MORANO diabete mellito - Sapienza

Diabete Mellito 

Susanna Morano 

Dipartimento di Scienze Cliniche 

Università “Sapienza” - Roma

DEFINIZIONE 

• Il Diabete Mellito è una sindrome caratterizzata da 

iperglicemia secondaria ad un difetto di secrezione o 

di attività dell’insulina. 

• L’iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari 

organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, 

apparato cardiovascolare.

Body mass index at follow-up and relative risk for type 

2 diabetes in participants in nurses' health study 

BMJ 2006; 333; 1009-1011

Prevalence of obesity and diabetes in the USA 

JAMA 2003; 289:76–79.

Mappa di rappresentatività geografica 

La prevalenza del Diabete in Italia: 

4,5% 

122 Centri – 116 analizzati 

205.244 pazienti visti nell’anno 2007 

% 

0 

30

CLASSIFICAZIONE ETIOLOGICA

CLASSIFICAZIONE ETIOLOGICA 

I. Diabete tipo 1 

A. Immuno-mediato 

B. Idiopatico 

II. Diabete tipo 2 

III. Altri tipi di diabete 

A. Difetti genetici della funzione β cellulare 

B. Difetti genetici dell’azione insulinica 

C. Malattie del pancreas esocrino 

D. Endocrinopatie 

E. Indotto da farmaci o composti chimici 

F. Infezioni 

G. Forme non comuni immuno-mediate 

H. Altre sindromi genetiche 

IV. Diabete gestazionale

INSULE PANCREATICHE 

60-80 % CELLULE β INSULINA 

-Ormone proteico formato da due catene 

polipeptidiche, A e B, di 21 e 30 aa, 

connesse tra loro da ponti disolfuro; 

un terzo ponte è presente nella catena A 

- Sintesi codificata da un singolo gene, 

posto sul braccio corto del cromosoma 11 

Pre-pro insulina⇒pro-insulina⇒Insulina+C-peptide

• Emivita:3-5 minuti 

INSULINA 

• Degradazione:fegato, rene, placenta 

• Concentrazione plasmatica media a digiuno: 

10 µU/ml (71,5 pmol/l) 

• Concentrazione plasmatica dopo i pasti:

AZIONI DELL’INSULINA 

Sintesi glicogeno 

trigliceridi 

colest e VLDL 

Glicogenolisi 

Gluconeogenesi 

Chetogenesi 

Captazione aa 

Sintesi proteica 

Captazione glucosio 

Sintesi glicogeno 

Proteolisi 

Tessuto 

adiposo 

Lipoprotein-lipasi endoteliale 

Captazione glucosio 

Sintesi di trigliceridi 

Lipolisi

Diabetes 1996 

Diabete Mellito 

Pancreas 

Alterata secrezione insulinica 

Fegato 

Gluconeogenesi 

Muscolo 

Ridotta utilizzazione di glucosio 

I 

P 

E 

R 

G 

L 

I 

C 

E 

M 

I

CLASSIFICAZIONE ETIOLOGICA

CLASSIFICAZIONE ETIOLOGICA 

I. Diabete tipo 1 

A. Immuno-mediato 

B. Idiopatico 

II. Diabete tipo 2 

III. Altri tipi di diabete 

A. Difetti genetici della funzione β cellulare 

B. Difetti genetici dell’azione insulinica 

C. Malattie del pancreas esocrino 

D. Endocrinopatie 

E. Indotto da farmaci o composti chimici 

F. Infezioni 

G. Forme non comuni immuno-mediate 

H. Altre sindromi genetiche 

IV. Diabete gestazionale

diabete tipo 1

Diabete mellito tipo 1 

Predisposizione genetica Fattori ambientali 

aplotipi HLA virus, sost. tossiche 

Processo autoimmune 

Distruzione β-cellule 

IPERGLICEMIA

PATOGENESI DM tipo 1 

• Predisposizione genetica: 95% dei soggetti con DM tipo1 

associazione con alleli DR3, DR 4 dell’HLA (Cromosoma 6) 

• Fattori ambientali: 

-virus (Coxackie, Cytomegalovirus), latte vaccino 

-sost. tossiche: nitrosamine 

• Fattori immunitari: 

presenza di anticorpi diretti contro antigeni insulari 

- anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) 

- IA-2 (Tyrosine-phosphatase 2) 

- ICA (Islet Cell Antibodies)

Type 1 diabetes: natural history 

I Genetic predisposition 

II Triggering event(s), 

loss of tolerance 

III Ongoing 

autoimmunity 

IV Metabolic impairment 

V Disease onset 

100 

Beta-cell mass 

0 

I II III IV V 

age

alterazioni metaboliche 

diabete mellito tipo 1 

glicemia 

glicogenolisi e gluconeogenesi 

attività della lipoproteinlipasi 

lipolisi e lipogenesi 

FFA, glicerolo e trigliceridi 

VLDL e chilomicroni 

corpi chetonici 

catabolismo proteico

Clinica 

- Sintomi tipici 

poliuria, frequenti risvegli notturni e rapido dimagramento 

2-5 settimane tra comparsa di sintomi e diagnosi di certezza. 

Glicemia maggiore di 200 mg/dl accompagnata da 

glicosuria franca e spesso da acetonuria 

- Chetoacidosi 

a seguito di 

peggioramento clinico progressivo 

episodio infettivo intercorrente capace di accelerare 

l’espressione clinica della carenza insulinica 

- Rilievo occasionale di glicemia elevata 

in soggetti appartenenti a categorie a rischio di sviluppare 

diabete o con patologie che si associano a diabete tipo 1 (tiroidite, m. 

di Basedow, vitiligine, m. di Addison)

Esordio infantile-adolescenziale 

- Brusco, spesso dopo una malattia virale 

(chetoacidosi nel 90% dei 

casi) 

L’evento acuto è seguito da una fase di 

remissione 

- Raramente lento o attenuato

15-30% delle diagnosi di diabete avvengono per 

Chetoacidosi diabetica 

Compare quando lo scompenso metabolico e le alterazioni 

idroelettrolitiche durano da qualche settimana 

Gli adolescenti costituiscono una popolazione a rischio per 

chetoacidosi perché poco attenti alla terapia

Esordio infantile-adolescenziale - clinica 

• polidipsia, poliuria, enuresi 

• parestesie, crampi muscolari, astenia 

• disturbi del visus (reversibili) 

• anoressia, spesso preceduta da polifagia, nausea, vomito, dolori addominali 

• alito acetonemico, respiro di Kussmaul (tachipnea con respiro profondo) 

• disidratazione (secchezza cute e mucose, ipotensione, tachicardia) 

• obnubilamento del sensorio (stato soporoso, coma se pOsm>350 mOsm/kg 

H 2 O) 

• prurito, arrossamento a carico dei genitali esterni (infezioni batteriche e 

micotiche) 

• calo ponderale e/o deficit di accrescimento somatico 

• oligomenorrea o amenorrea

Esordio nell’età adulta 

• Raramente acuto 

• Frequentemente lento e/o attenuato 

Iperglicemia transitoria 

Scompenso glicometabolico 

riscontro occasionale in individui 

a rischio per diabete di tipo 1 

poliuria, polidipsia 

polifagia,calo ponderale 

astenia 

Coesistenza di altre patologie autoimmuni endocrine e 

non endocrine

Remissione clinica 

fabbisogno insulinico 0.4 ng/ml) 

Durata < 1 anno

laboratorio 

• glicemia >250 mg/dl (di solito

SOMMARIO 

• Il diabete di tipo 1 è una patologia immunomediata: 

insulite, linfociti T, autoanticorpi 

• Patogenesi multifattoriale: geni+ambiente 

+sistema immunitario 

• Il DM1 è più frequente nei giovani, ma può 

comparire a tutte le età

diabete tipo 2

Prevalenza stimata del diabete 

885.000 

12.500.000 

309.000 

12.800.000 

nel 1997 

1.140.000 

21.260.000 

85.000 

7.600.000 

1.040.000 

65.010.000 

82.000 

875.000

Prevalenza stimata del diabete 

885.000 

12.500.000 

309.000 

12.800.000 

nel 1997 

1.140.000 

21.260.000 

85.000 

7.600.000 

1.040.000 

65.010.000 

Tipo 1: 3.5 milioni 3% 

Tipo 2: 120 milioni 97% 

2% della popolazione mondiale 

82.000 

875.000

Stima del numero dei diabetici 

13.4→17.5 

(31%) 

13.1→22.5 

(72%) 

(1997 2010) 

22.4→32.9 

(47%) 

66.1→132.3 

(100%) 

7.9→14.1 

(78%) 

1.0→1.3 

(30%)

Stima del numero dei diabetici 

13.4→17.5 

(31%) 

13.1→22.5 

(72%) 

(1997 2010) 

22.4→32.9 

(47%) 

66.1→132.3 

(100%) 

7.9→14.1 

(78%) 

1997: 124 milioni 

2010: 221 milioni 

Aumento medio stimato: 78 % 

1.0→1.3 

(30%)

Nell’85% dei casi il Diabete 

di tipo 2 si associa ad 

OBESITA’

Body Mass Index (BMI) 

Indice di massa corporea 

Peso(Kg) 

