Download - Fadoi

fadoi.org

Download - Fadoi

Giornale Italiano

Vol. 4 - N. 2

Giugno 2005

Progetto grafico:

Roberto De Gregorio

Redazione:

Veronica Strobbia - Torino

Impaginazione:

Kino

Stampa:

Stamperia Artistica Nazionale - Torino

Direzione, Amministrazione,

Segreteria Redazionale:

Centro Scientifico Editore

Via Borgone, 57

10139 Torino

Tel. 011 3853656

Fax 011 3853244

E-mail: cse@cse.it

di Medicina Interna

Italian Journal

of Internal Medicine

Organo Ufficiale

Federazione delle

Associazioni dei

Dirigenti

Ospedalieri

Internisti

Direttore Responsabile:

Sandro Fontana

Comitato di Redazione:

Luigi Balbi

Fiorella Caredda

Giuseppe Chesi

Marcello Cipriani

Marco De Carli

Massimo Giusti

Giuliano Lo Pinto

Serafino Mansueto

Pietro Marino

Remo Italo Portioli

Giancarlo Secchi

Caterina Trischitta

Il Giornale Italiano di Medicina Interna è

pubblicato trimestralmente. Il costo annuo

dell'abbonamento è di € 50 per le persone

fisiche e di € 60 per Enti e Società, da versarsi

con assegno bancario non trasferibile intestato

a: Centro Scientifico Editore s.r.l.

Il costo per l'estero è di € 77. I fascicoli singoli

arretrati hanno un costo di € 21.

A norma dell'art. 74 lett. C del DPR 26/10/72

n. 633 e successivo DM del 09/04/93, il

pagamento dell'IVA, assolta dall'Editore sugli

abbonamenti o sui singoli numeri, è compreso

nel prezzo di vendita. Pertanto non verrà in

alcun caso rilasciata fattura.

Il Giornale Italiano di Medicina Interna viene

inviato per abbonamento; si prega di

comunicare tempestivamente il cambio di

indirizzo a Centro Scientifico Editore,

via Borgone 57 -10139 Torino

Tel. 011.385.36.56 - Fax 011.385.32.44

© 2005 Centro Scientifico Editore

Tutti i diritti di proprietà letteraria e artistica

sono riservati, compreso quello di traduzione.

I manoscritti e le fotografie, anche se non

pubblicati, non si restituiscono. È vietata la

riproduzione anche parziale (fotocopie,

microfilm, etc.) senza speciale autorizzazione

dell'Editore.

In attesa di registrazione presso il Tribunale di

Torino. Spedizione in abbonamento postale.


Presidente Nazionale:

Ido Iori - Reggio Emilia

Presidente Eletto:

Giovanni Mathieu - Torino

Past President:

Salvatore Di Rosa - Palermo

Segretario:

Claudio Pedace - Arezzo

Tesoriere:

Luciano Addis - Tempio Pausania (SS)

Lombardia

Antonino Mazzone

Piemonte

Rodolfo Cavaliere

Liguria

Nicola Acquarone

Toscana

Raffaele Laureano

Lazio

Francesco D’Amore

Sardegna

Francesco Flumene

Trentino Alto Adige

Mauro Mattarei

Abruzzo

Andrea Biocca

Sicilia

Audenzio D’Angelo

Segreteria:

