80 120 160 200 140 180 220 260 300
(per 100 pazienti-anno)
Glicemia post-prandiale 2° ora
(mg/dl)
Shichiri M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9.

Percentage increase in relative risk
corresponding to a 1% rise in HbA 1c
UKPDS: aumento del rischio di complicanze legate al diabete
rapportato ad un aumento 1%di HbA1c
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Observational analysis from UKPDS study data
**
21%
Any
diabetesrelated
endpoint
**
21%
Diabetesrelated
death
**
14%
All
cause
mortality
† Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease
*P = 0.035; **P < 0.0001 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
**
14%
Myocardial
infarction
*
12%
Stroke
**
43%
Peripheral
vascular
disease †
**
37%
Microvascular
disease
**
19%
Cataract
extraction

Percentuale di soggetti
La maggior parte dei pazienti diabetici di tipo 2
in USA e in Europa non è in adeguato controllo
glicemico
100
80
60
40
20
0
36%
US 1
< 7% ≥ 7%
HbA 1c (%)
64%
Percentuale di soggetti
100
80
60
40
20
0
31%
EU 2
≤ 6.5% >6.5%
HbA 1c (%)
69%
1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

Contributo relativo dell’iperglicemia a digiuno
e post-prandiale al valore di HbA 1c nel DMT2
Mod. da Monnier L, Diabetes Care 2003;26
9

Inadeguato Controllo Glicemico
Perche’?
Incapacita’di seguire costantemente
regime dietetico
Compliance farmacologica limitata
Fallimento della terapia orale
Necessita’ di multipli farmaci
Resistenza del paziente all’uso di insulina
“Burn out” del paziente e.. del medico

Obbiettivi di un trattamento IDEALE del
diabete
Prevenire il DM intervenendo sui soggetti
a rischio
Preservare la funzione pancreatica
Controllare il peso, assetto lipidico e PA

Obbiettivi di un trattamento ideale del
diabete
Preservare la funzione pancreatica
Potenziali meccanismi di riduzione della
secrezione insulinica:
riduzione della massa beta cellulare
riduzione della secrezione di ciascuna beta
cellula (glucotossicita’, lipotossicita’)

insulin
resistance
Insulin resistance and β-cell cell dysfunction
adipose tissue – increased
lipolysis and release of
free fatty acids
high insulin demand
muscle and adipose tissue –
reduced glucose uptake
liver – increased glucose output
type 2 diabetes
elevated
circulating
free fatty acids
hyperglycaemia
lipotoxicity
β-cell
dysfunction
glucotoxicity
Turner RC. Baill Clin End Met 1998; 2:327–333.

Factors that may drive the progressive decline
of β-cell cell function
* FFA = free fatty acids
Hyperglycaemia
(glucose
toxicity)
β-cell
Insulin
Resistance
Elevated FFA*
(lipotoxicity)
Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058.
Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423.

The UKPDS demonstrated progressive decline of β-cell function over
time
β-cell
function (%)
100
80
60
40
20
HOMA model, diet-treated
n = 376
Start of treatment
P < 0.0001
0
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6
Time from diagnosis (years)
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.

Cosa dicono i trials clinici?
Potenziali approcci per preservare la funzione
beta cellulare e rallentare la progressione del
DM2
- modifica dello stile di vita (DPS, DPP)
- 58% riduzione RR
- Farmaci glitazoni (Dream, Tripod, Pipod)
- 55-62% riduzione RR
- Metformina (DPP)
- 31% riduzione RR

Evidence for early intervention:
reduced risk of cardiometabolic risk factors or CVD events ?
DPS
58%*
Lifestyle
Da Qing DPP
42%*
58% †
No increase in
Incident
hypertension
FHSG DPP IDPP IDPP STOP-
NIDDM
XENDOS DPP TRIPOD
Gliclazide Met Met Met + Acarbose Orlistat Troglitazone
lifestyle
+ lifestyle
0%
31% †
Non-thiazolidinediones
26%*
28%*
25% †
Reduced rate of
Increase of IMT
&
49% RR reduction
composite CVD
37% †
75% †
Thiazolidinediones
50% †
Reduced rate of
Increase of IMT
DREAM 1
Rosiglitazone
62% †
Reduction
in blood
pressure

