La terapia dell'ansia e della depressione nell'anziano - E-Noos.It

La terapia dell’ansia 

e della depressione nell’anziano 

CLAUDIO VAMPINI (1) , CESARIO BELLANTUONO (2) 

(1) Dipartimento per la Salute Mentale, Ospedale Civile Maggiore, Verona 

(2) Sezione di Psichiatria - Unità di Psicofarmacologia Clinica - Dipartimento di 

Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona 

RIASSUNTO 

Dal momento che il numero degli anziani è in continuo aumento, i disturbi d’ansia e 

depressivi dell’età senile stanno diventando un grave problema di salute mentale. 

L’ansia e la depressione negli anziani pongono specifici problemi diagnostici, date le 

differenti modalità di presentazione clinica rispetto agli adulti giovani. I dati di letteratura 

sulla terapia farmacologica dell’ansia e della depressione negli anziani sono relativamente 

scarsi e riguardano soprattutto i soggetti più giovani e fisicamente sani. 

Nella pratica clinica, il trattamento risulta complicato dalle modificazioni fisiologiche 

associate alla vecchiaia e dall’accresciuta probabilità di una comorbilità somatica. 

Questi fattori devono essere presi in considerazione nella scelta dei farmaci ansiolitici 

ed antidepressivi da impiegare negli anziani. Inoltre, si dovrebbero scegliere farmaci 

quanto possibile privi di effetti indesiderati a carico della funzione psicomotoria e 

cognitiva, di rischio cardiovascolare e senza potenziali interazioni farmacocinetiche. 

Verranno riassunti alcuni principi generali per un trattamento farmacologico razionale 

dell’ansia e della depressione negli anziani. 

Parole chiave: Anziani, ansia, depressione, ansiolitici, antidepressivi. 

SUMMARY 

As the number of elderly people is increasing, late onset anxiety and depression disorders 

are becoming a major mental health concern. Anxiety and depression in old age 

are known to pose specific diagnostic problems, because of the differences in clinical 

presentation compared with younger age groups. Studies on the pharmacotherapy of 

anxiety and depression in the elderly are relatively scarce and often limited to that in 

younger and healthy elderly. In routine clinical practice, the management is complicated 

both by the physiological changes associated with ageing and by the increased likelihood 

of comorbid physical illnesses. These factors should be taken into account 

when anxiolytic and/or antidepressant drugs are prescribed to elderly people. 

First line psychotropic drugs in this population should have minimal unwanted effects 

on the psychomotor and cognitive function, on the cardiovascular system, and should 

be at lower risk of drug-drug interactions. Some basic guidelines are given on the 

pharmacological treatment of anxiety and depression in the elderly. 

Key words: Elderly, anxiety, depression, anxiolytics, antidepressants. 

Indirizzo per la corrispondenza: : Dott. Claudio Vampini, 2° Servizio Psichiatrico, Ospedale Civile 

Maggiore, Piazzale A. Stefani - 37121 Verona. Tel. 045 8072715; Fax 045 8073299. 

PSICOFARMACOTERAPIA 

DEI PAZIENTI A RISCHIO 

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C. VAMPINI - C. BELLANTUONO 

LA TERAPIA DELL’ANSIA E DELLA 

DEPRESSIONE NELL’ANZIANO 

PROBLEMI FARMACOLOGICI CORRELATI ALL’INVECCHIAMENTO: 

CONSIDERAZIONI GENERALI 

Il processo d’invecchiamento è caratterizzato da una serie di complesse 

modificazioni fisiopatologiche che vanno nella direzione di una diminuita 

efficienza e di una ridotta capacità funzionale. Il numero e l’entità di queste 

modificazioni variano notevolmente da individuo ad individuo ed anche in 

un medesimo soggetto la riduzione delle funzioni fisiologiche spesso non si 

ripercuote allo stesso modo su differenti organi o tessuti. I principali problemi 

da considerare nell’ambito di un trattamento psicofarmacologico razionale 

dell’anziano sono sintetizzati nella tabella I. 

Modificazioni farmacodinamiche. Nel cervello senile si verifica una riduzione 

della trasmissione neuronale, correlata sia a modificazioni nella quantità 

e nell’attività dei neurotrasmettitori, sia ad una ridotta sensibilità recettoriale. 

Questo fenomeno viene ritenuto responsabile, in parte, dell’alterata 

risposta clinica che si può verificare negli anziani sottoposti a trattamenti psicofarmacologici 

e dell’ipersensibilità agli effetti indesiderati dei farmaci. 

L’età avanzata è accompagnata da una riduzione del numero dei neuroni 

colinergici che dal tronco proiettano alla corteccia. Il meccanismo di questa 

perdita selettiva di neuroni colinergici non è noto. Un fattore potrebbe essere 

quello di una riduzione progressiva, con l’età, della disponibilità di colina a 

livello del SNC e quindi del venir meno della sintesi di acetilcolina, con conseguente 

compromissione neuronale 1 . Il sistema dopaminergico va incontro 

con l’età a numerose modificazioni neurobiologiche. Anzitutto il numero di 

neuroni nella substantia nigra declina con l’età. Inoltre, la riduzione nell’attività 

dell’enzima biosintetico tirosina idrossilasi, insieme con l’incremento 

di attività dell’enzima catabolico MAO-B può dar luogo ad un decremento 

dei livelli di dopamina nei neuroni residui 2 . Il processo d’invecchiamento è 

caratterizzato da modificazioni neurobiologiche che tendono a ridurre anche 

il tono noradrenergico. Questi cambiamenti comprendono un declino nel 

numero di neuroni noradrenergici nel locus coeruleus, insieme con la riduzione 

di attività dell’enzima tirosina idrossilasi. A livello recettoriale si evi- 

Tabella I. Problemi specifici nel trattamento psicofarmacologico degli anziani. 

♦ Modificazioni farmacodinamiche 

♦ Modificazioni farmacocinetiche 

♦ Comorbilità somatica 

♦ Politerapia farmacologica 

♦ Interazioni farmacologiche

denzia una riduzione di densità dei recettori α 2 , β 1 e β 2 nelle aree di proiezione 

del locus coeruleus 3 . Le modificazioni del sistema serotoninergico 

centrale correlate all’invecchiamento comprendono una riduzione del numero 

delle terminazioni nervose serotoninergiche nella neocorteccia e dell’attività 

dell’enzima biosintetico triptofano idrossilasi. Le modificazioni a livello 

recettoriale appaiono complesse e differenziate rispetto ai vari sottotipi di 

recettori serotoninergici 4 . Per quanto riguarda, infine, il sistema 

GABAergico, vi sono relativamente pochi dati, derivanti da riscontri autoptici, 

che hanno dimostrato nella vecchiaia una riduzione nel numero dei neuroni 

GABAergici e nell’attività dell’enzima biosintetico decarbossilasi dell’acido 

glutammico in alcune zone del SNC, insieme con un abbassamento dei 

livelli di GABA nel LCS. D’altra parte i dati sperimentali derivanti da studi 

su animali depongono per una non modificazione età-correlata del tasso di 

recettori GABA 5 . 

Modificazioni farmacocinetiche. L’invecchiamento è associato a modificazioni 

farmacocinetiche che tendono a ridurre la capacità e l’efficienza dell’organismo 

a metabolizzare numerosi psicofarmaci (tabella II). L’assorbimento 

dei farmaci assunti per via orale può essere ostacolato negli anziani 

dalla riduzione, età-correlata, dell’acidità gastrica, del flusso ematico mesenterico, 

della superficie di assorbimento e del trasporto attraverso la membrana 

dell’epitelio intestinale, così come dalla riduzione della motilità gastrointestinale 

e dall’allungamento del tempo di svuotamento gastrico. In realtà, 

salvo che nei casi di effettiva patologia gastrointestinale, il tasso di assorbimento 

degli psicofarmaci non risulta alterato in modo significativo. Le modificazioni 

della distribuzione dei farmaci caratteristiche dell’invecchiamento, 

derivano dalla riduzione della massa muscolare e del contenuto totale di 

acqua nel corpo, mentre il grasso totale aumenta relativamente al peso corporeo. 

Dal momento che tutti gli psicofarmaci, eccetto il litio, sono liposolubili, 

il loro volume di distribuzione si incrementa, con la conseguenza di un 

aumento dell’emivita di eliminazione senza che risultino modificati i livelli 

plasmatici in steady state, anche in assenza di modificazioni della clearance. 

La conseguenza clinica è che è richiesto un tempo più lungo per raggiungere 

Tabella II. Possibili modificazioni farmacocinetiche negli anziani. 

MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE EFFETTI FARMACOCINETICI 

↓ tasso di filtrazione glomerulare ↓ escrezione metaboliti idrosolubili 

↓ attività degli enzimi epatici ↑ emivita degli antidepressivi 

↓ flusso sanguigno epatico ↓ tasso di clearance plasmatica 

↑ relativo del grasso corporeo ↑ relativo del volume di distribuzione 

↓ proteine plasmatiche ↑ della frazione libera dei farmaci 



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lo steady state durante somministrazioni ripetute e che l’emivita di eliminazione 

risulta prolungata, con un possibile prolungamento della durata d’azione. 

In età avanzata, il legame con le proteine plasmatiche è modificato per gli 

psicofarmaci come conseguenza di una lieve riduzione dei livelli di albumina 

plasmatica, che comporta un aumento della quota libera di alcuni composti, 

ad esempio le benzodiazepine (BDZ) e gli antipsicotici (AP) e di un modesto 

incremento della α-glicoproteina acida, che si traduce in una riduzione della 

quota libera di altri composti, come gli antidepressivi (AD) eterociclici. Dal 

punto di vista clinico, le modificazioni delle proteine plasmatiche possono 

talora, ma non necessariamente, essere associate con fenomeni di tossicità di 

alcuni psicofarmaci che si osservano negli anziani, specie in soggetti con 

malnutrizione e/o malattie somatiche concomitanti. L’invecchiamento è 

accompagnato dalla riduzione della metabolizzazione epatica di molti farmaci 

psicotropi, riduzione che sembra associata, almeno in parte, alla diminuzione 

di volume e di flusso sanguigno cui va incontro il fegato con l’invecchiamento. 

Il grado di alterazione diretta età-correlata dei sistemi enzimatici 

epatici non è ancora ben chiaro. La prima trasformazione enzimatica è costituita 

per molti composti dalla demetilazione, che produce in genere un metabolita 

attivo. Successive tappe ossidative sono catalizzate dagli isoenzimi del 

citocromo P-450 (CYP-450) che sono situati nei microsomi epatici. Attraverso 

meccanismi che non sono ancora chiariti, molti di questi isoenzimi sembrano 

ridurre la loro attività con l’invecchiamento, specie nei soggetti di 

sesso maschile 6 . 

La riduzione di attività di questi isoenzimi può derivare anche dal polimorfismo 

genetico (ad esempio CYP2D6), da malattie concomitanti e dall’inibizione 

da parte di farmaci cosomministrati, come verrà esposto in seguito. Il 

rallentamento della metabolizzazione epatica degli psicofarmaci determina, 

negli anziani, livelli di picco plasmatico e di steady state più elevati rispetto 

agli adulti giovani che ricevono gli stessi dosaggi di farmaco, per la riduzione 

del cosiddetto first pass effect a livello della circolazione portale, che 

determina una maggiore biodisponibilità sistemica di vari composti. Infine, i 

processi di coniugazione che determinano la formazione di metaboliti idrosolubili 

glucuronati, solfati o acetati non sono modificati in modo significativo 

nella vecchiaia. La riduzione del metabolismo epatico negli anziani rende 

necessario l’impiego di molti psicofarmaci a dosi inferiori rispetto agli adulti 

giovani 7 . Anche il flusso renale e la filtrazione glomerulare declinano con 

l’età. Come risultato, la clearance renale del litio, così come dei metaboliti 

idrosolubili dei vari composti lipofili, è ridotta. Nei pazienti anziani si possono 

pertanto raggiungere in steady-state livelli elevati e potenzialmente 

rischiosi di litio e di metaboliti idrossilati degli antidepressivi triciclici 

(ATC). L’insufficienza cardiaca, il diabete o l’ipertensione possono ulteriormente 

ridurre la funzione renale. 

Comorbilità somatica. Le malattie somatiche comuni in età senile spesso 

hanno un impatto rilevante sulla terapia farmacologica dei disturbi psichici 

degli anziani. Di fatto, le conseguenze della patologia età-correlata spesso 

sovrastano quelle della vecchiaia normale e rendono gli anziani meno suscet-

tibili di risposta ai trattamenti e più sensibili agli effetti indesiderati. Da un 

lato le patologie a carico del SNC (stroke, Morbo di Parkinson, demenze), 

determinano ulteriori modificazioni farmacodinamiche per marcate alterazioni 

nel substrato neurobiologico (numero di neuroni, livello di neurotrasmettitori, 

densità recettoriale, ecc.), dall’altro, patologie d’organo o sistemiche 

quali malattie epatiche, renali, cardiovascolari, polmonari, endocrine, infettive, 

neoplastiche, amplificano in senso peggiorativo le modificazioni farmacocinetiche 

tipiche dell’invecchiamento 8 . 

Politerapie. Come conseguenza dell’incremento di patologie somatiche, gli 

anziani fanno uso di farmaci in misura maggiore rispetto agli adulti giovani. 

La politerapia farmacologica è una delle principali cause della scarsa compliance 

che si riscontra spesso negli anziani; può inoltre contribuire in modo 

significativo a ridurre l’efficacia e la tollerabilità degli psicofarmaci per il 

rischio di indurre interazioni farmacologiche sia di tipo farmacodinamico 

che farmacocinetico. 

Interazioni farmacologiche. Le interazioni farmacodinamiche producono 

modificazioni negli effetti farmacologici in assenza di cambiamenti nelle 

concentrazioni plasmatiche. Le interazioni farmacodinamiche dirette avvengono 

a livello di un recettore chiave (ad esempio farmaci con proprietà anticolinergiche 

possono avere effetti cumulativi a livello del recettore muscarinico). 

