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Sindromi ipereosinofile: eziopatogenesi e trattamento

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<strong>Sindromi</strong> <strong>ipereosinofile</strong>:<br />

<strong>eziopatogenesi</strong> e <strong>trattamento</strong><br />

Anna Lorenzati<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Introduzione: l’eosinofilopoiesi<br />

La differenziazione eosinofila<br />

all’interno del midollo osseo<br />

avviene per effetto di fattori di<br />

crescita pluripotenti (IL3, GM-CSF)<br />

o specifici (IL5).<br />

L’eosinofilopoiesi è regolata<br />

principalmente dai linfociti T helper<br />

tipo II attraverso la secrezione di<br />

IL5.<br />

La vita media degli esosinofili<br />

circolanti è di circa 6 –12 ore.<br />

Gli eosinofili si localizzano a<br />

livello tissutale in polmoni, cute e<br />

tratto gastrointestinale.<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Mediatori chimici ed eosinofili<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Valori<br />

normali<br />

Valori<br />

normali<br />

Definizione<br />

Eosinofilia<br />

lieve<br />

Eosinofilia<br />

lieve<br />

Eosinofilia<br />

moderata<br />

Eosinofilia<br />

moderata<br />

Eosinofilia<br />

grave<br />

Bambino < 350/mmc 350-1500/mmc 1500-5000/mmc > 5000/mmc<br />

Rotenberg ME. Annu Rev Immunol, 2006<br />

Eosinofilia<br />

grave<br />

Neonato < 700/mmc 700-1000/mmc 1000-3000/mmc >3000/mmc<br />

Patel L. Acta Paediatr, 1994<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Possibili cause di ipereosinofilia nel neonato pretermine:<br />

• stress perinatale<br />

• procedure invasive (accesso venoso, intubazione, ventilazione<br />

meccanica)<br />

• emotrasfusioni<br />

• nutrizione parenterale<br />

• infezioni (bacteriche, virali, fungine)<br />

• broncodisplasia<br />

• enterocolite necrotizzante<br />

• eritropoietina<br />

Neonato pretermine<br />

Sandra E. Journal of Perinatology 2005<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


C<br />

Connective<br />

Tissue<br />

H<br />

Helmintic and<br />

Parasitic infections<br />

Eziologia<br />

I<br />

Idiopathic<br />

hypereosinophilic<br />

syndromes<br />

Eosinofilia<br />

N<br />

Neoplasia<br />

A<br />

Allergic<br />

Disorders<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Condizioni associate (1)<br />

Disordini allergici<br />

Rinocongiuntivite allergica<br />

Asma<br />

Orticaria acuta<br />

Disordini immuni<br />

Sindrome da iper IgE<br />

Deficit di IgA<br />

Sindrome di Wiskott-Aldrich<br />

GVHD<br />

Artrite reumatoide<br />

Poliarterite nodosa<br />

Patologia gastointestinale<br />

Colite allergica<br />

Gastroenterite eosinofila<br />

Epatite, pancreatite<br />

IBD<br />

IPLV<br />

Patologia dermatologica<br />

Eczema<br />

Dermatite atopica<br />

Dermatite eosinofila<br />

Fascite eosinofila<br />

Dermatiti esfoliative<br />

Patologia respiratoria<br />

Aspergillosi broncopolmonare allergica<br />

Asma<br />

Pomonite eosinofila<br />

Polmonite da ipersensibilità<br />

Sindrome di Löffler<br />

Patologia iatrogena<br />

Dialisi<br />

Sindrome post attinica addominale<br />

Reazione idiosincrasica a farmaci<br />

Eosinofilia del neonato prematuro<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Condizioni associate (2)<br />

Malattie infettive<br />

Elminti<br />

Penumocystis carinii<br />

Toxoplasma<br />

Amebiasi<br />

Malaria<br />

EBV<br />

HIV<br />

Aspergillosi<br />

Coccidiomicosi<br />

Scabbia<br />

TBC<br />

Streptococco (tossidermia)<br />

Neoplasie<br />

Tumori SNC<br />

Linfomi Hodgkin's e non-Hodgkin's<br />

Leucemia mieloide acuta<br />

Istiocitosi maligna<br />

Disordini mieloproliferativi<br />

Idiopatica<br />

Sindrome ipereosinofilica idiopatica (HES)<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Anamnesi:<br />

