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La terapia della Depressione - dr. Vieri Sordi - Formazione Casentino

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MMG/ PLS/ UF Salute Mentale<br />

A.USL 8 AR Distretto del <strong>Casentino</strong><br />

<strong>La</strong> Terapia farmacologica <strong>della</strong><br />

<strong>Depressione</strong><br />

Coordinatori Relazione<br />

Dott M. Grifagni Dott. <strong>Vieri</strong> <strong>Sordi</strong><br />

Dott.ssa A. Pennacchioni<br />

Bibbiena 12/11/2011


MDD: questioni aperte<br />

• <strong>La</strong> depressione maggiore rimane a<br />

tutt’oggi una condizione dibattuta in<br />

termini di diagnosi, cause e terapie<br />

• Include condizioni eterogenee, spesso<br />

complicate dalla presenza di<br />

comorbilità<br />

• L’utilizzo degli attuali presidi terapeutici<br />

non sempre garantisce l’obiettivo di<br />

una remissione completa, anche dopo<br />

uno o più trattamenti antidepressivi<br />

Goodwin GM, J Psychopharmacology, 2010


Affective symptoms<br />

Anxiety<br />

MDD: a complex constellation of<br />

symptoms<br />

Anhedonia<br />

Guilt<br />

Tears<br />

Irritability<br />

Sadness<br />

Moral pain<br />

Memory<br />

disturbances<br />

Eating<br />

symptoms<br />

Concentration<br />

Major<br />

depressive<br />

episode<br />

Physical pains<br />

Obsessive<br />

ideations<br />

Sleep<br />

disturbances<br />

Cognitive symptoms<br />

Fatigue<br />

<strong>La</strong>ck of<br />

interest<br />

Social<br />

with<strong>dr</strong>awal<br />

Suicidal ideation<br />

Psychomotor<br />

retardation<br />

Sexual<br />

Physical symptoms<br />

American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ; DSM-IV-TR (Washington DC, 2000).


FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DELL’UMORE<br />

ANTIDEPRESSIVI<br />

ANTIPSICOTICI<br />

STABILIZZANTI DEL<br />

TONO DELL’UMORE<br />

IPNOINDUCENTI


MIGLIORAMENTO DI UN PZ DEPRESSO A SEGUITO<br />

DELLA TERAPIA CON UN ANTIDEPRESSIVO<br />

RISPOSTA<br />

Riduzione di almeno il 50% <strong>della</strong> sintomatologia in<br />

base a scale di valutazione psichiatriche standard<br />

quali l’Hamilton Depression Rating Scale<br />

REMISSIONE Scomparsa di tutti i<br />

sintomi<br />

GUARIGIONE<br />

Se dura per un periodo da 6 a 12<br />

mesi


Il 67% dei pz sottoposto a trattamento risponderà dopo 8<br />

settimane, mentre il 33% non presenterà risposta<br />

Umore normale<br />

<strong>Depressione</strong><br />

Inizio <strong>terapia</strong><br />

8 settimane<br />

67% responder<br />

33% non responder


<strong>La</strong> metà dei pz depressi può guarire entro 6 mesi da un<br />

episodio e ¾ entro due anni<br />

Qualora vengano tentati molteplici interventi terapeutici, il<br />

90% dei pz risponderà a uno o a una combinazioni di essi<br />

Gli antidepressivi riducono il tasso di ricadute


IPOTESI<br />

MONOAMINERGICA<br />

BASI BIOLOGICHE DELLA<br />

DEPRESSIONE<br />

IPOTESI<br />

NEUROTROFICA<br />

IPOTESI<br />

NEUROCETTORIALE


IPOTESI MONOAMINERGICA<br />

Suggerisce che la depressione sia correlata ad un deficit<br />

di monoamine (in particolare Nora<strong>dr</strong>enalina o Serotonina)<br />

(Schildkraut, 1965).<br />

PROVE A FAVORE<br />

<strong>La</strong> reserpina induce depressione nei pazienti<br />

I farmaci antidepressivi aumentano la trasmissione monoaminergica<br />

PROVE CONTRO<br />

Gli effetti terapeutici degli antidepressivi compaiono dopo alcune<br />

settimane di trattamento<br />

Non vi è correlazione tra la potenza dell’effetto sulla concentrazione<br />

extracellulare di monoamine e l’efficacia antidepressiva


IPOTESI MONOAMINERGICA


IPOTESI MONOAMINERGICA


Circuiti neuronali coinvolti nel disturbo depressivo<br />

Neuron, 2002 34; 13-25


NORADRENALINA<br />

<strong>La</strong> maggior parte dei neuroni nora<strong>dr</strong>energici del cervello è situata nel<br />

Locus coeruleus (LC)<br />

Alcune delle proiezioni del LC alla<br />

corteccia frontale sono responsabili<br />

dell’azione regolatoria <strong>della</strong> NE<br />

sull’umore<br />

Alcune delle proiezioni del LC alla<br />

corteccia frontale medino gli effetti<br />

<strong>della</strong> NE su attenzione,<br />

concentrazione e altre funzioni<br />

cognitive<br />

Le proiezioni nora<strong>dr</strong>energiche dal LC<br />

alla corteccia limbica possono mediare<br />

le emozioni, l’energia, la fatica e<br />

l’agitazione/rallentamento psicomotorio


NORADRENALINA<br />

<strong>La</strong> maggior parte dei neuroni nora<strong>dr</strong>energici del cervello è situata nel<br />

Locus coeruleus (LC)<br />

Le proiezioni nora<strong>dr</strong>energiche dal LC<br />

al cervelletto possono mediare i<br />

movimenti motori, in particolare il<br />

tremore<br />

<strong>La</strong> NE dei centri cardiovascolari nel<br />

tronco encefalico controlla la pressione<br />

arteriosa sistemica<br />

L’innervazione nora<strong>dr</strong>energica del<br />

cuore tramite i neuroni sinaptici che<br />

originano dal midollo spinale regola le<br />

funzioni cardiovascolari, compresa la<br />

frequenza cardiaca, tramite i recettori<br />

beta 1


SEROTONINA<br />

<strong>La</strong> maggior parte dei neuroni serotoninergici del cervello è situata nel<br />

Nucleo del Rafe


SEROTONINA<br />

<strong>La</strong> maggior parte dei neuroni serotoninergici del cervello è situata nel<br />

Nucleo del Rafe<br />

Le proiezioni serotoninergiche dal rafe<br />

alla corteccia frontale possono essere<br />

importanti nella regolazione dell’umore<br />

Le proiezioni serotoninergiche dal rafe<br />

alle aree limbiche potrebbero essere<br />

coinvolte nei meccanismi dell’ansia e<br />

del panico<br />

Le proiezioni serotoninergiche<br />

all’ippocampo regolerebbero l’appetito<br />

e il comportamento alimentare


SEROTONINA<br />

I neuroni serotoninergici dei centri del<br />

sonno del tronco encefalico regolano il<br />

sonno<br />

I neuroni serotoninergici che scendono nel<br />

midollo spinale possono essere<br />

responsabili del controllo di alcuni riflessi<br />

spinali che fanno parte <strong>della</strong> risposta<br />

sessuale, come l’orgasmo e l’eiaculazione<br />

L’area trigger chemiorecettrice del tronco<br />

encefalico può regolare il vomito,<br />

soprattutto attraverso i recettori 5-HT3<br />

I recettori 5-HT3 e 5-HT4 periferici<br />

dell’intestino regolano l’appetito e altre<br />

funzioni gastrointestinali, quali la motilità<br />

gastrointestinale


SINTOMI CONTROLLATI DAI SISTEMI MONOAMINERGICI<br />

Nora<strong>dr</strong>enalina<br />

Attenzione<br />

Motivazione<br />

Energia<br />

Ansia<br />

Irritabilità<br />

Umore, Emotività<br />

Funzioni<br />

Impulsività<br />

Ideazione suicidaria<br />

Cognitive Sonno, Appetito<br />

Funzioni sessuali<br />

Aggressività<br />

Attività psicomotoria<br />

Euforia<br />

Dopamina<br />

Serotonina


NA e 5HT hanno un ruolo trofico<br />

• Il potenziamento <strong>della</strong> trasmissione<br />

monoaminergica si osserva dopo<br />

alcune ore dalla somministrazione<br />

del farmaco<br />

• L‟azione antidepressiva si manifesta<br />

solo dopo alcune settimane<br />

di trattamento


LIMITI DELL‟IPOTESI MONOAMINERGICA<br />

<strong>La</strong> teoria monoaminergica <strong>della</strong> depressione é troppo<br />

semplicistica per spiegare una sin<strong>dr</strong>ome così complessa<br />

che include cambiamenti a livello di umore, sonno,<br />

attività sessuale, appetito, temperatura corporea, attività<br />

locomotoria, funzioni cognitive.<br />

Vi è una discrepanza fra la rapida modificazione dei<br />

livelli sinaptici di amine biogene dopo somministrazione<br />

di farmaci antidepressivi e l'effetto terapeutico che si<br />

osserva dopo almeno 3-4 settimane di somministrazione<br />

continua.