Le interazioni indirette possono essere molto ovvie, come l’effetto 

combinato di due farmaci con proprietà sedative ma con meccanismo d’azione 

diverso. Un esempio tipico e frequente di interazione farmacodinamica 

potenzialmente rischiosa negli anziani è quella tra gli ATC ed altri composti 

forniti di attività anticolinergica (antiparkinsoniani, antispastici, antistaminici, 

AP, ecc.), che determina il potenziamento degli effetti anticolinergici centrali 

e periferici. La riduzione nella risposta degli adrenorecettori α 2 può accompagnare 

l’invecchiamento e può contribuire all’aumentato rischio di ipotensione 

ortostatica dell’anziano. 

L’ipotensione ortostatica è un grave rischio nella popolazione anziana, e la 

possibilità di un’interazione dinamica indiretta suggerisce cautela nell’uso 

degli AP a bassa potenza, degli ATC, del trazodone e del nefazodone quando 

associati agli antipertensivi. Le interazioni farmacocinetiche possono avvenire 

a livello di assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione, e ne 

può risultare una significativa variazione nella concentrazione dei farmaci 

coinvolti 7 . In generale, le interazioni che riducono la clearance dei farmaci 

con indici terapeutici ristretti, quali gli antiaritmici, gli anticoagulanti, il litio 

o gli ATC, sono quelle che vanno considerate con maggiore attenzione. Farmaci 

con proprietà anticolinergiche possono ridurre l’assorbimento a causa 

di un ritardo nello svuotamento gastrico. Raramente si riscontrano effetti clinici 

derivanti dallo spiazzamento degli psicofarmaci dal legame proteico ad 

opera di altri farmaci che competono per lo stesso sito, con conseguente 

aumento della frazione libera. Le principali interazioni cinetiche a livello di 

metabolismo coinvolgono il sistema degli isoenzimi del CYP-450 e verranno 

riassunte nei paragrafi dedicati alle varie classi farmacologiche. 



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I DISTURBI D’ANSIA 

I dati epidemiologici sulla prevalenza dei disturbi d’ansia negli anziani variano 

a seconda del setting, degli approcci metodologici e degli strumenti utilizzati. 

Gli studi effettuati sul territorio, nei quali sono stati impiegati questionari specificatamente 

disegnati per la popolazione anziana, hanno evidenziato che la 

prevalenza dei disturbi d’ansia nel loro insieme varia dal 13,7% al 15,0% e 

l’incidenza è del 4,4% 9 . I sintomi d’ansia insorti per la prima volta in età avanzata 

possono talora configurarsi in modo tale da soddisfare i criteri diagnostici 

per i Disturbi d’Ansia, secondo il DSM-IV (GAD, Disturbo da Attacchi di 

Panico, ecc.) o l’ICD-10. In molti casi, peraltro, la sintomatologia ansiosa non 

raggiunge negli anziani la gravità e la durata tale da includerla in sindromi cliniche 

definite, rimanendo, invece, in una dimensione “sottosoglia”. È da notare, 

inoltre, come i criteri diagnostici del DSM-IV non prendano in considerazione 

alcune caratteristiche peculiari e specifiche delle manifestazioni dell’ansia 

negli anziani, la cui espressività varia notevolmente da soggetto a soggetto, 

a seconda di fattori quali la presenza di malattie mediche concomitanti, di deficit 

cognitivi, di depressione, o altro. I sintomi d’ansia mostrano inoltre negli 

anziani, una sorprendente variabilità nel corso del tempo. L’evidenziazione di 

questa patoplasticità nell’anziano, oltre alla frequente presenza di quadri clinici 

atipici, suggerisce di adottare nella pratica clinica un approccio dimensionale, 

cioè basato sulla gravità dei sintomi stessi, quali essi siano e non solo categoriale, 

cioè per diagnosi di malattia, poiché ciò potrebbe comportare una sottostima 

del reale impegno emotivo del paziente 10 . 

Caratteristiche cliniche dell’ansia negli anziani. L’ansia si può manifestare 

negli anziani in modo atipico rispetto ai soggetti in età adulta-giovanile, 

con una peculiare commistione di sintomi cognitivi, emotivi e somatici. 

Comune è la riduzione di concentrazione, attenzione e memoria, così come 

le sensazioni di mancamento e le vertigini. Se questi ultimi sintomi sono già 

presenti, l’ansia li può esacerbare. L’insonnia è quasi sempre presente. Livelli 

elevati d’ansia possono mimare i sintomi di malattie cardiovascolari, endocrine 

e neurologiche, che insorgono comunemente nelle persone anziane e 

possono indurre queste ultime a credere di esserne affette (tabella III). 

Ansia e malattie organiche. Diverse malattie organiche comuni in età avanzata, 

così come alcuni farmaci di uso frequente, possono comportare l’insorgenza 

di un’ansia sintomatica, la cui eventualità deve perciò essere considerata 

tanto nel momento diagnostico che in quello terapeutico (tabella IV). 

Una possibile causa organica della sindrome ansiosa dell’anziano andrebbe 

presa in considerazione in caso di: 

a) segni e sintomi d’ansia che insorgono all’esordio o all’esacerbazione di 

una patologia; b) esordio tardivo di disturbi specifici (ad esempio: sintomi 

tipo attacco di panico che si presentano oltre i 60 anni); c) segni e sintomi 

“atipici” quali perdita di coscienza, segni neurologici, ecc.); d) anamnesi 

familiare e personale negativa per disturbi d’ansia; e) assenza di eventi stressanti. 

Quando una causa organica è responsabile dell’ansia, una corretta dia-

Tabella III. Sintomatologia ansiosa rilevante nell’anziano. 

SINTOMI D’ANSIA MALATTIA SOMATICA TEMUTA 

DAL PAZIENTE 

Nausea, bruciore addominale, Malattie gastrointestinali (neoplasie) 

eruttazioni, flatulenza, stipsi, diarrea 

Peso retrosternale, difficoltà Attacco cardiaco 

respiratorie, tachicardia 

Riduzione di memoria, attenzione Malattia di Alzheimer 

e concentrazione 

gnosi ed un trattamento appropriato del disturbo somatico di base avrà un 

effetto positivo anche sui sintomi emotivi. 

Ansia e depressione. Nell’anziano, ancor più che negli adulti giovani, ansia 

e depressione spesso coesistono, tanto che può risultare difficile operare una 

distinzione o determinare quale gruppo di sintomi prevalga. Sentimenti di 

perdita, inutilità e disperazione, così come paure ipocondriache, turbe dell’appetito 

e del sonno e riduzione di memoria e concentrazione, possono 

essere associati sia all’ansia che alla depressione. Tipicamente, gli anziani 

possono impiegare indifferentemente il termine “ansia” o “depressione” per 

descrivere il proprio disagio soggettivo. Viene suggerito, quale possibile 

discriminante diagnostico della predominanza di un nucleo ansioso, la presenza 

di un vissuto di apprensività rispetto alla propria situazione, traducibile 

Tabella IV. Malattie organiche associate a sintomi di ansia. 

Condizioni che producono tremore, tachicardia o ipereccitabilità 

♦ Ipoglicemia 

♦ Feocromocitoma 

♦ Ipertirodismo 

Condizioni che producono paura, confusione, astenia, vertigini, 

difficoltà respiratorie, sudorazione 

♦ Infarto miocardico silente 

♦ Embolia polmonare 

♦ Attacco ischemico transitorio o stroke di lieve entità 

♦ Eccessiva assunzione di caffeina 

♦ Simpaticomimetici contenuti in composti da banco 

♦ Sindrome da sospensione da sedativi, ipnotici o alcool 



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nella richiesta che “qualcosa deve essere fatto” ed accompagnato da segni 

autonomici di attivazione simpatica (tachicardia, sudorazione, ecc.). Al contrario, 

gli anziani depressi sono spesso rallentati, inibiti ed anergici, non 

esprimono bisogno di aiuto quanto piuttosto il vissuto che “per loro nulla 

può più essere fatto”. L’incapacità a concentrarsi deriva in tali soggetti dalla 

perdita di interesse e motivazione, elemento nucleare della depressione, anziché 

dall’irrequietezza e distraibilità tipica degli stati d’ansia 11 . 

Trattamento farmacologico dell’ansia. La decisione di trattare farmacologicamente 

un anziano ansioso dipende dalla gravità dei sintomi d’ansia e dell’impatto 

negativo di questi ultimi sul livello di funzionamento complessivo. 

L’ansia in età avanzata, oltre che interferire con le attività interpersonali e 

sociali, può peggiorare ulteriormente le funzioni cognitive e aggravare le manifestazioni 

di malattie fisiche concomitanti. Il trattamento farmacologico dell’ansia 

negli anziani non dovrebbe essere considerato isolatamente, ma come 

parte di una strategia terapeutica complessiva. In alcuni casi risulta, infatti, evidente 

come l’ansia sia correlata a condizioni effettive di bisogno e di carenza 

di risorse che suggeriscono interventi di tipo sociale, oltre che medico. Ove si 

identifichi un chiaro evento scatenante, il discutere strategie alternative di comportamento 

può essere di utilità, così come possono essere indicati, in casi particolari, 

trattamenti di psicoterapia breve, di terapia cognitivo-comportamentale 

o tecniche di rilassamento, da sole o integrate con un trattamento farmacologico. 

Per quanto riguarda infine, il trattamento a lungo termine dei disturbi d’ansia 

ben definibili in sindromi cliniche (disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo 

da attacchi di panico, fobia sociale ed ansia generalizzata), si ricorda che i farmaci 

di scelta sono gli SSRI, a cui eventualmente si può associare una BDZ 

per il controllo dei sintomi ansiosi e/o dell’insonnia. 

Benzodiazepine 

Nell’ambito dei farmaci ad attività ansiolitica e/o ipnotica, le BDZ rappresentano 

ancora oggi la classe più utilizzata sia nella medicina generale che in 

ambito specialistico. Uno dei rilievi più costanti nelle ricerche sulle BDZ è il 

loro maggiore consumo negli anziani rispetto alla popolazione generale 12 . 

Nonostante la diffusa prescrizione di BDZ negli anziani in vari setting, sia 

ambulatoriali che ospedalieri e istituzionali, relativamente scarsi sono a 

tutt’oggi gli studi controllati condotti specificatamente in popolazioni di età 

superiore a 65 anni. Pertanto, le raccomandazioni sulle modalità d’impiego 

delle BDZ nel trattamento dell’ansia negli anziani sono estrapolate, in prevalenza, 

dagli studi clinici effettuati sugli adulti giovani. Numerose ricerche di 

base in ambito di farmacocinetica e di farmacodinamica hanno fornito ai clinici 

indicazioni su aspetti di eterogeneità tra i vari composti che risultano di 

rilevanza clinica in soggetti fragili e sensibili quali gli anziani. 

Rilevanza clinica dei dati farmacocinetici 

Le caratteristiche cinetiche delle BDZ che rivestono un ruolo essenziale dal 

punto di vista clinico sono la lunghezza dell’emivita plasmatica (T 1 / 2) ed il

tipo di metabolismo, in particolare la presenza di tappe metaboliche che prevedano 

o meno l’idrossilazione e l’eventuale formazione di metaboliti attivi. 

È opportuno ricordare a questo proposito che esistono, per farmaci come le 

BDZ, due valori del T 1 / 2. Il primo, T 1 / 2, esprime la fase di distribuzione dal 

sistema vascolare ai tessuti ed è parzialmente indicativo della durata d’azione 

della BDZ. Negli anziani si verifica, anche per le BDZ, un incremento del T 1 / 2 

e del volume di distribuzione, un ridotto tasso di eliminazione e quindi un 

aumento della durata d’azione rispetto agli adulti giovani. Fa eccezione l’alprazolam, 

il cui volume di distribuzione, per ragioni non chiarite, si riduce lievemente 

nei soggetti anziani di sesso maschile e rimane invariato in quelli di 

sesso femminile, con il vantaggio di una durata d’azione più simile a quella 

degli adulti giovani. Il secondo, T 1 / 2, rappresenta la fase di eliminazione ed è 

quindi indice del metabolismo e dell’escrezione della BDZ. Quando si parla 

dell’emivita di una BDZ si fa sempre riferimento al T 1 / 2, dal momento che è 

questo parametro che presenta le più ampie oscillazioni tra le diverse molecole 

(da 2-3 ore fino a più di 100 ore) e che è rilevante per spiegare i fenomeni 

di accumulo dopo uso prolungato. È importante, di conseguenza, non identificare 

il valore dell’emivita (T 1 / 2) con la durata d’azione, che nel caso delle 

BDZ, dipende dal T 1 / 2 e può variare notevolmente a seconda della sensibilità 

individuale, del composto utilizzato e della dose somministrata. 

Tenendo conto dei suddetti parametri cinetici le BDZ possono essere distinte 

in due grandi categorie: a) BDZ ad emivita medio-lunga (eliminazione lenta 

e formazione di metaboliti attivi); b) BDZ ad emivita breve-ultrabreve (eliminazione 

rapida senza formazione di metaboliti attivi). Le BDZ ad emivita 

medio-lunga sono caratterizzate da un’emivita superiore alle 24 ore (come 

nel caso di nitrazepam e flunitrazepam) o alle 48 ore (come nel caso di diazepam, 

flurazepam, ecc.). Dal punto di vista metabolico questi composti 

vanno incontro, prima di essere coniugati con acido glucuronico e quindi eliminate, 

ad una serie di tappe metaboliche (con formazione di metaboliti attivi) 

di cui la più importante è la demetilazione con successiva idrossilazione 

(o la nitroriduzione nel caso di nitrazepam e flunitrazepam). L’idrossilazione 

epatica è il processo metabolico che rende ragione della lunga emivita e del 

conseguente accumulo di farmaco nell’organismo dopo uso prolungato. Nell’anziano 

e nel paziente con alterata funzionalità epatica (ad esempio: cirrotici, 

epatopatici, ecc.) questi farmaci vengono, di conseguenza, sconsigliati 

proprio perché in questi soggetti i processi di idrossilazione epatica sono, di 

per sé, già compromessi. Le conseguenze cliniche di un accumulo di BDZ a 

livello del SNC possono essere rappresentate da condizioni di eccessiva 

sedazione, astenia, alterata performance psicomotoria e cognitiva, talora ipotensione. 

