La terapia della Depressione - dr. Vieri Sordi - Formazione Casentino

MMG/ PLS/ UF Salute Mentale
A.USL 8 AR Distretto del Casentino
La Terapia farmacologica della
Depressione
Coordinatori Relazione
Dott M. Grifagni Dott. Vieri Sordi
Dott.ssa A. Pennacchioni
Bibbiena 12/11/2011

MDD: questioni aperte
• La depressione maggiore rimane a
tutt’oggi una condizione dibattuta in
termini di diagnosi, cause e terapie
• Include condizioni eterogenee, spesso
complicate dalla presenza di
comorbilità
• L’utilizzo degli attuali presidi terapeutici
non sempre garantisce l’obiettivo di
una remissione completa, anche dopo
uno o più trattamenti antidepressivi
Goodwin GM, J Psychopharmacology, 2010

Affective symptoms
Anxiety
MDD: a complex constellation of
symptoms
Anhedonia
Guilt
Tears
Irritability
Sadness
Moral pain
Memory
disturbances
Eating
symptoms
Concentration
Major
depressive
episode
Physical pains
Obsessive
ideations
Sleep
disturbances
Cognitive symptoms
Fatigue
Lack of
interest
Social
withdrawal
Suicidal ideation
Psychomotor
retardation
Sexual
Physical symptoms
American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ; DSM-IV-TR (Washington DC, 2000).

FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DELL’UMORE
ANTIDEPRESSIVI
ANTIPSICOTICI
STABILIZZANTI DEL
TONO DELL’UMORE
IPNOINDUCENTI

MIGLIORAMENTO DI UN PZ DEPRESSO A SEGUITO
DELLA TERAPIA CON UN ANTIDEPRESSIVO
RISPOSTA
Riduzione di almeno il 50% della sintomatologia in
base a scale di valutazione psichiatriche standard
quali l’Hamilton Depression Rating Scale
REMISSIONE Scomparsa di tutti i
sintomi
GUARIGIONE
Se dura per un periodo da 6 a 12
mesi

Il 67% dei pz sottoposto a trattamento risponderà dopo 8
settimane, mentre il 33% non presenterà risposta
Umore normale
Depressione
Inizio terapia
8 settimane
67% responder
33% non responder

La metà dei pz depressi può guarire entro 6 mesi da un
episodio e ¾ entro due anni
Qualora vengano tentati molteplici interventi terapeutici, il
90% dei pz risponderà a uno o a una combinazioni di essi
Gli antidepressivi riducono il tasso di ricadute

IPOTESI
MONOAMINERGICA
BASI BIOLOGICHE DELLA
DEPRESSIONE
IPOTESI
NEUROTROFICA
IPOTESI
NEUROCETTORIALE

IPOTESI MONOAMINERGICA
Suggerisce che la depressione sia correlata ad un deficit
di monoamine (in particolare Noradrenalina o Serotonina)
(Schildkraut, 1965).
PROVE A FAVORE
La reserpina induce depressione nei pazienti
I farmaci antidepressivi aumentano la trasmissione monoaminergica
PROVE CONTRO
Gli effetti terapeutici degli antidepressivi compaiono dopo alcune
settimane di trattamento
Non vi è correlazione tra la potenza dell’effetto sulla concentrazione
extracellulare di monoamine e l’efficacia antidepressiva

IPOTESI MONOAMINERGICA

IPOTESI MONOAMINERGICA

Circuiti neuronali coinvolti nel disturbo depressivo
Neuron, 2002 34; 13-25

NORADRENALINA
La maggior parte dei neuroni noradrenergici del cervello è situata nel
Locus coeruleus (LC)
Alcune delle proiezioni del LC alla
corteccia frontale sono responsabili
dell’azione regolatoria della NE
sull’umore
Alcune delle proiezioni del LC alla
corteccia frontale medino gli effetti
della NE su attenzione,
concentrazione e altre funzioni
cognitive
Le proiezioni noradrenergiche dal LC
alla corteccia limbica possono mediare
le emozioni, l’energia, la fatica e
l’agitazione/rallentamento psicomotorio

NORADRENALINA
La maggior parte dei neuroni noradrenergici del cervello è situata nel
Locus coeruleus (LC)
Le proiezioni noradrenergiche dal LC
al cervelletto possono mediare i
movimenti motori, in particolare il
tremore
La NE dei centri cardiovascolari nel
tronco encefalico controlla la pressione
arteriosa sistemica
L’innervazione noradrenergica del
cuore tramite i neuroni sinaptici che
originano dal midollo spinale regola le
funzioni cardiovascolari, compresa la
frequenza cardiaca, tramite i recettori
beta 1

SEROTONINA
La maggior parte dei neuroni serotoninergici del cervello è situata nel
Nucleo del Rafe

SEROTONINA
La maggior parte dei neuroni serotoninergici del cervello è situata nel
Nucleo del Rafe
Le proiezioni serotoninergiche dal rafe
alla corteccia frontale possono essere
importanti nella regolazione dell’umore
Le proiezioni serotoninergiche dal rafe
alle aree limbiche potrebbero essere
coinvolte nei meccanismi dell’ansia e
del panico
Le proiezioni serotoninergiche
all’ippocampo regolerebbero l’appetito
e il comportamento alimentare

SEROTONINA
I neuroni serotoninergici dei centri del
sonno del tronco encefalico regolano il
sonno
I neuroni serotoninergici che scendono nel
midollo spinale possono essere
responsabili del controllo di alcuni riflessi
spinali che fanno parte della risposta
sessuale, come l’orgasmo e l’eiaculazione
L’area trigger chemiorecettrice del tronco
encefalico può regolare il vomito,
soprattutto attraverso i recettori 5-HT3
I recettori 5-HT3 e 5-HT4 periferici
dell’intestino regolano l’appetito e altre
funzioni gastrointestinali, quali la motilità
gastrointestinale

SINTOMI CONTROLLATI DAI SISTEMI MONOAMINERGICI
Noradrenalina
Attenzione
Motivazione
Energia
Ansia
Irritabilità
Umore, Emotività
Funzioni
Impulsività
Ideazione suicidaria
Cognitive Sonno, Appetito
Funzioni sessuali
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Serotonina

NA e 5HT hanno un ruolo trofico
• Il potenziamento della trasmissione
monoaminergica si osserva dopo
alcune ore dalla somministrazione
del farmaco
• L‟azione antidepressiva si manifesta
solo dopo alcune settimane
di trattamento

LIMITI DELL‟IPOTESI MONOAMINERGICA
La teoria monoaminergica della depressione é troppo
semplicistica per spiegare una sindrome così complessa
che include cambiamenti a livello di umore, sonno,
attività sessuale, appetito, temperatura corporea, attività
locomotoria, funzioni cognitive.
Vi è una discrepanza fra la rapida modificazione dei
livelli sinaptici di amine biogene dopo somministrazione
di farmaci antidepressivi e l'effetto terapeutico che si
osserva dopo almeno 3-4 settimane di somministrazione
continua.