Interventi per preservare o ricostituire le
beta cellule
Terapia insulinica intensiva nei pazienti
neodiagnosticati
Farmaci anti apoptotici:
glitazoni
incretinomimetici
inibitori di DPP-IV

Obbiettivi di un trattamento IDEALE del
diabete
Controllare il peso, assetto lipidico e PA

Definire gli obiettivi glicemici nel DMT2
Controllo glicemico sani ADA 1 AACE 2/ IDF SID/AMD 3
HbA 1c (%)

Raggiungere i targets terapeutici
Metformina 1.5
TZDs 0.8-1
Sulfaniluree 1.5
Glinidi 1-1.5
Inibitori alfa-glucosidasi 0.5-0.8
Analoghi del GLP-1 1
Inibitori DPP-IV 0.6-1
Insulina 1.5-2.5
Decremento HbA1c (%)

2006 Consensus statement congiunto ADA EASD

Indicazioni “classiche” all’uso
dell’insulina in DM2
1.Diabete scompensato
2. Insufficienza renale
3.Insufficienza epatica
4.Interventi chirurgici
(5. Fallimento della terapia orale)

INTENSIVE INSULIN
THERAPHY IN CRITICALLY
ILL PATIENTS
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F,
Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M,
Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P,
Bouillon R.
Department of Intensive Care Medicine,
Catholic University of Leuven, Leuven,
Belgium.
greta.vandenberghe
greta vandenberghe@med. @med.kuleuven kuleuven.ac. .ac.
be
N Engl J Med 2001 Nov 8;345(19):
1359-67 1359 67

Cumulative survival of patients who received
intensive insulin treatment or conventional
treatment in the Intensive Care Unit (ICU)
4.6%
8.0%
-42%
-34% 34%
Van den Berghe, Berghe,
N Engl J Med;2001 Med;2001

L’iperglicemia
iperglicemia è un reperto frequente nei
pazienti ricoverati in ospedale.
L’iperglicemia
iperglicemia è un importante marker di
outcome clinico e mortalità mortalit intraospedaliera,
intraospedaliera,
sia ia nei pazienti diabetici che nei non-
diabetici.
Esistono indiscutibili evidenze che legano
l’iperglicemia iperglicemia con una peggiore prognosi nei
pazienti ospedalizzati (soprattutto con IMA
e ictus).

Iniziare la terapia insulinica in DM2
OSTACOLI SOLUZIONI
Paura della Puntura
Paura della irreversibilita’
della terapia insulinica
Utilizzo aghi sottili da
penna
Ipoglicemia Automonitoraggio,uso di
analoghi,aggiustamenti
terapeutici
Aumento di peso Aumentare attivita’ fisica,
controllo alimentazione
Rischio CV Associazione con
insulinosensibilizzanti

Contributo relativo dell’iperglicemia a digiuno
e post-prandiale al valore di HbA 1c nel DMT2
Mod. da Monnier L, Diabetes Care 2003;26
30

La necessità di terapia insulinica basale nel
DMT2
Il DMT2 è una malattia progressiva 1
L’insulina potrebbe essere necessaria nel tempo per
raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici 2
• Un primo passo è quello di trattare l’iperglicemia a
digiuno aggiungendo l’insulina basale agli
ipoglicemizzanti orali per migliorare il controllo
glicemico3(es.associazione insulina a metformino oTZD)
1. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1259—58.
2. Wright A, et al. Diabetes Care 2002;25:330—6.
3. Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78—86.