Va precisato, inoltre, che molti dei composti inclusi in questa categoria 

non hanno come tali una emivita lunga (ad esempio diazepam e medazepam 

hanno un T 1 / 2 che si aggira intorno alle 15-20 ore); la lunghezza dell’emivita 

è, di fatto, determinata per questi farmaci dalla formazione di un 

prodotto metabolico attivo: il desmetildiazepam o nordiazepam che possiede 

una emivita variabile dalle 48 alle 100 ore. Il nitrazepam ed il flunitrazepam 

(nitro-BDZ), caratterizzati da una emivita plasmatica variabile dalle 24 alle 

48 ore, danno luogo a fenomeni di accumulo dopo uso prolungato come nel 



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caso dei composti pronordiazepam-simili; la loro eliminazione risulta ulteriormente 

prolungata nell’anziano e nel paziente epatopatico. Le BDZ ad 

emivita breve-ultrabreve sono caratterizzate da un’emivita di eliminazione 

inferiore alle 24 ore. 

È opportuno tuttavia distinguere dal punto di vista metabolico in questa categoria 

due gruppi. Il primo è rappresentato da composti che vanno incontro a 

processi di idrossilazione epatica e che di conseguenza modificano la loro 

cinetica di eliminazione nell’anziano, nel paziente epatopatico e nel caso 

vengano somministrati in associazione con farmaci che inibiscono i processi 

ossidativi, ad esempio cimetidina, propranololo, contraccettivi orali, alcuni 

AD della classe degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina 

(SSRI). Appartengono a questo gruppo: le triazolo-BDZ (alprazolam, brotizolam, 

estazolam, etizolam e triazolam) ed il bromazepam. 

La particolare struttura chimica delle triazolo-BDZ determina una maggiore 

rapidità del processo ossidativo rispetto agli altri composti. Infatti, triazolam 

e brotizolam sono i composti che possiedono l’eliminazione più rapida (T 1 / 2 = 

2-5 ore) e la clearance dell’alprazolam è più rapida di quella della maggior 

parte delle BDZ a metabolismo ossidativo (T 1 / 2 = 6-16). Va segnalato come 

l’emivita dell’alprazolam aumenti con l’età nei soggetti di sesso maschile, 

mentre in quelli di sesso femminile tale effetto età-correlato è molto meno 

rilevante. Il secondo comprende le BDZ che vengono direttamente coniugate 

con acido glucuronico, e quindi eliminate. Di conseguenza, queste molecole 

non modificano la loro cinetica di eliminazione nemmeno nei soggetti anziani 

o epatopatici, né qualora vengano associate a farmaci che inibiscono i processi 

di idrossilazione; inoltre anche dopo somministrazioni ripetute non 

danno luogo a significativi fenomeni di accumulo. Appartengono a questo 

gruppo il lorazepam, il lormetazepam, l’oxazepam, il temazepam ed il camazepam 

(BDZ oxazepam-simili). Nelle tabelle V e VI sono stati riportati sinteticamente 

i dati farmacocinetici, clinicamente rilevanti, che caratterizzano le 

BDZ attualmente presenti sul mercato italiano 13 . 

Profilo di tollerabilità e sicurezza 

Gli effetti indesiderati delle BDZ molto spesso non sono altro che un’accentuazione 

delle loro proprietà farmacologiche, cui gli anziani risultano particolarmente 

sensibili. Quattro tipi di effetti vengono riportati con maggior frequenza 

rispetto alla popolazione adulta giovane: sedazione eccessiva, tossicità 

cerebellare, riduzione delle prestazioni (performance) psicomotorie e 

cognitive. Altri effetti meno comuni sono rappresentati da astenia muscolare, 

ipotensione e vertigini. Una sedazione eccessiva può peggiorare il livello di 

funzionamento quotidiano di un soggetto anziano ed indurre talora stati confusionali. 

Specie nei soggetti molto anziani ed in quelli con deterioramento 

cognitivo possono verificarsi effetti “paradossi,” quali disinibizione comportamentale, 

irrequietezza psicomotoria e stati di agitazione od eccitamento, 

spesso ad insorgenza notturna. Infine, l’eccessiva sedazione può determinare 

una depressione respiratoria, mentre la riduzione del tono muscolare delle 

vie aeree superiori abbassa la risposta ventilatoria all’ipossia, peggiorando le

Tabella V. Benzodiazepine ad emivita medio-lunga. 

♦ Principio attivo 

BDZ pronordiazepam simili: Clorazepato - Prazepam - 

Clordesmetildiazepam - Clobazam - Desmetildiazepam - 

Flurazepam - Clordiazepossido - Diazepam - Ketazolam - 

Medazepam - Pinazepam - Quazepam. 

Nitro-BDZ: Nitrazepam - Flunitrazepam. 

♦ Caratteristiche cinetiche 

Emivita plasmatica tra le 24 e le 48 ore per le nitro-BDZ; superiore 

alle 48 ore per le pronordiazepam simili. 

Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico. 

Metabolismo: per le BDZ pronordiazepam-simili tappa metabolica 

principale è la demetilazione con formazione di nordiazepam che 

viene successivamente idrossilato ad oxazepam e infine coniugato 

con acido glucuronico. 

Per le nitro-BDZ tappa metabolica principale è la nitroriduzione e 

successiva coniugazione con acido glucuronico. 

Formazione di metaboliti attivi con emivita superiore a quella del 

composto di origine. 

♦ Accumulo: presente dopo uso prolungato anche utilizzando 

una dose/die unica. 

♦ Interazioni: 

cimetidina, propranololo, SSRI e contraccettivi orali inibiscono i 

processi di idrossilazione epatica (P-450) e determinano un 

aumento del tempo di eliminazione di queste BDZ. 

L'associazione con alcool aumenta gli effetti sedativi ed ipotensivi. 

apnee di tipo ostruttivo frequenti nei soggetti in età avanzata. La tossicità 

cerebellare, che si manifesta con atassia, disartria, incoordinazione ed instabilità, 

rappresenta un ovvio svantaggio per gli anziani, molti dei quali presentano 

già tremore o deficit di coordinazione. Un equilibrio precario può 

inoltre essere responsabile di cadute a terra e di conseguenti fratture di femore 

14 . La riduzione della performance psicomotoria è caratterizzata da un prolungamento 

del tempo di reazione, da una riduzione della rapidità e dell’accuratezza 

dei movimenti e da una ridotta coordinazione. La presenza di questo 

effetto negli anziani è stata indagata sperimentalmente con somministrazioni 

di BDZ in acuto, per lo più su soggetti di età inferiore a 70 anni. È stata 

evidenziata una significativa riduzione di performance con i composti a 

lunga emivita, mentre con quelli a emivita breve il peggioramento risulta evi- 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

17

18 

NÓOς 




Tabella VI. Benzodiazepine ad emivita breve ed ultrabreve. 

I GRUPPO 


Alprazolam - Bromazepam - Brotizolam - Estazolam - Triazolam. 


Emivita plasmatica inferiore alle 6 ore per triazolam e brotizolam, 

BDZ Ultrabrevi; inferiore alle 24 ore per le altre BDZ. 

Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico 

Metabolismo: tappa metabolica principale è l'idrossilazione con 

successiva coniugazione con acido glucuronico. 

Formazione di metaboliti attivi ma con emivita inferiore o uguale a 

quella del composto di origine. 

♦ Accumulo: assente o minimo dopo uso prolungato. 

♦ Interazioni: cimetidina, propranolo, contraccettivi orali ed SSRI 

(in particolare fluoxetina e paroxetina) inibiscono i processi di 

idrossilazione epatica (P-450) e determinano di conseguenza un 

rallentamento del metabolismo di queste BDZ (aumento del 

tempo di eliminazione). Potenziamento degli effetti sedativi e 

rischio di ipotensione se associate ad alcool. 

II GRUPPO 


BDZ oxazepam-simili: Camazepam - Lorazepam - Lormetazepam 

- Oxazepam - Temazepam 


Emivita plasmatica inferiore alle 24 ore. 

Nessuna modificazione dell'emivita nell'anziano e nel paziente 

epatopatico. 

Metabolismo: coniugazione diretta con acido glucuronico. 

Assenza di metaboliti attivi. 

♦ Accumulo: assente dopo uso prolungato. 

♦ Interazioni: nessuna interazione farmacologica di rilevanza clinica 

per assenza di processi di idrossilazione epatica. Potenziamento 

degli effetti sedativi ed ipotensione se associate ad alcool. 

dente solo con l’impiego di dosaggi elevati. Ancora discusso nell’ambito 

della terapia con BDZ è il problema correlato alla riduzione della performance 

cognitiva, sotto forma di amnesia anterograda e di riduzione della 

memoria di richiamo e dell’attenzione. Negli anziani, la somministrazione di 

BDZ in dosi singole o l’impiego in acuto possono essere associati con una

iduzione misurabile sia di memoria che di attenzione 15 . Per quanto riguarda 

l’assunzione a lungo termine, mancano a tutt’oggi degli studi condotti specificatamente 

nella popolazione anziana, anche se alcune osservazioni suggeriscono 

che, specie in soggetti con preesistente deficit cognitivo e in quelli 

molto anziani, le BDZ possano ridurre ulteriormente le prestazioni cognitive, 

soprattutto quelle mnesiche. I dati suggeriscono, comunque, un’ampia variabilità 

interindividuale ed i risultati degli studi sono insufficienti per trarre conclusioni 

definitive. L’ingestione acuta, accidentale o volontaria, di dosi massive 

di BDZ non provoca fenomeni tossici tali da compromettere le funzioni 

vitali. Dal punto di vista della tossicità da sovradosaggio tutti i composti benzodiazepinici 

possono essere pertanto considerati abbastanza sicuri. L’intossicazione 

acuta non provoca infatti fenomeni di depressione respiratoria, cardiovascolare 

o del sistema nervoso centrale, ma semplicemente astenia 

muscolare e profonda sonnolenza. Sono stati descritti anche sintomi quali ipotonia 

muscolare, ipotensione ortostatica, ipotermia, stato confusionale, atassia 

e disartria. Non sono stati finora segnalati casi mortali in seguito ad ingestione 

di dosi massive di sole BDZ in soggetti sani. Va precisato, tuttavia, che in 

caso di sovradosaggio, la presenza di insufficienza cardiorespiratoria da patologie 

preesistenti e/o la contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci 

deprimenti il sistema nervoso centrale (barbiturici, analgesico-narcotici, ecc.) 

può risultare letale. La terapia è di tipo sintomatico e la remissione del quadro 

clinico avviene in genere entro le 48 ore. Come altri farmaci ad azione sedativa/ipnotica, 

anche le BDZ possono indurre una dipendenza fisica, caratterizzata 

dalla comparsa di una sindrome da sospensione o d’astinenza alla brusca 

sospensione del trattamento stesso. Le caratteristiche farmacologiche che 

definiscono una sindrome da sospensione da BDZ sono elencate nella tabella 

VII. Non vi sono dati a sostegno dell’ipotesi che la popolazione anziana abbia 

maggior probabilità di sviluppare dipendenza da BDZ, somministrate a dosi 

Tabella VII. Sintomi da brusca sospensione di benzodiazepine. 

Frequenti presenti in più del 50% dei casi di dipendenza: 

stati d'ansia, irritabilità, insonnia, cefalea, 

palpitazioni cardiache, nausea, tremori, sudorazione. 

Meno frequenti presenti dal 25% al 50% dei casi di dipendenza: 

dolori muscolari, vomito, sensazione di instabilità 

e di perdita dell'equilibrio, alterazioni delle 

sensopercezioni con intolleranza ai suoni di 

elevata tonalità ed alle luci intense. 

Rari convulsioni, disturbi psicotici, stati depressivi: 

riportati solo in pazienti trattati con alte dosi e per 

lunghi periodi. 

Bellantuono et al., 1997. 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

19

20 

NÓOς 




terapeutiche, rispetto agli adulti giovani. Ciononostante, sia in ambito medico 

che da parte dei mass-media è stata più volte espressa la preoccupazione che 

venga fatto un utilizzo eccessivo di BDZ da parte degli anziani e del conseguente 

rischio di dipendenza farmacologica. I due fattori di rischio farmacologico 

più importanti per l’instaurarsi del fenomeno di dipendenza sono la durata 

del trattamento e l’impiego di dosaggi elevati. In generale, più elevata è la 

dose, più breve è il periodo di trattamento necessario per produrre dipendenza. 

Non risulta documentato che esistano BDZ particolarmente a rischio per 

indurre dipendenza; è invece stato dimostrato che il periodo di insorgenza, 

l’intensità e la durata della sintomatologia che caratterizza la sindrome da 

sospensione variano a seconda dell’emivita del farmaco. Più precisamente, 

con le BDZ ad emivita breve la sindrome insorge più precocemente (in genere 

entro 1-2 giorni), presenta una maggiore intensità dei sintomi e regredisce più 

velocemente (entro 5-6 giorni); con le BDZ ad emivita medio-lunga l’insorgenza 

è più tardiva (entro 4-8 giorni), l’intensità dei sintomi minore, mentre la 

loro remissione avviene in un periodo più lungo (entro 10-15 giorni). Il problema 

della ridefinizione del rapporto tra consumo cronico e dipendenza da 

BDZ non può non tenere conto del fatto che numerosi pazienti anziani richiedono, 

di fatto, un trattamento a lungo termine a causa della cronicità e/o gravità 

dei loro sintomi d’ansia e/o dell’insonnia che spesso l’accompagna 78 . L’utilizzo 

di BDZ per lunghi periodi richiede pertanto una valutazione approfondita 

delle singole situazioni cliniche. I soggetti anziani in trattamento prolungato 

sono a rischio per lo sviluppo di una sindrome da sospensione in caso di 

brusca interruzione del trattamento stesso. A meno che non emergano motivi 

che giustifichino una brusca interruzione del trattamento (ad esempio reazioni 

idiosincrasiche, sovradosaggio) la sospensione di una terapia con BDZ deve 

sempre avvenire in modo graduale. Più lunga è la durata del trattamento e più 

elevato è il dosaggio, tanto più lungo deve essere il periodo previsto per la 

sospensione. È inoltre importante, dal punto di vista pratico, preparare per ciascun 

paziente un protocollo di sospensione individualizzato, rispettando il criterio 

generale della riduzione posologica di non più del 25% per settimana. Si 

definisce tolleranza quella situazione in cui si rende necessario l’impiego di 

dosi sempre maggiori di farmaco per mantenere gli effetti clinici desiderati 

oppure quella situazione in cui una stessa dose non garantisce nel tempo gli 

effetti clinici ottenuti all’inizio del trattamento. La tolleranza verso le BDZ 

non è sostenuta da meccanismi di tipo metabolico (ad esempio induzione enzimatica); 

di fatto anche dopo molti mesi di trattamento con la stessa dose, le 

concentrazioni plasmatiche sono sovrapponibili a quelle dell’inizio del trattamento. 