Altezza(metri) 2 = BMI 

Sottopeso 

Normopeso 

Sovrappeso 

Obesità di I grado 

Obesità di II grado 

Obesità di III grado 

BMI 

Obesità viscerale 

Circonferenza vita > 88 cm (donne) > 102cm (uomini)

Obesità e rischio di diabete 

Rischio Relativo 

40,0 

30,0 

20,0 

10,0 

0 

< 23 23,0-24,9 25,0-29,9 30,0-34,9 >35.0 

BMI (kg/m2)

Obesità e rischio di diabete 

Rischio Relativo 

40,0 

30,0 

20,0 

10,0 

0 

< 23 23,0-24,9 25,0-29,9 30,0-34,9 >35.0 

BMI (kg/m2)

PREVALENZA del DIABETE TIPO 2 

in popolazioni differenti 

(%) 

Africa 0.1-0.3 

Cina 0.2-1.2 

Alaska 1.9 

Europa 3-5 

USA 5-8 

Tunisia 5-6 

Malta 7-8 

Nauru (Micronesiani) 34

PATOGENESI DM tipo 2 (II) 

Insulino-resistenza 

Obesità 

IGT 

Difetto β-cellulare 

DIABETE 

Fase iniziale 

DIABETE 

Fase tardiva

Classificazione eziologica del diabete 

tipo 2 (variabile da una predominante insulino-resistenza 

con associato deficit relativo β-cellulare fino ad un 

difetto predominante di secrezione associato ad 

insulino-resistenza) 

deficit β cellula 

insulino-resistenza

Insulin secretion 

50% 

70–100% 

150% 

100% 

Insulino Resistenza 

causa di T2DM 

Type 2 

diabetes 

IGT 

Impaired glucose 

metabolism 

Normal glucose metabolism 

Insulin sensitivity 

30% 

50% 

70% 

100% 

1. Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562–68. 

2. Groop LC. Etiology of non-insulin dependent diabetes mellitus. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus. Karger 1997; 22: 131–56.

Che cos’è l’Insulino Resistenza? 

• L’insulino resistenza viene definita come una 

ridotta risposta biologica all’insulina 

• E’ presente nella maggioranza dei pazienti con 

diabete di tipo 2 

• Negli individui non-diabetici, l’insulino resistenza 

ha un forte valore predittivo per lo sviluppo del 

diabete di tipo 2 

American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21(2): 310–314, 

Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714–1721. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20(2): 216–231.


• Quando si sviluppa insulino resistenza, le cellule β 

reagiscono con un incremento “compensatorio” della 

secrezione insulinica 

• A lungo andare le cellule β possono esaurire la 

propria capacità funzionale, ossia 

– non sono più in grado di produrre insulina 

sufficiente a compensare l’insulino resistenza 

• Ciò porta ad uno scarso controllo del glucosio 

ematico e allo sviluppo del diabete di tipo 2 

De Fronzo R, Diabetes Care 1992

• Fattori di rischio 


–fattori genetici 

–aumento del peso corporeo 

–vita sedentaria

Diabete Tipo 2, Insulino Resistenza e 

Rischio CV 

Fattori Genetici Obesità 

Le β-cellule non sono 

capaci di compensare 

Deficit 

insulinico 

I.G.T. 

Diabete Tipo 2 

Insulino 

Resistenza 

Dislipidemia Ipertensione 

Incremento 

rischio CV 

Mancanza di 

esercizio fisico 

Compenso 

attraverso 

la β-cellula 

Iperinsulinemia 

e 

normoglicemia 

Turner NC et al, Prog Drug Res 1998 

De Fronzo RA et al, Diabetes Care 1991 

Weyer C et al, J Clin Invest 1999 

Campbell IW et al, Br J Diab Vasc Dis 2001

Diagnosis of 

Diabetes Mellitus

126 mg/dl 

100 mg/dl 

Glucose Tolerance Categories 

FPG 

Diabetes Mellitus 

Impaired Fasting 

Glucose 

Normal 

(ADA 1997) 

7.0 mmol/L 

6.1 mmol/L 

200 mg/dl 

140 mg/dl 

2-Hour PG on OGTT 

Diabetes Mellitus 

Impaired Glucose 

Tolerance 

Normal 

11.1 mmol/L 

7.8 mmol/L 

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2000.

Diagnosis of Diabetes 

Three Methods (ADA 1997) 

1. Random plasma glucose >200 mg/dL on 2 

separate occasions + symptoms (polyuria, 

polydipsia, unexplained weight loss) 

2. FPG >126 mg/dL on 2 separate occasions 

3. 2-hour plasma glucose >200 mg/dL during 

OGTT on 2 separate occasions

RATIONALE FOR NEW 

CRITERIA 

• The prevalence of complications of diabetes 

(retinopathy, nephropaty) increase dramatically at 

FPG >125 mg/dl, at 2-hour plasma glucose >200 

mg/dl and at HbA1c > 6% 

• CHD incidence is markedly increased at FPG 

>125 mg/dl and at 2-hour plasma glucose >140 

mg/dl (Paris Prospective Study)

DIAGNOSTIC CRITERIA

DIAGNOSTIC CRITERIA

DIAGNOSTIC CRITERIA

DIAGNOSTIC CRITERIA

Glicemia e HbA1c 

HbA1c (%) glicemia media 

plasmatica (mg/dl) 

6 126 

6.5 140 

7 154 

7.5 169 

8 183 

8.5 197 

9 212 

9.5 226 

10 240 

SID-AMD 2010

? 




6 126 

6.5 140 

7 154 

7.5 169 

8 183 

8.5 197 

9 212 

9.5 226 

10 240 

SID-AMD 2010




6 126 

6.5 140 

7 154 

7.5 169 

8 183 

8.5 197 

9 212 

9.5 226 

10 240 

SID-AMD 2010

HbA1c 

riflette i 

valori di 

glicemia medi 

corrispondenti 

ad un periodo 

di 2-3 mesi 




6 126 

6.5 140 

7 154 

7.5 169 

8 183 

8.5 197 

9 212 

9.5 226 

10 240 

SID-AMD 2010

SCREENING DEL DIABETE GESTAZIONALE 

Profili di rischio 

Basso rischio. Screening non necessario in presenza di: 

– età < 25 anni 

– peso pre-gravidico normale 

– familiarità negativa per diabete mellito 

– anamnesi negativa per alterazione del metabolismo glucidico 

– anamnesi ostetrica priva di esiti sfavorevoli 

– gruppo etnico a bassa prevalenza di diabete gestazionale 

Medio rischio. Donne con caratteristiche intermedie tra il basso e l’alto 

rischio: il test di tolleranza glucidica è indicato tra la 24a e la 28a settimana 

Alto rischio. Screening da eseguire il più precocemente possibile (e 

ripetuto tra la 24a e la 28a settimana di gestazione in caso di normalità del primo 

test) in presenza 

di una o più delle seguenti caratteristiche: 

– familiarità positiva per diabete in parenti di primo grado 

– pregresso riscontro di alterata tolleranza glucidica 

– macrosomia fetale in gravidanze precedenti 

– obesità (BMI >30 kg/m2) 

– glicosuria marcata nella gravidanza in corso

Diabete Gestazionale 

2 punti sopra valori della curva: GDM 

1 punto sopra valori della curva: IGT

CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI DEL DIABETE 

TIPO 1 E TIPO 2 

• Livelli di insulina 

• Sintomatologia 

• Chetosi 

• Peso 

• Età d’esordio (anni) 

• Comparsa 

complic. croniche 

• Prevalenza 

• Familiarità 

• Sistema HLA 

• Autoimmunità 

• Terapia 

TIPO 1 TIPO 2 

Assenti o ridotti 

Importante 

Presente 

Magro 

< 35 

Parecchi anni dopo 

l’esordio 

0,6% 

Modesta 

Correlato 

Presente 

Insulina 

Normali o aumentati 

Spesso assente 

Assente 

Obesità o sovrappeso 

> 35 

Spesso presenti alla 

diagnosi 

3-7% 

Importante 

Non correlato 

Assente 

Dieta, ipoglicemizzanti 

orali, talora insulina

Diabete di tipo 1 - elementi diagnostici 

• Età, anamnesi e storia clinica 

• Chetosi 

• Valutazione funzione β-cellulare residua 

• Segni di autoimmunità insulare 

• Fattori ambientali 

Virus (Enterovirus, ...) 