Via Tolmino, 5

00198 Roma

Tel. 06 85355188

Fax 06 85345986

E-mail: segreteria@fadoi.org

Molise

Cecilia Politi

Campania

Mario Visconti

Friuli Venezia Giulia

Alessandro Bulfoni

Veneto

Sergio Zamboni

Emilia Romagna

Domenico Panuccio

Marche

Francesco Cipollini

Umbria

Mauro Berrettini

Puglia

Giacomo Lucarelli

Basilicata

Andrea Sacco

Calabria

Bruno Madaffari


Giornale Italiano

di Medicina Interna

Italian Journal

of Internal Medicine

sommario PAGINA

Vol. 4 - N. 2

Giugno 2005

61 LETTERA APERTA DELL’ASSOCIAZIONE ITALIANA EDITORI

AL MINISTRO DELLA SALUTE

62 EDITORIALE

64 MANAGEMENT CLINICO

64 Il rilevamento dell’indice di complessità assistenziale per la definizione

di elevata intensità di cura in Medicina Interna

G. Pettinà, G. Seghieri, M. Monfardini, L. Cirillo, P. Badini, S. Venturi

69 RASSEGNE

69 OSTEOARTROSI: L’APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA SECONDO

L’EVIDENCE BASED MEDICINE

69 I Coxib: appropriatezza di impiego in reumatologia

G. Minisola

71 FANS e Coxib: sono veramente così diversi

in termini di sicurezza cardiovascolare?

F. Cipollone

74 Di quante unità dedicate abbiamo bisogno per perseguire una buona

pratica clinica? L’esempio delle “Syncope Units”

R. Nardi, V. Bua, L. Marsigli

84 Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche

D. Panuccio, G. Miconi, A. Bonfiglioli

92 ARTICOLI ORIGINALI

92 Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia,

con particolare riguardo all’obesità, nel periodo 3-10 giugno 2002

A. Muscogiuri, G. Serio, P. Trerotoli, R. Marano, V. Quinto, D. Ruggiero

98 Obesità e dieta mediterranea

C. Fiengo, N. Palmieri, C. Ferrer

107 CASI CLINICI

107 Pseudo-sarcoma di Kaposi o acroangiodermatite di Mali

F. Schiariti, S. Pace, M. Schiavello, L. Anastasio

110 Interessamento pleuropolmonare nella malattia di Sjogren:

descrizione di un caso

F. Dipaola, E. Arrigoni, F. Dall’Orto, E. Zangrandi, G. Chesi

116 Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico

A. Granata, F. Vancheri

120 RECENSIONI


Norme per gli Autori

Il Giornale Italiano di Medicina Interna, Organo Ufficiale

della Federazione delle Associazioni dei Dirigenti

Ospedalieri Internisti (FADOI), pubblica in lingua

italiana articoli originali, studi epidemiologici,

nuovi approcci clinico-metodologici, rassegne, editoriali,

valutazioni di studi clinici.

CATEGORIE DEGLI ARTICOLI

• Editoriali

• Management clinico

• Rassegne

• Articoli originali

• Casi clinici

• Linee guida

• Procedure diagnostiche

• Journal Club

• Recensioni

• Lettere al Direttore

PREPARAZIONE DELL’ARTICOLO

Il manoscritto va organizzato come segue:

1. Pagina del titolo, comprendente il titolo in italiano,

gli Autori, l’Istituzione presso la quale è

stato condotto lo studio, l’indirizzo per la corrispondenza

completo di numero telefonico,

fax e indirizzo e-mail.

2. Abstract in italiano (richiesto solo per articoli originali,

ricerche cliniche e rassegne). L’abstract

deve essere strutturato in: premesse, materiali

e metodi, risultati e conclusioni, e deve terminare

con 3-6 parole chiave.

3. Titolo, abstract, parole chiave in inglese (richiesti

solo per articoli originali, ricerche cliniche e

rassegne).

4. Testo.

5. Bibliografia.

6. Didascalia dell’iconografia.

7. Iconografia.

BIBLIOGRAFIA

Le voci bibliografiche vanno numerate progressivamente

secondo l’ordine di citazione. I numeri di

riferimento vanno inseriti nel testo ad apice.

• Ciascuna voce bibliografica deve comprendere

i cognomi e le iniziali dei nomi degli Autori, citandoli

tutti se il loro numero non è superiore a 6,

mentre in caso contrario vanno elencati i primi 3

seguiti dalla dizione et al. In caso di riviste va citato,

con le abbreviazioni utilizzate in Index Medicus, il

nome del giornale, l’anno, il numero del volume

e le pagine iniziale e finale. Per gli Abstract, il termine

“abstract” racchiuso fra parentesi va anteposto

al nome della rivista.