FARMACO EFFETTO PRINCIPALE EFFETTO NEI PAZIENTI DEPRESSI
Effetti in accordo con la teoria
Antidepressivi
triciclici
Bloccano la captazione di NA e 5-HT
Inibitori delle MAO Aumentano l‟accumulo di NA e 5-HT
a-metiltirosina Inibisce la sintesi di NA
Metildopa
Inibisce la sintesi di NA
Reserpina
Inibisce l‟accumulo di NA e 5-HT
Terapia
elettoconvulsiva
Amfetamina
Umore
Umore
Umore
Umore
Umore
le risposte del SNC alla NA e 5-HT Umore
Libera NA
Cocaina Inibisce la captazione di NA
Antagonisti dei
recettori a e b
Evidenze farmacologiche in relazione alla
teoria monoaminergica della depressione
Effetti non in accordo con la teoria
Bloccano gli effetti della NA
Levodopa Aumenta la sintesi di NA
Nessuno effetto
Nessuno effetto
Nessun effetto
Nessuno

IPOTESI NEURORECETTORIALE
Questa teoria afferma che vi è qualcosa di alterato nei
recettori per i principali neurotrasmettitori monoaminergici.
Tale alterazione dei recettori può essere essa stessa dovuta a
una deplezione di neurotrasmettiri monoaminergici.
La deplezione del neurotrasmettitore causa un’up-regulation
compensatoria dei recettori neurotrasmettitoriali post-sinaptici.
STUDI AUTOPTICI STUDI INDIRETTI

Alterazione funzionale della
neurotrasmissione
• Il principale elemento di disregolazione
funzionale alla base della fisiopatologia della
depressione consiste in una "up-regulation"
della sensibilita' dei recettori post-sinaptici
• Tutti gli interventi terapeutici in grado di
ridurre i sintomi della depressione si rivelano
efficaci in quanto in grado di ridurre la
sensibilita' dei recettori post-sinaptici

L‟IPOTESI NEUROTROFICA
La depressione potrebbe essere dovuta a
una pseudocarenza di monoamine per un
deficit nella trasduzione del segnale dal
neurotrasmettitore monoaminergico al suo
neurone post-sinaptico, in presenza di
normali quantità di neurotrasmettitori e di
recettori

L‟IPOTESI NEUROTROFICA
L’interazione "monoamina-recettore" determina la
modificazione di un certo numero di "trasduttori“, quali le
"Proteine G"
Le "Proteine G" modulano la concentrazione dei secondi
messaggeri ("cAMP" e gli "inositol-fosfati"), che all’interno
della cellula attivano le "Protein-kinasi", a loro volta
responsabili della "fosforilazione" ed attivazione di un gran
numero di "proteine substrati" rappresentanti l’effettore
immediato della risposta biologica
Tra queste proteine intracellulari ve ne sono alcune che
sembrano esser più specificamente implicate nei disturbi
dell’umore. Esse sono il CREB ("cAMP response element
binding protein") e il BDNF (" brain derived neurotrophic
factor") appartenenti alla famiglia delle neurotrofine.

L‟IPOTESI NEUROTROFICA
• Studi recenti dimostrano che gli antidepressivi possono
modificare la funzione, la qualità e lo stato di
attivazione del CREB e del BDNF, mentre situazioni
di stress o di conflitto tendono a ridurlo.
• Questi studi concordano nel suggerire che, al di là del
recettore, molto probabilmente lo stato depressivo è
anche accompagnato da modificazioni o alterazioni
funzionali del CREB e del BDFN; alterazioni che
dipenderebbero in parte dalla maggiore o minore
attivazione dei geni responsabili della loro formazione.

L’IPOTESI NEUROTROFICA
Studi clinici hanno dimostrato che pazienti
depressi presentano una ridotta concentrazione
di CREB a livello della corteccia temporale
rispetto al gruppo di controllo, mentre pazienti
depressi in corso di trattamento presentano
valori comparabili a quelli del gruppo di
controllo.

L‟IPOTESI NEUROTROFICA
Il fattore di trascrizione nucleare CREB è
stato proposto come target postrecettoriale
candidato a mediare le risposte adattative
che si verificherebbero in seguito a
trattamento prolungato con diverse classi di
farmaci antidepressivi, ma non da sostanze
psicotrope non antidepressive (es. cocaina,
morfina).

L‟IPOTESI NEUROTROFICA
Gli studi più recenti si sono focalizzati sugli effetti
molecolari prodotti dal trattamento cronico con farmaci
antidepressivi.
Da questi è emerso che i farmaci antidepressivi
interferiscono non solo con la produzione e il rilascio di
catecolamine, ma anche con i meccanismi di
trasduzione del segnale di questi neurotrasmettitori.
Si può quindi ipotizzare che l’intervallo terapeutico
necessario affinché i farmaci antidepressivi siano efficaci
sia determinato dalla necessità per queste molecole di
indurre cambiamenti adattativi nei meccanismi di
trasduzione del segnale.

EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI DOPO
SOMMINISTRAZIONE CRONICA
Regolazione espressione
dei recettori
Regolazione dei meccanismi
di trasduzione a livello
citoplasmatico
Controllo dell‟espressione
genica
Recettore
effettore
Protein chinasi
nucleo

Gli antidepressivi attraverso una modificazione del processo
di plasticità normalizzano la funzione dei neuroni NA e 5HT
NA / 5HT
P
P
P
R
CREB
CREB
CREB
R R
C
Trattamento con ADs
Inibisce il
reuptake e il
metabolismo di
NA e 5HT
G AC
ATP cAMP
R C
PKA
Chinasi calcio dipendenti
Espressio
ne genica
di BDNF
NA / 5HT
Effetti trofici: rimodellamento
sinaptico, neurogenesi,
sopravvivenza neuronale,
nuovi recettori
Normalizzazione
funzione
e plasticità
neuronale

IPOTESI NEUROTROFICA e ANTIDEPRESSIVI
Tuuti gli antidepressivi hanno un’azione comune sui neurotrasmettitori
monoaminergici:
- aumentano la neurotrasmissione monoaminergica
- desensibilizzano i recettori dei neurotrasmettitori
Gli antidepressivi, a prescindere dalla loro azione
iniziale sui recettori e sugli enzimi, alla fine fanno
sì che alcuni geni critici vengono attivati o inattivati

Settimane di
trattamento con
antidepressivi
DINAMICA TEMPORALE
DEGLI EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI
0
8
6
4
2
Effetti sinaptici
ore - giorni
EFFETTO PLACEBO
Effetti collaterali
ore - giorni
EFFETTO SPECIFICO
REMISSIONE SPONTANEA
Effetti terapeutici
4 - 6 settimane

1950 1960 1970 1980
Fenelzina
Isocarbossazide
Tranilcipromina
Evoluzione dei farmaci antidepressivi
Imipramina
Clomipramina
Nortriptlina
Amitriptilina
Desipramina
Maprotilina
Amoxapina
Mianserina
Trazodone
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Bupropione
Moclobemide
1990
Nefazodone
Mirtazapina
Venlafaxina
Tianeptina
Reboxetina
Milnacipran
2000
Escitalopram
Duloxetina
2010
Agomelatina
Mifepristone

Inibitori
Monoamino
ossidasi
Inibitori del
reuptake
Antagonisti
recettori
presinaptici
Composti
“naturali”
IMAO
Irreversibili
RIMA
TCA
SSRI
NARI
SNRI
NaSSA
Amisulpride
Iperico
Documentazione sulla
efficacia degli AD nella
depressione maggiore
Evidenze forti
Evidenze deboli
Mancanza di evidenze

EVOLUZIONE DELLE INDICAZIONI PER IL TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO DELL’ANSIA E DELLA DEPRESSIONE
NELLE ULTIME CINQUE DECADI
Fino al
1950
Dal 50
al 60
„70 e
primi „80
Fine 80
e „90
Trattamento della
Depressione Maggiore
IMAO
TCA
ALPRAZOLAM
SSRI
BUSPIRONE
RIMA
Trattamento del
Disturbo d‟Ansia
ALPRAZOLAM
BUSPIRONE
BARBITURICI
TCA
BENZODIAZEPINE
IMAO
SSRI
RIMA
Attitudini fenomenologiche
verso l‟ansia e la depressione
Ansia e Depressione insieme
Ansia e Depressione separate
Ansia e Depressione separate
Ansia e Depressione insieme

Antidepressivo ideale
Efficace
Rapido
Utile nel trattamento acuto e cronico
Pochi effetti collaterali
Basse interazioni tra farmaci
Sicurezza in caso di overdose
No metaboliti attivi

Come scegliere un antidepressivo
Profilo degli effetti collaterali
Presenza di un concomitante disturbo somatico
Utilizzo di altri farmaci
Risposta positiva precedente per un certo farmaco
Tipo di depressione e comorbidità
Storia familiare positiva per la risposta ad un farmaco
Stile di vita
Compliance
Costi
Esperienza del terapeuta

altre
attività
Attività farmacologiche
degli antidepressivi Triciclici
Triciclici
• Anticolinergica > M-1
• Adrenolitica > alfa-1
• Antiistaminica > H-1
• Chinidino-simile
Inibizione
ricaptazione
NA / 5-HT
EFFETTI
COLLATERALI

Antidepressivi Triciclici (TCA)
Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trimipramina

Effetti Indesiderati
dei Farmaci Antidepressivi
Gli effetti collaterali/indesiderati degli AD, ad
eccezione di quelli idiosincrasici, sono
spesso prevedibili, poichè rappresentano una
estensione delle loro attività farmacologiche.