Tossici (Penicillamina) 

Proteine nella dieta (albumina bovina, β−caseina)

algoritmo diagnostico 

Studio immunitario 

• GAD-65 

• IA - 2 

• Insulina 

• ICA 

• Zn T8

autoimmunità 

• gli anticorpi anti-GAD, già conosciuti 

come anticorpi anti-64kDa, sono presenti 

nel 70-80% dei pazienti con diabete Tipo 

1 sia prima che dopo l’ esordio della 

malattia 

• rispetto agli ICA, gli anti-GAD 

persistono nel tempo (fino a 10-20 aa 

dalla diagnosi)

autoimmunità 

in pazienti diabetici la positività per 

•Autoimmunità Beta-cellulare rivela la 

presenza di un fenomeno di distruzione 

immunitaria delle cellule β del pancreas, 

responsabile del deficit di insulina

β cellule 

Eventi 

precipitanti 

Suscettibilità 

genetica 

Isola normale 

Eventi 

autoimmunitari 

anni 

Eventi 

metabolici 

preclinici 

Autoimmunità 

Diabete 

storia naturale 

Distruzione 

insulare 

Esordio nell’infanzia 

Esordio in età adulta

Diabete di tipo 1 nell’adulto 

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) o 

NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune 

Diabetes) 

Pz diabetici con anticorpi positivi, che non 

richiedono inizialmente trattamento con insulina, 

ma che progrediscono frequentemente verso 

l’insulino-dipendenza 

Età all’esordio >35 aa BMI < 25 kg/mq

Proportion of patients 

without insulin therapy 

Age

Proportion of patients 

without insulin therapy 

Age

Tipo 2 Tipo 1 

• la positività per anticorpi anti-GAD, 

alla diagnosi di diabete, rappresenta 

un indice predittivo di insulinodipendenza 

• i soggetti con LADA, dal punto di vista 

patogenetico sembrano appartenere al 

tipo 1 piuttosto che al tipo 2 

Niskanen LK et, al Diabetes Care1995

LADA 

i pazienti già classificati come tipo 2, che 

sviluppano insulinodipendenza hanno 

caratteristiche simili ai pazienti con tipo 1 

• livelli di C peptide ⇓ 

• peso corporeo ⇓ 

• ICA e altri anticorpi organospecifici + 

• frequenza di HLA DR3, DR4 ⇑

• Diabete: tipo 2 ? 

• età < 35 anni 

• BMI ⇓ 

LADA ?

Standard 

Italiani di 

cura del 

Diabete

Complicanze Acute

Ipoglicemia 

Definizione e patogenesi 

Glicemia in condizioni fisiologiche: 70 –100 mg/dl 

Ipoglicemia = valori di glicemia, inferiori al limite 

minimo della norma 

La glicemia viene mantenuta costante attraverso 

un sistema di regolazione neuro-endocrina

Ipoglicemia Definizione e patogenesi 

La funzione del SNC è dipendente dalla concentrazione plasmatica di 

glucosio 

In situazioni di neuroglicopenia, vengono utilizzati glicogeno e grassi, 

attraverso una risposta controregolatoria di tipo autonomico (attivazione 

del Sistema Nervoso Autonomo) 

- Il glicogeno epatico viene per lo più utilizzato dal SNC 

- Gli acidi grassi, derivanti dai depositi di trigliceridi, vengono 

prevalentemente utilizzati da

E’ la più comune complicanza acuta nei diabetici insulinotrattati 

Cause 

Può manifestarsi anche in pazienti trattati con 

ipoglicemizzanti orali (anziani, insufficienza renale o 

epatica, farmaci a lunga emivita) 

-- ritardata assunzione del pasto 

-- esercizio fisico, non associato 

a supplementazione calorica o 

a riduzione del dosaggio della terapia 

ipoglicemizzante 

Ipoglicemia Definizione e patogenesi

Glicemia 

75- 

70- 

mg/dL 

Controregolazione 

Risposta ormonale Neurotrasmettitori 

65- glucagone, adrenalina, GH noradrenalina, acetilcolina 

60- ACTH, cortisolo Sintomi 

autonomici 

tremori, ansia, sudorazione, 

cardiopalmo, fame 

55- 

Risposte fisiologiche in relazione alla 

gravità dell’ipoglicemia 

50- Sintomi di neuroglicopenia 

alterazione dei processi cognitivi 

astenia, letargia, confusione, 

alterazione della 

coordinazione disturbi del 

visus 

45- 

40- 

35-

Quadro clinico 

I segni e sintomi dell’ipoglicemia sono conseguenti a 

- stimolazione del Sistema Nervoso Autonomo 

- neuroglicopenia 

La manifestazione clinica dell’ipoglicemia è molto variabile, infatti 

- potrebbe essere presente solo quadro clinico da neuroglicopenia 

Ipoglicemia 

perché segni e sintomi, da risposta autonomica, mascherati o assenti negli 

anziani, o in pazienti con neuropatia autonomica

Neuroglicopenia 

Segni e sintomi 

- confusione mentale fino ad alterazioni del comportamento 

- stupore, coma fino al decesso (grave ipoglicemia) 

La compromissione della funzione del SNC non sempre è completamente 

reversibile, se il trattamento non è tempestivo 

Attivazione del Sistema Nervoso Autonomo 

Segni e sintomi 

- adrenergici (tachicardia, cardiopalmo, sudorazione, tremori) 

- parasimpatici (nausea, fame) 

Ad eccezione della sudorazione, molti dei sintomi simpatici sono 

mascherati in pazienti trattati con beta-bloccanti 

(angina pectoris /ipertensione arteriosa) 

Ipoglicemi 

a

Chetoacidosi 

• Insieme al coma iperosmolare, è la più temibile complicanza 

acuta del diabete ed è caratterizzata dalla triade: 

iperglicemia, acidosi ed iperchetonemia 

• E’ indotta da aumento di corpi chetonici per carenza assoluta 

o relativa di insulina 

• pH arterioso è < 7.2, glicemia >300 mg/dl e chetonemia >2 

mM/L 

• Può essere la prima manifestazione di diabete di tipo 1 (non 

ancora diagnosticato) o essere la conseguenza di un 

aumentato fabbisogno insulinico, non soddisfatto, in caso di 

- malattie infettive 

- traumi 

- IMA 

- interventi chirurgici 

in soggetti diabetici di tipo 1 e, raramente, di tipo 2

Chetoacidosi 

• Incidenza (popolazione generale): 9-14 casi l’anno/100.000 

abitanti 

• Circa il 20-30% dei nuovi casi di diabete esordisce con il 

quadro clinico della chetoacidosi 

• Rappresenta un’emergenza medica con mortalità variabile 

dall’1% al 10%, in relazione alla precocità della diagnosi ed al 

raggiungimento degli obiettivi terapeutici 

• E’ necessario valutare e trattare eventuali fattori precipitanti 

(infezioni, etc). La più comune causa di chetoacidosi è, in 

genere, rappresentata dalla scarsa compliance del paziente 

• Occorre valutare glicemia e chetonuria, quest’ultima permette 

di sospettare un non adeguato dosaggio di insulina e di 

prevenire gravi complicanze

Patogenesi - 1 

• Il deficit acuto di insulina induce l’impiego di fonti energetiche di 

deposito a livello muscolare ed adiposo 

aumentato afflusso, a livello epatico, di aminoacidi per la 

conversione in glucosio e di acidi grassi che determinano la 

formazione dei chetoni (acetoacetato, β-idrossibutirrato, 

acetone) 

• L’eccessiva sintesi di chetoni è dovuta 

1) a maggiore disponibilità di precursori di corpi chetonici 

2) a diminuito rapporto insulina/glucagone 

• Aumento degli ormoni controregolatori ad azione antagonista 

rispetto all’insulina (corticosteroidi, glucagone, catecolamine, 

GH) 

• Ridotta utilizzazione periferica di glucosio e di chetoni per 

assenza di insulina 

Chetoacidosi


• L’iperglicemia induce diuresi osmotica (deplezione di volume, 

riduzione del flusso plasmatico renale) 

• A ciò consegue iperosmolarità, che, a gravi livelli (330 mOsm/ 

kg), correla fortemente con la depressione del SNC fino al coma 

• La ridotta escrezione renale di ioni idrogeno aggrava l’acidosi 

metabolica che consegue all’accumulo di chetoni 

• L’acidosi può indurre vomito che contribuisce ad aggravare 

l’ipovolemia 

Chetoacidosi 

• Inoltre, l’acidosi può compromettere la gittata cardiaca e ridurre 

il tono vascolare fino a causare 

- grave collasso cardiocircolatorio 

- formazione di acido lattico (con peggioramento dell’acidosi)

Segni clinici e sintomi di chetoacidosi 

diabetica 

Segni clinici Sintomi 

Cute secca Sete 

Tachicardia Polidipsia 

Ipotensione arteriosa Poliuria 

Respiro di Kussmaul Nausea 

Alito acetonico Vomito 

Ipotermia Astenia 

Ipotensione dei bulbi oculari Dolore 

Sfregamenti pleurici Crampi muscolari 

Coma o stato soporoso

Quadro clinico - 1 

• Il coma chetoacidosico è, in genere, preceduto da poliuria e 

polidipsia associate a marcata astenia, nausea e vomito 

• In seguito si manifesta stupore mentale che può progredire fino 

al coma 

• La disidratazione è responsabile della maggior parte dei segni 

clinici (secchezza della cute, tachicardia, ipotensione sistemica e 

dei bulbi oculari, sfregamenti pleurici) 

• Il respiro rapido (tachipnea) e profondo (respiro di Kussmaul), 

indotto dall’acidosi, contribuisce all’ipotensione (effetto inotropo 

negativo) e alla vasodilatazione periferica 

• Il caratteristico odore dell’alito di “frutta marcia” dipende 

dall’eliminazione dell’acetone 

Chetoacidosi


Chetoacidosi 

• Talvolta, può prevalere il quadro gastroenterico (dolori 

addominali, nausea e vomito che portano i pazienti al ricovero in 

reparti di chirurgia) 

• La nausea ed il vomito dipendono dall’iperchetonemia e sono 

aggravati dalla dilatazione gastrica e dall’ileo paralitico 

(conseguenti alla deplezione di potassio) 