Esempi:

Wellens HJJ, Atiè J, Smeets JLRM, et al. The electrocardiogram

in patients with multiple accessory

pathways. J Am Coll Cardiol 1990;16:745-

751.

IV

Friedberg DH, Schamroth L. Atrial parasystole.

Br Heart J 1970;32:172-180.

Lesh M, Van Hare GF, Kwasman MA, et al. Curative

radiofrequency (RF) catheter ablation of

atrial tachycardia and flutter. (Abstract) J Am Coll

Cardiol 1993;21:374A.

• Per i libri vanno riportati l’Autore/gli Autori, il

titolo, la città della Casa Editrice, la Casa Editrice,

l’anno di pubblicazione del libro e le pagine iniziale

e finale della parte citata.

Esempio:

Schamroth L. I disordini del ritmo cardiaco.

Roma: Marrapese, 1981;59-67.

• Per i capitoli di libri vanno riportati: titolo,

Autori, Editor(s) seguiti dalla dizione “ed” o “eds”

(tra parentesi), città della Casa Editrice, Casa Editrice,

anno di pubblicazione del libro, pagine iniziale

e finale.

Esempio:

Waldo AL, Carlson MD, Henthorn RW. Atrial flutter:

transient entrainment and related phenomena.

In: Zipes DP, Jalife J (eds). Cardiac electrophysiology

from cell to bedside. Philadelphia:

WB Saunders, 1990:530-537.

FIGURE

Le illustrazioni (fotografie in bianco e nero o

stampe da computer ottenute con stampante laser)

devono essere numerate con numeri arabi e identificate

scrivendo sul retro a matita il nome del primo

Autore e il numero della figura.

TABELLE

Vanno numerate con numeri arabi e devono comprendere

un titolo e/o una breve didascalia esplicativa

delle abbreviazioni utilizzate.

I manoscritti vanno indirizzati a:

Centro Scientifico Editore

Segreteria Redazionale

Giornale Italiano di Medicina Interna

Via Borgone, 57

10139 Torino

Tel 011 3853656

Fax 011 3853244

E-mail: delmonte@cse.it

È necessario l’invio di 3 copie del testo e delle figure

e di un dischetto contenente il testo, scritto con il

programma word. In caso di invio per posta elettronica,

non sono necessarie copie cartacee.

Per gli articoli originali è necessaria la dichiarazione,

firmata dal primo Autore, che il lavoro non è stato

pubblicato né è oggetto di esame per la pubblicazione

su altra rivista.


Lettera aperta al Ministro della Salute Francesco Storace

Gli editori italiani per la formazione medica

Illustre signor Ministro,

gli editori italiani riuniti nell’Associazione Italiana Editori salutano il suo insediamento

al vertice della Sanità, non come mero atto formale ma come occasione reciproca

di sviluppo della cultura della salute e di rilancio di progetti innovativi per il Paese.

Ci riferiamo in particolare alla formazione dei professionisti della salute,

nella quale con le nostre attività siamo stati da sempre presenti. Tanto che,

quando a fine 1999 è stata resa operativa la legge sulla Educazione Continua in Medicina,

abbiamo messo a disposizione il nostro patrimonio di know-how e di risorse umane

per concorrere allo sviluppo del sistema ECM.

Con lo spirito di assoluta collaborazione che sempre ci contraddistingue,

da allora abbiamo formulato una nutrita serie di proposte, alcune delle quali condivise

dalla Commissione Nazionale ECM.