FARMACO EFFETTO PRINCIPALE EFFETTO NEI PAZIENTI DEPRESSI<br />

Effetti in accordo con la teoria<br />

Antidepressivi<br />

triciclici<br />

Bloccano la captazione di NA e 5-HT<br />

Inibitori delle MAO Aumentano l‟accumulo di NA e 5-HT<br />

a-metiltirosina Inibisce la sintesi di NA<br />

Metildopa<br />

Inibisce la sintesi di NA<br />

Reserpina<br />

Inibisce l‟accumulo di NA e 5-HT<br />

Terapia<br />

elettoconvulsiva<br />

Amfetamina<br />

Umore <br />

Umore <br />

Umore <br />

Umore <br />

Umore <br />

le risposte del SNC alla NA e 5-HT Umore <br />

Libera NA<br />

Cocaina Inibisce la captazione di NA<br />

Antagonisti dei<br />

recettori a e b<br />

Evidenze farmacologiche in relazione alla<br />

teoria monoaminergica <strong>della</strong> depressione<br />

Effetti non in accordo con la teoria<br />

Bloccano gli effetti <strong>della</strong> NA<br />

Levodopa Aumenta la sintesi di NA<br />

Nessuno effetto<br />

Nessuno effetto<br />

Nessun effetto<br />

Nessuno


IPOTESI NEURORECETTORIALE<br />

Questa teoria afferma che vi è qualcosa di alterato nei<br />

recettori per i principali neurotrasmettitori monoaminergici.<br />

Tale alterazione dei recettori può essere essa stessa dovuta a<br />

una deplezione di neurotrasmettiri monoaminergici.<br />

<strong>La</strong> deplezione del neurotrasmettitore causa un’up-regulation<br />

compensatoria dei recettori neurotrasmettitoriali post-sinaptici.<br />

STUDI AUTOPTICI STUDI INDIRETTI


Alterazione funzionale <strong>della</strong><br />

neurotrasmissione<br />

• Il principale elemento di disregolazione<br />

funzionale alla base <strong>della</strong> fisiopatologia <strong>della</strong><br />

depressione consiste in una "up-regulation"<br />

<strong>della</strong> sensibilita' dei recettori post-sinaptici<br />

• Tutti gli interventi terapeutici in grado di<br />

ridurre i sintomi <strong>della</strong> depressione si rivelano<br />

efficaci in quanto in grado di ridurre la<br />

sensibilita' dei recettori post-sinaptici


L‟IPOTESI NEUROTROFICA<br />

<strong>La</strong> depressione potrebbe essere dovuta a<br />

una pseudocarenza di monoamine per un<br />

deficit nella trasduzione del segnale dal<br />

neurotrasmettitore monoaminergico al suo<br />

neurone post-sinaptico, in presenza di<br />

normali quantità di neurotrasmettitori e di<br />

recettori


L‟IPOTESI NEUROTROFICA<br />

L’interazione "monoamina-recettore" determina la<br />

modificazione di un certo numero di "trasduttori“, quali le<br />

"Proteine G"<br />

Le "Proteine G" modulano la concentrazione dei secondi<br />

messaggeri ("cAMP" e gli "inositol-fosfati"), che all’interno<br />

<strong>della</strong> cellula attivano le "Protein-kinasi", a loro volta<br />

responsabili <strong>della</strong> "fosforilazione" ed attivazione di un gran<br />

numero di "proteine substrati" rappresentanti l’effettore<br />

immediato <strong>della</strong> risposta biologica<br />

<br />

Tra queste proteine intracellulari ve ne sono alcune che<br />

sembrano esser più specificamente implicate nei disturbi<br />

dell’umore. Esse sono il CREB ("cAMP response element<br />

binding protein") e il BDNF (" brain derived neurotrophic<br />

factor") appartenenti alla famiglia delle neurotrofine.


L‟IPOTESI NEUROTROFICA<br />

• Studi recenti dimostrano che gli antidepressivi possono<br />

modificare la funzione, la qualità e lo stato di<br />

attivazione del CREB e del BDNF, mentre situazioni<br />

di stress o di conflitto tendono a ridurlo.<br />

• Questi studi concordano nel suggerire che, al di là del<br />

recettore, molto probabilmente lo stato depressivo è<br />

anche accompagnato da modificazioni o alterazioni<br />

funzionali del CREB e del BDFN; alterazioni che<br />

dipenderebbero in parte dalla maggiore o minore<br />

attivazione dei geni responsabili <strong>della</strong> loro formazione.


L’IPOTESI NEUROTROFICA<br />

Studi clinici hanno dimostrato che pazienti<br />

depressi presentano una ridotta concentrazione<br />

di CREB a livello <strong>della</strong> corteccia temporale<br />

rispetto al gruppo di controllo, mentre pazienti<br />

depressi in corso di trattamento presentano<br />

valori comparabili a quelli del gruppo di<br />

controllo.


L‟IPOTESI NEUROTROFICA<br />

Il fattore di trascrizione nucleare CREB è<br />

stato proposto come target postrecettoriale<br />

candidato a mediare le risposte adattative<br />

che si verificherebbero in seguito a<br />

trattamento prolungato con diverse classi di<br />

farmaci antidepressivi, ma non da sostanze<br />

psicotrope non antidepressive (es. cocaina,<br />

morfina).


L‟IPOTESI NEUROTROFICA<br />

Gli studi più recenti si sono focalizzati sugli effetti<br />

molecolari prodotti dal trattamento cronico con farmaci<br />

antidepressivi.<br />

Da questi è emerso che i farmaci antidepressivi<br />

interferiscono non solo con la produzione e il rilascio di<br />

catecolamine, ma anche con i meccanismi di<br />

trasduzione del segnale di questi neurotrasmettitori.<br />

Si può quindi ipotizzare che l’intervallo terapeutico<br />

necessario affinché i farmaci antidepressivi siano efficaci<br />

sia determinato dalla necessità per queste molecole di<br />

indurre cambiamenti adattativi nei meccanismi di<br />

trasduzione del segnale.


EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI DOPO<br />

SOMMINISTRAZIONE CRONICA<br />

Regolazione espressione<br />

dei recettori<br />

Regolazione dei meccanismi<br />

di trasduzione a livello<br />

citoplasmatico<br />

Controllo dell‟espressione<br />

genica<br />

Recettore<br />

effettore<br />

Protein chinasi<br />

nucleo


Gli antidepressivi attraverso una modificazione del processo<br />

di plasticità normalizzano la funzione dei neuroni NA e 5HT<br />

NA / 5HT<br />

P<br />

P<br />

P<br />

R<br />

CREB<br />

CREB<br />

CREB<br />

R R<br />

C<br />

Trattamento con ADs<br />

Inibisce il<br />

reuptake e il<br />

metabolismo di<br />

NA e 5HT<br />

G AC<br />

ATP cAMP<br />

R C<br />

PKA<br />

Chinasi calcio dipendenti<br />

Espressio<br />

ne genica<br />

di BDNF<br />

NA / 5HT<br />

Effetti trofici: rimo<strong>della</strong>mento<br />

sinaptico, neurogenesi,<br />

sopravvivenza neuronale,<br />

nuovi recettori<br />

Normalizzazione<br />

funzione<br />

e plasticità<br />

neuronale


IPOTESI NEUROTROFICA e ANTIDEPRESSIVI<br />

Tuuti gli antidepressivi hanno un’azione comune sui neurotrasmettitori<br />

monoaminergici:<br />

- aumentano la neurotrasmissione monoaminergica<br />

- desensibilizzano i recettori dei neurotrasmettitori<br />

Gli antidepressivi, a prescindere dalla loro azione<br />

iniziale sui recettori e sugli enzimi, alla fine fanno<br />

sì che alcuni geni critici vengono attivati o inattivati


Settimane di<br />

trattamento con<br />

antidepressivi<br />

DINAMICA TEMPORALE<br />

DEGLI EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI<br />

0<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

Effetti sinaptici<br />

ore - giorni<br />

EFFETTO PLACEBO<br />

Effetti collaterali<br />

ore - giorni<br />

EFFETTO SPECIFICO<br />

REMISSIONE SPONTANEA<br />

Effetti terapeutici<br />

4 - 6 settimane


1950 1960 1970 1980<br />

Fenelzina<br />

Isocarbossazide<br />

Tranilcipromina<br />

Evoluzione dei farmaci antidepressivi<br />

Imipramina<br />

Clomipramina<br />

Nortriptlina<br />

Amitriptilina<br />

Desipramina<br />

Maprotilina<br />

Amoxapina<br />

Mianserina<br />

Trazodone<br />

Fluoxetina<br />

Sertralina<br />

Paroxetina<br />

Fluvoxamina<br />

Citalopram<br />

Bupropione<br />

Moclobemide<br />

1990<br />

Nefazodone<br />

Mirtazapina<br />

Venlafaxina<br />

Tianeptina<br />

Reboxetina<br />

Milnacipran<br />

2000<br />

Escitalopram<br />

Duloxetina<br />

2010<br />

Agomelatina<br />

Mifepristone


Inibitori<br />

Monoamino<br />

ossidasi<br />

Inibitori del<br />

reuptake<br />

Antagonisti<br />

recettori<br />

presinaptici<br />

Composti<br />

“naturali”<br />

IMAO<br />

Irreversibili<br />

RIMA<br />

TCA<br />

SSRI<br />

NARI<br />

SNRI<br />

NaSSA<br />

Amisulpride<br />

Iperico<br />

Documentazione sulla<br />

efficacia degli AD nella<br />

depressione maggiore<br />

Evidenze forti<br />

Evidenze deboli<br />

Mancanza di evidenze


EVOLUZIONE DELLE INDICAZIONI PER IL TRATTAMENTO<br />

FARMACOLOGICO DELL’ANSIA E DELLA DEPRESSIONE<br />

NELLE ULTIME CINQUE DECADI<br />

Fino al<br />

1950<br />

Dal 50<br />

al 60<br />

„70 e<br />

primi „80<br />

Fine 80<br />

e „90<br />

Trattamento <strong>della</strong><br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore<br />

IMAO<br />

TCA<br />

ALPRAZOLAM<br />

SSRI<br />

BUSPIRONE<br />

RIMA<br />

Trattamento del<br />

Disturbo d‟Ansia<br />

ALPRAZOLAM<br />

BUSPIRONE<br />

BARBITURICI<br />

TCA<br />

BENZODIAZEPINE<br />

IMAO<br />

SSRI<br />

RIMA<br />

Attitudini fenomenologiche<br />

verso l‟ansia e la depressione<br />

Ansia e <strong>Depressione</strong> insieme<br />

Ansia e <strong>Depressione</strong> separate<br />

Ansia e <strong>Depressione</strong> separate<br />

Ansia e <strong>Depressione</strong> insieme


Antidepressivo ideale<br />

Efficace<br />

Rapido<br />

Utile nel trattamento acuto e cronico<br />

Pochi effetti collaterali<br />

Basse interazioni tra farmaci<br />

Sicurezza in caso di overdose<br />

No metaboliti attivi


Come scegliere un antidepressivo<br />

Profilo degli effetti collaterali<br />

Presenza di un concomitante disturbo somatico<br />

Utilizzo di altri farmaci<br />

Risposta positiva precedente per un certo farmaco<br />

Tipo di depressione e comorbidità<br />

Storia familiare positiva per la risposta ad un farmaco<br />

Stile di vita<br />

Compliance<br />

Costi<br />

Esperienza del terapeuta


altre<br />

attività<br />

Attività farmacologiche<br />

degli antidepressivi Triciclici<br />

Triciclici<br />

• Anticolinergica > M-1<br />

• A<strong>dr</strong>enolitica > alfa-1<br />

• Antiistaminica > H-1<br />

• Chinidino-simile<br />

Inibizione<br />

ricaptazione<br />

NA / 5-HT<br />

EFFETTI<br />

COLLATERALI


Antidepressivi Triciclici (TCA)<br />

Amitriptilina<br />

Clomipramina<br />

Desipramina<br />

Imipramina<br />

Nortriptilina<br />

Trimipramina


Effetti Indesiderati<br />

dei Farmaci Antidepressivi<br />

Gli effetti collaterali/indesiderati degli AD, ad<br />

eccezione di quelli idiosincrasici, sono<br />

spesso prevedibili, poichè rappresentano una<br />

estensione delle loro attività farmacologiche.