Antidepressivi Triciclici (TCA)
- Ipotensione Ortostatica
- Tachicardia riflessa
-Sedazione
-Aumento di peso
H1
Effetto Antidepressivo
NRI
a-1
TCA
SRI
M1
Xerostomia
Visione offuscata
Ritenzione urinaria
Stipsi
Disturbi mnesici
Proprietà Chinidino-simili
DISTURBI DEL RITMO
Stahl J. Clin. Psich. 2001

Antidepressivi Triciclici (TCA)
Effetti terapeutici

Antidepressivi Triciclici (TCA)
Effetti collaterali

INTOSSICAZIONE DA TCA
• I sintomi da sovradosaggio comprendono:
– Agitazione
– Delirium
– Convulsioni
– Iperreflessia tendinea
– Paralisi vescicale e rettale
– Sregolazione della pressione arteriosa e della
temperatura
– Midriasi
– Alterazioni dello stato di coscienza fino al coma

Triciclici: Cardiotossicità
pressione arteriosa
frequenza cardiaca
conduzione A-V
aritmie ventricolari
• I Triciclici come gli antiaritmici di
Classe 1 possono indurre aritmie
ventricolari in condizioni di
anaerobiosi, quali si verificano nel
miocardio ischemico
• I Triciclici sono sconsigliati in caso
di cardiopatia ischemica, anche
asintomatica
Glassman & Roose, J Clin Psych, 55:9 (S. A) (1994)

Sindrome da Sospensione TCA
• La maggior parte sono da rebound anticolinergico:
– Disfunzione gastrointestinale
– Nausea
– Vomito
– Diarrea
– Scialorrea
– Sudorazione
– Piloerezione
– Ansia – Irrequitezza
– (Delirium)

INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI)
• Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren)
• Fluvoxamina (Fevarin, Maveral, Dumirox)
• Paroxetina (Eutimil, Daparox, Seroxat, Sereupin)
• Es-Citalopram (Cipralex, Entact - Seropram, Elopram)
• Sertralina (Zoloft, Tatig, Serad)
Altri antidepressivi
• Venlafaxina SNRI (Efexor, Faxine)
• Mirtazapina NaSSA (Remeron)
• Reboxetina NRI (Davedax, Edronax)
• Trazodone SARI (Trittico)
• Nefazodone SARI (Reseril)
• Bupropione DaRI (Quomem, Zyban, Welbutrin)

AD: Dosi terapeutiche massime
• Triciclici 300 mg/die
• Citalopram 60 mg/die
• Fluoxetina 60 mg/die
• Fluvoxamina 300 mg/die
• Paroxetina 60 mg/die
• Sertralina 200 mg/die
• Duloxetina 60-120 mg/die
• Venlafaxina 300 mg/die
• Reboxetina 12 mg/die
• Mirtazapina 60 mg/die
• Escitalopram 30 mg/die

NOS
m-ACh
CYP 2DS
5HT2C
DRI
NRI
SSRI SSRI
SRI
SSRI
CYP 3A4
1A2

NRI
SSRI: profilo farmacologico
citalopram SRI
H 1
fluoxetina SRI
5HT2
NRI
ACh
paroxetina SRI
NOS
DA
sertralina
SRI
fluvoxamina SRI

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli
SSRI
H-1
NRI
citalopram SRI
DRI
sertralina
M-ACh
paroxetina SRI
NOS
SRI
Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri
trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1
dell’istamina, base neurochimica del leggero effetto sedativo, non
inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose
interazioni con altri farmaci.
La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto
spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a
livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare
ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni
d’ansia.
La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido
sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere
la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per
un’azione a livello dei recettori muscarinici M3. Tale effetto, oltre alla
potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione
nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle
polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso
isoenzima.

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli
SSRI
NRI
fluvoxamina SRI
fluoxetina
5HT2
SRI
La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con
caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore
delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo
ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via
metabolica.
Sertralina e fluvoxamina interagiscono inoltre con il recettore sigma,
azione che ne suggerisce l‟uso, in associazione ai farmaci
antipsicotici, per i sintomi negativi della schizofrenia.
La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto
associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c
rende conto dell’ azione attivante, contestualmente ad una
riduzione nell‟assunzione del cibo e ad una riduzione della
fame soggettiva, con conseguente perdita di peso.

Attività farmacologiche
degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina:
SSRI
• Dopaminergica > Sertralina
• Anticolinergica > Paroxetina
• Antiistaminica > Citalopram
Agonisti:
5-HT1A
5-HT2
5-HT3

SSRI: effetti indesiderati associati alla
stimolazione dei recettori serotoninergici
5-HT 2A Attivazione, insonnia,
ansia, disfunzioni sessuali
5-HT 2C Irritabilità, riduzione
appetito (fluoxetina)
5-HT 3 Nausea, vomito, cefalea
Altri meno comuni: Iponatremia (SIADH); Effetti
extrapiramidali; Ridotta aggregazione piastrinica

Profilo antidepressivo degli SSRI
La dose di partenza è in genere uguale alla dose di
mantenimento
L’inizio della risposta si ha solitamente entro 3-8 settimane
La risposta è frequentemente rappresenta da una
completa remissione dei sintomi

INTOSSICAZIONE DA SSRI
• I sintomi da sovradosaggio comprendono:
– Nausea
– Vomito
– Agitazione
– Insonnia
– Convulsioni

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI
+
Sindrome
serotoninergica
IMAO
Triciclici>5HT
Litio
Carbamazepina
Meperidina
Triptofano
Trazodone
Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore,
ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

Sindrome da Sospensione SSRI
• Gli SSRI non sono farmaci di abuso, non
danno fenomeni di tolleranza, dipendenza e
astinenza: quando la loro assunzione viene
interrotta bruscamente, i pazienti non
mostrano né la caratteristica sindrome da
astinenza relativa alla sospensione di
farmaci che deprimono il SNC, né il
comportamento di ricerca compulsiva del
farmaco

Sindrome da Sospensione SSRI
• Sintomi Somatici:
– Vertigini
– Nausea e Vomito
– Stanchezza
– Letargismo
– Sintomi Simil-influenzali
(dolori e brividi)
– Disturbi della Sensibilità
– Disturbi del Sonno
• Sintomi Psichici:
– Ansia
– Irritabilità
– Accessi di pianto
• Più frequenti con Paroxetina
• Evitare sospensione brusca
• Si manifestano entro 2-3
giorni

Modalità di sospensione dell‟AD
• La sospensione del trattamento deve essere
sempre effettuata valutando i possibili rischi di
una recidiva.
• Non sospendere il trattamento con AD
bruscamente: possibile rischio di indurre una
sindrome da sospensione.
• La posologia va ridotta gradualmente.

Sindrome da brusca sospensione di
antidepressivi
• Comune a tutti gli antidepressivi
• Più intensa con AD ad emivita breve
> riportata più di frequente con paroxetina
• Sintomatologia: nausea, vomito, diarrea,
gastralgia, mialgie, irrequietezza, cefalea,
insonnia, sintomi extrapiramidali
• In caso di sospensione: riduzione
del 25% della dose a settimana

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli
SSRI
H-1
NRI
citalopram SRI
DRI
sertralina
M-ACh
paroxetina SRI
NOS
SRI
Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri
trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1
dell’istamina, base neurochimica del leggero effetto sedativo, non
inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose
interazioni con altri farmaci.
La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto
spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a
livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare
ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni
d’ansia.
La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido
sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere
la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per
un’azione a livello dei recettori muscarinici M3. Tale effetto, oltre alla
potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione
nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle
polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso
isoenzima.