Allo stato attuale, il sistema di formazione soffre di uno sviluppo incompleto

e di numerose criticità (...) . Alcune di queste criticità sono purtroppo rilevanti,

e oltre a bloccare di fatto l’avvio a regime del sistema, comportano una cascata

di conseguenze negative (...) . Riteniamo importante, a questo punto, che il dicastero

da lei presieduto voglia – esclusivamente come misura di emergenza – consentire

l’estensione della sperimentazione preliminare, sia accettando l’espansione del numero

di corsi proposti dai provider accreditati per la sperimentazione che abbiano dimostrato

un buon livello qualitativo, sia selezionando ulteriori provider.

Come contributo più organico e strutturale, l’AIE sta predisponendo un grande progetto pilota

che vedrà la luce in autunno e sarà presentato con un evento importante a fine settembre (...) .

Il nostro progetto pilota, che vede la partecipazione delle case editrici del settore,

ha come obiettivo la valutazione e validazione di modalità formative di alto profilo

qualitativo (per utenti e metodologie) (...) .

Su questo argomento le chiediamo fin d’ora un incontro (...) .

Nota: La lettera aperta riporta, con alcuni omissis segnalati da (...) , il contenuto della lettera inviata

a firma del presidente AIE Federico Motta.

Sede: Via delle Erbe, 2 - 20121 Milano – Tel. 0286463091 - Fax 0289010863 – e-mail:aie@aie.it

Uffici: Via Crescenzio, 19 - 00193 Roma – Tel. 0668806298 - Fax 066872426 – e-mail:aieroma@aie.it

http://www.aie.it


Osteoartrosi: una patologia antica

con problematiche terapeutiche nuove

62

Editoriale

L’incremento della vita media della popolazione

ha portato a un conseguente aumento delle

patologie croniche degenerative. Tra queste l’osteoartrosi

rappresenta sicuramente la più frequente

malattia degenerativa e la più importante

causa di disabilità nel paziente anziano.

L’anziano è spesso un “anziano fragile”, affetto

da pluripatologie, quindi in pluriterapia e con

insufficienza d’organo, anche latente. La terapia

farmacologica in questo tipo di paziente deve

essere il più possibile equilibrata e razionale,

soprattutto per gli effetti indesiderati a essa correlati.

Alcune regole sono fondamentali: usare i

farmaci quando realmente necessari, al dosaggio

minimo efficace, il minor numero possibile e

quelli con minor effetti collaterali gravi.

Nell’ambito delle patologie osteoarticolari,

l’uso dei FANS convenzionali è stato sempre gravato

da un’alta incidenza di effetti gastrointestinali

avversi più o meno gravi. E tanto più avanzata

è l’età dei pazienti, tanto più alta è l’incidenza

di questi eventi avversi. Si conta che in Italia

circa 2500 persone l’anno muoiano per eventi

gastrointestinali maggiori da FANS.

In questo contesto l’avvento di molecole antinfiammatorie

innovative, i Coxib, capaci di inibire

più o meno selettivamente la COX-2, lasciando

inalterata la COX-1 e quindi di determinare una

minore incidenza di eventi gastrointestinali pur

conservando un valido effetto antinfiammatorio

e antidolorifico, ha portato la classe medica a un

atteggiamento più ottimistico e meno prudenziale

nei confronti dei farmaci antinfiammatori.

Numerosi trial hanno infatti confermato che i

Coxib determinano meno eventi gravi gastrointestinali

e hanno un effetto antinfiammatorio

equivalente ai maggiori FANS convenzionali.