Antidepressivi Triciclici (TCA)<br />

- Ipotensione Ortostatica<br />

- Tachicardia riflessa<br />

-Sedazione<br />

-Aumento di peso<br />

H1<br />

Effetto Antidepressivo<br />

NRI<br />

a-1<br />

TCA<br />

SRI<br />

M1<br />

Xerostomia<br />

Visione offuscata<br />

Ritenzione urinaria<br />

Stipsi<br />

Disturbi mnesici<br />

Proprietà Chinidino-simili<br />

DISTURBI DEL RITMO<br />

Stahl J. Clin. Psich. 2001


Antidepressivi Triciclici (TCA)<br />

Effetti terapeutici


Antidepressivi Triciclici (TCA)<br />

Effetti collaterali


INTOSSICAZIONE DA TCA<br />

• I sintomi da sovradosaggio comprendono:<br />

– Agitazione<br />

– Delirium<br />

– Convulsioni<br />

– Iperreflessia tendinea<br />

– Paralisi vescicale e rettale<br />

– Sregolazione <strong>della</strong> pressione arteriosa e <strong>della</strong><br />

temperatura<br />

– Mi<strong>dr</strong>iasi<br />

– Alterazioni dello stato di coscienza fino al coma


Triciclici: Cardiotossicità<br />

pressione arteriosa<br />

frequenza cardiaca<br />

conduzione A-V<br />

aritmie ventricolari<br />

• I Triciclici come gli antiaritmici di<br />

Classe 1 possono indurre aritmie<br />

ventricolari in condizioni di<br />

anaerobiosi, quali si verificano nel<br />

miocardio ischemico<br />

• I Triciclici sono sconsigliati in caso<br />

di cardiopatia ischemica, anche<br />

asintomatica<br />

Glassman & Roose, J Clin Psych, 55:9 (S. A) (1994)


Sin<strong>dr</strong>ome da Sospensione TCA<br />

• <strong>La</strong> maggior parte sono da rebound anticolinergico:<br />

– Disfunzione gastrointestinale<br />

– Nausea<br />

– Vomito<br />

– Diarrea<br />

– Scialorrea<br />

– Sudorazione<br />

– Piloerezione<br />

– Ansia – Irrequitezza<br />

– (Delirium)


INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI)<br />

• Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren)<br />

• Fluvoxamina (Fevarin, Maveral, Dumirox)<br />

• Paroxetina (Eutimil, Daparox, Seroxat, Sereupin)<br />

• Es-Citalopram (Cipralex, Entact - Seropram, Elopram)<br />

• Sertralina (Zoloft, Tatig, Serad)<br />

Altri antidepressivi<br />

• Venlafaxina SNRI (Efexor, Faxine)<br />

• Mirtazapina NaSSA (Remeron)<br />

• Reboxetina NRI (Davedax, E<strong>dr</strong>onax)<br />

• Trazodone SARI (Trittico)<br />

• Nefazodone SARI (Reseril)<br />

• Bupropione DaRI (Quomem, Zyban, Welbutrin)


AD: Dosi terapeutiche massime<br />

• Triciclici 300 mg/die<br />

• Citalopram 60 mg/die<br />

• Fluoxetina 60 mg/die<br />

• Fluvoxamina 300 mg/die<br />

• Paroxetina 60 mg/die<br />

• Sertralina 200 mg/die<br />

• Duloxetina 60-120 mg/die<br />

• Venlafaxina 300 mg/die<br />

• Reboxetina 12 mg/die<br />

• Mirtazapina 60 mg/die<br />

• Escitalopram 30 mg/die


NOS<br />

m-ACh<br />

CYP 2DS<br />

5HT2C<br />

DRI<br />

NRI<br />

SSRI SSRI<br />

SRI<br />

SSRI<br />

CYP 3A4<br />

1A2


NRI<br />

SSRI: profilo farmacologico<br />

citalopram SRI<br />

H 1<br />

fluoxetina SRI<br />

5HT2<br />

NRI<br />

ACh<br />

paroxetina SRI<br />

NOS<br />

DA<br />

sertralina<br />

SRI<br />

fluvoxamina SRI


Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli<br />

SSRI<br />

H-1<br />

NRI<br />

citalopram SRI<br />

DRI<br />

sertralina<br />

M-ACh<br />

paroxetina SRI<br />

NOS<br />

SRI<br />

Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri<br />

trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1<br />

dell’istamina, base neurochimica del leggero effetto sedativo, non<br />

inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose<br />

interazioni con altri farmaci.<br />

<strong>La</strong> sertralina blocca anche il trasportatore <strong>della</strong> DA e questo effetto<br />

spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a<br />

livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare<br />

ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni<br />

d’ansia.<br />

<strong>La</strong> paroxetina inibisce anche l’uptake <strong>della</strong> NA, inibisce la nitrossido<br />

sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere<br />

la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per<br />

un’azione a livello dei recettori muscarinici M3. Tale effetto, oltre alla<br />

potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione<br />

nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle<br />

polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso<br />

isoenzima.


Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli<br />

SSRI<br />

NRI<br />

fluvoxamina SRI<br />

fluoxetina<br />

5HT2<br />

SRI<br />

<strong>La</strong> fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con<br />

caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore<br />

delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo<br />

ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via<br />

metabolica.<br />

Sertralina e fluvoxamina interagiscono inoltre con il recettore sigma,<br />

azione che ne suggerisce l‟uso, in associazione ai farmaci<br />

antipsicotici, per i sintomi negativi <strong>della</strong> schizofrenia.<br />

<strong>La</strong> fluoxetina inibisce anche l’uptake <strong>della</strong> NA e questo effetto<br />

associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c<br />

rende conto dell’ azione attivante, contestualmente ad una<br />

riduzione nell‟assunzione del cibo e ad una riduzione <strong>della</strong><br />

fame soggettiva, con conseguente perdita di peso.


Attività farmacologiche<br />

degli Inibitori Selettivi <strong>della</strong> Ricaptazione di Serotonina:<br />

SSRI<br />

• Dopaminergica > Sertralina<br />

• Anticolinergica > Paroxetina<br />

• Antiistaminica > Citalopram<br />

Agonisti:<br />

5-HT1A<br />

5-HT2<br />

5-HT3


SSRI: effetti indesiderati associati alla<br />

stimolazione dei recettori serotoninergici<br />

5-HT 2A Attivazione, insonnia,<br />

ansia, disfunzioni sessuali<br />

5-HT 2C Irritabilità, riduzione<br />

appetito (fluoxetina)<br />

5-HT 3 Nausea, vomito, cefalea<br />

Altri meno comuni: Iponatremia (SIADH); Effetti<br />

extrapiramidali; Ridotta aggregazione piastrinica


Profilo antidepressivo degli SSRI<br />

<strong>La</strong> dose di partenza è in genere uguale alla dose di<br />

mantenimento<br />

L’inizio <strong>della</strong> risposta si ha solitamente entro 3-8 settimane<br />

<strong>La</strong> risposta è frequentemente rappresenta da una<br />

completa remissione dei sintomi


INTOSSICAZIONE DA SSRI<br />

• I sintomi da sovradosaggio comprendono:<br />

– Nausea<br />

– Vomito<br />

– Agitazione<br />

– Insonnia<br />

– Convulsioni


Interazioni farmacodinamiche degli SSRI<br />

SSRI<br />

+<br />

Sin<strong>dr</strong>ome<br />

serotoninergica<br />

IMAO<br />

Triciclici>5HT<br />

Litio<br />

Carbamazepina<br />

Meperidina<br />

Triptofano<br />

Trazodone<br />

Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore,<br />

ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione


Sin<strong>dr</strong>ome da Sospensione SSRI<br />

• Gli SSRI non sono farmaci di abuso, non<br />

danno fenomeni di tolleranza, dipendenza e<br />

astinenza: quando la loro assunzione viene<br />

interrotta bruscamente, i pazienti non<br />

mostrano né la caratteristica sin<strong>dr</strong>ome da<br />

astinenza relativa alla sospensione di<br />

farmaci che deprimono il SNC, né il<br />

comportamento di ricerca compulsiva del<br />

farmaco


Sin<strong>dr</strong>ome da Sospensione SSRI<br />

• Sintomi Somatici:<br />

– Vertigini<br />

– Nausea e Vomito<br />

– Stanchezza<br />

– Letargismo<br />

– Sintomi Simil-influenzali<br />

(dolori e brividi)<br />

– Disturbi <strong>della</strong> Sensibilità<br />

– Disturbi del Sonno<br />

• Sintomi Psichici:<br />

– Ansia<br />

– Irritabilità<br />

– Accessi di pianto<br />

• Più frequenti con Paroxetina<br />

• Evitare sospensione brusca<br />

• Si manifestano entro 2-3<br />

giorni


Modalità di sospensione dell‟AD<br />

• <strong>La</strong> sospensione del trattamento deve essere<br />

sempre effettuata valutando i possibili rischi di<br />

una recidiva.<br />

• Non sospendere il trattamento con AD<br />

bruscamente: possibile rischio di indurre una<br />

sin<strong>dr</strong>ome da sospensione.<br />

• <strong>La</strong> posologia va ridotta gradualmente.