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli
SSRI
NRI
fluvoxamina SRI
fluoxetina
5HT2
SRI
La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con
caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore
delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo
ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via
metabolica.
Sertralina e fluvoxamina interagiscono inoltre con il recettore sigma,
azione che ne suggerisce l‟uso, in associazione ai farmaci
antipsicotici, per i sintomi negativi della schizofrenia.
La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto
associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c
rende conto dell’ azione attivante, contestualmente ad una
riduzione nell‟assunzione del cibo e ad una riduzione della
fame soggettiva, con conseguente perdita di peso.

Effetti indesiderati degli altri AD
• Venlafaxina: nausea, vomito, vertigini, cefalea,
insonnia, modici rialzi pressori
• Reboxetina: attività NAergica
insonnia , irritabilità, disturbi anticolinergici,
tachicardia, sudorazione
• Mirtazapina: attività antiistaminica
sedazione, sonnolenza, ipotensione,
incremento ponderale
• Amisulpride: disturbi da iperprolattinemia
galattorrea, ginecomastia, alterazioni sessuali,
disturbi extrapiramidali, incremento ponderale

Tollerabilità
- nausea, vomito, cefalea
- insonnia
- pressione arteriosa
DRI
SNRI
NRI
venlafaxina
SRI

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DI
SEROTONINA E NORADRENALINA (SNRI)
Meccanismo d‟ azione
Indicazioni
Venlafaxina
Potente inibizione del reuptake della
5HT a basse dosi; blocco della
ricaptazione della NE a dosi moderate;
inibizione del reuptake della DA ad alte
dosi. Rapida “down regulation dei β-rec
Depressione Maggiore
Depressione melanconica, delirante
Depressione resistente agli SSRI
Depressione nel senium
Distimia
Depressione secondaria (schizofrenia, demenza)
Depressione bipolare
Depressione associata ad ansia generalizzata
Profilassi della depressione unipolare ricorrente

Effetti
collaterali
SNC:
Anticolinergici: Bocca asciutta, sudorazione,
ritenzione urinaria, stipsi.
Cardiovascolari: Modesto della P. A., tachicardia,
sensazioni vertiginose, ipotensione
casuale.
Gastrointestinali: Nausea.
Sessuali: 30% dei pazienti come con gli SSRI.
Altri: Iponatriemia, del colesterolo, mastopatia.
Interazioni farmacologiche
Cefalea, convulsioni (rare 0.3%), agitazione,
sedazione o insonnia, del sonno REM, incubi
notturni, astenia, viraggi ipo e maniacali (0.5%),
sindrome delle gambe senza riposo.
Anticolinergici, IMAO, antipsicotici,
cimetidina, zolpidem, inibitori delle
proteasi.

Profilo farmacologico del
Bupropione
DRI
BUPROPIONE
SRI

DOPAMINERGICI E NORADRENERGICI (NDRI)
Indicazioni
Bupropion
Meccanismo d‟ azione Inibizione della NA (primariamente) e della
DA (ad un minor livello) nei neuroni
presinaptici.
Effetti collaterali SNC:
Depressione Maggiore
Depressione resistente ai triciclici
Profilassi della depressione ricorrente
Depressione bipolare (?)
Distimia
Insonnia, incubi, ridotta latenza REM,
sonno REM, agitazione, ansia, irritabilità,
disforia, aggressività, possibile
esacerbazione dei sintomi psicotici ed
ossessivi, confusione mentale, difficoltà di
concentrazione (ad alte dosi), convulsioni,
tremori, mioclono, cefalea, artralgie,
mialgie, nevralgie, sintomi discinetici.

Effetti
collaterali
Interazioni :
farmacologiche ,
Anticolinergici: Bocca asciutta, sudorazione (raro)
Cardiovascolari: Modesto della P. A. , ipotensione
ortostatica, sensazioni vertiginose,
palpitazioni, casi isolati di
miocardite, IMA e TIA.
Endocrini: Irregolarità mestruali, rara ipoglicemia.
Altri: Orticaria, sindrome di Steven-Johnson, rari
alopecia, prurito, angioedema, anoressia,
dispnea).
Amantadina, antiaritmici, antibiotici,
antidepressivi TCA, SSRI, IMAO irreversibili,
antipsicotici, beta-bloccanti, L- DOPA,
Litio,amine simpaticomimetiche

mirtazapina
5HT3
2
NaSSA
5HT
2A
5HT
2C
Tollerabilità
- sedazione, sonnolenza
- aumento ponderale
H1

NORADRENERGICI E SEROTONINERGICI SPECIFICI
(NaSSA)
Indicazioni
Depressione Maggiore, associata a disturbi del sonno
Depressione Maggiore, associata a dist. d‟ansia
Depressione Maggiore, associata a deficit cognitivi
Distimia
Mirtazapina
Meccanismo d‟azione Antagonismo selettivo degli auto ed
eterocettori a 2 adrenergici coinvolti nella
regolazione del “release” della NA e 5HT;
blocco dei recettori 5HT e 5HT .
Prevenzione delle ricadute
2A 3

Effetti
collaterali
Interazioni
farmacologiche
SNC: Sedazione, astenia, insonnia, sogni vividi,
riduzione del sonno REM, agitazione,
nervosismo, irrequietezza, sintomi psicotici
e convulsioni (raramente), delirium (raro)
Anticolinergici: Bocca secca, sudorazione, visione
offuscata, ritenzione urinaria, stipsi.
Cardiovascolari: Ipotensione, ipertensione,
vertigini, tachicardia,
palpitazioni, edema.
Gastrointestinali: Bocca amara, dispepsia, nausea,
vomito, diarrea, appetito e peso,
occasionale di appetito e peso.
Altri: Tremori, vampate, transitorio delle
transaminasi, neutropenia, agranulocitosi,
colesterolo e trigliceridi, mialgie e sindrome
simil-influenzale.
Anticonvulsivanti, IMAO, Alcol, BZD, stimolanti
(anfetaminici).

NRI
Profilo farmacologico del
Nefazodone e del Trazodone
a
NEFAZODONE SRI
5-HT2
a
TRAZODONE SRI
5-HT2C

ANTAGONISTISEROTONINERGICI E INIBITORI DEL
REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SARI)
Meccanismo d‟azione
Indicazioni
Trazodone Nefazodone
Azione duale mediante inibizione del
reuptake della serotonina a livello
presinaptico ed effetto antagonista sui
recettori 5HT postsinaptici.
2A
Depressione Maggiore
Depressione melanconica
Depressione nel senium
Depressione ricorrente
Distimia

Effetti
collaterali
SNC: astenia, letargia, affaticabilità, confusione,
agitazione, irrequietezza, difficoltà di
concentrazione, del sonno REM, episodi ipo- e
maniacali, tremori, acatisia, convulsioni (alla
sospensione), parestesie, mioclonie, balbuzie,
difficoltà di deambulazione, parkinsonismo,
cefalea.
Anticolinergici: visione offuscata, stipsi, bocca secca
Cardiovascolari: bradicardia, ipotensione, del
tempo di conduzione.
Gastrointestinali: di peso (trazodone), lingua nera,
glossite, sanguinamento
intestinale.
Sessuali: eiaculazione dolorosa o retrograda, della
libido e priapismo.
Endocrini: iponatriemia, dei livelli glicemici.
Reazioni allergiche: epatiti, transaminasi, ins.
epatica, rush, orticaria, edema,
discrasie ematiche(rari).
Altri: alopecia, bruciori in varie parti del corpo.