Ma la recente disposizione da parte dell’FDA

e dell’EMEA di togliere dal commercio due mole-

cole Coxib, il rofecoxib e il valdecoxib, ha gettato

un’ombra su tutta la classe dei COX-2 specifici,

determinando non poca confusione e forse eccessivo

allarmismo. Uno studio infatti, il VIGOR, che

valutava l’incidenza di eventi gastrointestinali in

pazienti affetti da artrite reumatoide, tra una

popolazione trattata con rofecoxib alla dose di

50 mg/die e una popolazione trattata con

naproxene alla dose di 1000 mg/die, evidenziava

un’incidenza significativamente minore, pari a

circa il 50%, di emorragie digestive nel braccio

rofecoxib rispetto al naproxene, ma altresì metteva

in evidenza un incremento significativo di

infarto miocardio acuto nei pazienti trattati con

rofecoxib. Più recentemente un altro trial, l’AP-

PROVe, che doveva valutare le capacità protettive

del rofecoxib nella prevenzione dei polipi del

colon-retto, veniva sospeso dopo tre anni per l’evidente

e significativa maggiore incidenza di

eventi cardiovascolari nei pazienti trattati rispetto

al placebo. Alla luce di queste evidenze l’FDA decideva

la sospensione del rofecoxib. Il valdecoxib

veniva invece tolto dal commercio per una significativa

associazione con eventi gravi cutanei,

tipo sindrome di Stevens-Johnson e malattia di

Lyell.

In un’epoca in cui è massima l’attenzione verso

l’atto medico, soprattutto terapeutico, da parte

del paziente e dei mass media, è necessario allora

che i medici stessi per primi abbiano le conoscenze

scientifiche chiare per poter operare con la massima

sicurezza e poter garantire al paziente la

migliore cura possibile. E l’unico strumento che

ha il medico per raggiungere questi obiettivi è

la “Medicina Basata sull’Evidenza”, cioè la medicina

che si basa sui risultati dei grandi trial. Un

medico che continua a operare secondo solo la

propria esperienza o secondo studi non controllati

e scientificamente poco validi, rischia di dare


Osteoartrosi: una patologia antica con problematiche terapeutiche nuove

ai propri pazienti una terapia poco aggiornata e

di incorrere in gravi problematiche medico-legali.

La “Medicina Basata sull’Evidenza” ci ha inoltre

dimostrato che non sempre è valido il concetto

“effetto classe”. Infatti non sempre un effetto

terapeutico o un evento avverso di una molecola

può essere estendibile a tutte le altre molecole

della stessa classe, ma solo attraverso i grandi trial

si possono dimostrare le diversità e le similitudini

di varie molecole anche della stessa classe.

Il problema attuale della terapia dell’osteoartrosi

allora, anche alla luce delle recenti vicende

e decisioni, non può non essere riportato alla

“Medicina Basata sull’Evidenza”. Questa ci dice

che i FANS possono determinare eventi avversi

gastrointestinali anche gravi in una percentuale

abbastanza alta di pazienti, soprattutto anziani,

anche se dimostrano un’efficacia terapeutica

importante. Inoltre non sono esenti da eventi cardiovascolari,

quali scompenso cardiaco, ipertensione

arteriosa e infarto miocardio, soprattutto

se usati per lunghi periodi. I Coxib sono sicuramente

più tollerati dei FANS a livello gastrointestinale,

con un’incidenza nettamente minore di

emorragie digestive, ma verosimilmente sono

gravati da una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari.

Numerosi meccanismi biologici possono spiegare

questa maggiore incidenza di eventi cardiovascolari

da parte dei Coxib. Una delle cause

principali sembra possa essere riportata alla mancata

sintesi da parte della COX-2, bloccata, di prostaciclina,

potente vasodilatatore e antiaggregante

piastrinico. La COX-1, libera, può continuare

a produrre trombossano A-2 con azione vasocostrittrice

e di aggregazione piastrinica. Il rapporto

trombossano A2/prostaciclina aumenta e si viene

a creare uno squilibrio in favore della vasocostrizione

e dell’aggregazione piastrinica con maggiore

rischio di eventi cardiovascolari. I FANS convenzionali,

inibendo entrambi gli isoenzimi COX,

determinano una ridotta produzione sia della prostaciclina

sia del trombossano, lasciando invariato

il loro rapporto e mantenendo pertanto l’omeostasi

endoteliale e piastrinica.