Sin<strong>dr</strong>ome da brusca sospensione di<br />

antidepressivi<br />

• Comune a tutti gli antidepressivi<br />

• Più intensa con AD ad emivita breve<br />

> riportata più di frequente con paroxetina<br />

• Sintomatologia: nausea, vomito, diarrea,<br />

gastralgia, mialgie, irrequietezza, cefalea,<br />

insonnia, sintomi extrapiramidali<br />

• In caso di sospensione: riduzione<br />

del 25% <strong>della</strong> dose a settimana


Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli<br />

SSRI<br />

H-1<br />

NRI<br />

citalopram SRI<br />

DRI<br />

sertralina<br />

M-ACh<br />

paroxetina SRI<br />

NOS<br />

SRI<br />

Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri<br />

trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1<br />

dell’istamina, base neurochimica del leggero effetto sedativo, non<br />

inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose<br />

interazioni con altri farmaci.<br />

<strong>La</strong> sertralina blocca anche il trasportatore <strong>della</strong> DA e questo effetto<br />

spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a<br />

livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare<br />

ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni<br />

d’ansia.<br />

<strong>La</strong> paroxetina inibisce anche l’uptake <strong>della</strong> NA, inibisce la nitrossido<br />

sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere<br />

la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per<br />

un’azione a livello dei recettori muscarinici M3. Tale effetto, oltre alla<br />

potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione<br />

nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle<br />

polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso<br />

isoenzima.


Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli<br />

SSRI<br />

NRI<br />

fluvoxamina SRI<br />

fluoxetina<br />

5HT2<br />

SRI<br />

<strong>La</strong> fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con<br />

caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore<br />

delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo<br />

ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via<br />

metabolica.<br />

Sertralina e fluvoxamina interagiscono inoltre con il recettore sigma,<br />

azione che ne suggerisce l‟uso, in associazione ai farmaci<br />

antipsicotici, per i sintomi negativi <strong>della</strong> schizofrenia.<br />

<strong>La</strong> fluoxetina inibisce anche l’uptake <strong>della</strong> NA e questo effetto<br />

associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c<br />

rende conto dell’ azione attivante, contestualmente ad una<br />

riduzione nell‟assunzione del cibo e ad una riduzione <strong>della</strong><br />

fame soggettiva, con conseguente perdita di peso.


Effetti indesiderati degli altri AD<br />

• Venlafaxina: nausea, vomito, vertigini, cefalea,<br />

insonnia, modici rialzi pressori<br />

• Reboxetina: attività NAergica<br />

insonnia , irritabilità, disturbi anticolinergici,<br />

tachicardia, sudorazione<br />

• Mirtazapina: attività antiistaminica<br />

sedazione, sonnolenza, ipotensione,<br />

incremento ponderale<br />

• Amisulpride: disturbi da iperprolattinemia<br />

galattorrea, ginecomastia, alterazioni sessuali,<br />

disturbi extrapiramidali, incremento ponderale


Tollerabilità<br />

- nausea, vomito, cefalea<br />

- insonnia<br />

- pressione arteriosa<br />

DRI<br />

SNRI<br />

NRI<br />

venlafaxina<br />

SRI


INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DI<br />

SEROTONINA E NORADRENALINA (SNRI)<br />

Meccanismo d‟ azione<br />

Indicazioni<br />

Venlafaxina<br />

Potente inibizione del reuptake <strong>della</strong><br />

5HT a basse dosi; blocco <strong>della</strong><br />

ricaptazione <strong>della</strong> NE a dosi moderate;<br />

inibizione del reuptake <strong>della</strong> DA ad alte<br />

dosi. Rapida “down regulation dei β-rec<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore<br />

<strong>Depressione</strong> melanconica, delirante<br />

<strong>Depressione</strong> resistente agli SSRI<br />

<strong>Depressione</strong> nel senium<br />

Distimia<br />

<strong>Depressione</strong> secondaria (schizofrenia, demenza)<br />

<strong>Depressione</strong> bipolare<br />

<strong>Depressione</strong> associata ad ansia generalizzata<br />

Profilassi <strong>della</strong> depressione unipolare ricorrente


Effetti<br />

collaterali<br />

SNC:<br />

Anticolinergici: Bocca asciutta, sudorazione,<br />

ritenzione urinaria, stipsi.<br />

Cardiovascolari: Modesto <strong>della</strong> P. A., tachicardia,<br />

sensazioni vertiginose, ipotensione<br />

casuale.<br />

Gastrointestinali: Nausea.<br />

Sessuali: 30% dei pazienti come con gli SSRI.<br />

Altri: Iponatriemia, del colesterolo, mastopatia.<br />

Interazioni farmacologiche<br />

Cefalea, convulsioni (rare 0.3%), agitazione,<br />

sedazione o insonnia, del sonno REM, incubi<br />

notturni, astenia, viraggi ipo e maniacali (0.5%),<br />

sin<strong>dr</strong>ome delle gambe senza riposo.<br />

Anticolinergici, IMAO, antipsicotici,<br />

cimetidina, zolpidem, inibitori delle<br />

proteasi.


Profilo farmacologico del<br />

Bupropione<br />

DRI<br />

BUPROPIONE<br />

SRI


DOPAMINERGICI E NORADRENERGICI (NDRI)<br />

Indicazioni<br />

Bupropion<br />

Meccanismo d‟ azione Inibizione <strong>della</strong> NA (primariamente) e <strong>della</strong><br />

DA (ad un minor livello) nei neuroni<br />

presinaptici.<br />

Effetti collaterali SNC:<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore<br />

<strong>Depressione</strong> resistente ai triciclici<br />

Profilassi <strong>della</strong> depressione ricorrente<br />

<strong>Depressione</strong> bipolare (?)<br />

Distimia<br />

Insonnia, incubi, ridotta latenza REM,<br />

sonno REM, agitazione, ansia, irritabilità,<br />

disforia, aggressività, possibile<br />

esacerbazione dei sintomi psicotici ed<br />

ossessivi, confusione mentale, difficoltà di<br />

concentrazione (ad alte dosi), convulsioni,<br />

tremori, mioclono, cefalea, artralgie,<br />

mialgie, nevralgie, sintomi discinetici.


Effetti<br />

collaterali<br />

Interazioni :<br />

farmacologiche ,<br />

Anticolinergici: Bocca asciutta, sudorazione (raro)<br />

Cardiovascolari: Modesto <strong>della</strong> P. A. , ipotensione<br />

ortostatica, sensazioni vertiginose,<br />

palpitazioni, casi isolati di<br />

miocardite, IMA e TIA.<br />

Endocrini: Irregolarità mestruali, rara ipoglicemia.<br />

Altri: Orticaria, sin<strong>dr</strong>ome di Steven-Johnson, rari<br />

alopecia, prurito, angioedema, anoressia,<br />

dispnea).<br />

Amantadina, antiaritmici, antibiotici,<br />

antidepressivi TCA, SSRI, IMAO irreversibili,<br />

antipsicotici, beta-bloccanti, L- DOPA,<br />

Litio,amine simpaticomimetiche


mirtazapina<br />

5HT3<br />

2<br />

NaSSA<br />

5HT<br />

2A<br />

5HT<br />

2C<br />

Tollerabilità<br />

- sedazione, sonnolenza<br />

- aumento ponderale<br />

H1


NORADRENERGICI E SEROTONINERGICI SPECIFICI<br />

(NaSSA)<br />

Indicazioni<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore, associata a disturbi del sonno<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore, associata a dist. d‟ansia<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore, associata a deficit cognitivi<br />

Distimia<br />

Mirtazapina<br />

Meccanismo d‟azione Antagonismo selettivo degli auto ed<br />

eterocettori a 2 a<strong>dr</strong>energici coinvolti nella<br />

regolazione del “release” <strong>della</strong> NA e 5HT;<br />

blocco dei recettori 5HT e 5HT .<br />

Prevenzione delle ricadute<br />

2A 3


Effetti<br />

collaterali<br />

Interazioni<br />

farmacologiche<br />

SNC: Sedazione, astenia, insonnia, sogni vividi,<br />

riduzione del sonno REM, agitazione,<br />

nervosismo, irrequietezza, sintomi psicotici<br />

e convulsioni (raramente), delirium (raro)<br />

Anticolinergici: Bocca secca, sudorazione, visione<br />

offuscata, ritenzione urinaria, stipsi.<br />

Cardiovascolari: Ipotensione, ipertensione,<br />

vertigini, tachicardia,<br />

palpitazioni, edema.<br />

Gastrointestinali: Bocca amara, dispepsia, nausea,<br />

vomito, diarrea, appetito e peso,<br />

occasionale di appetito e peso.<br />

Altri: Tremori, vampate, transitorio delle<br />

transaminasi, neutropenia, agranulocitosi,<br />

colesterolo e trigliceridi, mialgie e sin<strong>dr</strong>ome<br />

simil-influenzale.<br />

Anticonvulsivanti, IMAO, Alcol, BZD, stimolanti<br />

(anfetaminici).


NRI<br />

Profilo farmacologico del<br />

Nefazodone e del Trazodone<br />

a<br />

NEFAZODONE SRI<br />

5-HT2<br />

a<br />

TRAZODONE SRI<br />

5-HT2C


ANTAGONISTISEROTONINERGICI E INIBITORI DEL<br />

REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SARI)<br />

Meccanismo d‟azione<br />

Indicazioni<br />

Trazodone Nefazodone<br />

Azione duale mediante inibizione del<br />

reuptake <strong>della</strong> serotonina a livello<br />

presinaptico ed effetto antagonista sui<br />

recettori 5HT postsinaptici.<br />

2A<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore<br />

<strong>Depressione</strong> melanconica<br />

<strong>Depressione</strong> nel senium<br />

<strong>Depressione</strong> ricorrente<br />

Distimia


Effetti<br />

collaterali<br />

SNC: astenia, letargia, affaticabilità, confusione,<br />

agitazione, irrequietezza, difficoltà di<br />

concentrazione, del sonno REM, episodi ipo- e<br />

maniacali, tremori, acatisia, convulsioni (alla<br />

sospensione), parestesie, mioclonie, balbuzie,<br />

difficoltà di deambulazione, parkinsonismo,<br />

cefalea.<br />

Anticolinergici: visione offuscata, stipsi, bocca secca<br />

Cardiovascolari: bradicardia, ipotensione, del<br />

tempo di conduzione.<br />

Gastrointestinali: di peso (trazodone), lingua nera,<br />

glossite, sanguinamento<br />

intestinale.<br />

Sessuali: eiaculazione dolorosa o retrograda, <strong>della</strong><br />

libido e priapismo.<br />

Endocrini: iponatriemia, dei livelli glicemici.<br />

Reazioni allergiche: epatiti, transaminasi, ins.<br />

epatica, rush, orticaria, edema,<br />

discrasie ematiche(rari).<br />

Altri: alopecia, bruciori in varie parti del corpo.