Tollerabilità
- insonnia
- irritabilità
- ritenzione urinaria
xerostomia
NARI
NRI
reboxetina

Meccanismo d‟azione
Indicazioni
Effetti
collaterali
NORADRENERGICI (NRI)
Reboxetina
Blocco selettivo del reuptake della NA
Depressione Maggiore
Depressione del senium
Prevenzione delle ricadute (a lungo termine)
SNC: Ansia, nervosismo, tremori, alt. motorie,
agitazione, talora sonnolenza.
Anticolinergici: Bocca asciutta, stipsi, ritenzione
urinaria
Disfunzione sessuali

Evidenze di ritmi circadiani disturbati nella
depressione
• Variazioni umorali diurne
• Alterazioni del funzionamento diurno, di livello di concentrazione
• Disturbi del sonno: difficoltà nell’addormentarsi e nella continuità del sonno,
risvegli precoci
• Funzioni fisiologiche: variazioni dell’appetito e della temperatura corporea
• Fattori biologici: prolattina, cortisolo, ormone della crescita, melatonina …
Il grado di severità della depressione è correlato
con la disincronizzazione dei ritmi circadiani
Emens et al, Psychiatry Research (2009)
Wirz-Justice, Int Clin Psychopharmacol. 2006; Turek, Int Clin Psychopharmacol. 2007
McClung, Pharmacol Ther. 2007

Infiammazione
Neurogenesi
Ritmo
Melatonina
Sonno Veglia
Dolore
Fattori
trofici

Melatonina Recp.
MT1
GABA
GABA A
Rec
Melatonina Recp
MT2

Nature, August 2010

Scelta del Farmaco AD
Fattori da valutare:
• Efficacia antidepressiva
• Tollerabilità
• Tossicità da sovradosaggio
• Caratteristiche farmacocinetiche
• Malattie organiche concomitanti

Tossicità da sovradosaggio
degli AD
Studi di tossicologia clinica documentano
un‟elevata tossicità per gli AD Triciclici,
rispetto ad altre classi di AD.
Rischio di mortalità elevato per:
Amitriptilina e Dotiepina
Triciclici > controindicati nel trattamento
ambulatoriale dei pazienti depressi a rischio di
suicidio
Henry et al. 1995

Scelta del Farmaco AD
Fattori da valutare:
• Efficacia antidepressiva
• Tollerabilità
• Tossicità da sovradosaggio
• Caratteristiche farmacocinetiche
• Malattie organiche concomitanti

Interazioni farmacologiche degli
Antidepressivi
• Farmacodinamiche:
Aumento o riduzione degli effetti farmacologici per
meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello
recettoriale.
• Farmacocinetiche:
Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per
alterazioni dei processi cinetici: assorbimento,
legame proteico, inibizione o induzione metabolica

Interazioni farmacodinamiche
dei Triciclici
Triciclici +
Alcolici
Barbiturici
Antiistaminici
Antipsicotici
BDZ
Aumento degli effetti sedativi e ipotensivi

Interazioni farmacodinamiche
degli SSRI
SSRI
+
Sindrome
Serotoninergica
IMAO
Triciclici>5HT
Litio
Carbamazepina
Meperidina
Triptofano
Trazodone

Interazioni farmacocinetiche
degli SSRI
• Gli SSRI possono inibire il metabolismo
ossidativo dei farmaci metabolizzati
dagli isoenzimi microsomiali epatici
> citocromo P-450 <
Esistono tra gli SSRI significative differenze
nel grado di inibizione esercitato sui diversi
citocromi

Citocromo – P-450
1A2 2D6 2C9 2C19 3A4
1 = famiglia
A = sottotipo
1= prodotto genico

Interazioni farmacocinetiche
dei Triciclici
Farmaci* che aumentano i livelli plasmatici dei triciclici
per inibizione del loro metabolismo a livello
del CYP-450, possono provocare fenomeni di tossicità:
* fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, trazodone,
nefazodone, antipsicotici, valproato.
Farmaci* che riducono i livelli plasmatici dei triciclici
per induzione del loro metabolismo a livello
del CYP-450, possono causare una mancanza di
efficacia terapeutica:
* barbiturici, carbamazepina, fenitoina.

Escitalopram
Citalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Grado di inibizione degli SSRI
sulle isoforme del CYP-450
SSRI 1A/2 2C9/10 2C19 2D6 3A4
- - - -/+ -
-
-
+++
-
-
-
-
-
+
++
+++
-
- +
- +
+++
+
+++
-
++
++
-
+ -
Von Moltke et al., 2001; Brunello, 2003

Altri Antidepressivi:
Interazioni farmacocinetiche
• Nefazodone
> potente inibitore del CYP 3A4 e 2D6
• Mirtazapina
> debole inibitore dei CYP 1A2 e 3A4
• Venlafaxina
> debole inibitore dei CYP 1A2, 2D6, 3A4
• Reboxetina
> debole inibitore dei CYP - pochi dati disponibili

Fattori che influenzano le interazioni
a livello del CYP-450
Indice terapeutico
substrato
Polimorfismo
genetico
Dose
farmaco
Interazioni
CYP 450
Tipo di enzima
Concentrazione
plasmatica
farmaco
Costante di
inibizione/
induzione

“ Finalità “
del Trattamento Antidepressivo
• Riduzione dei Sintomi (Risposta)
• Prevenzione delle ricadute
• Prevenzione della ricorrenza
• Ripresa Funzionale (Remission)

L’obiettivo attualmente indicato dai ricercatori
come gold standard per la terapia di un disturbo
dell’umore è la completa rimozione dei sintomi
depressivi ovvero il raggiungimento della
guarigione clinica, con un ritorno alla condizione
di funzionamento premorboso.

Fase acuta
Trattamento psicoterapico
Trattamento farmacologico
Trattamento in associazione
Trattamento fisico (ECT et al)

Fase acuta:
Trattamento farmacologico
Nei pazienti con EDM di entità
grave o moderata, il trattamento
farmacologico rappresenta la
scelta più efficace. Nelle
depressioni psicotiche oltre
all’AD è necessaria la
combinazione con antipsicotici

Fase acuta: Mancata risposta
Per mancata risposta si intende un
inadeguato miglioramento dopo 6-8
settimane di trattamento.
…Rivalutazione del regime
terapeutico attuale.
Revisione radicale qualora non ci sia
ancora una risposta dopo 6-8
settimane.

Natura dell‟Intervento
Misure per raggiungere la Risposta/Remissione
• Algoritmi di Trattamento
– Ottimizzazione
– Sostituzione
– Combinazione
– Augmentation

Ottimizzazione
• Sforzi clinici per migliorare la risposta al
trattamento antidepressivo in corso:
– Aumentare la dose
– Estendere la durata
– Affrontare i problemi di compliance
– Minimizzare e gestire gli eventi avversi
– Ottimizzare i livelli plasmatici

Sostituzione
• La sostituzione di un agente antidepressivo,
solitamente :
- Nell’ambito della classe (es. da SSRI a SSRI)
- Con un farmaco con un profilo farmacologico
differente
- Studi in aperto supportano la pratica di sostituzione
nell’ambito della classe per la non tollerabilità o
risposta subottimale, ma tra classi la sostituzione
può assicurare una più rilevante efficacia

Combinazione
• L’uso concomitante di più
farmaci antidepressivi

Strategie di Combinazione
• SSRI e TCA
• SSRI e SNRI
• SSRI e SSRI
• SSRI e NRI
• SSRI e Bupropione
• AD e Antipsicotici Atipici
• TCA e MAOI
Nelson JC, J Clin Psychiatry, 2000

Augmentation
• L’aggiunta al trattamento antidepressivo in
corso di uno o più farmaci i quali da soli non
evidenziano una efficacia antidepressiva ma
accrescono la risposta antidepressiva o
riducono la latenza di risposta

Strategie di Augmentation
•Triptofano
•Ormoni Tiroidei
•Litio
•Buspirone
•Agenti Dopaminergici (es. pramipexolo)
•Estrogeni (donne in perimenopausa)
•Pindololo
•Anticonvulsivanti (es. lamotrigina)

Terapie Non-farmacologiche
• ECT
• Light therapy
• Deprevazione di sonno
• Psicoterapie (ad es. Terapia cognitiva)
• Trattamenti sperimentali (VNS, rTMS)

Non-Risposta agli Antidepressivi:
Valutazione del Paziente
• Non-compliance
• Avversità Psicosociali (stress)
• Errori diagnositici
- es. mania disforica, psicosi
• Comorbidità Psichiatrica
- es. Axis II, Abuso di sostanze
• Cause Mediche di Comorbidità
- es. endocrinopatia, medicazione

Risposta prolungata agli Antidepressivi
• Il Trattamento di Continuazione e Mantenimento
previene le recidive e le ricorrenze
• Il 10-25% delle recidive si verifica nel primo
anno nonostante trattamento continuato
• > 50% recidive si verifica entro 16 settimane
dall’interruzione del trattamento di continuazione
• Il 50-85% dei pazienti con MDD soffrirà di
ricorrenze

Nessun
Sintomo
Sintomi
Depressivi
Sindrome
Depressiva
Depressione: Storia Naturale
Fasi del Trattamento
Risposta
Remissione
Acuta
(6-12 sett.)
Guarigione
Continuazione
(4-9 mesi)
Adattato da Kupfer, 1991
Mantenimento
( 1 anno)

Fase di Continuazione
Durante le 16-20 settimane che
seguono la remissione, per
prevenire la ricaduta è necessario
proseguire con il trattamento
farmacologico assunto.