Approccio clinico<br />

- Comparsa, durata e severità dell’eosinofilia<br />

- Anamnesi familiare accurata (atopia, malattie autoimmuni, malattie<br />

infettive recenti)<br />

- Anamnesi approfondita su eventuali manifestazioni allergiche note o<br />

sospette<br />

- Anamnesi farmacologica<br />

- Viaggi all’estero / vacanza in campagna / contatto con animali<br />

- Calo ponderale?<br />

- Febbre?<br />

- Dolori articolari?<br />

- Lesioni cutanee?<br />

- Disturbi minzionali? Alvo nella norma?<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Visita:<br />

- Condizioni generali<br />

Approccio clinico<br />

- Cute e mucose: rash, lesioni cutanee, afte/esulcerazioni/mucositi, xerosi,<br />

segni di atopia<br />

- Valutazione addome: organomegalia, masse, dolorabilità<br />

- AC e AR (escludere soffi, pleurite, …)<br />

- Valutazione articolazioni, mobilità attiva e passiva degli arti<br />

- Adenopatie<br />

- Diatesi emorragica<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Esami diagnostici di 1° livello:<br />

Approccio clinico<br />

1. Emocromo, enzimi epatici completi, creatinina, emogeniche<br />

2. Ig A,G,M, Ig E<br />

3. Indici di flogosi (VES, PRC, ferritina), acido urico<br />

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia infettiva:<br />

1. Sierologia virus (EBV, CMV, Adeno, Parvo, Rosolia, HHV6, HIV, …)<br />

2. Ricerca Lue e Toxoplasma, Toxocara, Schistosoma, Strongyloides,<br />

Aspergillo (ulteriori esami se indicati dall’anamnesi o dalla clinica)<br />

3. Esame urine e urocoltura, esame feci + coprocoltura, parassitologico, s.o.<br />

4. Tampone faringeo per ricerca Streptococco, ASLO, AntiDNAsi<br />

5. PPD<br />

6. Goccia spessa per ricerca plasmodio se viaggio in zone endemiche<br />

7. rX torace<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Approccio clinico<br />

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia allergica:<br />

• Ricerca IgE specifiche (RAST) alimenti e inalanti<br />

• Prick test<br />

• Patch test<br />

• Se sospetto allergia LV test di eliminazione-scatenamento per IPLV<br />

• Ricerca eosinofili fecali e sangue occulto feci<br />

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia autoimmune:<br />

• Esami di autoimmunità aspecifici: ANA, ASMA, APCA, AntiDNA, C3, C4, …<br />

• Sottopopolazioni linfocitarie<br />

• Test di Coombs<br />

• ENA, Anti tranglutaminasi<br />

• FT4, TSH, autoimmunità tiroide<br />

• Ricerca sangue occulto feci<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Approccio clinico<br />

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia neoplastica:<br />

• Striscio PB<br />

• Sottopopolazioni linfocitarie<br />

• Strumentali: ecoaddome, rX torace (event. TC torace-addome), RMN<br />

encefalo, ecografia parti molli se adenopatie, PET-TC (nel sospetto di<br />

linfoma occulto)<br />

• Eventuale biopsia linfonodale se adenopatia sospetta<br />

• Agoaspirato midollare / BOM<br />

• Cariotipo<br />

• Ricerca traslocazioni mieloidi / linfoidi più comuni<br />

• Valutazione riarrangiamento TCR / clonalità catena pesante Ig<br />

• WT1<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


• WT1 (Wilms tumor gene) codifica per una fattore di trascrizione<br />

iperespresso in alcuni tipi di disordini ematopoietici tra cui leucemie acuta<br />

e cronica e disordini mieloproliferativi.<br />

Call KM Cell 1990<br />

• Utilizzato per monitorare la presenza della ricomparsa del clone leucemico<br />

in malattie ematologiche maligne.<br />

Cilloni D Leukemia 2002<br />

Ogawa Blood 2003<br />

• Marker di diagnosi differenziale tra HES (sindrome ipereosinofilica<br />

idiopatica) /CEL (leucemia eosinofilica cronica) e ipereosinofilie secondarie<br />

dimostrazione della clonalità eosinofilica.<br />

Cilloni D Leukemia 2007<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Tossicità organi e tessuti<br />

Alto livello di attenzione per tutti i casi con ipereosinofilia<br />

severa o moderata, specialmente se protratta,<br />

INDIPENDENTEMENTE DALL’EZIOLOGIA SOTTOSTANTE<br />

Il danno è causato dall’infiltrazione locale di eosinofili e dalla<br />

secrezione citochinica, con conseguente infiammazione persistente in<br />

sede di organi e tessuti<br />

Il medico deve saper:<br />

-PREVENIRE<br />

-TRATTARE PRECOCEMENTE<br />

eventuali danni d’organo o tessuto nei pazienti con ipereosinofilia.<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Tossicità organi e tessuti in HES<br />