Tollerabilità<br />

- insonnia<br />

- irritabilità<br />

- ritenzione urinaria<br />

xerostomia<br />

NARI<br />

NRI<br />

reboxetina


Meccanismo d‟azione<br />

Indicazioni<br />

Effetti<br />

collaterali<br />

NORADRENERGICI (NRI)<br />

Reboxetina<br />

Blocco selettivo del reuptake <strong>della</strong> NA<br />

<strong>Depressione</strong> Maggiore<br />

<strong>Depressione</strong> del senium<br />

Prevenzione delle ricadute (a lungo termine)<br />

SNC: Ansia, nervosismo, tremori, alt. motorie,<br />

agitazione, talora sonnolenza.<br />

Anticolinergici: Bocca asciutta, stipsi, ritenzione<br />

urinaria<br />

Disfunzione sessuali


Evidenze di ritmi circadiani disturbati nella<br />

depressione<br />

• Variazioni umorali diurne<br />

• Alterazioni del funzionamento diurno, di livello di concentrazione<br />

• Disturbi del sonno: difficoltà nell’addormentarsi e nella continuità del sonno,<br />

risvegli precoci<br />

• Funzioni fisiologiche: variazioni dell’appetito e <strong>della</strong> temperatura corporea<br />

• Fattori biologici: prolattina, cortisolo, ormone <strong>della</strong> crescita, melatonina …<br />

Il grado di severità <strong>della</strong> depressione è correlato<br />

con la disincronizzazione dei ritmi circadiani<br />

Emens et al, Psychiatry Research (2009)<br />

Wirz-Justice, Int Clin Psychopharmacol. 2006; Turek, Int Clin Psychopharmacol. 2007<br />

McClung, Pharmacol Ther. 2007


Infiammazione<br />

Neurogenesi<br />

Ritmo<br />

Melatonina<br />

Sonno Veglia<br />

Dolore<br />

Fattori<br />

trofici


Melatonina Recp.<br />

MT1<br />

GABA<br />

GABA A<br />

Rec<br />

Melatonina Recp<br />

MT2


Nature, August 2010


Scelta del Farmaco AD<br />

Fattori da valutare:<br />

• Efficacia antidepressiva<br />

• Tollerabilità<br />

• Tossicità da sovradosaggio<br />

• Caratteristiche farmacocinetiche<br />

• Malattie organiche concomitanti


Tossicità da sovradosaggio<br />

degli AD<br />

Studi di tossicologia clinica documentano<br />

un‟elevata tossicità per gli AD Triciclici,<br />

rispetto ad altre classi di AD.<br />

Rischio di mortalità elevato per:<br />

Amitriptilina e Dotiepina<br />

Triciclici > controindicati nel trattamento<br />

ambulatoriale dei pazienti depressi a rischio di<br />

suicidio<br />

Henry et al. 1995


Scelta del Farmaco AD<br />

Fattori da valutare:<br />

• Efficacia antidepressiva<br />

• Tollerabilità<br />

• Tossicità da sovradosaggio<br />

• Caratteristiche farmacocinetiche<br />

• Malattie organiche concomitanti


Interazioni farmacologiche degli<br />

Antidepressivi<br />

• Farmacodinamiche:<br />

Aumento o riduzione degli effetti farmacologici per<br />

meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello<br />

recettoriale.<br />

• Farmacocinetiche:<br />

Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per<br />

alterazioni dei processi cinetici: assorbimento,<br />

legame proteico, inibizione o induzione metabolica


Interazioni farmacodinamiche<br />

dei Triciclici<br />

Triciclici +<br />

Alcolici<br />

Barbiturici<br />

Antiistaminici<br />

Antipsicotici<br />

BDZ<br />

Aumento degli effetti sedativi e ipotensivi


Interazioni farmacodinamiche<br />

degli SSRI<br />

SSRI<br />

+<br />

Sin<strong>dr</strong>ome<br />

Serotoninergica<br />

IMAO<br />

Triciclici>5HT<br />

Litio<br />

Carbamazepina<br />

Meperidina<br />

Triptofano<br />

Trazodone


Interazioni farmacocinetiche<br />

degli SSRI<br />

• Gli SSRI possono inibire il metabolismo<br />

ossidativo dei farmaci metabolizzati<br />

dagli isoenzimi microsomiali epatici<br />

> citocromo P-450 <<br />

Esistono tra gli SSRI significative differenze<br />

nel grado di inibizione esercitato sui diversi<br />

citocromi


Citocromo – P-450<br />

1A2 2D6 2C9 2C19 3A4<br />

1 = famiglia<br />

A = sottotipo<br />

1= prodotto genico


Interazioni farmacocinetiche<br />

dei Triciclici<br />

Farmaci* che aumentano i livelli plasmatici dei triciclici<br />

per inibizione del loro metabolismo a livello<br />

del CYP-450, possono provocare fenomeni di tossicità:<br />

* fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, trazodone,<br />

nefazodone, antipsicotici, valproato.<br />

Farmaci* che riducono i livelli plasmatici dei triciclici<br />

per induzione del loro metabolismo a livello<br />

del CYP-450, possono causare una mancanza di<br />

efficacia terapeutica:<br />

* barbiturici, carbamazepina, fenitoina.


Escitalopram<br />

Citalopram<br />

Fluoxetina<br />

Fluvoxamina<br />

Paroxetina<br />

Sertralina<br />

Grado di inibizione degli SSRI<br />

sulle isoforme del CYP-450<br />

SSRI 1A/2 2C9/10 2C19 2D6 3A4<br />

- - - -/+ -<br />

-<br />

-<br />

+++<br />

-<br />

-<br />

-<br />

-<br />

-<br />

+<br />

++<br />

+++<br />

-<br />

- +<br />

- +<br />

+++<br />

+<br />

+++<br />

-<br />

++<br />

++<br />

-<br />

+ -<br />

Von Moltke et al., 2001; Brunello, 2003


Altri Antidepressivi:<br />

Interazioni farmacocinetiche<br />

• Nefazodone<br />

> potente inibitore del CYP 3A4 e 2D6<br />

• Mirtazapina<br />

> debole inibitore dei CYP 1A2 e 3A4<br />

• Venlafaxina<br />

> debole inibitore dei CYP 1A2, 2D6, 3A4<br />

• Reboxetina<br />

> debole inibitore dei CYP - pochi dati disponibili


Fattori che influenzano le interazioni<br />

a livello del CYP-450<br />

Indice terapeutico<br />

substrato<br />

Polimorfismo<br />

genetico<br />

Dose<br />

farmaco<br />

Interazioni<br />

CYP 450<br />

Tipo di enzima<br />

Concentrazione<br />

plasmatica<br />

farmaco<br />

Costante di<br />

inibizione/<br />

induzione


“ Finalità “<br />

del Trattamento Antidepressivo<br />

• Riduzione dei Sintomi (Risposta)<br />

• Prevenzione delle ricadute<br />

• Prevenzione <strong>della</strong> ricorrenza<br />

• Ripresa Funzionale (Remission)


L’obiettivo attualmente indicato dai ricercatori<br />

come gold standard per la <strong>terapia</strong> di un disturbo<br />

dell’umore è la completa rimozione dei sintomi<br />

depressivi ovvero il raggiungimento <strong>della</strong><br />

guarigione clinica, con un ritorno alla condizione<br />

di funzionamento premorboso.


Fase acuta<br />

Trattamento psicoterapico<br />

Trattamento farmacologico<br />

Trattamento in associazione<br />

Trattamento fisico (ECT et al)


Fase acuta:<br />

Trattamento farmacologico<br />

Nei pazienti con EDM di entità<br />

grave o moderata, il trattamento<br />

farmacologico rappresenta la<br />

scelta più efficace. Nelle<br />

depressioni psicotiche oltre<br />

all’AD è necessaria la<br />

combinazione con antipsicotici


Fase acuta: Mancata risposta<br />

Per mancata risposta si intende un<br />

inadeguato miglioramento dopo 6-8<br />

settimane di trattamento.<br />

…Rivalutazione del regime<br />

terapeutico attuale.<br />

Revisione radicale qualora non ci sia<br />

ancora una risposta dopo 6-8<br />

settimane.


Natura dell‟Intervento<br />

Misure per raggiungere la Risposta/Remissione<br />

• Algoritmi di Trattamento<br />

– Ottimizzazione<br />

– Sostituzione<br />

– Combinazione<br />

– Augmentation


Ottimizzazione<br />

• Sforzi clinici per migliorare la risposta al<br />

trattamento antidepressivo in corso:<br />

– Aumentare la dose<br />

– Estendere la durata<br />

– Affrontare i problemi di compliance<br />

– Minimizzare e gestire gli eventi avversi<br />

– Ottimizzare i livelli plasmatici


Sostituzione<br />

• <strong>La</strong> sostituzione di un agente antidepressivo,<br />

solitamente :<br />

- Nell’ambito <strong>della</strong> classe (es. da SSRI a SSRI)<br />

- Con un farmaco con un profilo farmacologico<br />

differente<br />

- Studi in aperto supportano la pratica di sostituzione<br />

nell’ambito <strong>della</strong> classe per la non tollerabilità o<br />

risposta subottimale, ma tra classi la sostituzione<br />

può assicurare una più rilevante efficacia


Combinazione<br />

• L’uso concomitante di più<br />

farmaci antidepressivi


Strategie di Combinazione<br />

• SSRI e TCA<br />

• SSRI e SNRI<br />

• SSRI e SSRI<br />

• SSRI e NRI<br />

• SSRI e Bupropione<br />

• AD e Antipsicotici Atipici<br />

• TCA e MAOI<br />

Nelson JC, J Clin Psychiatry, 2000


Augmentation<br />

• L’aggiunta al trattamento antidepressivo in<br />

corso di uno o più farmaci i quali da soli non<br />

evidenziano una efficacia antidepressiva ma<br />

accrescono la risposta antidepressiva o<br />

riducono la latenza di risposta


Strategie di Augmentation<br />

•Triptofano<br />

•Ormoni Tiroidei<br />

•Litio<br />

•Buspirone<br />

•Agenti Dopaminergici (es. pramipexolo)<br />

•Estrogeni (donne in perimenopausa)<br />

•Pindololo<br />

•Anticonvulsivanti (es. lamotrigina)