Anche dal punto di vista farmacodinamico non esistono al momento 

dati che attestino lo sviluppo di tolleranza da uso prolungato delle BDZ. 

Suggerimenti per un razionale delle BDZ nell’anziano 

Per quanto concerne l’impiego più appropriato e corretto delle BDZ nel trattamento 

dei sintomi ansiosi e/o dell’insonnia nella popolazione anziana, gli 

studi attualmente disponibili sono sorprendentemente scarsi. Va tenuto 

conto, pertanto, dei dati riferiti alla popolazione generale, corretti per i para-

metri differenziali di tipo farmacologico, che caratterizzano gli anziani in 

generale. Nella pratica clinica si devono essenzialmente valutare, nella scelta 

del composto, le differenze farmacocinetiche che caratterizzano le diverse 

molecole, in particolare: il tipo di metabolismo e il tempo di emivita plasmatica. 

Nei pazienti anziani è consigliabile utilizzare, nella maggior parte dei 

casi, BDZ ad emivita breve. I vantaggi possono essere così riassunti: 

♦ assenza di fenomeni di accumulo durante somministrazioni ripetute con 

minore rischio di provocare effetti indesiderati quali stati di eccessiva 

sedazione, alterazioni significative della performance cognitiva e psicomotoria, 

ecc.; 

♦ assenza di interazione, per i composti oxazepam-simili, con i farmaci che 

inibiscono i processi ossidativi, come il propranololo, la cimetidina, i 

contraccettivi orali, gli SSRI; 

♦ minor carico metabolico da parte del fegato, dal momento che, per i composti 

oxazepam-simili, il metabolismo (coniugazione diretta con acido 

glucuronico) non implica processi di demetilazione, idrossilazione o 

nitroriduzione; 

♦ maggiore flessibilità di dosaggio. 

Come regola generale per l’individualizzazione del dosaggio è sempre 

opportuno, negli anziani, iniziare con dosi molto basse (indicativamente, la 

metà che negli adulti giovani) e con una o due somministrazioni giornaliere 

del farmaco, allo scopo di saggiare la reattività individuale (effetti terapeutici, 

effetti indesiderati, reazioni idiosincrasiche, ecc.). L’individualizzazione 

del dosaggio, che può essere raggiunta quasi sempre entro la prima settimana 

di trattamento, deve tendere a stabilire per ciascun paziente la dose minima 

efficace per il controllo dell’ansia. Come nel caso del dosaggio, anche la 

durata del trattamento con BDZ negli anziani deve essere individualizzata a 

seconda delle esigenze cliniche del singolo paziente. L’ansia infatti, anche 

nel paziente anziano, è una condizione psicopatologica che può presentare 

un decorso estremamente variabile e comunque difficilmente prevedibile. È 

evidente, pertanto, che dare indicazioni sulla durata di un trattamento eccessivamente 

restrittive (ad esempio non più di 4 settimane) o viceversa troppo 

permissive (almeno 6 mesi di trattamento) rappresenta comunque una semplificazione 

del problema e può risultare di scarsa utilità per la pratica clinica. 

L’esperienza clinica insegna che se in molti casi trattamenti di breve 

durata (alcune settimane) sono sufficienti per garantire una risoluzione completa 

della condizione di sofferenza del paziente, in altri invece (ad esempio 

ansia generalizzata) può essere necessario prolungare il trattamento anche 

per alcuni mesi, magari associandolo ad altri farmaci (SSRI) più risolutivi 

sul lungo periodo. Va ricordato che la sensibilità agli effetti farmacologici 

aumenta man mano che la persona invecchia: in soggetti di età superiore a 75 

anni, dosaggi considerati terapeutici a 65-70 anni possono produrre effetti 

indesiderati più rilevanti ed i segni di deterioramento cognitivo possono essere 

erroneamente interpretati come correlati all’età. 



NÓOς 

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21

22 

NÓOς 




Nella tabella VIII sono riassunte le principali indicazioni che la ricerca e l’esperienza 

clinica suggeriscono per un impiego razionale delle BDZ negli anziani. 

Ansiolitici non benzodiazepinici 

Buspirone. Il buspirone viene considerato un agonista parziale della serotonina 

e l’effetto ansiolitico deriva, probabilmente, da una riduzione della trasmissione 

serotoninergica nel SNC. I pochi studi clinici effettuati sulla popolazione 

anziana documentano un’efficacia ansiolitica equivalente a quella 

delle BDZ ed un profilo di tollerabilità caratterizzato in genere da minore 

sedazione 11 . L’esperienza clinica è, comunque, assai ridotta e non consente 

di trarre alcuna conclusione sulle indicazioni e controindicazioni di questo 

composto negli anziani. A differenza delle BDZ, la latenza di azione ansiolitica 

di questo farmaco risulta di alcune settimane e non consente, ovviamente, 

un controllo immediato degli stati d’ansia acuti; pertanto, il buspirone 

risulta inadatto nei pazienti per i quali si ritiene che una risoluzione della sintomatologia 

ansiosa debba avvenire in tempi brevi 16 . Analogamente a quanto 

riportato negli adulti giovani, nel 10% della popolazione anziana si è osservato 

un peggioramento dell’ansia nel corso delle prime settimane. Tra gli 

effetti indesiderati riportati con una certa frequenza e spesso causa di interruzione 

del trattamento con BSP sono segnalati: sonnolenza, nausea, vertigini e 

cefalea; con minore frequenza sono stati anche riportati, irritabilità, insonnia, 

nausea e parestesie. 

Tabella VIII. Indicazioni per l’impiego delle BDZ nell’anziano. 

1. Prescrivere solo la dose minima efficace e limitare la durata del 

trattamento 

2. Utilizzare preferibilmente BDZ a breve emivita (alprazolam, lorazepam, 

oxazepam) o ultrabreve (es. triazolam) 

3. Evitare di prescrivere BDZ a pazienti confusi o dementi 

4. Valutare una possibile interazione tra BDZ e sostanze depressogene 

del SNC (quali alcool, prodotti da banco contenenti antistaminici, 

ecc.). Tale interazione può indurre eccessiva sedazione, confusione 

mentale, comportamento disinibito o agitazione 

5. Durante un ricovero ospedaliero, prescrivere BDZ con cautela a 

soggetti anziani in terapia con ipnotici, sedativi non benzodiazepinici, 

analgesici o narcotici 

6. Nelle sindromi ansiose ad andamento cronico (DOC, DAP, GAD) 

dove sono considerati di scelta gli SSRI, le BDZ possono essere utili 

all’inizio del trattamento a scopo ansiolitico e/o come ipnoinducenti.

β-bloccanti. Mentre è sufficientemente documentata l’efficacia dei β-bloccanti 

nel trattamento dell’ansia, dell’agitazione e dei comportamenti aggressivi 

in anziani affetti da demenza, non ci sono studi controllati effettuati su 

anziani con sintomi d’ansia e senza malattie neurologiche concomitanti. 

L’effetto dei β-bloccanti nella riduzione dei sintomi autonomici associati 

all’ansia (ad esempio sudorazione, tachicardia, palpitazioni, tremori) risulta 

teoricamente utile anche negli anziani, ma il loro impiego clinico è fortemente 

limitato dal profilo di tollerabilità sfavorevole per quanto riguarda 

l’apparato cardiovascolare e respiratorio 17 . 

Antidepressivi. L’impiego di antidepressivi (AD), in particolare di quelli 

che potenziano la trasmissione serotoninergica (SSRI e venlafaxina), è considerata 

una pratica razionale nei pazienti affetti da Disturbo Ossessivo 

Compulsivo (DOC), Disturbo da Ansia Generalizzata (GAD), Fobie e 

Disturbo da Attacchi di Panico (DAP) 18 . 

Negli anziani gli AD possono rivelarsi utili anche nei casi, molto frequenti, 

di sintomatologia mista ansioso-depressiva in cui il disturbo dell’umore 

venga diagnosticato come primario. 

Invece, nel disturbo d’ansia in cui sia presente secondariamente una deflessione 

del tono dell’umore, l’utilizzo in monoterapia di una BDZ consente di 

mantenere nell’anziano un rapporto rischio-beneficio più favorevole che con 

altre classi di psicofarmaci 19 . In caso di dubbio diagnostico, è preferibile 

attuare “ex-adiuvantibus” un trattamento antidepressivo, dal momento che 

una terapia con sole BDZ può “cronicizzare” un eventuale nucleo depressivo 

sottostante. 

Antistaminici. Composti ad attività antistaminica (ad esempio difenidramina, 

prometazina) vengono talora impiegati nella gestione in acuto dell’ansia 

e dell’agitazione, anche per la disponibilità di formulazioni per uso intramuscolare. 

In realtà questi composti, nei quali gli effetti anticolinergici prevalgono sul 

debole effetto ansiolitico, possono indurre negli anziani sedazione eccessiva e 

confusione. Se somministrati in concomitanza con farmaci ad attività anticolinergica 

possono inoltre provocare stati di grave agitazione e talora delirium. 

Antipsicotici. Nonostante l’ampio uso che viene fatto di antipsicotici (AP) 

tradizionali per il trattamento dell’ansia e dell’agitazione negli anziani, specie 

in setting istituzionali, va ribadito come tale prassi non venga considerata 

razionale nella maggior parte dei casi. 

Gli AP si caratterizzano, infatti, per un profilo di tollerabilità particolarmente 

sfavorevole in soggetti fragili (ad esempio effetti extrapiramidali acuti, 

discinesia tardiva, tossicità autonomica, cardiovascolare, ecc.). I nuovi AP 

(in particolare, olanzapina e risperidone a basse dosi) offrono un rapporto 

rischio/beneficio più favorevole rispetto a quelli tradizionali. 

Anche se non vi sono dati specifici sul loro impiego nei sintomi d’ansia 

degli anziani, è abbastanza documentata la loro efficacia nel trattamento dell’agitazione 

e dei disturbi comportamentali in corso di demenza 20 . 



NÓOς 

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NÓOς 




I DISTURBI DEPRESSIVI 

La depressione non è una conseguenza inevitabile della vecchiaia, ma rappresenta 

un disturbo relativamente frequente in età avanzata. D’altra parte, 

essa viene spesso sottodiagnosticata e sottotrattata per una serie di pregiudizi 

di ordine clinico e culturale, quali, ad esempio, il ritenere che l’impiego di 

AD negli anziani sia troppo rischioso e che gli anziani stessi siano troppo 

rigidi per poter modificare il loro stato psicologico. 

La diagnosi può inoltre essere resa difficoltosa dalla coesistenza di malattie 

somatiche e/o di deterioramento cognitivo di vario grado. Il mancato riconoscimento 

porta inevitabilmente ad un mancato trattamento o comunque all’adozione 

di misure terapeutiche inadeguate. Le conseguenze psicologiche e 

fisiche di un non trattamento possono essere gravi. Una depressione in un 

soggetto anziano, se non curata, presenta, infatti, un elevato tasso di ricadute 

e di cronicizzazione e determina un incremento della mortalità, naturale e 

per suicidio, una prognosi peggiore delle malattie somatiche concomitanti ed 

un più frequente ricorso al ricovero ospedaliero ed all’inserimento in strutture 

residenziali 21 . 

I dati epidemiologici che riguardano la depressione in età senile variano a 

seconda della popolazione studiata (istituzionalizzata o meno) e del metodo 

di identificazione. Mentre la prevalenza dei disturbi depressivi, definiti da 

criteri formali, nella popolazione anziana, appare simile a quella degli adulti 

giovani, la presenza di sintomi depressivi risulta molto più comune negli 

anziani rispetto alla popolazione adulta. Gli studi condotti nel setting della 

medicina generale evidenziano come il tasso di prevalenza della Depressione 

Maggiore (DM) è del 10% circa e quello di sintomi depressivi clinicamente 

rilevanti è pari al 20%. Questi valori risultano sensibilmente più elevati nei 

reparti ospedalieri ed ancora di più nelle strutture residenziali, dove la prevalenza 

dei pazienti con sintomi depressivi raggiunge il 40% 22 . 

La classificazioni dei disturbi depressivi riportate dai due sistemi diagnostici 

attualmente più diffusi, il DSM-IV e l’ICD-10, identificano due entità clinicamente 

rilevanti, definite, rispettivamente: Episodio Depressivo Maggiore 

ed Episodio Depressivo. In realtà, sia il DSM-IV che l’ICD-10 sono stati 

validati su popolazioni di soggetti adulti giovani, non tenendo in considerazione 

le peculiarità cliniche di altre fasce di età. La depressione cosiddetta 

late-onset, che insorge cioè dopo i 60-65 anni di età, presenta quadri clinici 

peculiari e differenti rispetto a quelli tipici dell’adulto giovane: le differenze 

appaiono correlate principalmente agli effetti patoplastici dell’età e di eventuali 

patologie somatiche concomitanti ed alle differenti caratteristiche delle 

coorti generazionali, man mano che queste invecchiano (tabella IX). 

Un’applicazione acritica dei criteri diagnostici convenzionali alle condizioni 

psicopatologiche di soggetti anziani può pertanto dar luogo ad una stima per 

difetto dei disturbi depressivi gravi e ad un eccesso di diagnosi di altri disturbi 

depressivi (ad esempio distimia) o di disturbi d’ansia. Un approccio diagnostico 

dimensionale, basato cioè sulla valutazione sintomatologica, si rivela 

quindi più corretto e più utile nella pratica clinica rispetto ad un approccio 

categoriale, basato cioè sull’identificazione di sindromi cliniche discrete 23 .

Tabella IX. Presentazioni cliniche della depressione: confronto tra anziani 

ed adulti giovani. 