• La compromissione del sensorio correla direttamente con il 

grado di iperosmolarità. E’ espressione della disidratazione 

cerebrale indotta dal passaggio di liquidi dallo spazio intra- a 

quello extra-cerebrale 

• Il coma si osserva quasi sempre quando i valori di osmolarità 

plasmatica sono superiori a 350 mOsm/kg di H 2 O

Esami di laboratorio 

• Iperglicemia,glicosuria 

• Iperchetonemia, chetonuria 

• Ridotti livelli di pH ematico (6.9-7.2) 

• bicarbonati plasmatici (5-10 mEq/l) 

pCO 2 (15-20 mmHg) 

Chetoacidosi 

• Potassiemia, in genere, nella norma o lievemente elevata 

(5-6 mEq/L) 

nonostante la deplezione totale di potassio, a causa del passaggio 

dallo spazio intracellulare a quello extracellulare dovuto all’acidosi 

• Iposodiemia relativa (125-130 mEq/L) 

perché l’iperglicemia determina aumento di acqua negli spazi 

interstiziali con diluizione del sodio già ridotto a causa 

dell’escrezione urinaria e della perdita attraverso il vomito

Sindrome Iperglicemica Iperosmolare 

Definizione 

• E’ una temibile complicanza del diabete che a 

tutt’oggi, malgrado il miglioramento e la 

razionalizzazione della terapia, si associa a una 

mortalità del 20-40% 

• A differenza della chetoacidosi, non è caratterizzata 

da iperchetonemia, l’acidosi è meno grave, mentre 

l’iperglicemia, la disidratazione e l’iperosmolarità 

sono più marcate 

• In genere, la glicemia è >600 mg/dl, il pH > 7.3

Iperosmolarità 

• Quando osmolarità plasmatica >300 mOsm/kg compaiono 

letargia e confusione mentale. Quando osmolarità >350 

mOsm/kg si manifesta coma 

• Il paziente tipico è di regola anziano con diabete tipo 2, non 

diagnosticato in precedenza, e con una o più cause favorenti 

la disidratazione 

• Casi di sindrome iperglicemica iperosmolare non chetotica 

sono stati descritti in soggetti giovani, quale manifestazione 

di esordio del diabete mellito di tipo 1 

• Viceversa, casi di chetoacidosi si osservano raramente in 

pazienti anziani con diabete mellito di tipo 2.


• Il deficit di insulina, parziale o relativo determina 

- ridotta utilizzazione di glucosio a livello 

epatico, muscolare e adiposo e, 

- aumento della secrezione di glucagone e della 

dismissione epatica di glucosio 

• Il risultato è l’iperglicemia, con conseguente 

glicosuria, diuresi osmotica e, pertanto, 

disidratazione 


• La presenza, anche modesta, di insulina, previene 

lo sviluppo di chetosi inibendo la lipolisi nei 

tessuti di deposito


Disidratazione di grado severo può essere indotta da 

• - patologie acute o croniche intercorrenti 

• - eccessiva perdita di liquidi (diuretici, ustioni) 

In seguito a ipovolemia si riduce la filtrazione renale 

• La ridotta escrezione renale di glucosio contribuisce ad 

aggravare l’iperglicemia e l’iperosmolarità 

• Quando quest’ultima è >300 mOsm/kg 


• obnubilamento del sensorio fino al coma per disidratazione a



• L’insorgenza della sindrome iperglicemica, iperosmolare non 

chetotica può essere 

- insidiosa 

- preceduta, per giorni o settimane, da astenia, poliuria e 

polidipsia 

• Frequente è il rilievo anamnestico di ridotto introito di liquidi 

per 

• - inappropriata assenza di sete 

- disturbi gastrointestinali 

- difficoltà nel soddisfare autonomamente la necessità di bere 

(anziani) 

• Talvolta, l’anamnesi prossima evidenzia eccessivo introito di 

bevande zuccherate


• L’iperglicemia, l’iperosmolarità e la disidratazione 

sono, più gravi e le alterazioni neurologiche più frequenti che 

nella chetoacidosi 

• Non si riscontrano alito acetonemico e respiro di Kussmaul 

• I segni di disidratazione comprendono secchezza di cute e 

mucose, assente sudorazione ascellare e ipotensione dei bulbi 

oculari 

• La presenza di tachipnea, febbre ed ipotensione deve 

suggerire presenza di infezione polmonare 


• In caso di ipotensione escludere una possibile infezione da 

germi gram-negativi. Si può anche riscontrare distensione 

gastrica, associata a nausea e vomito (conseguente 

all’iperosmolarità) 

• I segni neurologici variano dalla presenza di deficit focali, fino 

al coma che si riscontra nel 10-20% dei casi in presenza di

Alterazioni neurologiche in pazienti con sindrome 

iperglicemica, iperosmolare non chetotica 

Segni e sintomi neurologici 

• Convulsioni 

• Afasia 

• Emianopsia 

• Emiparesi 

• Deficit emilaterale della sensibilità 

• Iperreflessia unilaterale 

• Segno di Babinsky 

• Convulsioni 

• Ipertonia o ipotonia focale 

• Nistagmo 

• Deviazione dello sguardo 

• Alterazioni autonomiche 

• Iperpnea

Esami di laboratorio 

• Osmolarità >320 mOsm/kg (v.n.: 280-295 

mOsm/kg) 

• La disidratazione può portare 

- riduzione dei liquidi intra- ed extra-cellulari 

- aumento della sodiemia 

- importante deficit di potassio 

- incremento dell’ematocrito e leucocitosi 

neutrofila 

- aumento dell’azotemia 

• Il pH arterioso è di regola >7.3 e la chetosi è 

Iperosmolarità

↓ utilizzazione G ↑ glicogenolisi 

↑ osmolarità ↑ GLICEMIA 

↓↓ liquidi 

↑ GLICOSURIA 

↑gluconeogenesi 

↓glicolisi 

↓↓ insulina 

↑ ormoni 

controinsulari 

↑ lipolisi ↑ proteolisi 

↑ CHETONI 

acidosi

Diagnosi differenziale

Diagnosi differenziale

da ricordare 

• Ipoglicemia. 

• Valori di glicemia inferiori al limite minimo della norma (70 mg/dl). 

Comune complicanza acuta nei diabetici trattati con insulina o con 

ipoglicemizzanti orali. In molti pazienti, insulino-trattati, gli episodi di 

ipoglicemia possono non essere riconosciuti. I segni e sintomi possono 

essere conseguenti a stimolazione del sistema nervoso autonomo o a 

neuroglicopenia. Il trattamento si basa sulla somministrazione di 

glucosio. 

• Chetoacidosi. 

• Risultato di un’acidosi indotta da iperchetonemia per carenza assoluta o 

relativa di insulina. E’ caratterizzata dalla triade iperglicemia, acidosi ed 

iperchetonemia e può rappresentare la prima manifestazione del diabete 

di tipo 1. Può dare coma preceduto da poliuria e polidipsia associate a 

marcata astenia, nausea e vomito. La terapia si basa fondamentalmente 

su reidratazione e terapia insulinica intensiva. 

• Iperosmolarità. 

• E’ caratterizzata da assenza di iperchetonemia. Si manifesta tipicamente 

in soggetti anziani con diabete mellito di tipo 2. La sintomatologia è 

caratterizzata da iperglicemia, glicosuria, diuresi osmotica e 

disidratazione. 

I segni neurologici variano dalla presenza di deficit focali, fino al coma. Il 

trattamento si basa sulla reidratazione e sulla graduale correzione 

dell’iperglicemia e dell’iperosmolarità. La mortalità è elevata.

Complicanze croniche 

del Diabete Mellito


del Diabete Mellito 

Complicanze 

macrovascolari 

Infarto 

Vasculopatia 

periferica 

Ictus


del Diabete Mellito 

Complicanze 

macrovascolari 

Infarto 

Vasculopatia 

periferica 

Ictus 

Complicanze 

microvascolari 

Retinopatia 

Nefropatia 

Neuropatia 

periferica

LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO 

TIPO 1 

Fattori ambientali: 

- infezioni virali 

- latte di mucca 

PREDISPOSIZIONE 

GENETICA 

Certi tipi di HLA (DR 3,4) 

ICA + 

IAA + 

anti-GAD + 

Inizio 

del diabete 

Iperglicemia 

Insulino-dipendenza 

Complicanze 

Retinopatia 

Nefropatia 

Neuropatia 

Aterosclerosi 

Invalidità 

MORTE 

Cecità 

Insufficienza renale 

Amputazione 

Malattie cardiovascolari 

HLA, Human Leukocyte Antigen; ICA, Islet-cell Cytoplasmic Antibodies; IAA, Insulin 

AutoAntibodies;anticorpi anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase)

LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO 

TIPO 2 

Fattori ambientali: 

es: alimentazione 

obesità 

inattività fisica 

PREDISPOSIZIONE 

GENETICA 

Inizio 

del diabete 

Insulino-resistenza Iperglicemia 

Ipertensione 

Dislipidemia 

Obesità 

Complicanze 

Aterosclerosi 

Retinopatia 

Nefropatia 

Neuropatia 

Invalidità 

MORTE 

Malattie coronariche 

Cecità 


Amputazione

G 

Non-enzymatic glycation

G 

Proteins 

Lipids 

Nucleic acids 

Schiff 

base 

Early 

products 

Intermediate 

Amadori 

product 

Non-enzymatic glycation 

Advanced 

products products Direct 

effects 

trapping 

Deoxy 

osones 

p60 

p90 

galectin-3 

RAGE 

AGEs 

AGE 

Indirect 

effects 

receptors 

cross-linking

O 2 -dependent 

O 2 

Superoxide 

Oxidative 

stress 

Peroxynitrite 

NO-dependent 

NO-synthase 

Arginine 

Nitric oxide

O 2 -dependent 

Superoxide 

dismutase 

O 2 

Superoxide 

H 2 O 2 

Oxidative 

stress 

G 

Peroxynitrite 

Lipid peroxidation 

NO-dependent 

NO-synthase 

Arginine 

Nitric oxide

G 

Nonenzymatic glycation 

Oxidative stress 

Polyol Pathways 

Pentose Shunts 

DAG de novo 

synthesis 

Glycolysis 

Hexosamine Pathway 

PKC 

activation

G 





DAG de novo 

synthesis synthesis 

Glycolysis 


PKC 

activation

G 





DAG de novo 

synthesis synthesis 

Glycolysis 


PKC 

activation 

TGF- β 

Collagens 

Fibronectins 

cPLA2 

PGE2 

Na/K-ATPase 

PAI-1 

ET-1 AII 

ICAMs 

VEGF

I P E R G L I C E M I A 

DIABETE MELLITO 

L’iperglicemia può peggiorare il deficit di secrezione insulinica e 

l’insulino resistenza periferica (GLUCOTOSSICITA’) 

Patogenesi 

complicanze 

croniche 

a. Stress ossidativo 

b. Esaltazione via dei polioli 

c. Glicazione non enzimatica 

delle proteine 

d. Glicazione dell’emoglobina 

con ipossia tissutale 

e. Glicazione del collageno 

con alterato trofismo tissutale 

f. Glicazione delle LDL 

Ispessimento della 

membrana basale 

dei capillari renali, 

retinici, nervosi 

Aterosclerosi 

MICRO- 

ANGIOPATIA 

MACRO- 

ANGIOPATIA

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 

COMPLICANZE 

MICROANGIOPATICHE 

• Retinopatia 

• Nefropatia 

• Neuropatia 

COMPLICANZE 

MACROANGIOPATICHE 

• Cardiopatia ischemica 

• Vasculopatia cerebrale 

• Vasculopatia periferica

FATTORI CHE CONCORRONO ALLA PATOGENESI 

DELLA MACROANGIOPATIA DIABETICA 

Iperglicemia 

Glicazione 

proteine 

Ipertensione 

arteriosa 

Dislipidemia 

MACROANGIOPATIA 

Anomalie 

coagulative 

Insulino 

resistenza 

Iperinsulinemia 

Anomalie 

emoreologiche

Diabete e Rischio CV

Cumulative survival rate 

1.00 

0.98 

0.96 

0.94 

0.92 

0.90 

0.88 

Rischio di morte in una coorte di 2651 soggetti 

seguiti per 7 anni 

All causes of death 

0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 

1.00 

0.99 

0.98 

0.97 

0.96 

0.95 

0.94 

Cardiovascular deaths 

0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 

Year Year 

NGT IGT DM 

Diabetes Care 1999;22:920-924

VALUTAZIONE DEL RISCHIO VASCOLARE 

HbA 1C 

%Hb 

Plasma venoso 

mg/dl 

Glicemia da automonitoraggio 

digiuno/pre-prandiale 

mg/dl 

Post-prandiale 

mg/dl 

European Diabetes Policy Group 98-99 

Basso rischio Aumentato rischio 

macroangiopatia 

≤ 6,5 

< 110 

< 100 

< 135 

> 6,5 

≥ 110 

≥ 100 

≥ 135 

Aumentato rischio 

microangiopata 

> 7,5 

> 125 

≥ 110 

> 160

2,5 

2 

1,5 

1 

rischio di mortalità 

per categorie di tolleranza 

>140 126-140 110-125 200 

140-200 

HbA 1c – correlazione con il 

Incremento Glicemia Incremento del rischio associato 

1% 

incremento 

HbA 1c 

Stratton IM et al, BMJ 2000 

21% 

incremento 

decessi diabete 

correlati 

p

DISLIPIDEMIE E DIABETE TIPO 2 

Le alterazioni del quadro lipidico più frequenti rilevabili nel diabete tipo 2 

sono : 

a. Ipertrigliceridemia a digiuno e/o post-prandiale, con aumentata 

produzione epatica di VLDL 

b. Riduzione delle HDL plasmatiche 

c. Livelli di colesterolo normali o lievemente aumentati, associati ad 

ipertrigliceridemia (iperlipidemia mista) 

d. LDL piccole e dense 

e. VLDL più ricche in colesterolo

Plasma 

Endotelio 

Piastrine 

Globuli 

rossi 

ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE NEL 

DIABETE TIPO 2 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrinogeno e PAI-1 

fattori procoagulanti (attivatori trombina: Fattori VII, VIII, X) 

fattori anticoagulanti (proteina C e S, antitrombina III) 

attivatori del plasminogeno 

prostaciclina 

fattore di von Willebrand 

volume 

attivazione ( β-tromboglobulina) 

adesione (glicazione collageno IV) 

aggregazione ( platelet derived growth factor) 

deformità (glicazione emoglobina)

Diabetic vascular 

disease 

Vascular occlusion

Diabetic vascular 

disease 

Vascular occlusion

Aorta 

Heart

Hyperglycemia 

Endothelial dysfunction 

MACROANGIOPATHY 

Coronary Artery Disease 

Peripheral Artery Disease 

Plaque 

Thrombosis 

Dyslipidemia 

Hypertension 

Insulin-resistance 

Microalbuminuria 

Procoagulant state 

Ischemia 

VEGF 

Neovascularization 

Aorta 

Heart

Diabetic macroangiopathy is 

linked to other 

cardiovascular risk factors, 

in addition to hyperglycemia. 

The key lesion is the 

arterial plaque with 

superimposed thrombosis and 

vessel occlusion. 

Ischemia-induced neovascularization, 

impaired in 

diabetes, might lead to the 

Aorta 

Heart

STRATEGIE PER LO SCREENING DELLA 

MACROANGIOPATIA DIABETICA 

ANAMNESI ESAME 

OBIETTIVO 

• COMPARSA DI 

ANGOR 

• SINTOMI DI 

VASCULOPATIA 

CEREBRALE 

• CLAUDICATIO 

•POLSI PERIFERICI 

• SOFFI VASCOLARI 

ESAMI 

STRUMENTALI 

• ECG( a riposo e dopo 

sforzo) 

• PRESSIONI DISTALI 

• ESAME DOPPLER 

VASI DEL COLLO E 

ARTI INFERIORI 

• Rx ARTI INFERIORI 

• ARTERIOGRAFIA 

FREQUENZA 

• ANAMNESI ED 

ESAME OBIETTIVO 

AD OGNI VISITA 

• ESAMI 

STRUMENTALI: 

ALLA DIAGNOSI O 

ALL’INSORGENZA 

DEL SOSPETTO 

CLINICO E 

PERIODICAMENTE 

IN BASE AL GRADO 

DI RISCHIO DEL 

PAZIENTE

FATTORI CHE CONCORRONO ALLA PATOGENESI 

DELLA MICROANGIOPATIA DIABETICA 

Iperglicemia 

Fattori di 

crescita 

Genetica 

MICROANGIOPATIA 

Fattori 

ambientali 

Ipertensione 

Alterazioni 

emoreologiche

Incidence of vascular complications 

% incidence/year 

4 

3 

2 

1 

0 

0 

10 20 30 40 

Years of diabetes 

Krolewski AS et al, NEJM, 1987 

Hanefeld M et al, Diabetologia, 1996

Incidence of vascular complications 

% incidence/year 

4 

3 

2 

1 

0 

0 

10 20 30 40 

Years of diabetes 

Retinopathy 

Macroangiopathy 

Nephropathy 

Krolewski AS et al, NEJM, 1987 

Hanefeld M et al, Diabetologia, 1996

RETINOPATIA DIABETICA (RD) 

Complicanza microangiopatica 

(interessa i piccoli vasi della retina: arteriole pre-capillari, 

capillari e venule) 

Ha andamento cronico-evolutivo 

E’ presente in 3/4 dei diabetici dopo 15 aa di malattia 

Rappresenta la principale causa di cecità nella 

popolazione occidentale di età compresa tra 20 e 70aa 

Sheetz MJ, JAMA 2002

RD non 

proliferante 

RD preproliferante 

RD: Classificazione 

Proliferante 

Microaneurismi 

Emorragie retiniche 

Essudati duri 

Edema maculare 

Tutte le precedenti più 

Noduli cotonosi (essudati molli) 

Vene ”a collana di perle” 

Ischemia retinica focale 

Ischemia retinica diffusa 

Neo-vascolarizzazione 

intraretinica o epiretinica 

Emovitreo,distacco di retina

Retinopatia non 

proliferante (NPDR) 

Retinopatia 

proliferante (PDR) 

StudioWESDR, 1980-1982 (n.2366) 

Retinopatia Diabetica 

T1DM 71% 

T2DM 39% 

T1DM 23% 

T2DM 3% 

perdita del visus: 3.6% T1DM 

1.6% T2DM 

Porta M et al Diabetologia, 2002

Fattori di rischio (1) 

Genetica La presenza dell’aplotipo DR3 si associa 

ad aumento dell’ incidenza di RDP (5x) 

Eta’ 

Progressione 

RD ed età 

La RD è in rapporto con l’età in cui si 

manifesta la malattia: 

DM tipo 1 

DM tipo 2 

Dai 10 aa di età, frequenza e 

gravità aumentano progressivamente 

(GH?) 