Terapie Non-farmacologiche<br />

• ECT<br />

• Light therapy<br />

• Deprevazione di sonno<br />

• Psicoterapie (ad es. Terapia cognitiva)<br />

• Trattamenti sperimentali (VNS, rTMS)


Non-Risposta agli Antidepressivi:<br />

Valutazione del Paziente<br />

• Non-compliance<br />

• Avversità Psicosociali (stress)<br />

• Errori diagnositici<br />

- es. mania disforica, psicosi<br />

• Comorbidità Psichiatrica<br />

- es. Axis II, Abuso di sostanze<br />

• Cause Mediche di Comorbidità<br />

- es. endocrinopatia, medicazione


Risposta prolungata agli Antidepressivi<br />

• Il Trattamento di Continuazione e Mantenimento<br />

previene le recidive e le ricorrenze<br />

• Il 10-25% delle recidive si verifica nel primo<br />

anno nonostante trattamento continuato<br />

• > 50% recidive si verifica entro 16 settimane<br />

dall’interruzione del trattamento di continuazione<br />

• Il 50-85% dei pazienti con MDD soffrirà di<br />

ricorrenze


Nessun<br />

Sintomo<br />

Sintomi<br />

Depressivi<br />

Sin<strong>dr</strong>ome<br />

Depressiva<br />

<strong>Depressione</strong>: Storia Naturale<br />

Fasi del Trattamento<br />

Risposta<br />

Remissione<br />

Acuta<br />

(6-12 sett.)<br />

Guarigione<br />

Continuazione<br />

(4-9 mesi)<br />

Adattato da Kupfer, 1991<br />

Mantenimento<br />

( 1 anno)


Fase di Continuazione<br />

Durante le 16-20 settimane che<br />

seguono la remissione, per<br />

prevenire la ricaduta è necessario<br />

proseguire con il trattamento<br />

farmacologico assunto.


• Il trattamento continuativo con antidepressivi<br />

riduce il rischio di ricadute all’incirca del<br />

70%.<br />

• I tassi medi di ricaduta nei soggetti trattati<br />

con placebo sono del 41% rispetto al 18%<br />

dei soggetti in trattamento attivo.<br />

• L’efficacia profilattica del trattamento<br />

sembra persistere anche a distanza di 36<br />

mesi di <strong>terapia</strong> (benchè la metanalisi abbia<br />

incluso trials <strong>della</strong> durata di 12 mesi).<br />

(Geddes et al, 2003)


Obiettivi <strong>della</strong> <strong>terapia</strong> di mantenimento<br />

Garantire la risoluzione di ogni sintomo residuo<br />

Consentire al paziente il ritorno al funzionamento pre-morboso<br />

Prevenire la ricaduta sintomatologica


Predittori di ricorrenza<br />

• Sesso femminile<br />

• Ansia concomitante, Psicosi, <strong>Depressione</strong> doppia<br />

• Elevato numero e durata di precedenti episodi<br />

• Esordio precoce <strong>della</strong> depressione<br />

• Esordio tardivo <strong>della</strong> depressione<br />

• Storia familiare, soprattutto se bipolare<br />

• Scarso funzionamento lavorativo<br />

• Persistenti sintomi residui sottosoglia


Quando avviare una <strong>terapia</strong> di<br />

mantenimento?<br />

3 o più episodi depressivi maggiori<br />

2 episodi depressivi maggiori e una o più delle seguenti<br />

caratteristiche:<br />

- anamnesi familiare per disturbi dell’umore<br />

- recidiva entro 1 anno dalla sospensione degli AD<br />

- elevato tasso di recidiva<br />

- lunga durata degli episodi<br />

- gravità degli episodi (inclusi sintomi psicotici e suicidalità)<br />

- esordio prima dei 20 anni e dopo i 60 anni<br />

- sintomatologia residua<br />

- comorbilità psichiatrica<br />

Crismon et al, 1999; Bauer et al , 2002


Perché una <strong>terapia</strong> di mantenimento?<br />

• Dei pazienti affetti da MDD circa il 50% avrà<br />

ulteriori episodi<br />

• <strong>La</strong> probabilità di presentare un nuovo<br />

episodio è dell’80-90% dopo 3 episodi di<br />

MDD<br />

• Nei pazienti con episodi depressivi ricorrenti i<br />

tassi di non-aderenza sono del 40-50%<br />

• <strong>La</strong> prescrizione di AD a dosaggi subottimali e<br />

per una durata non appropriata incrementa il<br />

rischio di ricadute e recidive<br />

• I clinici sperimentano spesso difficoltà nelle<br />

gestione dei fattori legati alla scarsa<br />

compliance<br />

Ten Doesschate MC et al., Journal of Clinical Psychiatry, 2009


Normalcy<br />

FULL-TIME<br />

REMISSION HEALING<br />

SYMPTOMS<br />

---------------------------------------------------------<br />

SYNDROME<br />

Treatment‟s<br />

period<br />

RESPONSE<br />

RELAPSE<br />

Acute-phase<br />

6-12 weeks<br />

RELAPSE<br />

Prosecution<br />

4-9 months<br />

RECIDIVISM<br />

Maintenance<br />

From 1 to > year<br />

Kupfer. G. Neuropsich. Ger. Anno II – N. 1/2006


Durata <strong>della</strong> <strong>terapia</strong> di mantenimento<br />

• Secondo le principali linee guida, la somministrazione di<br />

antidepressivi dovrebbe essere protratta, oltre la fase acuta,<br />

per un periodo non inferiore a un anno<br />

• Questa procedura è indicata, in modo cogente, nelle<br />

condizioni cliniche caratterizzate da permanenza di sintomi<br />

residui dopo una risposta al trattamento, o dopo una<br />

remissione, e dalla pre-esistenza di episodi recidivanti di<br />

depressione nella storia clinica del paziente<br />

P.L. Scapicchio., Giorn Ital Psicopat, 2008


Possibili Fattori di Ricaduta<br />

Non compliance<br />

Effetti indesiderati<br />

“Poop out”<br />

Perdita di<br />

efficacia<br />

Ricaduta<br />

“Life events”<br />

Supporto sociale<br />

Sintomi residui<br />

Risposta similplacebo<br />

Comorbidità<br />

medica o<br />

psichiatrica<br />

Errata diagnosi;<br />

Sottotipi ad<br />

elevato rischio


• È stata descritta una progressiva perdita di<br />

efficacia nel tempo delle varie classi di AD,<br />

sia TCAs che SSRIs<br />

• Il fenomeno <strong>della</strong> tolleranza è ancora poco<br />

compreso e non è possibile definire con<br />

certezza quali ne siano le cause<br />

• Oltre a quello <strong>della</strong> tolleranza, sono stati<br />

descritti altri fenomeni correlati alla <strong>terapia</strong><br />

di mantenimento con AD quali resistenza,<br />

sensibilizzazione, sin<strong>dr</strong>ome da sospensione<br />

ed effetti «paradossi» con induzione o<br />

peggioramento <strong>della</strong> sintomatologia<br />

depressiva


Prescribed antidepressant class (%)<br />

We choose differently depending<br />

on<br />

where we live<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

All Austria Belgium France Germany Ireland Italy Netherlands Sweden Switzerland UK<br />

Data for Norway and Portugal are not presented separately due to small sample size, but are included in the overall sample<br />

There are differences,<br />

but our evidence base is the same<br />

Combination<br />

Other<br />

TCA<br />

SNRI<br />

SSRI<br />

Bauer et al. Eur Psych 2008; 23: 66–73


• Different in terms of:<br />

– Efficacy<br />

Choose carefully!<br />

Antidepressants are different<br />

– Safety and tolerability<br />

– Cost–effectiveness


Number of trials<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

Bupropion<br />

Cipriani meta-analysis: Studies included<br />

1991–<br />

2007*<br />

Citalopram<br />

1993–<br />

2007*<br />

Duloxetine<br />

2002–<br />

2007*<br />

Escitalopram<br />

2000–<br />

2007*<br />

Fluoxetine<br />

1991–<br />

2007*<br />

Fluvoxamine<br />

2 three-arm studies comparing fluoxetine, paroxetine<br />

and sertraline were included<br />

*Earliest to latest year of publication<br />

1993–<br />

2006* 1994–<br />

2003*<br />

Milnacipran<br />

Mirtazapine<br />

1997–<br />

2005*<br />

Paroxetine<br />

1993–<br />

2007*<br />

Reboxetine<br />

1997–<br />

2006*<br />

Sertraline<br />

1993–<br />

2007*<br />

Venlafaxine<br />

1994–<br />

2007*<br />

Cipriani et al., <strong>La</strong>ncet 2009 (E-pub ahead of print)


Efficacy (response rate)<br />

odds ratio: <strong>dr</strong>ug vs fluoxetine<br />

1,6<br />

1,4<br />

1,2<br />

1,0<br />

0,8<br />

0,6<br />

0,4<br />

0,2<br />

0,0<br />

Cipriani Metanalysis: Response rate odds ratios –<br />

fluoxetine as reference<br />

Bupropion<br />

Citalopram<br />

Duloxetine<br />

Escitalopram<br />

Odds ratio >1 favours fluoxetine<br />

*p


Acceptability (<strong>dr</strong>opout rate)<br />

odds ratio: <strong>dr</strong>ug vs fluoxetine<br />

Cipriani meta-analysis: Drop-out rate odds ratios –<br />

1,4<br />

1,2<br />

1,0<br />

0,8<br />

0,6<br />

0,4<br />

0,2<br />

0,0<br />

Bupropion<br />

Citalopram<br />

Duloxetine<br />

Odds ratio


Acceptability (OR)<br />

1.25<br />

1.20<br />

1.15<br />

1.10<br />

1.05<br />

1.00<br />

0.95<br />

0.90<br />

0.85<br />

0.80<br />

antidepressants<br />

efficacy and acceptability<br />

Fluoxetine<br />

Fluvoxamine<br />

Paroxetine<br />

Duloxetine<br />

Bupropion<br />

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4<br />

OR=odds ratio, using fluoxetine as the reference medication<br />

Acceptability = <strong>dr</strong>opout rate; Efficacy = response rate<br />

Citalopram<br />

Efficacy (OR)<br />

Sertraline<br />

Escitalopram<br />

Venlafaxine<br />

Mirtazapine<br />

Adapted from Cipriani et al. <strong>La</strong>ncet 2009; 373: 746–758<br />

(Source: Patrick et al. J Fam Pract 2009; 58: 365–369)