• Il trattamento continuativo con antidepressivi
riduce il rischio di ricadute all’incirca del
70%.
• I tassi medi di ricaduta nei soggetti trattati
con placebo sono del 41% rispetto al 18%
dei soggetti in trattamento attivo.
• L’efficacia profilattica del trattamento
sembra persistere anche a distanza di 36
mesi di terapia (benchè la metanalisi abbia
incluso trials della durata di 12 mesi).
(Geddes et al, 2003)

Obiettivi della terapia di mantenimento
Garantire la risoluzione di ogni sintomo residuo
Consentire al paziente il ritorno al funzionamento pre-morboso
Prevenire la ricaduta sintomatologica

Predittori di ricorrenza
• Sesso femminile
• Ansia concomitante, Psicosi, Depressione doppia
• Elevato numero e durata di precedenti episodi
• Esordio precoce della depressione
• Esordio tardivo della depressione
• Storia familiare, soprattutto se bipolare
• Scarso funzionamento lavorativo
• Persistenti sintomi residui sottosoglia

Quando avviare una terapia di
mantenimento?
3 o più episodi depressivi maggiori
2 episodi depressivi maggiori e una o più delle seguenti
caratteristiche:
- anamnesi familiare per disturbi dell’umore
- recidiva entro 1 anno dalla sospensione degli AD
- elevato tasso di recidiva
- lunga durata degli episodi
- gravità degli episodi (inclusi sintomi psicotici e suicidalità)
- esordio prima dei 20 anni e dopo i 60 anni
- sintomatologia residua
- comorbilità psichiatrica
Crismon et al, 1999; Bauer et al , 2002

Perché una terapia di mantenimento?
• Dei pazienti affetti da MDD circa il 50% avrà
ulteriori episodi
• La probabilità di presentare un nuovo
episodio è dell’80-90% dopo 3 episodi di
MDD
• Nei pazienti con episodi depressivi ricorrenti i
tassi di non-aderenza sono del 40-50%
• La prescrizione di AD a dosaggi subottimali e
per una durata non appropriata incrementa il
rischio di ricadute e recidive
• I clinici sperimentano spesso difficoltà nelle
gestione dei fattori legati alla scarsa
compliance
Ten Doesschate MC et al., Journal of Clinical Psychiatry, 2009

Normalcy
FULL-TIME
REMISSION HEALING
SYMPTOMS
---------------------------------------------------------
SYNDROME
Treatment‟s
period
RESPONSE
RELAPSE
Acute-phase
6-12 weeks
RELAPSE
Prosecution
4-9 months
RECIDIVISM
Maintenance
From 1 to > year
Kupfer. G. Neuropsich. Ger. Anno II – N. 1/2006

Durata della terapia di mantenimento
• Secondo le principali linee guida, la somministrazione di
antidepressivi dovrebbe essere protratta, oltre la fase acuta,
per un periodo non inferiore a un anno
• Questa procedura è indicata, in modo cogente, nelle
condizioni cliniche caratterizzate da permanenza di sintomi
residui dopo una risposta al trattamento, o dopo una
remissione, e dalla pre-esistenza di episodi recidivanti di
depressione nella storia clinica del paziente
P.L. Scapicchio., Giorn Ital Psicopat, 2008

Possibili Fattori di Ricaduta
Non compliance
Effetti indesiderati
“Poop out”
Perdita di
efficacia
Ricaduta
“Life events”
Supporto sociale
Sintomi residui
Risposta similplacebo
Comorbidità
medica o
psichiatrica
Errata diagnosi;
Sottotipi ad
elevato rischio

• È stata descritta una progressiva perdita di
efficacia nel tempo delle varie classi di AD,
sia TCAs che SSRIs
• Il fenomeno della tolleranza è ancora poco
compreso e non è possibile definire con
certezza quali ne siano le cause
• Oltre a quello della tolleranza, sono stati
descritti altri fenomeni correlati alla terapia
di mantenimento con AD quali resistenza,
sensibilizzazione, sindrome da sospensione
ed effetti «paradossi» con induzione o
peggioramento della sintomatologia
depressiva

Prescribed antidepressant class (%)
We choose differently depending
on
where we live
100
80
60
40
20
0
All Austria Belgium France Germany Ireland Italy Netherlands Sweden Switzerland UK
Data for Norway and Portugal are not presented separately due to small sample size, but are included in the overall sample
There are differences,
but our evidence base is the same
Combination
Other
TCA
SNRI
SSRI
Bauer et al. Eur Psych 2008; 23: 66–73

• Different in terms of:
– Efficacy
Choose carefully!
Antidepressants are different
– Safety and tolerability
– Cost–effectiveness

Number of trials
60
50
40
30
20
10
0
Bupropion
Cipriani meta-analysis: Studies included
1991–
2007*
Citalopram
1993–
2007*
Duloxetine
2002–
2007*
Escitalopram
2000–
2007*
Fluoxetine
1991–
2007*
Fluvoxamine
2 three-arm studies comparing fluoxetine, paroxetine
and sertraline were included
*Earliest to latest year of publication
1993–
2006* 1994–
2003*
Milnacipran
Mirtazapine
1997–
2005*
Paroxetine
1993–
2007*
Reboxetine
1997–
2006*
Sertraline
1993–
2007*
Venlafaxine
1994–
2007*
Cipriani et al., Lancet 2009 (E-pub ahead of print)

Efficacy (response rate)
odds ratio: drug vs fluoxetine
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Cipriani Metanalysis: Response rate odds ratios –
fluoxetine as reference
Bupropion
Citalopram
Duloxetine
Escitalopram
Odds ratio >1 favours fluoxetine
*p

Acceptability (dropout rate)
odds ratio: drug vs fluoxetine
Cipriani meta-analysis: Drop-out rate odds ratios –
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Bupropion
Citalopram
Duloxetine
Odds ratio

Acceptability (OR)
1.25
1.20
1.15
1.10
1.05
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
antidepressants
efficacy and acceptability
Fluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Duloxetine
Bupropion
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
OR=odds ratio, using fluoxetine as the reference medication
Acceptability = dropout rate; Efficacy = response rate
Citalopram
Efficacy (OR)
Sertraline
Escitalopram
Venlafaxine
Mirtazapine
Adapted from Cipriani et al. Lancet 2009; 373: 746–758
(Source: Patrick et al. J Fam Pract 2009; 58: 365–369)

Which antidepressants have
demonstrated superiority?
Background
• An international group of experts
met to assess published evidence
• Searches in Medline and Embase
databases
and discussion with experts in the
field
• Randomised, controlled trials and
meta-analyses comparing two
antidepressants under conditions of
fair comparison Montgomery et al. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–329

Superior antidepressants
• Defined as two or more studies showing
superiority to another antidepressant in
a fair comparison
• Only three antidepressants are clearly
superior in efficacy:
Escitalopram Clomipramine Venlafaxine
Montgomery et al. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–329