ANZIANI 

Le lamentele per l’umore depresso 

possono essere assenti, ma è 

presente perdita di piacere e 

interesse 

Comuni le preoccupazioni 

somatiche, specialmente per 

sintomatologia dolorosa e facile 

stancabilità 

Spesso presente pseudodemenza o 

difficoltà mnemoniche soggettive 

Insonnia molto frequente 

Agitazione frequente, talora 

prevalente nel quadro clinico, spesso 

accompagna l’ansia 

Pensieri suicidari non 

frequentemente espressi 

Comportamenti suicidari molto 

frequenti 

ADULTI GIOVANI 

L’umore depresso è il sintomo 

chiave 

Preoccupazioni somatiche meno 

comuni 

Raramente presente pseudodemenza 

Insonnia frequente 

Agitazione non frequente 

Pensieri suicidari più 

frequentemente espressi 

Possibili comportamenti suicidari 

Katona & Livingston, 1997 

Depressione “vascolare”. La depressione vascolare è un concetto innovativo, 

tuttora oggetto di approfondimento, che considera la patologia cerebrovascolare 

come correlata in senso eziopatogenetico all’insorgenza di alcuni 

quadri depressivi in età geriatrica. Essa viene definita clinicamente come 

caratterizzata, in presenza di fattori di rischio vascolare, da un maggior deterioramento 

cognitivo, da rallentamento psicomotorio e da una minore ideazione 

depressiva rispetto alle forme non vascolari. Alla RMN si evidenziano 

alterazioni caratteristiche, sotto forma di zone di iperintensità in sede sottocorticale, 

sia a livello della sostanza bianca che dei gangli della base, che 

corrisponderebbero a lesioni vascolari da microinfarti. I soggetti con depressione 

vascolare hanno un’età di esordio più elevata ed una minor incidenza 

familiare per depressione rispetto ai controlli (solo depressi anziani) e presentano 

una ridotta risposta ai trattamenti AD 24 . 

Trattamento farmacologico dei disturbi depressivi. I risultati degli studi 

controllati che documentano l’efficacia degli AD nella fase acuta della 

depressione dell’anziano, riportano tassi di risposta variabili dal 50% al 70%, 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

25

26 

NÓOς 




rispetto al 30% del placebo. Il tasso di risposta è quindi leggermente inferiore 

a quello riportato negli studi effettuati sugli adulti giovani 25 . L’interpretazione 

dei dati di letteratura non può, però, non tenere conto di alcuni problemi 

metodologici. Anzitutto, la maggior parte degli studi clinici risultano 

effettuati su pazienti di età compresa tra 55 e 65 anni, mentre pochissime 

informazioni sono disponibili per quanto riguarda i soggetti di oltre 80 anni. 

Questa carenza può dipendere dal fatto che l’età minima di arruolamento nei 

trial clinici viene mantenuta bassa per facilitare il reclutamento dei pazienti. 

Le informazioni ottenute da trial effettuati su pazienti più giovani di una 

generazione, non sono estrapolabili alla popolazione dei grandi anziani; a 

tutt’oggi non è possibile pertanto definire linee guida per un trattamento 

razionale con AD nei pazienti di età superiore agli 80 anni 26 . Inoltre, i 

pazienti descritti negli studi clinici sono solitamente selezionati in modo da 

essere liberi da malattie somatiche e da terapie farmacologiche concomitanti. 

In altri termini, essi costituiscono un campione atipico della popolazione 

anziana depressa che si incontra nella pratica clinica. La maggior parte degli 

studi clinici richiedono la presenza di Depressione Maggiore come criterio di 

inclusione; peraltro, come si è detto in precedenza, la depressione late-onset 

differisce per sintomatologia, decorso ed outcome dalla depressione insorta 

in età giovanile-adulta e corrisponde solo parzialmente ai criteri indicati dal 

DSM-IV per la Depressione Maggiore. 

Indicazioni per il trattamento farmacologico. La decisione di trattare farmacologicamente 

un paziente anziano che presenta un episodio depressivo 

deve essere presa in base alla gravità delle manifestazioni cliniche che caratterizzano 

l’episodio stesso. Va tenuto presente che, a differenza di quanto si 

verifica con i soggetti giovani, negli anziani le depressioni di media gravità 

rispondono al trattamento con i farmaci AD alla stregua delle forme più 

gravi, a riprova del fatto che la depressione senile è un’entità clinica diversa 

o almeno che necessita di una diversa valutazione. Elementi decisivi per 

valutare la gravità di una depressione e quindi la necessità di un trattamento 

farmacologico sono: 

♦ la presenza e rilevanza dei sintomi patognomonici, 

♦ la durata dell’episodio nel tempo (almeno 2 settimane), 

♦ il grado di riduzione del funzionamento psicosociale e dell’autonomia. 

La decisione di iniziare un trattamento con AD richiede sempre un’accurata 

valutazione, oltre che degli aspetti psicopatologici, anche di eventuali fattori 

scatenanti (psicologici, biologici, fisiopatologici, ecc.) che possono aver contribuito 

all’insorgenza dell’episodio depressivo. Una corretta identificazione 

di tali fattori può infatti garantire un approccio terapeutico-assistenziale più 

completo ed individualizzato. 

Indicazioni per scelta del farmaco antidepressivo. La scelta del farmaco 

antidepressivo da impiegare in un paziente anziano deve essere fatta tenendo

conto dei seguenti parametri di riferimento: il farmaco deve essere di provata 

efficacia terapeutica; esistono infatti sul mercato farmaceutico italiano composti 

che pur essendo proposti come AD, possiedono in realtà una documentazione 

scientifica ancora poco consistente nei confronti della depressione 

“maggiore”. Vengono considerati farmaci di efficacia documentata negli 

anziani: gli ATC e gli SSRI. Tra gli altri AD, mianserina e trazodone, per 

quanto dotati di efficacia terapeutica, risultano gravati da problemi di tollerabilità 

che ne controindicano o rendono problematico l’impiego negli anziani, 

almeno a dosaggi considerati efficaci nella depressione. Per quanto riguarda 

la moclobemide, la consistenza dei dati di letteratura disponibili non consente 

di trarre alcuna conclusione definitiva sul suo ruolo nella depressione dell’anziano. 

Per altri composti, quali mirtazapina, reboxetina e venlafaxina, le indicazioni 

che derivano dalla letteratura suggeriscono una efficacia antidepressiva 

sovrapponibile a quella degli ATC e degli SSRI; per questi farmaci è tuttavia 

auspicabile una conferma della loro efficacia/tollerabilità attraverso ulteriori 

studi controllati condotti specificatamente sulla popolazione anziana 27 . 

Gli anziani costituiscono una popolazione particolarmente fragile e a rischio 

per quanto concerne gli effetti indesiderati delle terapie farmacologiche. Il 

farmaco AD non deve essere controindicato o a rischio nel paziente cui viene 

prescritto. Ciò implica una precisa conoscenza del profilo di effetti indesiderati 

dell’antidepressivo che si intende impiegare ed un’attenta valutazione 

delle condizioni organiche di base del paziente. Le diverse classi di AD disponibili 

sul mercato, e talora diversi composti di una stessa classe, presentano, a 

seconda delle specifiche caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche, 

un profilo di tollerabilità differente. Gli effetti indesiderati possono indurre, in 

acuto un’interruzione del trattamento, prima ancora che si sia manifestato 

l’effetto terapeutico. Anche sul lungo termine la tollerabilità dell’AD viene 

ritenuta uno dei principali fattori che aumenta la compliance e può quindi 

condizionare la stessa prevenzione delle ricadute depressive. 

Il farmaco AD deve avere un basso rischio di tossicità letale in caso di 

sovradosaggio. L’ingestione di farmaci in dosi massive è infatti una delle 

modalità autolesive più frequenti nell’anziano depresso in cui il rischio suicidario 

è significativamente più elevato rispetto ai soggetti giovani. 

Durata del trattamento. Il trattamento della depressione late-onset non può 

non tenere conto di alcune caratteristiche cliniche peculiari. Negli anziani la 

durata degli episodi depressivi è superiore a quella dei giovani adulti (12-48 

mesi vs 4-5 mesi), il tasso di ricaduta è circa doppio e corrisponde al 70% 

entro due anni dal primo episodio depressivo. Ciascun episodio depressivo 

accorcia gli intervalli liberi di malattia ed aumenta il rischio di cronicizzazione 

(in media il 25% dei casi, in confronto al 10% della depressione nei soggetti 

giovani) 23 . Nella maggioranza dei casi, quindi, un primo episodio 

depressivo in età avanzata ha un’alta probabilità di avere un decorso ricorrente 

e potenzialmente sfavorevole. Nel trattamento della depressione insorta 

in età senile la distinzione tra fase di continuazione e di mantenimento viene 

ritenuta quindi impropria e la profilassi viene attuata già a partire dal primo 

episodio di malattia, che andrebbe considerato alla stregua di una ricaduta in 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

27

28 

NÓOς 




un adulto giovane. È opinione condivisa che dopo il primo episodio depressivo 

in un anziano il trattamento debba essere proseguito per almeno due anni, 

periodo che rappresenterebbe quello più a rischio per ricadute 28 . La presenza 

di fattori quali: gravità dell’episodio, precedenti episodi insorti prima dei 

sessant’anni, tentativi di suicidio, malattie somatiche croniche e familiarità 

per i disturbi dell’umore, suggerisce una profilassi con AD che duri per tutta 

la vita. La durata della terapia antidepressiva nel tempo può essere limitata 

da una scarsa tollerabilità dei farmaci prescritti. Nel caso degli ATC, ad 

esempio, i pazienti anziani possono diventare con il passare del tempo sempre 

più sensibili agli effetti indesiderati e ciò può determinare comparsa di 

fenomeni di tossicità e/o di interruzione del trattamento. È importante, perciò, 

che il clinico consideri nella scelta del composto antidepressivo da 

impiegare in un paziente anziano, gli aspetti di tollerabilità a lungo termine. 

Definizione del dosaggio. Data la particolare sensibilità degli anziani agli 

effetti indesiderati degli AD è opportuno seguire il principio generale che raccomanda 

di utilizzare all’inizio dosi basse e di incrementarle gradualmente 

dopo 4-7 giorni. Se tale prassi appare indispensabile nel caso di composti a 

basso indice terapeutico, come gli ATC, viene consigliata anche nel caso di 

composti più sicuri, come gli SSRI, per i quali una titolazione graduale evita la 

comparsa di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, irritabilità, ecc.), che 

compaiono prima dell’effetto terapeutico e che possono essere motivo di dropout. 

L’individualizzazione del dosaggio durante la fase acuta deve sempre 

avvenire nell’ambito della dose terapeutica indicata per ciascun farmaco antidepressivo. 

I dosaggi ritenuti ottimali per gli anziani sono generalmente inferiori 

a quelli consigliati per gli adulti giovani, sia per la tendenza a sviluppare a 

parità di dosaggio, livelli plasmatici superiori, sia per la già citata sensibilità di 

tipo farmacodinamico. L’orientamento attuale della letteratura è di utilizzare 

nella fase di mantenimento lo stesso dosaggio impiegato nella fase acuta dell’episodio 

depressivo 27 . Nella tabella X sono riportati gli ambiti di dosaggio 

degli AD ritenuti terapeutici negli anziani. 

Antidepressivi triciclici 

Efficacia terapeutica. Gli ATC hanno rappresentato per oltre trent’anni i 

farmaci di riferimento nel trattamento dei disturbi depressivi e la loro efficacia 

terapeutica è ampiamente documentata. Per quanto riguarda l’efficacia in 

acuto negli anziani, le review di Gerson et al. 29 e Rockwell et al. 30 identificano 

uno studio placebo-controllato con amitriptilina e tre studi con imipramina, 

nei quali le percentuali di responder variano dal 60 al 70%. In una revisione 

della letteratura pubblicata dalla Agency for Health Care Policy and 

Research 31 sono stati valutati 14 studi controllati sull’efficacia degli ATC nei 

pazienti anziani. Il tasso medio di responder è risultato leggermente inferiore 

a quello dei giovani adulti (40,4% vs 51,5%), ma con differenze tra farmaco 

e placebo molto simili nei due gruppi (22% e 2l,3% rispettivamente). 

L’efficacia preventiva sulle ricadute depressive di un trattamento a lungo termine 

con ATC risulta documentata da due studi controllati. Uno studio versus

Tabella X. Dosaggi indicativi dei farmaci antidepressivi negli anziani. 

FARMACO 

ANTIDEPRESSIVO 

Triciclici 

Citalopram 

Fluoxetina 

Fluvoxamina 

Paroxetina 

Sertralina 

Mianserina 

Mirtazapina 

Moclobemide 

Reboxetina 

Trazodone 

Venlafaxina 

DOSAGGIO 

INIZIALE 

(mg/die) 

10-25 

10 

5 

25 

10 

25 

20 

15 

150 

2 

50 

18.7 

DOSAGGIO 

TERAPEUTICO 

(mg/die) 

50-100 

10-30 

10-40 

50-200 

10-40 

50-200 

40-60 

15-45 

50-600 

2-4 

150-450 

75-150 

placebo di Georgotas et al. 32 ha confrontato una terapia di mantenimento con 

fenelzina e nortriptilina in soggetti anziani che avevano risposto agli AD. I 

pazienti in terapia con fenelzina hanno evidenziato dopo un anno un tasso di 

ricadute inferiore (13,3%) a quello dei pazienti trattati con nortriptilina 

(53,8%) o placebo (65,2%). In un altro studio della durata di due anni, condotto 

su 69 pazienti anziani che avevano risposto ad un trattamento con AD in 

acuto, i soggetti trattati con placebo hanno evidenziato un rischio relativo di 

ricaduta due volte e mezzo superiore rispetto a quelli trattati con dotiepina a 

dosaggi di 75 mg/die 33 . 

Profilo di tollerabilità e sicurezza. I pazienti anziani trattati con ATC sono 

più a rischio per l’insorgenza di effetti indesiderati rispetto agli adulti giovani 

(tabella XI). Gli effetti anticolinergici, determinati in particolare dalle 

amine terziarie (ad esempio amitriptilina, clomipramina e imipramina) 

rispetto ai composti aminici secondari (desipramina, nortriptilina), possono 

avere nel paziente anziano conseguenze molto gravi, che vengono spesso 

sottovalutate e risultano potenziate dalla concomitante assunzione di altri 

composti ad attività anticolinergica. Tra gli effetti anticolinergici periferici la 

secchezza delle fauci può dar luogo a caduta delle protesi dentarie, sviluppo 

di candidosi orale e di parotiti, ridotta ingestione di cibo sino alla malnutrizione 

e incremento dell’assunzione di liquidi sino all’intossicazione idrica. 