Which antidepressants have<br />

demonstrated superiority?<br />

Background<br />

• An international group of experts<br />

met to assess published evidence<br />

• Searches in Medline and Embase<br />

databases<br />

and discussion with experts in the<br />

field<br />

• Randomised, controlled trials and<br />

meta-analyses comparing two<br />

antidepressants under conditions of<br />

fair comparison Montgomery et al. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–329


Superior antidepressants<br />

• Defined as two or more studies showing<br />

superiority to another antidepressant in<br />

a fair comparison<br />

• Only three antidepressants are clearly<br />

superior in efficacy:<br />

Escitalopram Clomipramine Venlafaxine<br />

Montgomery et al. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–329


Depressed elderly patients often<br />

suffer<br />

from other illness<br />

<strong>La</strong>te-life depression prevalence is higher in those patients<br />

with other medical illness<br />

30–50% of patients with<br />

Alzheimer‟s disease<br />

Chronic pain<br />

20–30% of patients with<br />

chronic pain<br />

Alzheimer‟s<br />

disease<br />

DEPRESSION<br />

Diabetes<br />

9–27% of patients with<br />

diabetes<br />

27% of patients with stroke<br />

Stroke<br />

Cardiovascular<br />

diseases<br />

16–23% of patients with<br />

cardiovascular diseases<br />

Comorbid diseases need to be considered when prescribing an antidepressant<br />

Dolder et al. ADIS, Drugs Aging 2010; 27: 625–640; Chemali et al. Harv Rev Psychiatry 2009; 17: 242–253


Elderly patients are often taking<br />

concomitant medication<br />

Patients with comedication<br />

66–75 years (n=1,295) >75 years (n=755)<br />

No 261 (20.2%) 79 (10.5%)<br />

Yes 1,034 (79.8%) 676 (89.5%)<br />

Psychotropics 192 (14.8%) 130 (17.2%)<br />

Cardiovascular 878 (67.8%) 630 (83.4%)<br />

Beta-blockers 269 (20.8%) 165 (21.9%)<br />

Diuretics 263 (20.3%) 258 (34.2%)<br />

Anti-arrythmics 50 (3.9%) 34 (4.5%)<br />

Anti-diabetics 256 (19.8%) 151 (20.0%)<br />

Statins 168 (13.0%) 87 (11.5%)<br />

NSAIDs 152 (11.7%) 120 (15.9%)<br />

Coumarin derivatives 28 (2.2%) 35 (4.6%)<br />

2,050 German elderly outpatients with depression; naturalistic setting<br />

Möller et al. Pharmacopsychiatry 2010; 43: 210–215


DECORSO CLINICO<br />

nell’anziano<br />

Il decorso clinico <strong>della</strong> depressione dell’anziano ,ovvero<br />

dopo 60-65 anni,e’ diverso da quello dei giovani:la<br />

durata degli episodi depressivi è maggiore(12-48 mesi<br />

vs.4-5)e la probabilità di recidiva entro i primi 24 mesi<br />

dall’esordio del 1° episodio è di circa il 70%. Fattori di<br />

prognosi sfavorevole sono la gravità e durata<br />

dell’episodio,la presenza di malattie somatiche croniche<br />

e la presenza di patologia cerebrovascolare.


Treatment myths


Some well-known<br />

examples<br />

• Antidepressants don’t work<br />

• All antidepressants are equally<br />

efficacious<br />

• Suicide risk is increased by<br />

antidepressants<br />

• Drug costs are very important


It has been said that:<br />

“Antidepressant plasma<br />

levels do not<br />

correlate with<br />

clinical response”


It has been said that:<br />

“Depression in late life<br />

is more difficult to<br />

treat than depression at<br />

younger ages”


Quale medico<br />

per i pazienti con Sintomi senza Malattia?<br />

“Sono diventato medico<br />

per curare le malattie,<br />

non i malati”<br />

Gregory House, MD<br />

Plainsboro Teaching Hospital - Princeton


Quale medico<br />

per i pazienti con Sintomi senza Malattia?<br />

“ I dottori non curano,<br />

loro fanno diagnosi.<br />

Noi curiamo”<br />

Jackie Peyton, nurse,<br />

All Saints Hospital - New York


GRAZIE A TUTTI<br />

PER L’ATTENZIONE<br />

VIERI SORDI


FARMACOTERAPIA DEI<br />

DISTURBI DELL’UMORE<br />

Gli antipsicotici<br />

e<br />

Gli stabilizzatori del tono dell’umore


INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA<br />

SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA<br />

Non hanno proprietà alfa-<br />

1, colinergica o di blocco<br />

del rec. dell’istamina<br />

Agenti a duplice azione e<br />

SELETTIVI per tale azione


INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA<br />

SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA<br />

VENLAFAXINA<br />

DULOXETINA<br />

EFEXOR 75, 150 mg RP<br />

CYMBALTA 60 mg<br />

XERISTAR 60 mg


STABILIZZATORI DEL TONO DELL‟UMORE<br />

LITIO ANTICONVULSIVANTI<br />

ALTRI<br />

ANTIPSICOTICI<br />

VALPROATO DI SODIO<br />

CARBAMAZEPINA<br />

LAMOTRIGINA<br />

GABAPENTIN<br />

TOPIRAMATO


“STABILIZZATORE DEL TONO DELL’UMORE”<br />

1. Efficace nel prevenire le recidive di mania e<br />

depressione<br />

2. Efficace nello stabilizzare i cicli rapidi<br />

3. Efficace nel trattamento di mania e depressione<br />

4. Non determina switch verso la polarità opposta


CARBONATO di LITIO: MECCANISMI D’AZIONE<br />

• Stabilizzazione di Membrana<br />

• Variazione <strong>della</strong> Trasmissione Ionica<br />

• Effetti sulla Trasduzione del Segnale<br />

• Effetti sulla Trasmissione Genica<br />

• Effetti sulla Neurotrasmissione<br />

• Rallentamento del Ritmo Circadiano<br />

• Inibizione dei Sistemi Endocrini


CARBONATO di LITIO: MECCANISMI D’AZIONE<br />

• EPISODI di IPOMANIA e MANIA<br />

• EFFICACE NLLA PREVENZIONE DEGLI EPISODI<br />

RICORRENTI DELLA MALATTIA<br />

• EFFICACE NEL TRATTARE E NEL PREVENIRE<br />

EPISODI DI DEPRESSIONE IN PZ AFFETTI DA<br />

DISTURBO BIPOLARE


CARBONATO di LITIO: EFFETTI COLLATERALI<br />

Li+<br />

MONITORAGGIO DEI<br />

LIVELLI PLASMATICI<br />

(0.7 -1.2)<br />

Side Effects<br />

of Lithium<br />

• Cognitive<br />

• Tremor<br />

• Gastrointestinal<br />

• Weight gain<br />

• Endocrine<br />

– Thyroid<br />

– Parathyroid<br />

• Dermatologic<br />

• Teratogenicity<br />

• Renal function<br />

• Cardiac function


CARBONATO di LITIO: SINTOMI PRECOCI DI<br />

TOSSICITA’<br />

Poliuria<br />

Nausea<br />

Vomito<br />

Diarrea<br />

Eloquio impastato<br />

Visione offuscata<br />

Tinnito<br />

Tremori<br />

Vertigini<br />

Debolezza<br />

Confusione<br />

Instabilità


MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO CON IL LITIO<br />

Dosaggio quotidiano dei livelli plasmatici di litio fino alla<br />

stabilizazione<br />

Per I prime tre mesi dopo la stabilizzazione del tasso<br />

plasmatico bisognerebbe controllarlo mensilmente, e in<br />

seguito ogni 4-6 settimane<br />

<strong>La</strong> creatinina e il TSH plasmatico dovrebbero essere<br />

controllati ogni 4-6 mesi


Profilassi con litio a 24 mesi n=101 pz<br />

Il problema dei <strong>dr</strong>op-outs<br />

• Interrompono la <strong>terapia</strong> con il Litio 32%<br />

• Recidive durante <strong>terapia</strong> con litio 20%<br />

• Nessuna recidiva 34%<br />

• Co<strong>terapia</strong> con Neurolettici/Antidepressivi 79%


ANTICONVULSIVANTI<br />

Agiscono sui canali ionici del sodio, potassio e calcio<br />

Modulano gli effetti del GABA aumentandone la sintesi, il<br />

rilascio, inibendo il suo catabolismo, riducendo la sua<br />

ricaptazione<br />

Riducono la neurotrasmissione eccitatoria del<br />

GLUTAMMATO


VALPROATO<br />

Trattamento <strong>della</strong> mania<br />

Terapia di mantenimento nei pz bipolari<br />

Pz in stato misto e con cicli rapidi


EFFETTI<br />

COLLATERALI<br />

• Dose dipendente<br />

– astenia<br />

– sedazione<br />

– trombicitopenia<br />

– tremore<br />

– aumento di peso<br />

• Non dose<br />

dipendente<br />

– alopecia<br />

– Ovaio policistico<br />

VALPROATO<br />

Inibizione<br />

citocromo P-450<br />

INTERAZIONI<br />

•aspirina<br />

•carbamazepina<br />

•lamotrigina<br />

•clozapina<br />

•clonazepam<br />

•diazepam


CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA<br />

Trattamento <strong>della</strong> mania<br />

Efficace per l’aggressività e l’irritabilità<br />

Terapia di mantenimento nei pz bipolari


CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA<br />

EFFETTI<br />

COLLATERALI<br />

•<br />

•<br />

sedazione<br />

atassia<br />

Attivazione<br />

citocromo P-450<br />

• sdoppiamento vista<br />

• agranulocitosi<br />

• epatotossicità (rara)<br />

• rush cutanei (10%)<br />

• iponatremia (5-40%)<br />

Anemia aplastica<br />

Agranulocitosi<br />

INTERAZIONI<br />

TENDENZA AD INCREMENTARE IL<br />

METABOLISMO E L’ELIMINAZIONE<br />

DI DIVERSI FARMACI,<br />

ATTRAVERSO L’INDUZIONE<br />

DEGLI ENZILI METABOLICI<br />

EPATICI


OLANZAPINA<br />

Dose media di circa 15 mg/die in acuto; 5-15 mg/die nel lungo termine<br />

QUETIAPINA<br />

RISPERIDONE


Efficacia a breve termine vs efficacia a<br />

lungo termine<br />

Litio<br />

Valproato<br />

CBZ<br />

Olanzapina<br />

<strong>La</strong>motrigina<br />

Breve termine Lungo termine<br />

<strong>Depressione</strong> Mania <strong>Depressione</strong> Mania<br />

(+)<br />

(?)<br />

(+)<br />

+<br />

+<br />

++<br />

++<br />

(+)<br />

++<br />

--<br />

+<br />

(+)<br />

(+)<br />

+<br />

++<br />

++<br />

(+)<br />

(-)<br />

++<br />

(+)