Manifestazioni Adulti Bambini Sintomi<br />

Sistemiche 50% 60%<br />

Cardiache >70% 71%<br />

Polmonari >70% 55%<br />

Ematologiche >50% -<br />

Neurologiche >50% 26%<br />

Dermatologiche >50% 34%<br />

Febbre, astenia, affaticabilità, anoressia,<br />

calo ponderale, mialgie<br />

Insufficienza cardiaca, aritmie, malattia<br />

dell’endomiocardio<br />

Tosse, dispnea, infiltrati polmonari,<br />

versamento pleurico, embolia<br />

Tromboembolie, anemie, trombocitopenie,<br />

adenopatie, splenomegalie<br />

Alterazioni delle funzioni intellettuali,<br />

spasticità, neuropatie periferiche, lesioni<br />

cerebrali focali<br />

Dermatografismo, angioedema, eruzioni,<br />

prurito<br />

Gastrointestinali >40% 21% Diarrea, nausea, crampi addominali<br />

Hary T. The Journal of Pediatrics, 2005<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Tossicità organi e tessuti<br />

Esami per escludere o valutare danni ad organi o tessuti:<br />

• Esame obiettivo<br />

• Indici di flogosi<br />

• ECG e Ecocardiogramma<br />

• rX torace<br />

• Ecografia addome<br />

• Ricerca s.o. feci<br />

• Valutazione funzionalità respiratroria<br />

• Visita oculistica<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Prevenzione e terapia danni d’organo<br />

Se eosinofilia moderata, severa o protratta, a processo diagnostico in corso:<br />

• ANTISTAMINICI<br />

• Eventuale TERAPIA EMPIRICA antiprotozoaria se anamnesi sospetta o esami<br />

parassitologici dubbi<br />

• Corticosteroidi (solo se EOS>30.000/mmc o danno accertato ad organi critici)<br />

A processo diagnostico terminato, in caso di persistenza di eosinofilia severa,<br />

moderata o protratta:<br />

• CORTICOSTEROIDI (solo se escluse le neoplasie e c’è danno organo certo o<br />

dubbio):<br />

- Terapia d’attacco Prednisone per os 1mg/Kg/die per almeno 2 mesi (fino a<br />

miglioramento clinico e normalizzazione dei valori di eosinofili)<br />

- Mantenimento ↓fino a 0.5 mg/kg/die, indi a giorni alterni<br />

Se non sufficiente, si aggiunge<br />

• IDROSSIUREA: 0.5-1.5 g/die per os<br />

• INTERFERON-a 3-5 milioni di U sc per 3/settimana<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Azione degli Antistaminici<br />

EOSINOFILI produzione di interleuchine stimolazione<br />

della liberazione di istamina stimolazione e<br />

Antistaminico<br />

sostenimento dell’infiammazione di<br />

organi e tessuti<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Prevenzione e terapia danni d’organo<br />

Nel corso del processo diagnostico, è difficile ma essenziale per il<br />

clinico mantenere un corretto equilibrio tra:<br />

- MONITORARE E TRATTARE PRECOCEMENTE EVENTUALE<br />

DANNO D’ORGANO O TISSUTALE<br />

- EVITARE DI SOMMINISTRARE CORTICOSTEROIDI IN PAZIENTI<br />

IN CUI LA EZIOLOGIA NEOPLASTICA O IDIOPATICA NON E’<br />

ANCORA STATA RAGIONEVOLMENTE ESCLUSA<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


C<br />

Connective<br />

Tissue<br />

H<br />

Helmintic and<br />

Parasitic infections<br />

Eziologia<br />

I<br />

Idiopathic<br />

hypereosinophilic<br />

syndromes<br />

N<br />

Neoplasia<br />

Eosinofilia<br />

A<br />

Allergic<br />

Disorders<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Eziologia<br />

N<br />

Neoplasia<br />

Gli eosinofili possono essere espressione<br />

diretta (evidenza di clonalità) o indiretta<br />

della malattia neoplastica.<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Eziologia<br />