La riduzione della motilità intestinale può provocare conseguenze che vanno 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

29

30 

NÓOς 




Tabella XI. Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici più frequenti negli anziani 

EFFETTI INDESIDERATI 

Anticolinergici centrali 

• riduzione della trasmissione 

colinergica 

Anticolinergici periferici 

• secchezza delle fauci 

• riduzione della motilità 

intestinale 

• ritenzione urinaria 

• midriasi 

• tachicardia sinusale 

Antistaminici 

• sedazione 

Adrenolitici 

• ipotensione ortostatica 

• Effetti chinidino-simili 

POSSIBILI CONSEGUENZE CLINICHE 

• turbe della memoria 

• stati confusionali 

• sindrome colinergica centrale 

• caduta delle protesi dentarie 

• candidosi orale 

• parotiti 

• malnutrizione, denutrizione 

• stipsi 

• ileo paralitico 

• infezioni delle vie urinarie 

• disturbi dell'accomodazione 

• glaucoma ad angolo chiuso 

• scompenso cardiaco 

• alterazione della performance 

psicomotoria e cognitiva 

• stroke 

• cadute (con rischio di fratture) 

• cardiopatie ischemiche acute 

• blocchi di branca 

• blocchi A-V 

• aritmie ventricolari 

Bellantuono et al., 1997. 

dalla stipsi all’ileo paralitico. La ritenzione urinaria può causare infezioni 

delle vie urinarie, specie in pazienti con ipertrofia prostatica. L’azione 

midriatizzante può precipitare un glaucoma ad angolo chiuso, più comune 

negli anziani perché favorito dalla cataratta. La tachicardia può, infine, facilitare 

l’insorgenza di uno scompenso cardiaco. L’aspetto più comune e specifico 

del peggioramento delle funzioni cognitive negli anziani riguarda la 

memoria a breve termine ed è dovuto all’effetto anticolinergico centrale, che 

mima quello conseguente all’assunzione di scopolamina, impiegata come 

modello per alcuni dei deficit di memoria caratteristici della Malattia di

Alzheimer. Un eccesso di attività anticolinergica può provocare la cosiddetta 

sindrome anticolinergica centrale, che si manifesta con un quadro di delirium 

(ansia, irrequietezza, agitazione, confusione, allucinazioni) e che può sfociare 

nello stupor e nel coma. Gli ATC, per la loro azione adrenolitica, inducono 

in varia misura ipotensione ortostatica, che aggrava quella spesso già presente 

negli anziani in conseguenza ad un ridotto funzionamento dei barocettori. 

Ne deriva un accresciuto rischio di cadute, di fratture di femore (specie 

in soggetti affetti da osteoporosi), di stroke e di cardiopatie ischemiche acute. 

L’ipotensione ortostatica è frequente con tutti gli ATC, tranne la nortriptilina, 

che sembra indurla con minore frequenza e che, data anche la bassa incidenza 

di effetti anticolinergici, rappresenta il composto più tollerato e sicuro 

negli anziani. Il termine di “tossicità comportamentale”, riferito ad un farmaco, 

indica l’entità con la quale gli effetti indesiderati a carico del SNC possono 

compromettere le funzioni psicomotorie e le abilità cognitive di un soggetto 

e quindi ostacolare l’esecuzione delle normali attività quotidiane 34 . 

Questi fattori risultano ancora più significativi se applicati alla terapia farmacologica 

della depressione in soggetti anziani, già svantaggiati dal punto di 

vista della performance psicomotoria e cognitiva. È stato dimostrato, infatti, 

come sia la vecchiaia normale che la depressione possano causare una riduzione 

delle prestazioni psicomotorie e cognitive 23 . È particolarmente importante 

evitare negli anziani farmaci che possano effettivamente potenziare 

questi deficit. Gli ATC, per la loro azione di antagonismo recettoriale multiplo, 

determinano conseguenze significative sulla performance psicomotoria e 

cognitiva (tabella XII). Gli ATC hanno proprietà analoghe a quella degli 

antiaritmici di Classe 1 (chinidina, lidocaina, flecainide). Alcuni studi condotti 

in ambiente cardiologico hanno, peraltro, evidenziato come in condizioni 

anaerobiche, qual è il tessuto miocardico con un certo grado di ischemia, 

gli antiaritmici di Classe 1 possano divenire aritmogenici ed incrementare il 

rischio di mortalità per fibrillazione ventricolare 35 . Il grado di ischemia miocardica 

che produrrebbe questo effetto non è noto. Sia pure in assenza di 

studi sistematici, si ritiene ragionevole ipotizzare che gli ATC comportino un 

Tabella XII. Antidepressivi triciclici: tossicità comportamentale. 

Attività farmacologica Conseguenze sulle prestazioni 

psicomotorie e cognitive 

Anticolinergica ↓ memoria di richiamo 

↓ capacità di apprendimento 

Antistaminica ↓ vigilanza/sedazione 

↓ coordinazione 

Adrenolitica (α 1 ) vertigini ortostatiche 

Hindmarch, 1999 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

31

32 

NÓOς 




simile rischio di aritmogenicità. Questo rischio appare particolarmente rilevante 

negli anziani, che hanno più probabilità degli adulti di essere affetti da 

cardiopatia ischemica, anche asintomatica e rende perciò necessario un controllo 

elettrocardiografico prima di iniziare un trattamento con ATC 36 . L’effetto 

di stabilizzazione delle membrane proprio degli ATC determina anche 

un rallentamento della conduzione cardiaca a valle del nodo atrio-ventricolare, 

che può provocare turbe della conduzione quali blocchi di branca e blocchi 

A-V. La tossicità in caso di sovradosaggio degli ATC è spesso letale e si 

presenta con una triade sintomatologica costituita da coma, convulsioni e 

gravi aritmie. I sintomi a carico del cuore comprendono fibrillazione o flutter 

atriale o ventricolare, blocco atrioventricolare completo o incompleto, ritmi 

ectopici, asistolia. 

Modificazioni farmacocinetiche. La cinetica degli ATC può andare incontro 

a modificazioni clinicamente rilevanti nella vecchiaia. L’emivita di eliminazione 

risulta prolungata, con un conseguente ritardato raggiungimento 

dello steady-state. A ciò viene ricondotto il dato clinico di un prolungato 

periodo di latenza degli ATC (8-12 settimane) negli anziani, per quanto concerne 

la comparsa dell’effetto terapeutico 37 . In particolare, la tappa metabolica 

di demetilazione degli ATC avviene sotto il controllo di vari isoenzimi del 

citocromo P450, la cui attività può divenire meno efficiente in corso di 

malattie epatiche. Il tasso di demetilazione degli ATC risulta quindi ridotto e 

il rapporto tra le amine terziarie ed i rispettivi composti secondari, meno tossici, 

proporzionalmente aumentato. In caso di patologia renale, invece, la 

riduzione della clearance può determinare un accumulo dei metaboliti idrossilati 

degli ATC, cardiotossici come i composti originari, con la possibile 

induzione di effetti indesiderati cardiovascolari anche in presenza di livelli 

plasmatici di ATC non elevati 38 . Anche se gli ATC mostrano a dosaggi terapeutici 

una cinetica lineare, negli anziani le alterazioni farmacocinetiche già 

descritte possono rendere la clearance degli ATC non lineare, con conseguente 

incremento non proporzionale dei livelli plasmatici all’incremento del 

dosaggio e conseguente accresciuto rischio di gravi effetti indesiderati. Va 

ricordato, infine, che il polimorfismo genetico per l’attività dell’isoenzima 

CYP2D6, può determinare, nei poor metabolizers (5-8% dei soggetti di 

razza bianca), livelli plasmatici di ATC sino a 30 volte superiori alle aspettative, 

con l’insorgenza di fenomeni di tossicità anche gravi, specie nei soggetti 

anziani 11 . 

Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, deve essere tenuto presente 

che tutti gli ATC possono interagire con una serie di farmaci, sia a livello 

farmacodinamico che farmacocinetico, determinando effetti indesiderati 

anche rilevanti. 

Interazioni farmacodinamiche 

♦ Alcool. L’associazione tra ATC ed alcolici provoca una maggiore incidenza 

di reazioni indesiderate degli ATC, e può indurre seri effetti sedativi 

ed ipotensivi, con gravi alterazioni della performance psicomotoria e 

cognitiva.

♦ Amfetamina e farmaci amfetaminosimili. Gli ATC possono potenziare gli 

effetti farmacologici dell’amfetamina e di farmaci ad attività amfetaminosimile 

(anoressizzanti). Sono stati riportati in letteratura casi di pazienti in 

trattamento con ATC che hanno presentato, dopo ingestione di amfetamina, 

crisi ipertensive ed emorragie cerebrali talora fatali. Sebbene il meccanismo 

di questa interazione sia tuttora poco chiaro, è stato suggerito 

che gli ATC rallentino l’inattivazione metabolica dell’amfetamina, 

aumentandone gli effetti farmacologici. 

♦ Amine simpaticomimetiche. Gli ATC potenziano la risposta pressoria 

all’adrenalina ed alla noradrenalina (amine simpaticomimetiche dirette), 

mentre antagonizzano gli effetti farmacologici della tiramina (amina simpaticomimetica 

indiretta). 

♦ Anticolinergici. Gli ATC potenziano l’attività dei farmaci dotati essi stessi 

di attività anticolinergica (come fenotiazine, antiparkinsoniani, antistaminici, 

antispastici). Il rischio di provocare seri effetti anticolinergici 

(soprattutto ritenzione urinaria, ileo paralitico, confusione mentale) è 

maggiore negli anziani e/o nei soggetti con specifiche patologie d’organo. 

♦ Antipertensivi. L’associazione tra ATC e farmaci antipertensivi quali: 

guanetidina, betanidina e clonidina, produce una modesta diminuzione o 

talora un annullamento degli effetti antipertensivi di questi farmaci. 

♦ IMAO. L’interazione farmacologica tra IMAO di prima generazione (tranilcipromina) 

e ATC è da evitare a causa di gravi manifestazioni cliniche 

(convulsioni, ipertensione arteriosa, collassi cardiocircolatori, casi di 

morte improvvisa) segnalate, se pur raramente, in pazienti trattati con tale 

associazione. Il meccanismo dell’interazione è probabilmente dovuto ad 

una maggiore disponibilità di monoamine a livello dei recettori catecolaminergici. 

Interazioni farmacocinetiche 

La via principale di eliminazione degli ATC è rappresentata, come si è visto, 

da un processo di idrossilazione epatica mediato dall’isoenzima CYP2D6. I 

farmaci che interagiscono con il CYP2D6, sia come inibitori che come induttori, 

possono, pertanto, provocare rispettivamente un incremento o una diminuzione 

dei livelli plasmatici degli ATC 39 . I farmaci sino ad oggi riconosciuti, 

in vario grado, come inibitori del metabolismo ossidativo degli ATC sono, 

tra gli AD, la fluoxetina, la paroxetina e la sertralina, il citalopram, la mianserina, 

la venlafaxina, il trazodone e il nefazodone; tra gli AP, l’aloperidolo, 

la perfenazina, il risperidone, la tioridazina, lo zuclopentixolo; tra gli altri 

farmaci gli antiaritmici (tipo 1C), i beta-bloccanti e la cimetidina. L’associazione 

tra ATC ed i suddetti farmaci, può pertanto comportare, in misura 

diversa a seconda del grado di inibizione, un aumento significativo dei livelli 

plasmatici degli ATC, con rischio di effetti indesiderati e di tossicità. I farmaci 

che inducono il metabolismo degli ATC, con conseguente diminuzione 

dei loro livelli plasmatici sono i barbiturici, la carbamazepina e la fenitoina. 

L’associazione tra tali farmaci e gli ATC può, pertanto, essere responsabile di 

una mancata risposta anche a dosaggi ritenuti terapeutici. 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

33

34 

NÓOς 




Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina 

Efficacia antidepressiva. L’impiego in acuto degli SSRI negli anziani è ampiamente 

documentato in letteratura da studi controllati che hanno coinvolto oltre 

1500 pazienti affetti da depressione maggiore. I risultati di questi studi documentano 

per gli SSRI un’efficacia antidepressiva superiore al placebo e sovrapponibile 

a quella dei farmaci di controllo 40 . Menting et al. 41 in una metanalisi effettuata 

per valutare il ruolo degli SSRI nel trattamento della depressione dell’anziano, 

evidenziano come alla fine del periodo di trattamento (4-8 settimane) tutti 

gli SSRI mostravano la medesima efficacia. In una recente revisione della letteratura, 

Katona 27 ha osservato come, sulla base dei risultati degli studi clinici sinora 

condotti, nessun SSRI possa essere considerato di efficacia superiore agli altri 

nei pazienti anziani, indicando pertanto, così come negli adulti giovani, un’equivalenza 

terapeutica intraclasse. 

Profilo di tollerabilità e sicurezza. Il reale vantaggio clinico degli SSRI è rappresentato 

dal profilo di tollerabilità, valutato anche come tasso di drop-out, 

che risulta nettamente più favorevole rispetto agli ATC ed anche ad altri AD 41 . 

Nonostante i problemi di ordine metodologico che caratterizzano gli studi 

meta-analitici, quasi tutte le analisi comparative documentano un maggiore 

tasso di drop-out per effetti indesiderati ed una minore compliance per i 

pazienti trattati con gli ATC nei confronti di quelli trattati con SSRI 42 . Si sottolinea 

che tutti gli SSRI presentano un profilo di effetti indesiderati abbastanza 

simile ma non del tutto sovrapponibile. Gli effetti indesiderati più frequenti 

(10-20% dei casi) negli anziani, sono in genere simili a quelli riportati negli 

adulti giovani e sono rappresentati da nausea, cefalea, insonnia e sonnolenza. 