Depressed elderly patients often
suffer
from other illness
Late-life depression prevalence is higher in those patients
with other medical illness
30–50% of patients with
Alzheimer‟s disease
Chronic pain
20–30% of patients with
chronic pain
Alzheimer‟s
disease
DEPRESSION
Diabetes
9–27% of patients with
diabetes
27% of patients with stroke
Stroke
Cardiovascular
diseases
16–23% of patients with
cardiovascular diseases
Comorbid diseases need to be considered when prescribing an antidepressant
Dolder et al. ADIS, Drugs Aging 2010; 27: 625–640; Chemali et al. Harv Rev Psychiatry 2009; 17: 242–253

Elderly patients are often taking
concomitant medication
Patients with comedication
66–75 years (n=1,295) >75 years (n=755)
No 261 (20.2%) 79 (10.5%)
Yes 1,034 (79.8%) 676 (89.5%)
Psychotropics 192 (14.8%) 130 (17.2%)
Cardiovascular 878 (67.8%) 630 (83.4%)
Beta-blockers 269 (20.8%) 165 (21.9%)
Diuretics 263 (20.3%) 258 (34.2%)
Anti-arrythmics 50 (3.9%) 34 (4.5%)
Anti-diabetics 256 (19.8%) 151 (20.0%)
Statins 168 (13.0%) 87 (11.5%)
NSAIDs 152 (11.7%) 120 (15.9%)
Coumarin derivatives 28 (2.2%) 35 (4.6%)
2,050 German elderly outpatients with depression; naturalistic setting
Möller et al. Pharmacopsychiatry 2010; 43: 210–215

DECORSO CLINICO
nell’anziano
Il decorso clinico della depressione dell’anziano ,ovvero
dopo 60-65 anni,e’ diverso da quello dei giovani:la
durata degli episodi depressivi è maggiore(12-48 mesi
vs.4-5)e la probabilità di recidiva entro i primi 24 mesi
dall’esordio del 1° episodio è di circa il 70%. Fattori di
prognosi sfavorevole sono la gravità e durata
dell’episodio,la presenza di malattie somatiche croniche
e la presenza di patologia cerebrovascolare.

Treatment myths

Some well-known
examples
• Antidepressants don’t work
• All antidepressants are equally
efficacious
• Suicide risk is increased by
antidepressants
• Drug costs are very important

It has been said that:
“Antidepressant plasma
levels do not
correlate with
clinical response”

It has been said that:
“Depression in late life
is more difficult to
treat than depression at
younger ages”

Quale medico
per i pazienti con Sintomi senza Malattia?
“Sono diventato medico
per curare le malattie,
non i malati”
Gregory House, MD
Plainsboro Teaching Hospital - Princeton

Quale medico
per i pazienti con Sintomi senza Malattia?
“ I dottori non curano,
loro fanno diagnosi.
Noi curiamo”
Jackie Peyton, nurse,
All Saints Hospital - New York

GRAZIE A TUTTI
PER L’ATTENZIONE
VIERI SORDI

FARMACOTERAPIA DEI
DISTURBI DELL’UMORE
Gli antipsicotici
e
Gli stabilizzatori del tono dell’umore

INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA
SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA
Non hanno proprietà alfa-
1, colinergica o di blocco
del rec. dell’istamina
Agenti a duplice azione e
SELETTIVI per tale azione

INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA
SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA
VENLAFAXINA
DULOXETINA
EFEXOR 75, 150 mg RP
CYMBALTA 60 mg
XERISTAR 60 mg

STABILIZZATORI DEL TONO DELL‟UMORE
LITIO ANTICONVULSIVANTI
ALTRI
ANTIPSICOTICI
VALPROATO DI SODIO
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
GABAPENTIN
TOPIRAMATO

“STABILIZZATORE DEL TONO DELL’UMORE”
1. Efficace nel prevenire le recidive di mania e
depressione
2. Efficace nello stabilizzare i cicli rapidi
3. Efficace nel trattamento di mania e depressione
4. Non determina switch verso la polarità opposta

CARBONATO di LITIO: MECCANISMI D’AZIONE
• Stabilizzazione di Membrana
• Variazione della Trasmissione Ionica
• Effetti sulla Trasduzione del Segnale
• Effetti sulla Trasmissione Genica
• Effetti sulla Neurotrasmissione
• Rallentamento del Ritmo Circadiano
• Inibizione dei Sistemi Endocrini

CARBONATO di LITIO: MECCANISMI D’AZIONE
• EPISODI di IPOMANIA e MANIA
• EFFICACE NLLA PREVENZIONE DEGLI EPISODI
RICORRENTI DELLA MALATTIA
• EFFICACE NEL TRATTARE E NEL PREVENIRE
EPISODI DI DEPRESSIONE IN PZ AFFETTI DA
DISTURBO BIPOLARE

CARBONATO di LITIO: EFFETTI COLLATERALI
Li+
MONITORAGGIO DEI
LIVELLI PLASMATICI
(0.7 -1.2)
Side Effects
of Lithium
• Cognitive
• Tremor
• Gastrointestinal
• Weight gain
• Endocrine
– Thyroid
– Parathyroid
• Dermatologic
• Teratogenicity
• Renal function
• Cardiac function

CARBONATO di LITIO: SINTOMI PRECOCI DI
TOSSICITA’
Poliuria
Nausea
Vomito
Diarrea
Eloquio impastato
Visione offuscata
Tinnito
Tremori
Vertigini
Debolezza
Confusione
Instabilità

MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO CON IL LITIO
Dosaggio quotidiano dei livelli plasmatici di litio fino alla
stabilizazione
Per I prime tre mesi dopo la stabilizzazione del tasso
plasmatico bisognerebbe controllarlo mensilmente, e in
seguito ogni 4-6 settimane
La creatinina e il TSH plasmatico dovrebbero essere
controllati ogni 4-6 mesi

Profilassi con litio a 24 mesi n=101 pz
Il problema dei drop-outs
• Interrompono la terapia con il Litio 32%
• Recidive durante terapia con litio 20%
• Nessuna recidiva 34%
• Coterapia con Neurolettici/Antidepressivi 79%

ANTICONVULSIVANTI
Agiscono sui canali ionici del sodio, potassio e calcio
Modulano gli effetti del GABA aumentandone la sintesi, il
rilascio, inibendo il suo catabolismo, riducendo la sua
ricaptazione
Riducono la neurotrasmissione eccitatoria del
GLUTAMMATO

VALPROATO
Trattamento della mania
Terapia di mantenimento nei pz bipolari
Pz in stato misto e con cicli rapidi

EFFETTI
COLLATERALI
• Dose dipendente
– astenia
– sedazione
– trombicitopenia
– tremore
– aumento di peso
• Non dose
dipendente
– alopecia
– Ovaio policistico
VALPROATO
Inibizione
citocromo P-450
INTERAZIONI
•aspirina
•carbamazepina
•lamotrigina
•clozapina
•clonazepam
•diazepam

CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA
Trattamento della mania
Efficace per l’aggressività e l’irritabilità
Terapia di mantenimento nei pz bipolari

CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA
EFFETTI
COLLATERALI
•
•
sedazione
atassia
Attivazione
citocromo P-450
• sdoppiamento vista
• agranulocitosi
• epatotossicità (rara)
• rush cutanei (10%)
• iponatremia (5-40%)
Anemia aplastica
Agranulocitosi
INTERAZIONI
TENDENZA AD INCREMENTARE IL
METABOLISMO E L’ELIMINAZIONE
DI DIVERSI FARMACI,
ATTRAVERSO L’INDUZIONE
DEGLI ENZILI METABOLICI
EPATICI

OLANZAPINA
Dose media di circa 15 mg/die in acuto; 5-15 mg/die nel lungo termine
QUETIAPINA
RISPERIDONE

Efficacia a breve termine vs efficacia a
lungo termine
Litio
Valproato
CBZ
Olanzapina
Lamotrigina
Breve termine Lungo termine
Depressione Mania Depressione Mania
(+)
(?)
(+)
+
+
++
++
(+)
++
--
+
(+)
(+)
+
++
++
(+)
(-)
++
(+)

ANTIPSICOTICI
DOPAMINA
Vi sono quattro circuiti dopaminergici nel cervello.
La neuroanatomia dei circuiti dopaminergici cerebrali può
spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali dei farmaci
antipsicotici

DOPAMINA
- Circuiti dopaminergici NIGROSTRIATALI: dalla substantia nigra ai nuclei
della base. Controllano i movimenti.
- Circuiti dopaminergici MESOLIMBICI: dalla area tegmentale ventrale
mesencefalica al nucleo accumbens. Controllano le sensazioni si piacere,
l’euforia, i deliri, le allucinazioni.
- Circuito dopaminergico MESOCORTICALE: area tegmentale ventrale
mesencefalica alla corteccia limbica. Controlla i sintomi positivi e negativi e gli
effetti collaterali cognitivi degli antisicotici. area tegmentale ventrale
mesencefalica
- Circuito dopaminergico TUBEROINFUNDIBULARE: dall’ ipotalamo
all’adenoipofisi. Controlla la secrezione di prolattina.