a) EOSINOFILIA “CLONALE”: espressione diretta di<br />

neoplasia<br />

1. Leucemia eosinofilica cronica (CEL)????<br />

2. proliferazione clonale associate a mutazioni<br />

3. Osservata anche in accompagnamento a leucemia mieloide acuta, leucemia<br />

mieloide cronica, sindromi mielodisplastiche, leucemia mielomonocitica<br />

cronica, mastocitosi sistemica<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Eziologia<br />

b) EOSINOFILIA SECONDARIA: espressione indiretta di<br />

neoplasia<br />

- Eosinofili NORMALI dal punto di vista genetico e morfologico<br />

- Iperproliferazione eosinofila secondaria a stimolo infiammatorio o citochinico<br />

causata da sottostante (talvolta occulta) neoplasia<br />

Esempio: linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin), leucemie, tumori cerebrali<br />

-Monitorare complicanze d’organo e trattare neoplasia di base<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


C<br />

Connective<br />

Tissue<br />

H<br />

Helmintic and<br />

Parasitic infections<br />

Eziologia<br />

I<br />

Idiopathic<br />

hypereosinophilic<br />

syndromes<br />

Eosinofilia<br />

N<br />

Neoplasia<br />

A<br />

Allergic<br />

Disorders<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


<strong>Sindromi</strong> ipereosinofiliche idiopatiche<br />

I<br />

Idiopathic hypereosinophilic syndrome<br />

Sindrome caratterizzata da aumento cronico del livello degli eosinofili nel sangue<br />

periferico a danno d’organo correlato ad inflitrazione eosinofila<br />

Nel 1975 ne sono stati definiti i criteri diagnostici:<br />

• eosinofili >1.500/mmc per almeno 6 mesi<br />

Hardy WR. Ann Intern Med, 1968<br />

• esclusione di cause infettive, allergiche o altre cause riconosciute<br />

• segni e sintomi di coinvolgimento d’organo<br />

Aggiornamento dei criteri (2006):<br />

Chusid MJ. Medicine, 1975<br />

La durata dell’eosinofilia > 1500/mmc non viene più presa in considerazione se il<br />

II e il III criterio di Chusid sono presenti.<br />

Klion AD, J Allergy Clin Immunol 2006<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


<strong>Sindromi</strong> ipereosinofiliche idiopatiche<br />

Variante mieloproliferativa (M-HES):<br />

1. HES associata a delezione cromosoma 4q12 FIP1L1-PDGRFa<br />

2. HES senza delezione cromosoma 4q12<br />

3. Leucemia cronica eosinofilica (CEL)<br />

Variante linfocitica (L-HES):<br />

Primitivo disordine linfoide (CD3-CD4+) caratterizzato da un’espansione non<br />

maligna di una popolazione di linfociti T che producono citochine<br />

eosinofilopoietiche (IL5)<br />

Roufousse F, Annu Rev Med 2003<br />

Roufousse F, Semin Respir Crit Care MEd 2006<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Delezione CR 4q12 FIP1L1-PDGRFa<br />

800 kb<br />

4q12 centromero telomero<br />

FIP1-like 1<br />

Attività tirosino-chinasica costitutiva<br />

Platelet Derived Growth Factor Receptor a<br />

TK TK<br />

FIP1L1 PDGFRA<br />

Cools J. NEJM, 2003<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


HES<br />

FIP1L1-PDGFRA (F/P)<br />

HES<br />

idiopatica<br />

L-HES<br />

HES: <strong>trattamento</strong><br />

Se non risposta:<br />

Imatinib (Glivec)<br />

TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI<br />

• Steroidi<br />

• HES corticosteroide-refrattarie:<br />

1. Idrossiurea<br />

2. Vincristina AEC > 100.000/mmc<br />

3. IFN-a<br />

4. AbMo anti IL5 (in studio)<br />

• Steroidi<br />

• +/- idrossiurea +/-IFN-a<br />

• Non IFN-a in monoterapia Rischio<br />

di linfoma<br />

D Killon J Allergy Clin Immunol 2006:<br />

Workshop summary<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta


Il nostro messaggio:<br />

Conclusioni<br />

- Iter diagnostico complesso difficoltà nel creare flow chart<br />

pragmatica<br />

- In parallelo al work up diagnostico monitoraggio e <strong>trattamento</strong><br />

precoce di eventuale danno d’organo o tissutale<br />

- Utilizzo degli antistaminici: efficaci nella riduzione della conta<br />

eosinofilica evitare di somministrare corticosteroidi in pazienti in<br />

cui la eziologia neoplastica o idiopatica non e’ ancora stata<br />

ragionevolmente esclusa<br />

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta

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