ANTIPSICOTICI<br />

DOPAMINA<br />

Vi sono quattro circuiti dopaminergici nel cervello.<br />

<strong>La</strong> neuroanatomia dei circuiti dopaminergici cerebrali può<br />

spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali dei farmaci<br />

antipsicotici


DOPAMINA<br />

- Circuiti dopaminergici NIGROSTRIATALI: dalla substantia nigra ai nuclei<br />

<strong>della</strong> base. Controllano i movimenti.<br />

- Circuiti dopaminergici MESOLIMBICI: dalla area tegmentale ventrale<br />

mesencefalica al nucleo accumbens. Controllano le sensazioni si piacere,<br />

l’euforia, i deliri, le allucinazioni.<br />

- Circuito dopaminergico MESOCORTICALE: area tegmentale ventrale<br />

mesencefalica alla corteccia limbica. Controlla i sintomi positivi e negativi e gli<br />

effetti collaterali cognitivi degli antisicotici. area tegmentale ventrale<br />

mesencefalica<br />

- Circuito dopaminergico TUBEROINFUNDIBULARE: dall’ ipotalamo<br />

all’adenoipofisi. Controlla la secrezione di prolattina.


IPOTESI DOPAMINERGICA DELLE PSICOSI<br />

IPERATTIVITA’ DEI NEURONI DELLA DOPAMINA NEL CIRCUITO<br />

DOPAMINERGICO MESOLIMBICO DETERMINEREBBE SINTOMI<br />

QUALI DELIRI E ALLUCINAZIONI,etc…


ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

BLOCCO DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA D2<br />

BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI M1<br />

BLOCCO DEI RECETTORI α1-ADRENERGICI<br />

BLOCCO DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H1


ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

IPOTESI DELL’ANTAGONISMO RECETTORIALE<br />

DOPAMINERGICO ALLA BASE DELL’AZIONE<br />

FARMACOLOGICO DEGLI ANTIPSICOTICI<br />

Blocco dei recettori post-sinaptici <strong>della</strong> dopamina nel circuito<br />

mesolimbico


Aloperidolo<br />

Haldol Serenase<br />

Clorpromazina<br />

<strong>La</strong>rgactil<br />

Clotiapina<br />

Entumin<br />

Promazina<br />

Talofen<br />

Perfenazina<br />

Trilafon<br />

Droperidolo<br />

Sintodian<br />

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

Fiale 5mg<br />

5-10mg/h max 60mg/die ev/im<br />

Fiale 50mg<br />

30-150mg/die im<br />

Fiale 40mg<br />

100-120mg/die ev/im<br />

Fiale 50mg<br />

300-600mg/die ev/im<br />

Fiale 5mg im<br />

1-3/die in amb<br />

1-4/ die in osp<br />

Fiale 2.5mg ev/im<br />

10-25mg/die im in forme gravi<br />

2.5-7.5mg/3 vv die ev<br />

12.5-25mg in flebo/1-2 vv die


ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

POCO COSTOSI<br />

VANTAGGI<br />

EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI e NEGATIVI<br />

DISPONIBILI PER VIA PARENTERALE E DEPOT


ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

EFFETTI COLLATERALI<br />

Blocco dei recettori dopaminergici delle<br />

PROIEZIONI NIGROSTRIATALI<br />

DISTURBI del MOVIMENTO<br />

Blocco dei recettori dopaminergici delle<br />

PROIEZIONI MESOCORTICALI<br />

SINTOMI NEGATIVI<br />

Blocco dei recettori dopaminergici delle<br />

PROIEZIONI TUBEROINFUNDIBULARE<br />

IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA,<br />

DISFUNZIONI SESSUALI


ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI<br />

EFFETTI COLLATERALI<br />

BLOCCO DEI RECETTORI<br />

MUSCARINICI M1<br />

STIPSI, VISIONE OFFUSCATA,<br />

SECCHEZZA DELLE FAUCI,<br />

SONNOLENZA<br />

BLOCCO REC. H1 E α-1<br />

INCREMENTO<br />

PONDERALE,<br />

SONNOLENZA<br />

VERTIGINI,<br />

IPOTENSIONE,<br />

SONNOLENZA


LIMITI DEGLI ANTIPSICOTICI TIPICI<br />

Insufficiente risposta terapeutica<br />

nel 20-40% dei pazienti<br />

Limitata efficacia sui sintomi negativi<br />

Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia


SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI (SMN)<br />

• Grave Rigidità Muscolare ( CPK )<br />

• Alterazioni Autonomiche (ipertermia, tachicardia,<br />

ipertensione arteriosa, tachipnea, diaforesi)<br />

• Modificazione dei Livelli di Coscienza (da<br />

confusione a coma)<br />

• Si sviluppa entro 3-5 gg e dura 5-10 gg dopo la<br />

sospensione del NRL<br />

• Frequenza=0,1% pz Mortalità 20-30%


Iperprolattinemia<br />

Discinesia<br />

tardiva<br />

Effetti<br />

extrapiramidali<br />

Convulsioni<br />

Alterazioni <strong>della</strong><br />

crasi ematica<br />

Effetti<br />

anticolinergici<br />

Effetti collaterali<br />

degli antipsicotici<br />

Aumento<br />

ponderale<br />

Sedazione<br />

Ipotensione<br />

Prolungamento del<br />

tratto QTc<br />

Diabete<br />

Iperlipidemia


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

DUPLICE AZIONE FARMACOLOGICA CON ANTAGONISMO<br />

DELLA SEROTONINA E DELLA DOPAMINA (SDA): 5HT2A, D2<br />

LA SEROTONINA CONTRASTA IL RILASCIO DELLA DOPAMINA<br />

NEL CIRCUITO NIGROSTRIATALE e in quello INFUNDIBULARE


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

Sblocco dei recettori D 2 e 5HT 2A con gli antagonisti<br />

serotonina-dopamina (SDA) nella via nigrostriale<br />

I recettori <strong>della</strong> dopamina<br />

sono bloccati dagli SDA<br />

Scarsi EPS e DT<br />

Recettore D 2<br />

Recettore<br />

5HT 2A<br />

Sblocco parziale dei recettori<br />

dopaminergici da parte degli SDA<br />

<strong>La</strong> dopamina può competere<br />

con gli SDA per l‟occupazione<br />

dei recettori D 2


Il legame <strong>della</strong><br />

dopamina con i<br />

recettori D 2 inibisce<br />

il rilascio di prolattina<br />

ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

Sblocco dei recettori D 2 e 5HT 2A con gli antagonisti<br />

serotonina-dopamina (SDA) nella via tuberoinfundibolare<br />

P<br />

P<br />

Recettore 5HT 2A<br />

Recettore D 2<br />

Prolattina<br />

Dopamina<br />

Serotonina<br />

L‟antagonismo <strong>della</strong><br />

serotonina controbilancia<br />

l‟effetto del blocco dei<br />

recettori D2<br />

Ipofisi<br />

P<br />

P<br />

P<br />

<strong>La</strong> serotonina<br />

stimola la<br />

secrezione di<br />

prolattina<br />

P<br />

P<br />

SDA


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore<br />

affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)<br />

Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e<br />

mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali<br />

Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6,<br />

5-HT7, a<strong>dr</strong>energico, colinergico muscarinico,<br />

NMDA, GABA)<br />

Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

Antagonisti multirecettoriali (MARTA)<br />

Clozapina<br />

Olanzapina<br />

Quetiapina<br />

Antagonisti 5-HT 2/D 2 (SDA)<br />

Risperidone<br />

Ziprasidone<br />

Antagonisti selettivi D 2-D 3-D 4<br />

Amisulpiride


Profilo recettoriale degli antipsicotici<br />

Olanzapina Clozapina<br />

Risperidone<br />

Quetiapina<br />

Aloperidolo<br />

Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.<br />

Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73.<br />

<strong>La</strong>wler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.<br />

Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.<br />

D 1<br />

D4.2<br />

D 2<br />

5-HT 2A<br />

5-HT 2C<br />

5-HT 1A<br />

5-HT6<br />

a1<br />

a2<br />

Musc<br />

H1


Antipsicotici<br />

atipici<br />

Ridotta tendenza<br />

ad indurre EPS<br />

ed<br />

iperprolattinemia<br />

Spettro di<br />

efficacia<br />

più ampio


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

Neurologic<br />

i<br />

Endocrini<br />

Metabolic<br />

i<br />

Cardiaci<br />

Effetti extrapiramidali<br />

Convulsioni<br />

Iperprolattinemia<br />

Aumento ponderale<br />

Iperglicemia e Diabete<br />

Iperlipidemia<br />

Prolungamento del QTc


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

MINORI EPS<br />

VANTAGGI<br />

MINORE DISCINESIA TARDIVA<br />

MINORE IPERPROLATTINEMIA<br />

MAGGIORE COMPLIANCE<br />

MINORI OSPEDALIZZAZIONE


ANTIPSICOTICI ATIPICI<br />

CLOZAPINA<br />

Molto efficace ma la più pericolosa<br />

Può causare agranulocotosi (0.5-2%)<br />

Monitoraggio ematologico settimanale per 6 mesi ed ogni 2<br />

settimane in seguito<br />

Determina convulsioni dose-dipendenti<br />

Marcato incremento ponderale<br />

Sedazione<br />

Scialorrea soprattutto notturna


TRATTAMENTO CON BDZ: TRATTAMENTO SINTOMATICO<br />

Il trattamento ha una funzione sintomatica e non<br />

patogenetica.<br />

Il trattamento prolungato può indurre un fenomeno di<br />

tolleranza con successiva possibilità di dipendenza e<br />

abuso.<br />

Indicazione per il trattamento a breve termine<br />

dell‟ansia (8-12 settimane).

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