IPOTESI DOPAMINERGICA DELLE PSICOSI
IPERATTIVITA’ DEI NEURONI DELLA DOPAMINA NEL CIRCUITO
DOPAMINERGICO MESOLIMBICO DETERMINEREBBE SINTOMI
QUALI DELIRI E ALLUCINAZIONI,etc…

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
BLOCCO DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA D2
BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI M1
BLOCCO DEI RECETTORI α1-ADRENERGICI
BLOCCO DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H1

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
IPOTESI DELL’ANTAGONISMO RECETTORIALE
DOPAMINERGICO ALLA BASE DELL’AZIONE
FARMACOLOGICO DEGLI ANTIPSICOTICI
Blocco dei recettori post-sinaptici della dopamina nel circuito
mesolimbico

Aloperidolo
Haldol Serenase
Clorpromazina
Largactil
Clotiapina
Entumin
Promazina
Talofen
Perfenazina
Trilafon
Droperidolo
Sintodian
ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
Fiale 5mg
5-10mg/h max 60mg/die ev/im
Fiale 50mg
30-150mg/die im
Fiale 40mg
100-120mg/die ev/im
Fiale 50mg
300-600mg/die ev/im
Fiale 5mg im
1-3/die in amb
1-4/ die in osp
Fiale 2.5mg ev/im
10-25mg/die im in forme gravi
2.5-7.5mg/3 vv die ev
12.5-25mg in flebo/1-2 vv die

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
POCO COSTOSI
VANTAGGI
EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI e NEGATIVI
DISPONIBILI PER VIA PARENTERALE E DEPOT

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
EFFETTI COLLATERALI
Blocco dei recettori dopaminergici delle
PROIEZIONI NIGROSTRIATALI
DISTURBI del MOVIMENTO
Blocco dei recettori dopaminergici delle
PROIEZIONI MESOCORTICALI
SINTOMI NEGATIVI
Blocco dei recettori dopaminergici delle
PROIEZIONI TUBEROINFUNDIBULARE
IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA,
DISFUNZIONI SESSUALI

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI
EFFETTI COLLATERALI
BLOCCO DEI RECETTORI
MUSCARINICI M1
STIPSI, VISIONE OFFUSCATA,
SECCHEZZA DELLE FAUCI,
SONNOLENZA
BLOCCO REC. H1 E α-1
INCREMENTO
PONDERALE,
SONNOLENZA
VERTIGINI,
IPOTENSIONE,
SONNOLENZA

LIMITI DEGLI ANTIPSICOTICI TIPICI
Insufficiente risposta terapeutica
nel 20-40% dei pazienti
Limitata efficacia sui sintomi negativi
Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI (SMN)
• Grave Rigidità Muscolare ( CPK )
• Alterazioni Autonomiche (ipertermia, tachicardia,
ipertensione arteriosa, tachipnea, diaforesi)
• Modificazione dei Livelli di Coscienza (da
confusione a coma)
• Si sviluppa entro 3-5 gg e dura 5-10 gg dopo la
sospensione del NRL
• Frequenza=0,1% pz Mortalità 20-30%

Iperprolattinemia
Discinesia
tardiva
Effetti
extrapiramidali
Convulsioni
Alterazioni della
crasi ematica
Effetti
anticolinergici
Effetti collaterali
degli antipsicotici
Aumento
ponderale
Sedazione
Ipotensione
Prolungamento del
tratto QTc
Diabete
Iperlipidemia

ANTIPSICOTICI ATIPICI
DUPLICE AZIONE FARMACOLOGICA CON ANTAGONISMO
DELLA SEROTONINA E DELLA DOPAMINA (SDA): 5HT2A, D2
LA SEROTONINA CONTRASTA IL RILASCIO DELLA DOPAMINA
NEL CIRCUITO NIGROSTRIATALE e in quello INFUNDIBULARE

ANTIPSICOTICI ATIPICI
Sblocco dei recettori D 2 e 5HT 2A con gli antagonisti
serotonina-dopamina (SDA) nella via nigrostriale
I recettori della dopamina
sono bloccati dagli SDA
Scarsi EPS e DT
Recettore D 2
Recettore
5HT 2A
Sblocco parziale dei recettori
dopaminergici da parte degli SDA
La dopamina può competere
con gli SDA per l‟occupazione
dei recettori D 2

Il legame della
dopamina con i
recettori D 2 inibisce
il rilascio di prolattina
ANTIPSICOTICI ATIPICI
Sblocco dei recettori D 2 e 5HT 2A con gli antagonisti
serotonina-dopamina (SDA) nella via tuberoinfundibolare
P
P
Recettore 5HT 2A
Recettore D 2
Prolattina
Dopamina
Serotonina
L‟antagonismo della
serotonina controbilancia
l‟effetto del blocco dei
recettori D2
Ipofisi
P
P
P
La serotonina
stimola la
secrezione di
prolattina
P
P
SDA

ANTIPSICOTICI ATIPICI
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore
affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e
mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6,
5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico,
NMDA, GABA)
Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

ANTIPSICOTICI ATIPICI
Antagonisti multirecettoriali (MARTA)
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Antagonisti 5-HT 2/D 2 (SDA)
Risperidone
Ziprasidone
Antagonisti selettivi D 2-D 3-D 4
Amisulpiride

Profilo recettoriale degli antipsicotici
Olanzapina Clozapina
Risperidone
Quetiapina
Aloperidolo
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.
Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73.
Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.
Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.
D 1
D4.2
D 2
5-HT 2A
5-HT 2C
5-HT 1A
5-HT6
a1
a2
Musc
H1

Antipsicotici
atipici
Ridotta tendenza
ad indurre EPS
ed
iperprolattinemia
Spettro di
efficacia
più ampio

ANTIPSICOTICI ATIPICI
Neurologic
i
Endocrini
Metabolic
i
Cardiaci
Effetti extrapiramidali
Convulsioni
Iperprolattinemia
Aumento ponderale
Iperglicemia e Diabete
Iperlipidemia
Prolungamento del QTc

ANTIPSICOTICI ATIPICI
MINORI EPS
VANTAGGI
MINORE DISCINESIA TARDIVA
MINORE IPERPROLATTINEMIA
MAGGIORE COMPLIANCE
MINORI OSPEDALIZZAZIONE

ANTIPSICOTICI ATIPICI
CLOZAPINA
Molto efficace ma la più pericolosa
Può causare agranulocotosi (0.5-2%)
Monitoraggio ematologico settimanale per 6 mesi ed ogni 2
settimane in seguito
Determina convulsioni dose-dipendenti
Marcato incremento ponderale
Sedazione
Scialorrea soprattutto notturna

TRATTAMENTO CON BDZ: TRATTAMENTO SINTOMATICO
Il trattamento ha una funzione sintomatica e non
patogenetica.
Il trattamento prolungato può indurre un fenomeno di
tolleranza con successiva possibilità di dipendenza e
abuso.
Indicazione per il trattamento a breve termine
dell‟ansia (8-12 settimane).