5.3% se età 30-45aa 

1.9% se età 60-75aa 

0-1% se età >75aa

Durata 

diabete 

Controllo 

metabolico 


Incidenza e progressione RD aumenta con la 

durata della malattia 

Rara nei primi cinque anni di malattia 

Forte correlazione tra livelli di HbA1c, 

insorgenza e progressione RD 

tale correlazione è stata dimostrata 

in pazienti T2DM UKPDS 50 

e T1DM Studio EURODIAB 

Porta M et al, Diabetolgia 2001 

Stratton IM et al, Diabetolgia 2001

WESDR 

T1DM 

Ipertensione 

arteriosa 


UKPDS 

T2DM 

PAS fattore predittivo 

dell’incidenza RD 

PAD fattore predittivo 

della progressione RD 

Lo stretto controllo dei 

valori pressori è in 

grado,indipendentemente 

dal controllo metabolico, di 

prevenire l’insorgenza e la 

progressione della RD

Dislipidemia 


Fumo 

Altri 

fattori 

Condizioni socioeconomiche 

Consumo di alcool

Sintomatologia 

•Frequente discrepanza tra sintomatologia e quadro 

obiettivo 

•L’assenza di sintomi non costituisce un dato significativo 

per valutare presenza e gravità della RD 

•Spesso il paziente lamenta una lieve riduzione dell’acuità 

visiva, a lenta insorgenza (compromissione edematosa 

della regione maculare) 

•Talora brusco abbassamento della vista (fenomeni

Screening 

Tutti i diabetici devono essere sottoposti periodicamente 

a visita oculistica 

Controlli devono essere ravvicinati se sono presenti 

alterazioni tipiche della RD 

Quando? 

Età di insorgenza DM Prima visita Follow-up 

0-30 aa 

>31 aa 

Prima della gravidanza 

Entro 5 aa dalla diagnosi 1 volta l’anno 

Alla diagnosi 

Prima del concepimento 

o nel I trimestre 

1 volta l’anno 

Ogni 3 mesi

Metodiche diagnostiche 

Oftalmoscopia 

diretta 

Oftalmoscopia 

indiretta 

Fluoroangiografia 

(FAG) 

ERG 

Esplora i vasi dell’area centrale della retina 

e del nervo ottico 

Visualizza la zona più periferica della retina 

Evidenzia dettagliatamente la morfologia 

e valuta la funzione del microcircolo 

Strumento indispensabile per l’individuazione 

delle aree da sottoporre a fotocoagulazione 

retinica 

Visualizza le alterazioni retiniche sia 

vascolari che neuronali 

PEV Esplora l’integrità delle vie ottiche

Hyperglycemia 

Blood flow abnormalities 

Increased vascular permeability 

Microvascular cell apoptosis 

Nonproliferative 

retinopathyAcellular 

capillaries/ 

hypoxia 

VEGF 

Neovascularization 

Retina

Diabetic retinopathy is mainly a 

function of severity and 

duration of hyperglycemia. 

The key lesion is retinal 

ischemia due to the formation 

of acellular capillaries. 

The resulting VEGF-dependent 

neovascularization, with 

noncompetent vessels, may 

Retina

Nefropatia Diabetica 

• E’ la causa più frequente di 

insufficienza renale terminale 

• Circa il 33% dei pazienti che va 

incontro ad emodialisi cronica è 

affetto da nefropatia diabetica


• Si presenta nel 30% dei 

pazienti con diabete 

più frequente 

• negli individui di sesso maschile 

• in pazienti in cui il diabete è 

insorto prima dell’ età di 15


• L’ incidenza raggiunge il picco dopo 

15-16 anni dall’ esordio del diabete 

per poi decrescere rapidamente 

• Dopo 20-25 anni di durata del 

diabete la probabilità di sviluppare 

nefropatia è pari all’ 1%


Nuovi casi di IRC 44% diabetici 

44% 

>80% tipo 2 

US DHHS, 1999

Stadio 1 





Iperfunzione 

e ipertrofia 

ND 

silente 

ND 

incipiente 

ND 

manifesta 

Uremia 

Storia Naturale della ND 

Definizione Caratteristiche GFR (ml/ 

Iperfiltrazione 

glomerulare 

Ispess MB + 

espansione 

mesangio 

Microalbuminuria 

Macroalbuminuria 

ESRD 

min) 

normale 

0-10 

AER PA 

Possibile 

300 mg/ 

24h 

normale 

normale 

T1DM 

/norm.T2DM 

Ipertensione 

Ipertensione

Definizione di 

microalbuminuria

Dalle alterazioni emodinamiche... 

p.a. sistemica 

p. intraglomerulare 

Growth 

factors 

ECM HSPG 

...alla proteinuria 

permeabilità 

vascolare 

ormoni vasoattivi 

(Ang II, ET-1)

proteinuria 

studi condotti in modelli 

sperimentali di diabete e nell’uomo 

suggeriscono che la proteinuria non 

è solo un marker di danno renale

proteinuria 

Filtrazione di proteine 

> proteine filtrate 

cc. tubulo prossimale 

lisosomi 

aminoacidi 

> 

rigonfiamento e disfacimento lisosomi 

dispersione enzimi (citoplasma/interstizio) 

Remuzzi G et al, 1997

Proteinuria e progressione 

del danno renale 

ET-1 mediatori 

ISCHEMIA e INFIAMMAZIONE 

INTERSTIZIALE 

proliferazione 

fibroblasti 

ECM 

Remuzzi G et al,

Nefropatia diabetica incipiente 

• stadio 3 - Microalbuminuria - (dopo 8-10 aa) 

AER 23-45 mg/24h 

AER 46-100 “ 

AER 101-202 “ 

GBM 

ECM 

lesioni istologiche più 

evidenti, senza 

differenze significative 

nei due gruppi 

Fioretto P et al, Diabetes 1994

Nefropatia diabetica incipiente 

• Stadio 3 - Microalbuminuria - (dopo 8-10 aa) 

tipo 1 40-80% 

tipo 2 

40% 

ND

• Stadio 4 


(>300 mg/24 

h) 

Nefropatia clinica 

Sindrome nefrosica 

proteinuria >3.5 g die 

edemi 

GFR 

azot. e creat. 

LDL, VLDL 

HDL 

Retinopatia 

95-100% tipo 1 

50-60% tipo 2

• stadio 4 


(>300 mg/24 

h) 

Nefropatia clinica 

• GFR e RPF normali 

indicano una 

progressiva riduzione 

della funzione renale 

• Nessun intervento 

terapeutico rallenta 

l’evoluzione della ND


• stadio 5-(dopo 5 anni) 

• GFR 50% (circa 1 ml/min/mese) 

• 50 % dei pz con GFR ridotto 

insufficienza renale terminale

- Iperpotassiemia 

- Acidosi 

metabolica 

- Insufficienza 

cardiaca 

- Neuropatia 

somatica e 

vegetativa 


macroangiopatia 

arteriopatia 

periferica 

coronaropatia

Microalbuminuria - possibile evoluzione 

nell’arco di 10 anni 

30-45% proteinuria 

30% normoalbuminuria 

30% microalbuminuria 

Caramori et al, Diabetes 2000

Normoalbuminuria - possibile evoluzione 

tipo 1, dur diab > 7 aa 

5% proteinuria 


nei successivi 5-10 aa 

• presenza di lesioni da DN nei long-standing 

40% di tali pz è normoalbuminurico 

Caramori et al, Diabetes 2000

AER 

Markers di ND 

da associare a valutazioni cliniche 

- età 

- durata del diabete 

- PA 24h 

- GFR 

- HbA1c 

- retinopatia 

- biopsia renale 

- lipidi plasmatici 

- fumo 

- familiarità per CVD e ND 

+ 

normoalbuminuria 

+ PA 

+ GFR 

alterazioni a 

livello renale 

µA

Rischio aumentato di nefropatia 


fratelli di diabetici con nefropatia 

figli di diabetici con nefropatia 

soggetti con storia familiare di 

ipertensione 

diabete 

CVD

Nel tipo 2 alla diagnosi 50% ipertensione arteriosa 


Qual è il significato della 

microalbuminuria nel 

diabete di tipo 2 ?

Associazione tra Microalbuminuria e Morbidità e Mortalità 

Cardiovascolare nel Diabete di tipo 2 

Percentuale di sopravvivenza 

1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

0 

Normoalbuminuria=54.8% 

Microalbuminuria=24.8% 

0 2 4 6 8 10 12 

Follow-up (aa) 

N=840 

Valmadrid CT, et al, Arch Intern Med 2000

Associazione tra Microalbuminuria e Morbidità e Mortalità 

Cardiovascolare nel Diabete di tipo 2 

Percentuale di sopravvivenza 

1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

0 

Normoalbuminuria=54.8% 

Microalbuminuria=24.8% 

Proteinuria=20.5% 

0 2 4 6 8 10 12 

Follow-up (aa) 

N=840 

Valmadrid CT, et al, Arch Intern Med 2000

Mesangial expansion 

Kidney

flow / pressure 

Hyperglycemia 

Hyperfiltration/hypertrophy 

Anionic charge lossECM 

deposition 

Proteinuria 

TGF-β 

Mesangial expansion 

Reduced GFR 

Kidney

Diabetic nephropathy is 

highly dependent on 

individual predisposition. 