1°passo:L’ aggiunta di Insulina glargine
monosomministrazione riduce l’HbA 1c a ≤7% in vari vari studi
HbA1c(%)
8
7
6
5
T1-basal
bolus
6,60
6,96 6,96 6,96
Porcellati INSIGHT Treat-totarget
12 mesi
(n=60)
p

2°Passo – Insulina basale e ai pasti
Insulina Basale
• Sopprime la produzione di glucosio tra I pasti e durante la notte
• Livelli abbastanza costanti
• 50% del bisogno giornaliero
• Va titolata fino al raggiungimento di glicemia digiuno di 100mg\ml
Bolo (ai pasti)
• Limita l’iperglicemia dopo I pasti
• Immediato incremento e picco veloce ad 1 ora
• 10% to 20% del fabbisogno totale di insulina ad ogni pasto

Inizio e titolazione della insulina glargine:
consigli pratici 1
Si titola nel tempo la dose secondo uno degli algoritmi che
presenteremo
Obiettivo per la glicemia basale

Inizio e titolazione della insulina glargine:
consigli pratici 2
Pazienti che già assumevano NPH in unica dose/die: si parte dalla
stessa dose di Lantus
Pazienti che già assumevano NPH in più dosi/die: si parte dall’80%
della dose complessiva
Titolazionemediantel’usodiunodeisuccessivialgoritmi
conserva la terapia OAD precedente: se presente, considera se lasciare
solo metformina
Assicurare appropriato automonitoraggio ed incoraggiare l’auto
aggiustamento della dose di insulina
Mantenere un adeguato follow-up del paziente
1. Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8.
2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080―6.
3. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

Tre tattiche di aggiustamento della dose
di insulina Lantus
Treat-to-Target Trial - Titola ogni settimana
glicemia media a digiuno di 3 giorni consecutivi
>180 mg/dL (10 mM) 8 unità
140-180 (7.8-10) 6 “
120-140 (6.7-7.8) 4 “
100-120 (5.5-6.7) 2 “
LANMET Trial At.Lantus trial - Titola ogni 3 giorni
glicemia media a digiuno di 3 gg consecutivi
>100 mg/dL (5.6 mM) 2 unità
>180 mg/dL (10 mM) 4 unità
Studio INSIGHT (cardiologi) - Titola ogni giorno
se glicemia a digiuno
>100 mg/dL (5.6 mM) 1 unità

Terapia basal plus e basal bolus nel DMT2 già
in terapia con insulina glargine
Si valuta la PPG più elevata e si inizia
con una inezione di Analogo rapido in
corrispondenza del pasto relativo,
successivamente se necessario si potrà
somministrare anche agli altri pasti
dosaggio iniziale 0,05-0,1IU/Kg al pasto

L’aggiustamento della dose di Analogo rapido
nello schema con Lantus
La dose di Analogo rapido: inizia con 0,05-0,1IU/Kg al
pasto
successivamente in generale un criterio pratico è :
Glicemia prima del pasto Glicemia 2h dopo il pasto
100-140 < 140 eccellente
100-140 >140 180
+2IU

Principio attivo Nome commerciale Classe farmacologica composizione Inizio d’azione d azione picco Durata
Lispro Humalog, Humalog,
Liprolog A10 C1 100% lispro
Aspart Novorapid A10 C1 100%aspart
Glulisina Apidra A 10 C1 100% glulisina
Umana regolare
NPH
5-15 15 min 1-2 2 h
4-6 6 h
5-15 15 min
5-15 15 min
20-40 20 40 min
4-6h 6h
4-6h 6h
6-10 10 h
10-20 10 20 h
NPL Humalog NPL ND Lispro +protamina protamina 1-2h 2h 4-8 8 h 10-20 10 20 h
Umana regolare + zn
Umana regolare +
NPH
Lispro + NPL
Actraphane,
Actraphane,
Humulin I
30/70-20/80
30/70 20/80-10/90 10/90
Humalog Mix 25
Humalog Mix 50
A10 C3
A 10 C3
30,20,10% umana
regolare+ 70,80,90 NPH
25, 50 lispro +75,50
NPL
Aspart + NPA Novomix 30 ND 30 % aspart + 70% NPA
Glargine
Actrapid, Actrapid,
humulin R,
Bioinsulin R
Protaphane,
Protaphane,
Humulin I,
Bioinsulin I
Monotard; Monotard;
Humulin L,
Bioinsulin L
A 10 C1 100% umana regolare
A 10 C 2
Umana regolare +
protamina
A 10 C4 Umana regolare + zinco
Lantus, Lantus,
Optisulin ND 100% glargine
detemir Levemir ND 100% detemir
1-2 2 h
1-2 2 h
1-2 2 h
20-60 20 60 min
20-60 20 60 min
1-2 2 h
1-2 2 h
1-2 2 h
1-2h 2h
2-4 4 h
4-8 8 h
4-8 8 h
4-8h 8h
1-8 8 h
1-8 8 h
no
6-8h 8h
10-20 10 20 h
10-20 10 20 h
18-20 18 20 h
18-20 18 20 h
20-24 20 24 h
14-16h 14 16h