Vi è una invece una ridotta segnalazione degli effetti concernenti la sfera sessuale 

(riduzione della libido, anorgasmia, disturbi dell’eiaculazione). Gli effetti 

indesiderati degli SSRI risultano dose-dipendenti, compaiono spesso nelle 

prime fasi del trattamento e tendono, generalmente, ad attenuarsi nel tempo. 

Data la scarsità di studi verso placebo nella popolazione anziana, non è a 

tutt’oggi possibile fare una distinzione tra i vari composti per quanto concerne 

gli effetti indesiderati. L’esperienza clinica dimostra comunque che nel singolo 

paziente un certo composto può essere meglio tollerato di un altro. Benché non 

vi siano molti studi sistematici effettuati su popolazioni a rischio per comorbilità 

somatica, le caratteristiche di tollerabilità e sicurezza degli SSRI ne consentono 

l’impiego nella maggior parte dei soggetti anziani, anche se affetti da 

patologie cardiovascolari, epatiche, renali e del SNC 43 . 

Verranno di seguito esaminati e discussi alcuni aspetti del profilo di tollerabilità 

e sicurezza degli SSRI che risultano di particolare rilievo clinico nella 

popolazione anziana. 

Tossicità comportamentale. A differenza degli ATC, gli SSRI appaiono virtualmente 

privi di attività anticolinergica ed antistaminica e pertanto ci si 

aspetta che non alterino significativamente le prestazioni psicomotorie e cognitive. 

La tossicità comportamentale degli SSRI è stata studiata con batterie di 

test psicometrici standardizzati. Sherwood 44 ha analizzato con una tecnica

metanalitica una serie di studi individuali in doppio cieco: l’analisi dei risultati 

del confronto tra SSRI, ATC e placebo ha evidenziato chiaramente come gli 

SSRI siano superiori agli ATC in tutte le misurazioni riportate. Benché la 

paroxetina abbia evidenziato in vitro un’attività antimuscarinica superiore a 

quella della nortriptilina, dati ottenuti in pazienti anziani dimostrano come il 

potenziale anticolinergico della paroxetina corrisponda, in vivo, approssimativamente 

ad un ottavo di quello della nortriptilina e non determini, a dosi terapeutiche, 

conseguenze cliniche rilevanti 45 . La relativa assenza di tossicità comportamentale 

degli SSRI ne consente un impiego agevole anche in pazienti con 

deterioramento significativo della funzione cognitiva. In uno studio controllato 

in doppio cieco condotto su pazienti affetti da demenza, il citalopram ha determinato 

un miglioramento superiore non solo su sintomi affettivi, ma anche 

sugli aspetti cognitivi, in particolare sulla confusione 46 . 

Perdita di appetito e di peso. Un effetto indesiderato degli SSRI negli anziani 

è la perdita di appetito e di peso. Tale effetto, dose-dipendente, è stato 

riscontrato prevalentemente con fluoxetina e risulta correlato ad un’azione 

agonista specifica sui recettori 5-HT 2c 47 . Va posta particolare attenzione nei 

confronti di questo effetto, dal momento che gli anziani, specie se con comorbilità 

somatica, possono presentare delle carenze nutrizionali e risentire in 

misura significativa di una riduzione ponderale farmaco-indotta. 

Tossicità cardiovascolare. Gli SSRI appaiono ben tollerati e sicuri a livello 

cardiovascolare, non determinando, in soggetti sani, alcuna modifica della 

conduzione, del ritmo cardiaco o della pressione arteriosa. Possono invece 

indurre una lieve riduzione della frequenza cardiaca, come evidenziato da 

alcuni studi clinici e dai rarissimi casi riportati in letteratura di bradicardia 

sinusale associata a SSRI. Questo effetto, correlato direttamente all’incremento 

del tono serotoninergico, non è dose-dipendente e può scomparire nel 

corso del trattamento 48 . Relativamente scarse sono, peraltro, ricerche sistematiche 

su sicurezza e tollerabilità degli SSRI in pazienti cardiopatici. In uno 

studio randomizzato in doppio cieco effettuato su pazienti depressi affetti da 

cardiopatia ischemica cronica, paroxetina e nortriptilina hanno evidenziato 

un’efficacia antidepressiva sovrapponibile, ma il tasso di drop-out per effetti 

indesiderati di tipo cardiovascolare è stato significativamente più elevato per 

la nortriptilina 49 . In uno studio multicentrico in aperto, condotto su pazienti 

postinfartuati affetti da depressione maggiore, sertralina non ha determinato 

alcuna modificazione significativa sulla frequenza cardiaca, pressione sanguigna, 

conduzione cardiaca, e frazione di eiezione ventricolare sinistra 50 . Si 

è evidenziata inoltre una tendenza verso una riduzione dell’attività ectopica 

ventricolare. Questi risultati, in attesa di conferma da parte di studi controllati, 

appaiono promettenti per quanto riguarda l’impiego degli SSRI in questa 

popolazione ad alto rischio. 

Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico. Gli AD, 

compresi ATC, SSRI, venlafaxina e nefazodone, sono stati associati con la 

comparsa di iponatremia (livelli sierici di sodio inferiori a 130 mmol/l), talora 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

35

36 

NÓOς 




configurabile nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico 

(SIADH). Alcune modificazioni fisiologiche predisporrebbero gli 

anziani allo sviluppo di iponatremia; con l’età, infatti, la secrezione basale di 

ADH aumenta lievemente, così come si incrementa la risposta secretiva dell’ormone 

agli stimoli osmotici a livello dei nuclei sopraottico e paraventricolare 

dell’ipotalamo. Gli AD, compresi gli SSRI, agirebbero a livello centrale 

stimolando la secrezione di ADH attraverso l’azione sui recettori 5-HT 2c 51 . 

La reale incidenza dell’iponatremia indotta da SSRI è difficile da determinare, 

dal momento che mancano studi specifici. Bouman et al. 52 , in uno studio 

retrospettivo su 32 pazienti anziani trattati con vari SSRI riportano un’incidenza 

di iponatremia asintomatica nel 12,5% dei casi e di SIADH in un altro 

12,5%. In un altro studio effettuato su 736 casi di iponatremia o SIADH 

associate a SSRI, l’età dei pazienti era superiore ai 65 anni nel 74,4%. Il 

tempo medio di comparsa dell’effetto indesiderato è risultato di 13 giorni 

(range 3-120 gg.) 53 . Solo il 30% dei casi hanno presentato iponatremia oltre i 

3 mesi dall’inizio del trattamento ed in tutti i casi le condizioni dei pazienti 

sono tornate normali dopo la sospensione del trattamento. Non è stata riscontrata 

alcuna correlazione tra la dose degli SSRI e la gravità dell’iponatremia. 

I pazienti con iponatremia possono essere asintomatici o presentare sintomi 

aspecifici, quali un rapido incremento ponderale, nausea, letargia, astenia, 

crampi muscolari, vertigini e confusione. In seguito ad un edema del SNC 

l’iponatremia può indurre seri effetti neurologici, tra cui delirium e crisi 

comiziali e può risultare, sebbene molto raramente, letale. I soggetti più a 

rischio sono gli anziani di oltre ottant’anni di età e quelli in terapia con diuretici, 

con prevalenza del sesso femminile. È pertanto consigliabile, specie in 

questi soggetti, valutare l’assetto elettrolitico prima dell’inizio della terapia 

con SSRI e monitorarlo regolarmente durante il trattamento, almeno per i 

primi 2-3 mesi. La comparsa di una SIADH richiede la sospensione immediata 

di tutti i farmaci che possono causare uno squilibrio idroelettrolitico. 

Disturbi extrapiramidali. Anche in pazienti, specie anziani, trattati con 

SSRI è stata segnalata l’insorgenza di effetti extrapiramidali (EPS). La consistenza 

di tali dati appare comunque limitata dal fatto che si tratta di case 

report, in cui spesso i pazienti erano trattati con farmaci a rischio di indurre 

EPS. Il sintomo più frequente appare l’acatisia, spesso lieve e quindi facilmente 

scambiata per irrequietezza o ansia, ma sono stati descritti anche casi 

di distonia, parkinsonismo e discinesia tardiva. L’effetto è probabilmente la 

conseguenza sia della riduzione della trasmissione dopaminergica correlata 

all’età, sia dell’inibizione del tono dopaminergico per l’azione serotoninergica 

diretta degli SSRI a livello nigrostriatale. Pazienti con storia di disturbi 

extrapiramidali o in trattamento con farmaci antidopaminergici sono più 

suscettibili per la comparsa o l’aggravamento di EPS 54-45 . 

Modificazioni dell’aggregazione piastrinica. Le piastrine rappresentano un 

modello di neurone serotoninergico, per la presenza sulla loro superficie di 

numerosi recettori per la serotonina e di siti per la captazione del neurotrasmettitori 

55 . L’azione degli SSRI determina, anche nelle piastrine, l’inibizio-

ne della ricaptazione di serotonina e quindi il suo depauperamento all’interno 

delle cellule. Le ripercussioni cliniche di questo fenomeno in termini di modificazione 

dei processi coagulativi rappresentano attualmente un importante 

oggetto di studio. Sono stati segnalati in letteratura casi di sanguinamento di 

varia gravità associati all’uso di SSRI 56 . È stato inoltre riportato, in un ampio 

studio epidemiologico, un incremento di 2,6 volte del tasso di sanguinamento 

gastrointestinale in pazienti in terapia con SSRI rispetto alla popolazione 

generale, che si incrementa sino a 15,6 volte se vi è un’associazione con acido 

acetisalicilico o con FANS 57 . Gli anziani in trattamento con SSRI appaiono 

più a rischio per questo effetto indesiderato sia per la possibilità di deficit coagulativi 

correlati a malattie somatiche, sia per una maggior probabilità di terapie 

farmacologiche concomitanti che intervengano a loro volta a vari livelli 

modificando il processo di emostasi. Nei pazienti più suscettibili può essere 

pertanto utile un monitoraggio dei principali parametri di coagulazione. 

A differenza degli ATC, gli SSRI devono essere considerati farmaci relativamente 

sicuri in caso di sovradosaggio. Il profilo farmacologico appare, infatti, 

nettamente più favorevole rispetto agli ATC per quanto riguarda gli effetti 

sul sistema cardiovascolare e sul SNC. I sintomi di sovradosaggio comprendono 

sonnolenza, tremore, nausea, vomito, dolore addominale, bradicardia 

ed effetti anticolinergici. L’analisi della letteratura documenta, di fatto, nei 

casi di sovradosaggio volontario, solo pochi casi ad esito fatale, tutti riportati 

in pazienti che avevano assunto in associazione altri farmaci potenzialmente 

letali e/o sostanze alcoliche. Uno studio retrospettivo condotto in Gran Bretagna 

sulle morti da intossicazione da AD, ha documentato un più elevato 

tasso di mortalità (34 morti per milione di prescrizioni) per gli ATC rispetto 

ad altri farmaci AD, in particolare gli SSRI (2 morti per milione di prescrizioni). 

Tra gli ATC sono risultati a maggiore rischio di tossicità letale l’amitriptilina 

e la dotiepina che da soli sono responsabili dello 82% circa delle 

morti causate da sovradosaggio di ATC 58 . Questi dati suggeriscono di utilizzare 

gli SSRI come farmaci AD di prima scelta in una popolazione, come 

quella anziana, ad elevato rischio suicidario. 

Modificazioni farmacocinetiche. Le caratteristiche cinetiche dei vari SSRI 

possono orientare nella scelta del composto da impiegare, tenendo presente: 

a) l’eventuale modificazione dell’emivita di eliminazione correlata all’invecchiamento, 

b) l’eventuale presenza di metaboliti attivi, c) la cinetica lineare o 

non lineare (tabella XIII). 

L’invecchiamento ha effetti diversi sulla farmacocinetica degli SSRI. I parametri 

cinetici della sertralina e della fluvoxamina negli anziani sono paragonabili 

a quelli degli adulti giovani 6 . Al contrario, le concentrazioni plasmatiche 

della paroxetina somministrata a soggetti anziani sono 2-3 volte più elevate 

di quelle degli adulti giovani 59 . Va detto, comunque, che questi valori 

sono riferiti ad uno studio effettuato su pazienti molto anziani (73-90 anni) e 

non sono confrontabili con quelli di altri SSRI in volontari anziani ma di età 

molto inferiore. Le concentrazioni di fluoxetina sono risultate 1,3 volte più 

elevate in pazienti di oltre 64 anni di età rispetto a volontari sani di 20-35 

anni 60,61 . Fluoxetina, sertralina e citalopram possiedono metaboliti attivi, che 



NÓOς 

1:2002; 7-46 

37

38 

NÓOς 




Tabella XIII. Parametri farmacocinetici degli SSRI rilevanti negli anziani. 

Aumento emivita Metaboliti Cinetica 

plasmatica clinicamente lineare 

con l’età attivi 

Citalopram si no* si 

Fluoxetina si si no 

Fluvoxamina no no no 

Paroxetina si no no 

Sertralina no no* si 

*attività farmacologica in vitro. 

hanno però attività farmacologiche molto diverse tra loro. La norfluoxetina è 

in pratica equipotente alla fluoxetina in termini di inibizione della ricaptazione 

della serotonina e si ritiene che contribuisca all’attività antidepressiva del 

composto madre. I livelli plasmatici della norfluoxetina, inoltre, sono in 

genere 2 o 3 volte più elevati di quello della fluoxetina dopo diverse settimane 

di somministrazione; viene quindi considerata il maggior determinante 

della risposta farmacologica (effetto terapeutico ed effetti indesiderati) 8 . La 

desmetilsertralina è, invece, almeno un ordine di magnitudo meno potente 

della sertralina per quanto riguarda l’inibizione della ricaptazione della serotonina 

e non si ritiene che contribuisca in modo significativo ad alcun effetto 

farmacologico della sertralina 6 . Il desmetilcitalopram ha un’attività di ricaptazione 

della serotonina molto debole ed è ritenuto irrilevante dal punto di 

vista dell’attività farmacologica. Nella maggior parte dei pazienti studiati è 

stato riscontrato un rapporto composto madre/metabolita dell’ordine di 2-3 62 . 