The key lesion is mesangial 

expansion, due to an 

abnormal deposition of 

matrix. 

This process is sustained by 

growth factor upregulation, 

Kidney

Fattori di rischio 

Tipo 1 Tipo 2 

♦ Microalbuminuria 

+ + 

♦ Sesso M>F M>F 

♦ Familiarità 

♦ Predisposizione a PA +/- + 

♦ Esordio diabete

Fattori di rischio cardiovascolare 

Fattori di rischio maggiori 

Fumo 

Dislipidemia 

Diabete mellito 

Eta’ > 60 aa 

Sesso (uomini e donne in post-menopausa) 

Familiarita’ per malattie CV (donne

RIDOTTA 

CAPACITÀ 

RIGENERATIVA 

CAUSE DI NEUROPATIA DIABETICA 

FATTORI DI DANNO 

MICROANGIOPATICO 

FATTORI 

AMBIENTALI 

NEUROPATIA 

DIFETTO 

GENETICO 

IPERGLICEMIA

NEUROPATIA DIABETICA 

Complicanza del diabete mellito caratterizzata 

dalla presenza di sintomi e segni di disfunzione 

nervosa periferica 

Colpisce circa 1/3 dei pz diabetici 

Costituisce la causa principale di neuropatia 

periferica nel mondo occidentale 

Configura diverse sindromi cliniche, la più 

comune delle quali è la polineuropatia 

sensitivo motoria

Fattori di rischio 

ETÀ 

DURATA DI MALATTIA 

CONTROLLO METABOLICO 

IPERTENSIONE 

FUMO DI SIGARETTA 

DISLIPIDEMIA 

MICROALBUMINURIA 

BMI 

PRESENZA DI ALTRE COMPLICANZE

Classificazione della ND 

Neuropatie simmetriche 

• Polineuropatia sensitivo motoria cronica 

• Neuropatia dolorosa acuta 

• Neuropatia autonomica 

Neuropatie asimmetriche 

• Mononeuropatie 

• Radiculopatie 

• Amiotrofia

Clinica 

Polineuropatia sensitivomotoria cronica 

•Forma più comune di ND (oltre l’80% dei casi) 

•Esordio insidioso 

•Localizzazione distale e simmetrica, prevalente agli 

altri inferiori 

•Deficit preminentemente sensitivo con minore e più 

tardivo interessamento motorio

All’esame obiettivo 

•Ipoanestesia a calzino o a guanto 

•Perdita dei riflessi tendinei (caratteristica 

l’assenza degli achillei) 

•Nella forma florida, quadro di pseudotabe 

diabetica con dolori notturni, neuropatia 

autonomica e anomalie pupillari 

•Fondamentale l’ispezione dei piedi (ricerca 

alterazioni cute e unghie, infezioni, ulcere, 

callosità)

SINTOMI 

SENSITIVI 

POSITIVI 

SINTOMI 

SENSITIVI 

NEGATIVI 

SINTOMI 

MOTORI 

POSITIVI 

SINTOMI 

MOTORI 

NEGATIVI 

Parestesie 

Disestesie 

Iperestesie 

Intorpidimento 

Dolore 

Fascicolazioni 

Crampi 

Ipoestesie 

“Sensazione di camminare sull’ovatta” 

Deficit motori

Symmetrical diffuse 

sensimotor 

neuropathy 

Sensory loss 0 / +++ 

Pain + / +++ 

Tendon reflexes N / 

Motor deficit 0 / + 

Diabetic Somatic Neuropathy 

Acute diffuse 

painful 

neuropathy 

Sensory loss 0 / - 

Pain + / +++ 

Tendon reflexes N / 

Motor deficit 0 

Femoral 

neuropathy 

(amyotrophy) 

Sensory loss 0 / + 

Pain + / +++ 

Tendon reflexes / 0 

Motor deficit + / +++ 

Other acute 

mononeuropathies 

Sensory loss 0 / + 

Pain + / +++ 

Tendon reflexes N 

Motor deficit + / +++ 

Presseure palsies 

Sensory loss + / +++ 

Pain + / ++ 

Tendon reflexes N 

Motor deficit + / +++

Nelle fasi più avanzate interessamento motorio con 

comparsa di astenia e ipotrofia dei muscoli intrinseci di 

mani e piedi 

Il disturbo sensitivo e motorio a livello dei piedi gioca 

un ruolo essenziale nella patogenesi dell’ulcera 

neuropatica 

La perdità di sensibilità agli stimoli dolorosi espone il 

piede a traumi inavvertiti con conseguenti lesioni 

trascurate che possono volgere in ulcerazioni

E.O. Piede 

Valutare la presenza di 

polineuropatia

Cute secca 

E.O. Piede 


polineuropatia

E.O. Piede 

Cute secca Infezioni 


polineuropatia

E.O. Piede 

Cute secca Infezioni 

Dito a martello 


polineuropatia

Cute secca 


E.O. Piede 

Infezioni 

Dito ad artiglio 


polineuropatia

Cute secca 


E.O. Piede 

Infezioni 

Dito ad artiglio 


polineuropatia 

Ulcera 

plantare

Escludere altre cause di neuropatia o 

dolore 

Esclusione cause vascolari 

Polsi: 

Arteria dorsale del 

piede 

Arteria tibiale 

posteriore 

Indice di Winsor (ABI) 

•0.91 - 1.3: normale 

•0.41 - 0.9: arteriop. medio-grave 

•0-0.4 : arteriopatia severa 

Utilità 

- esclusione cause cardiovascolari 

- determinazione rischio ulcera

Foot: calluses and deformity sites

Charcot’s feet with neuropathic ulcer (painless, calluses around) 

and amputation

NEUROPATIA AUTONOMICA 

Apparato cardiovascolare 

• Nei diabetici maggiore incidenza di infarto miocardico e 

ischemia miocardica silente da denervazione afferente 

cardiaca 

• Allungamento dell’intervallo QT 

• Ipotensione ortostatica (3%) con possibile comparsa di 

astenia , vertigini, ronzii, annebbiamento della vista fino 

alla perdita di coscienza 

• Inversione del gradiente pressorio giorno/notte con 

possibile comparsa di ipotensione ortostatica di giorno e 

ipertensione clinostatica di notte

Fase 

asintomatica 

Fase 

sintomatica 

Fase 

complicata 

Cistopatia diabetica 

frequenza delle minzioni 

> 2 infezioni /anno 

svuotamento incompleto 

mitto ipovalido 

incontinenza 

infezioni

Apparato gastroenterico 

Gastroparesi 


D i a r r e a 


Coinvolgimento precoce e diffuso 

Sazietà precoce 

inappetenza 

nausea e vomito 

Attacchi di diarrea acquosa con 

intervalli di alvo regolare e/o 

stipsi 

Fino a 20-30 scariche al giorno, 

prevalentemente post-prandiali e 

notturne, senza dolore, con 

incontinenza fecale e a volte 

steatorrea

Sistema neuroendocrino 

Mancato 

riconoscimento 

dell’ipoglicemia 

Perdita dei sintomi autonomici 

indotti dall’ipoglicemia 

Abbassamento della soglia 

ipoglicemica 

Rischio di ipoglicemie iatrogene 

Alterazioni della sudorazione 

Nel 60-100% dei 

diabetici 

neuropatici 

Anidrosi distale agli arti inferiori 

con eventuale iperidrosi 

compensatoria della metà 

superiore del corpo

LINEE GUIDA PER LO SCREENING DELLA NEUROPATIA 

DIABETICA 

ANAMNESI 

• PARESTESIE, 

• DOLORI 

NOTTURNI ARTI 

INFERIORI 

•DEFICIT 

ERETTILE 

•DISURIA 

•SUDORAZIONI 

ANOMALE 

•IPOTENSIONE 

ORTOSTATICA 

• DISPEPSIA, 

•DIARREA 

NOTTURNA 

• ETC. 

ESAME 

OBIETTIVO 

• ISPEZIONE PIEDE 

• TROFISMO 

MUSCOLARE 

ESAMI 

STRUMENTALI 

• SENSIBILITA’ 

VIBRATORIA 

• RIFLESSI 

OSTEOTENDINEI 

• TEST NEUROPATIA 

AUTONOMICA 

• ESAME EMG 

(NEUROFISIOLOGICO) 

FREQUENZA 

• ANAMNESI ED ES. 

OBIETTIVO A 

TUTTI GLI 

INCONTRI. 

• ESAMI 

STRUMENTALI: 

ALLA DIAGNOSI E 

OGNI ANNO. 