Algoritmo per il
controllo del
diabete tipo 2
No
+ insulina basale
Più efficace
intensificare il trattamento insulinico + metformina +/- glitazone *
Nathan DM et al. Diabetologia. 2008;51:8-11
S
i
Diagnosi
Modifica dello stile di vita + metformina
No
No
HbA1c >7% S
i
SolfanilUrea
Meno costosa
+ glitazone
No ipoglicemia *
S
HbA1c >7% No HbA1c >7%
i
Intensificare insulina + glitazone * + insulina basale + SolfanilUrea
No
HbA1c >7%
HbA1c >7% S
i
No
HbA1c >7%
+ insulina basale o intensificareinsulina
* associato con ritenzione liquidi, insufficienza cardiaca,fratture
L’associazione di tre ADO è possibile,ma non consigliata. Controllare emoglobina glicata ogni 3 mesi fino
a che non è inferiore a 7, poi ogni 6 mesi
agon GLP1
Inibitori DPP4
?????
S
i
S
i

ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2:
aggiornamento

DM 2 – malattia che progredisce nel tempo=
Mod. da Raccah D et al., Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64
terapia che progredisce nel tempo

E’ fondamentale individualizzazione
della terapia:
paziente giovane con diabete di recente
insorgenza (“recluta”): obbiettivo:
HbA1c=6-7%: HbA1c=6 7%: (“no ( no mercy”) mercy
paziente con diabete che data da tempo,
senza CVD (“veterano veterano”):obbiettivo:
):obbiettivo:
HbA1c = 6,5-7,5% 6,5 7,5% (”smooth ( smooth decline”) decline )
paziente con diabete che data da tempo, con
CVD (“veterano veterano con ferite”):obbiettivo
ferite ):obbiettivo
HbA1c =7-8% =7 8% (“handle ( handle with care”)
care

Caso clinico 1
Soggetto maschio (ST), 52 anni
APR: ndn eccetto ulcera gasrica trattata con
tp medica
Diagnosi di diabete :1996
Patologie associate: vitiligo

Esame obbiettivo e dati di laboratorio
Altezza 175 cm, peso 66 Kg
Esami di routine : nella norma
Alla diagnosi :glicemia a digiuno 158 mg/dl, Hba1c
7,5%, C-peptide 1,32 pg/ml
Dal momento della diagnosi al momento della ns
osservazione: terapia dietetica e saltuariamente
sulfanilurea (intollerante alla metformina anche a
dosi basse)
Nessuna complicanza micro/macrovascolare
Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno
185 mg/dl, HbA1c 8,3%, peso 67 Kg

Quale terapia instaurare?
Pioglitazone: 30-45 mg/die e Repaglinide 1 mg
x 3
Hba1c per 2 anni si mantiene a 7-7,2%, Cpeptide
1,73 pg/ml, peso 72 Kg
2006:frattura di femore: glicemie elevate a
digiuno e post prandiali: HbA1c 8,9%
Si inserisce Lantus e analogo rapido 3 volte al
di’
Attuale buon compenso: HbA1c 6,9%,glicemia
a digiuno 134 mg/dl, peso 73 Kg

Caso clinico 2 (PO)
Soggetto maschio 51 anni, cuoco
APR: ndn
Altezza165 cm, peso 82 Kg
Diagnosi di diabete :2007, glicemia 384 mg/dl,
Hba1C 17%, C-peptide 2,28 mg/dl,colesterolo
228 mg/dl, trigliceridi 360 mg/dl
Patologie associate: ipertensione arteriosa
trattata e in buon compenso
Inviato dal mmg