Per sertralina e citalopram è stata evidenziata una relazione lineare, all’interno 

del range di dosaggi terapeutici, tra il cambiamento nella dose e il cambiamento 

nelle concentrazioni plasmatiche. Ciò significa che questi farmaci 

non alterano in modo significativo la loro stessa clearance dopo somministrazioni 

ripetute. Al contrario, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina hanno 

una cinetica non lineare, vale a dire un incremento del dosaggio produce 

incrementi sproporzionatamente elevati nei livelli plasmatici; ciò è dovuto al 

fatto che questi farmaci inibiscono il loro stesso metabolismo a livello del 

sistema del citocromo P-450 e la tappa di “first pass effect” viene quindi 

rapidamente saturata 8 . 

Dosaggi terapeutici. Come si è detto in precedenza, anche con gli SSRI è 

opportuno seguire il principio generale che raccomanda di utilizzare all’ini-

Tabella XIV. Farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 potenzialmente 

rilevanti per le interazioni con gli SSRI. 

CYP1A2 

Antidepressivi 

amitriptilina 

clomipramina 

imipramina 

trazodone 

Antipsicotici 

clozapina 

Miscellanea 

antipirina 

caffeina 

fenacetina 

tacrina 

teofillina 

CYP2C9/10 

Miscellanea 

antipirina 

diclofenac 

fenitoina 

tolbutamide 

warfarina 

CYP2C19 


amitriptilina 

citalopram 

clomipramina 

imipramina 

moclobemide 

Barbiturici 

esobarbitale 

mefobarbitale 

mefenitoina 


diazepam 

Beta-bloccanti 

propranololo 

Miscellanea 

omeprazolo 

CYP2D6 

Antiaritmici 

aprinidina 

encainide 

flecainide 

mexiletina 

propafenone 


triciclici 

fluoxetina 

paroxetina 

mianserina 

venlafaxina 

trazodone 

nefazodone 

Antipsicotici 

aloperidolo 

perfenazina 

risperidone 

tioridazina 

zuclopentixolo 

Beta-bloccanti 

alprenololo 

bufarololo 

metoprololo 

propranololo 

timololo 

Oppiodi 

codeina 

destrometorfano 

tramadol 

etilmorfina 

Miscellanea 

debrisochina 

sparteina 

fenformina 

“ecstasy” 

CYP3A4 

Antiaritmici 

lidocaina 

propafenone 

chinidina 


amitriptilina 

clomipramina 

imipramina 

nefazodone 

sertralina 

venlafaxina 

Antistaminici 

terfenadina 

Antipsicotici 

clozapina 


triazolo-BDZ 

diazepam 

Calcio-antagonisti 

diltiazem 

felodipina 

nifedipina 

verapamil 

Miscellanea 

carbamazepina 

ciclosporina-A 

cortisolo 

eritromicina 

etinilestradiolo 

testosterone 

Brosen & Rasmussen, 1996 



NÓOς 

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39

40 

NÓOς 




zio dosi basse e di incrementarle gradualmente (tabella X). Una titolazione 

graduale minimizza il rischio di effetti spiacevoli (nausea, sonnolenza, irritabilità), 

che possono essere motivo di drop-out precoci ancor prima della 

comparsa dell’effetto terapeutico. Mentre la curva dose-risposta degli SSRI è 

relativamente piatta, gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e quindi i 

composti che presentano una cinetica non lineare sono più a rischio per lo 

sviluppo di tali effetti dopo alcune settimane di trattamento. 

Interazioni farmacologiche. Un elemento di differenziazione tra i vari 

SSRI nella pratica clinica è rappresentato delle interazioni farmacocinetiche, 

potenzialmente frequenti nei soggetti anziani che assumono spesso politerapie. 

Tutti gli SSRI provocano, in vari gradi, un’inibizione degli isoenzimi 

del CYP450, con la possibile conseguenza di un incremento anche significativo 

delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci substrato metabolizzati 

da tali isoenzimi ed un conseguente aumento dei loro effetti farmacologici 

39,63 . Ciò appare importante nel caso di farmaci che presentano un indice 

terapeutico (intervallo tra livello plasmatico terapeutico e livello tossico) 

piuttosto ristretto. Tra i farmaci substrato a basso indice terapeutico, metabolizzati 

dal CYP450 e considerati a rischio potenziale per l’interazione con 

alcuni SSRI, si segnalano: antiaritmici di Classe 1C, barbiturici, teofillina, 

carbamazepina, beta-bloccanti, warfarin, calcio-antagonisti, ATC e clozapina. 

Il rischio reale di interazioni degli SSRI merita comunque di essere ulteriormente 

approfondito, dato che per numerosi farmaci (ad esempio antiaritmici 

di Classe 1, barbiturici e calcio-antagonisti) le informazioni a tutt’oggi 

disponibili sono derivate soprattutto da studi in vitro 6 . Si precisa, inoltre, che 

l’uso combinato tra SSRI e farmaci potenzialmente a rischio di interazione 

non deve rappresentare una controindicazione assoluta al loro utilizzo nella 

pratica clinica. Si consiglia invece, nei casi di associazione tra SSRI e farmaci 

a basso indice terapeutico, di ridurre la dose di questi ultimi e di effettuare 

un monitoraggio clinico del paziente in trattamento per evidenziare 

Tabella XV. Inibizione degli SSRI sugli isoenzimi del citocromo P450. 

Farmaco CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 

Citalopram n.s. n.s. n.s. basso n.s. 

Fluoxetina basso moderato moderato alto moderato 

Fluvoxamina alto moderato alto basso moderato 

Paroxetina basso basso basso alto basso 

Sertralina basso basso basso basso/ 

moderato 

basso 

n.s. = inibizione di scarsa rilevanza clinica a dosi terapeutiche medie. 

Shad & Preskorn, 2000

eventuali fenomeni di tossicità legati all’incremento dei livelli plasmatici di 

tali farmaci. In particolare, nel caso degli antiaritmici di Classe 1 e dei betabloccanti, 

è consigliabile un controllo regolare dell’ECG, mentre nel caso di 

farmaci quali carbamazepina, fenitoina e teofillina è opportuna una valutazione 

periodica dei livelli plasmatici; infine, per quanto riguarda la warfarina, 

si raccomanda di effettuare frequenti controlli del tempo di protrombina. 

Nelle tabelle XIV e XV vengono riportati, rispettivamente, i farmaci metabolizzati 

dagli isoenzimi del CYP450 ed il grado di inibizione enzimatica 

dei singoli SSRI. 

Le interazioni farmacodinamiche clinicamente rilevanti degli SSRI sono 

scarse, dato il loro profilo farmacologico selettivo. Vanno citati a questo proposito 

la sindrome serotoninergica, manifestazione clinica rara ma potenzialmente 

grave, determinata presumibilmente da un eccessivo potenziamento 

farmaco-indotto, della trasmissione serotoninergica. Questa sindrome è 

caratterizzata da sintomi aspecifici quali vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, 

tremore, ipertensione, febbre, stato di agitazione e può svilupparsi in 

seguito alla somministrazione contemporanea di vari farmaci serotoninergici 

quali SSRI, IMAO, ATC, litio, carbamazepina, triptofano, trazodone, ecc. 64 

Inibitori reversibili della MAO-A (RIMA) 

Tra i RIMA, la moclobemide è il composto più studiato negli anziani, anche 

se molto poco prescritto nel nostro Paese. De Vanna et al. 65 hanno riportato i 

risultati di due studi in cui si evidenzia per la moclobemide un’efficacia antidepressiva 

paragonabile alla mianserina ed alla maprotilina. Anche Tiller et 

al. 66 non hanno riscontrato in un loro studio differenze significative tra 

moclobemide e mianserina. In uno studio versus nortriptilina e placebo effettuato 

da Nair et al. 67 , la moclobemide a differenza della nortriptilina non è 

risultata tuttavia superiore al placebo. Non vi sono studi sull’efficacia e la 

tollerabilità della moclobemide nei trattamenti a lungo termine degli anziani. 

Katona 27 ha concluso che, in base ai dati di letteratura disponibili, non è possibile 

trarre alcuna indicazione definitiva sul ruolo della moclobemide nelle 

depressioni in età senile. Gli effetti indesiderati più frequenti della moclobemide 

negli anziani sono: cefalea, secchezza delle fauci, insonnia, nausea, 

vertigini, sonnolenza. La riduzione della performance psicomotoria e cognitiva 

è inferiore a quella dei ATC, probabilmente per la minor attività anticolinergica. 

La moclobemide mantiene, anche negli anziani, un’emivita molto 

breve (1-2 h) e deve essere perciò somministrata tre volte al giorno, con 

ripercussioni sfavorevoli sulla compliance. 

Mianserina 

La mianserina è risultata di efficacia antidepressiva paragonabile a quella 

degli SSRI negli studi controllati effettuati sulla popolazione anziana 68 . La 

mianserina presenta effetti indesiderati, in particolare sonnolenza e sedazione, 

che riducono significativamente la performance psicomotoria e cognitiva 

e che consigliano la somministrazione di una dose unica serale 69 . 



NÓOς 

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41

42 

NÓOς 




Mirtazapina 

L’efficacia e la tollerabilità della mirtazapina sono state valutate su 150 pazienti 

di oltre 55 anni di età in uno studio controllato in doppio cieco versus trazodone 

e placebo della durata di 6 settimane 70 . Entrambi i composti attivi si sono dimostrati 

significativamente superiori al placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti 

della mirtazapina sono stati sonnolenza e secchezza delle fauci. In un altro studio 

controllato di 6 settimane mirtazapina è stata confrontata con amitriptilina su 115 

pazienti anziani depressi 71 . Alla fine dello studio non sono emerse differenze 

significative tra i due farmaci per quanto concerne la percentuale di responders 

(rispettivamente, 74% con la mirtazapina e 81% con l’amitriptilina) e la riduzione 

del punteggio totale della HAM-D e della MADRS. Gli effetti indesiderati più 

frequenti in entrambi i gruppi sono stati sedazione, vertigini e secchezza delle 

fauci. La mirtazapina, a differenza dell’amitriptilina, si è rivelata priva di effetti 

indesiderati di tipo cardiovascolare. Il farmaco offre inoltre il vantaggio di non 

avere interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicuro in overdose. 

Anche per questo antidepressivo, si consiglia una somministrazione unica serale. 

Reboxetina 

Katona et al. 72 hanno confrontato la tollerabilità e l’efficacia di reboxetina versus 

imipramina in uno studio multicentrico controllato, condotto per 8 settimane su 

un gruppo di 347 soggetti di età superiore a 65 anni, affetti da depressione maggiore 

o distimia. Per quanto concerne l’efficacia antidepressiva, la riduzione del 

punteggio medio della HAM-D è risultata complessivamente sovrapponibile nei 

due gruppi in trattamento. Il tasso di drop-out per effetti indesiderati è risultato 

più elevato per imipramina che per reboxetina e gli effetti indesiderati correlati 

ad imipramina sono risultati di intensità maggiore rispetto a quelli correlati a 

reboxetina. Gli effetti indesiderati comparsi più frequentemente con imipramina 

che con reboxetina sono stati: ipotensione ortostatica, difficoltà alla minzione, 

stipsi e turbe del ritmo o della conduzione cardiaca, mentre l’insonnia è stata 

riportata più frequentemente con reboxetina. Il farmaco offre il vantaggio di non 

avere interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicuro in overdose. 

Dato il suo profilo farmacologico peculiare (attività selettiva sulla noradrenalina), 

la reboxetina è considerata una valida alternativa nei pazienti che non rispondono 

ad un SSRI o da utilizzare in aggiunta ad un SSRI come strategia di potenziamento 

nelle depressioni resistenti 73 . 

Trazodone 

Salzman 74 ha passato in rassegna nove studi controllati effettuati con trazodone 

versus altri AD nel trattamento in acuto della depressione degli anziani. Il trazodone 

si è dimostrato sostanzialmente equivalente ai farmaci di confronto per 

quanto riguarda l’efficacia antidepressiva, a dosaggi compresi tra 150 e 450 

mg/die. Non vi sono studi sul lungo termine. Il composto presenta, a dosi inferiori 

a quelle antidepressive, un’efficacia ansiolitico/ipnotica e potrebbe essere

impiegato a questo scopo negli anziani, in alternativa alle BDZ. L’emivita è prolungata 

sino a valori doppi rispetto agli adulti. Il marcato effetto sedativo può 

indurre sonnolenza e determina, inoltre, una riduzione della performance psicomotoria 

e cognitiva anche a dosaggi subterapeutici (50 mg/die) 69 . Sia il trazodone 

che il suo principale metabolita (1-m-clorofenilpiperazina) bloccano i recettori 

α-1 adrenergici e possono pertanto causare ipotensione ortostatica. 

Venlafaxina 

In uno studio controllato in doppio cieco della durata di 6 settimane la venlafaxina 

è stata confrontata con dotiepina su un gruppo di 92 pazienti di età superiore a 

65 anni affetti da depressione maggiore 75 . I due composti hanno evidenziato 

un’efficacia antidepressiva sovrapponibile, come dimostrato dalla riduzione dei 

punteggi della HAM-D e della MADRS. Gli effetti indesiderati sono stati motivo 

di drop-out nel 7% dei pazienti trattati con venlafaxina e nell’8% di quelli trattati 

con dotiepina. Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nella 

frequenza dei singoli effetti indesiderati. Modificazioni elettrocardiografiche di 

rilevanza clinica sono state riportate più frequentemente con la dotiepina. Smeraldi 

et al. 76 hanno confrontato venlafaxina, clomipramina e trazodone in uno 

studio controllato in doppio cieco della durata di sei settimane effettuato su 170 

pazienti di età superiore a 65 anni affetti da depressione maggiore. La riduzione 

del punteggio alla HAM-D, alla MADRS ed alla CGI è stata significativamente 

maggiore per venlafaxina e clomipramina in confronto a trazodone, mentre i 

pazienti in venlafaxina hanno riportato meno effetti indesiderati rispetto agli altri 

due gruppi. Gli effetti indesiderati più comuni con venlafaxina sono nausea, vertigini, 

insonnia, nervosismo, inappetenza e secchezza delle fauci. Sono stati inoltre 

riportati in letteratura rari casi di rialzi pressori in pazienti trattati con dosaggi 

elevati 76 . Come altri nuovi AD, la venlafaxina presenta il vantaggio di non avere 

interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicura in overdose. 

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