• EMG IN CASI 

SELEZIONATI

In Italia: 

Ogni due minuti una persona riceve la diagnosi di diabete 

Ogni sette minuti una persona con diabete ha un attacco cardiaco 

Ogni 26 minuti una persona con diabete sviluppa insufficienza renale 

Ogni 30 minuti una persona con diabete ha un ictus 

Ogni 1,5 ore una persona subisce un’amputazione a causa del diabete 

Ogni 3 ore una persona con diabete entra in dialisi

ELEMENTI ESSENZIALI DEL TRATTAMENTO 

DEL DIABETE 

• Controllo glicemia, HbA1c, 

quadro lipidico, fibrinogeno 

• Controllo del peso corporeo 

• Incremento attività 

fisica 

• Corretta alimentazione 

• Interruzione del fumo 

• Controllo ipertensione 

• Controllo complicanze 

macroangiopatiche 

• Controllo complicanze 

microangiopatiche

CASO CLINICO 

Anamnesi patologica prossima 

•Ragazza di 24 aa, si reca al DEA di questo Policlinico nel 

dicembre u.s. per la comparsa di dispnea ed astenia 

importanti 

•Circa due settimane prima, riferito episodio di 

faringodinia con brividi e febbre, seguito da poliuria, 

polidipsia, secchezza delle fauci 

•Da una settimana comparsa di iperpnea, palpitazioni ed 

agitazione progressivamente ingravescenti

esami ematochimici di due mesi prima 

GLICEMIA: 126 mg/dl 

EMOCROMO: 

GR= 4.46x10 6 /µL GB= 5.6x10 3 /µL 

Hb= 13.4 g/dl Neutrofili= 70% 

HCT= 35.2% Linfociti= 26% 

MCV= 78.9 fl Monociti= 3% 

MCH= 30 pg Eosinofili= 1% 

PLT= 204x10 3 /µL Basofili= 0% 

Essendo in sovrappeso la pz iniziava, su consiglio del 

medico curante, una dieta che determinava un calo

Anamnesi patologica remota 

Comuni esantemi dell’infanzia 

Anamnesi fisiologica 

Nata a termine da parto eutocico 

Sviluppo psico-fisico nella norma 

Menarca a 11aa, cicli di ritorno regolari per ritmo, durata 

e quantità 

2 gravidanze a termine all’età di 17aa e 21 aa e 1 aborto 

all’età di 20 aa 

Alvo: regolare 

Diuresi: pollachiuria 

No tabagismo, no abuso di alcoolici

Anamnesi familiare 

Madre di 64 aa e padre di 70 aa, entrambi affetti da 

ulcera peptica 

3 germani: 

2 sorelle una di 32 aa, affetta da gastrite 

1 fratello di 38 aa, in abs 

una di 40 aa, affetta da asma allergico

AL DEA 

ESAME OBIETTIVO 

Paziente vigile ed orientata nel tempo e nello spazio 

apparato cardiovascolare: attività cardiaca valida, toni 

netti, soffio sistolico 2/6 Levine sul focolaio mitralico. 

Spiccata tachicardia (Fc= 124 bpm). Polsi presenti su tutte le 

sedi. PA= 120/70 mmHg 

torace: emitoraci simmetrici e normoepansibili. Fremito 

vocale tattile (FVT) normotrasmesso, suono chiaro polmonare 

nella norma, murmure vescicolare (MV) presente su tutto 

l’ambito 

addome: trattabile, non dolente ne’ dolorabile alla 

palpazione, assenza di masse palpabili, segni di Murphy e Mc 

Burney negativi; peristalsi presente

ESAMI DI ROUTINE 

Azotemia: 7 mg/dl (9-23) 

Glicemia: 311mg/dl (70-110) 

Creatinina: 0.71 mg/dl (0.70-1.50) 

Sodiemia: 140 mmol/L (136-145) 

Potassiemia: 3.5 mmol/L (3.5-5.1) 

Calcemia: 8.7 mg/dl (8.7-10.1) 

Fosfatemia: 0.9 mg/dl (2.5-4.9) 

Amilasi: 537 U/L (25-115)

•Può essere fatta 

diagnosi di diabete?

EMOCROMO 

GR= 5.29x10 6 /µL GB= 13.4x10 3 /µL 

Hb= 14.8 g/dl Neutrofili= 81.3% 

HCT= 44% Linfociti= 11.2% 

MCV= 83.1 fl Monociti= 6.2% 

MCH= 27.9 pg Eosinofili= 0.6% 

PLT= 248x10 3 /µL Basofili= 1.1% 

Glucosio +++ 

Chetonuria ++++ 

Sangue +++ 

STICK URINE

EMOGASANALISI 

pH= 6.8 

pCO2= 8 mmHg 

pO2= 134 mmHg 

Bicarbonati

CONSULENZA ANESTESIOLOGICA 

”Riferito impiego, nell’ultimo mese, di insetticidi 

a base di acido borico. Gli esami ematochimici 

escludono apparentemente patologie della 

funzione renale e/o epatica. La paziente 

risponde alle domande, ma presenta disartria. 

Stabilità emodinamica seppur con segni di 

vasocostrizione periferica. Presenza di 

disidratazione. Si incannula arteria radiale e si 

posiziona catetere urinario”

CONSULENZA NEUROLOGICA 

“Paziente vigile, collaborante, orientata nel tempo 

e nello spazio. 

Disartria. Nervi cranici nella norma. Non grossolani 

deficit di forza né di sensibilità. Coordinazione 

normale. Plantare in flessione bilateralmente 

Si consiglia TAC encefalo in urgenza”

ECG: nella norma 

ESAMI STRUMENTALI 

Rx torace: “non evidenti alterazioni parenchimali a 

focolaio con caratteri di attività. Seni costo-frenici 

liberi. Immagine cardiaca nei limiti” 

TC cerebrale: ”IV ventricolo e cisterne liquorali della 

base normali. Normale visualizzazione degli spazi 

subaracnoidei. SVST in asse rispetto alla linea mediana 

senza alterazioni morfostrutturali. Non evidenti 

alterazioni della normale densità dei tessuti dell’encefalo,

Si iniziava la somministrazione di 

• liquidi 

• bicarbonato di sodio 

• insulina 

cui seguiva miglioramento clinico e 

dei valori emogasanalitici

Emogasanalisi dopo circa un’ora 

pH= 7.12 

pCO2= 10 mmHg 

pO2= 134 mmHg 

Bicarbonati= 3.2 mmol/L 

HCT= 46%

Diverse ore dopo l’inizio della terapia... 

ESAMI DI ROUTINE (I) 

Azotemia: 10 mg/dl (9-23) 

Glicemia: 155 mg/dl (70-110) 




Calcemia: 8.9 mg/dl (8.7-10.1) 

Fosfatemia: 3 mg/dl (2.5-4.9)

ESAMI DI ROUTINE (II) 

GOT-AST: 14 U/L (5-40) 

GPT-ALT: 16 U/L (8-53) 

LDH: 75 U/L (100-193) 

CPK: 343 U/L (25-235) 

Bilirubina tot: 0.59 mg/dl (0.40-1.4) 

Bilirubina diretta: 0.2 mg/dl (0.1-0.35)

EMOGASANALISI 

pH= 7.33 

pCO2= 21 mmHg 

pO2= 116 mmHg 

Bicarbonati= 11.1 mmol/L 

HCT= 30%

All’arrivo in reparto... 

• stick glicemia: 184 mg/dl 

• si prescriveva la somministrazione di: 

insulina 

antibiotici 

antiacidi

Nel corso del ricovero, progressivo 

miglioramento della sintomatologia e degli 

esami ematochimici 

EMOCROMO 

GR= 3.82x10 6 µL GB= 4.5x10 3 /µL 

Hb= 11.1 g/dl Neutrofili= 53.9% 

HCT= 30.7% Linfociti= 37.9% 

MCV= 80.2 fl Monociti= 7.3% 

MCH= 29 pg Eosinofili= 0.6% 

PLT= 145x10 3 /µL Basofili= 0.3%

EMOGASANALISI 

pH= 7.4 

pCO2= 37 mmHg 

pO2= 97 mmHg 

Bicarbonati= 26.3 mmol/L

ESAME URINE 

Esame fisico aspetto: opalescente 

peso specifico: 1.021 

pH: 7 

Esame chimico proteine: presenti (+--) 

glucosio: 26 g/L 

chetoni: tracce 

sangue: presente(++-) 

nitriti: assenti 

Sedimento 10-20 emazie x c.m,

ESAMI EMATOCHIMICI (I) 

Azotemia: 10.6 mg/dl (9-23) 

Glicemia: 187 mg/dl (70-110) 




Calcemia: 8.79 mg/dl (8.7-10.1) 

Fosfatemia: 3.38 mg/dl (2.5-4.9) 

Colesterolo tot: 189 mg/dl (120-220) 

HDL: 48.4 mg/dl (40-78)

Come fare 

diagnosi 

sul tipo di diabete?

ESAMI EMATOCHIMICI (II) 

Bilirubina totale: 0.67 mg/dl 

Bilirubina coniugata: 0.17 mg/dl 

CPK: 195 U/L 

GOT: 19 U/L 

GPT : 18.9 U/L 

LDH: 118 U/L 

gamma-GT: 9.7 U/L 

Proteine totali: 5.9 g/dl 

IMMUNOLOGIA 

GAD Ab+ 

ICA + 

IAA +

La paziente nel corso del ricovero veniva 

sottoposta a visita oculistica e l’esame del 

fondo dell’occhio evidenziava 

Papilla rosea a margini netti 

Macula indenne 

Non segni di retinopatia diabetica

Occorre fare 

lo screening 

delle complicanze?

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