Quale terapia instaurare?
Insulina: Lantus e analogo rapido ai pasti
Dopo 3 mesi: glicemia a digiuno 102
mg/dl,HbA1c 7,2%, peso 76 Kg, colesterolo tot
202 mg/dl , trigliceridi 150 mg/dl
Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 94 mg/dl,
HbA1c 5,4%, peso 65 Kg
Automonitoraggio mostra ipoglicemie
postprandiali
Si toglie l’analogo rapido, lasciando lantus e
introducendo pioglitazone 30 mg

Dopo 2 mesi glicemie ottimali
Si sospende anche lantus e si mantiene
pioglitazone 30 mg/die
Glicemia a digiuno dopo 3 mesi 97 mg/dl,
emoglobina glicata 6,3%, C-peptide 2,4 pg/ml,
peso 67 Kg, assetto lipidico nella norma

Caso clinico 3 (MP)
Soggetto femmina 60 anni, sarda
Altezza 159 cm, peso 64 Kg
APR: multiple ernie discali
Diagnosi di diabete :2005 mai trattato
Giunge alla ns osservazione con glicemia a
digiuno 285 mg/dl, HbA1c 12,9%, C-peptide
2,28 mg/dl,colesterolo 189 mg/dl, trigliceridi
84 mg/dl
Inviato dal mmg

Quale terapia?
Insulina: Lantus e analogo rapido ai pasti
Dopo 3 mesi: glicemia a digiuno
155mg/dl,HbA1c 8,2%, peso 68 Kg,
Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 110 mg/dl,
HbA1c 5, 8%, peso 64 Kg
Automonitoraggio mostra ipoglicemie
postprandiali
Si toglie l’analogo rapido, lasciando lantus e
introducendo metformina 500 mg 1 x 3

Dopo 3 mesi glicemie ottimali, si sospende la
lantus e si mantiene la metformina 500 mg 1
x3
Glicemia a digiuno attuale 122 mg/dl,
emoglobina glicata 6,3%, c peptide 2,6 pg/ml

Caso clinico 4 (CC)
Soggetto maschio 63 anni
Altezza 168 cm, peso 59 Kg
APR: ndn
Diagnosi di diabete : 1996 trattato con
associazione SU-metformina
Giunge alla ns osservazione con glicemia a
digiuno 169 mg/dl, HbA1c 9,7%, C-peptide
1,55 mg/dl,colesterolo 231 mg/dl, trigliceridi
127 mg/dl
Inviato dal mmg

Quale terapia?
Rifiuta terapia con 4 iniezioni
Insulina: Mix 50/50 ai pasti
Dopo 4 mesi: glicemia a digiuno
155mg/dl,HbA1c 8,2%, peso 68 Kg,
Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 128 mg/dl,
HbA1c 7,4%, peso 62 Kg
Dopo 12 mesi :glicemia a digiuno 139 mg/dl,
HbA1c 6,4%

Caso clinico 5 (PC)
Soggetto maschio 64 anni
Altezza 180 cm, peso ,106Kg
APR: cardiopatia ischemica (angina instabile, trattata
con PTCA), ipertensione in terapia farmacologica
Diagnosi di diabete : 1999 trattato con :
glibenclamide 1 x 3, Metformina 1000 1 x 3 ,
acarbosio 50 mg 1x3
Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno 165
mg/dl, HbA1c 10,9%, C-peptide 3,64,,colesterolo 170
mg/dl, trigliceridi 430

Quale terapia?
Rifiuta terapia con 4 iniezioni
Insulina: lantus e metformina 850 mg 1 x3 ai
pasti
Opzione terapeutica: agonista GLP-1??

Grazie per l’attenzione

ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2
61

ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2:
aggiornamento
62

Studio Treat-to-Target (TTT) – controllo glicemico
756 pazienti con DMT2 trattati in precedenza con 1-2 OAD
BMI medio 32 kg/m 2 ; HbA 1c basale >7,5%
Mod. da Riddle M et al., Diabetes Care 2003;26:3080-86
63