Ma altre variabili importanti nell’induzione di

eventi cardiovascolari sembrano essere i dosaggi

dei farmaci e la durata del loro impiego. Molti

trial hanno dimostrato che il rofecoxib se usato

al dosaggio di 25 mg/die e per brevi periodi non

induce eventi cardiovascolari maggiori rispetto ai

FANS o al celecoxib. Nello studio APPROVe il rofecoxib

veniva usato al dosaggio di 25-50 mg/die

per circa tre anni; per nessun FANS esiste uno studio

di tre anni che dimostri un’assenza di eventi

cardiovascolari. Né d’altronde è giustificato un

periodo così prolungato nella terapia dell’osteoartrosi.

Alla luce della “Medicina Basata sull’Evidenza”

è possibile poter fare alcune considerazioni.

Per le loro proprietà biologiche, sembra che i

FANS determinino una minore incidenza di eventi

cardiovascolari rispetto ai Coxib. In un paziente

iperteso con rischio cardiovascolare alto è preferibile

l’uso dei FANS convenzionali, con adeguata

protezione gastrica, rispetto ai Coxib. In un

paziente con rischio cardiovascolare medio-basso

e/o con disturbi dispeptici di tipo ulceroso, l’uso

dei Coxib è raccomandato per una sicura minore

incidenza di eventi emorragici digestivi. Per

entrambi si raccomanda una stretta adesione alla

posologia consigliata e soprattutto un tempo di

somministrazione abbastanza protratto per bloccare

e controllare l’infiammazione, ma non superiore,

secondo le recenti linee guida terapeutiche,

alle quattro settimane di terapia continuativa.

È comunque necessario che i medici internisti

si riapproprino della malattia osteoartrosi, per

troppo tempo ingiustamente considerata poco

“interessante” e poco curabile. Troppo spesso le

nostre corsie ospedaliere ospitano pazienti con

gravi eventi emorragici gastrointestinali per un

uso improprio di farmaci antinfiammatori. Ciò è

il frutto di anni di disinteresse verso la malattia,

di superficialità e scarsa conoscenza delle problematiche

legate alla terapia. L’osteoartrosi è una

malattia di interesse internistico e non può essere

considerata di esclusiva pertinenza del reumatologo

o dell’ortopedico.

Vincenzo Bruzzese

Direttore UOC Medicina Interna

Ospedale Nuovo Regina Margherita, Roma

63


Il rilevamento dell’indice di complessità

assistenziale per la definizione di elevata

intensità di cura in Medicina Interna

64

Management clinico

G. Pettinà, G. Seghieri, M. Monfardini, L. Cirillo,

P. Badini, S. Venturi

U.O. Medicina Interna 1, Ospedale “del Ceppo”

USL 3, Pistoia

GIMI 2005;4(2):64-68

Riassunto

Il rapido cambiamento avvenuto nell’attività assistenziale dei reparti di Medicina Interna è diffusamente

avvertito ma è scarsamente documentato. In questo studio è stato studiato per un periodo di osservazione

di 27 giorni il grado di complessità dell’assistenza di un reparto di Medicina Interna applicando un

sistema di rilevamento denominato indice di complessità assistenziale (ICA). Valori di ICA >38 identificano

l’elevata intensità di cura. Per il 50% del periodo di osservazione l’ICA del reparto è stato >38 e

quello individuale è stato >38 in oltre il 50% delle donne e per oltre il 70% dei giorni.

Durante l’intero periodo di osservazione il 35% delle donne e il 25% degli uomini (a esclusione di un

giorno) hanno avuto ICA >38.

I risultati dimostrano che nel nostro reparto l’assistenza è più frequentemente erogata a livelli di elevata

intensità piuttosto che a media intensità e che comunque lo è sempre per 1/3 delle donne e 1/4 degli

uomini.

Parole chiave: assistenza infermieristica, intensità di cura, indice di complessità assistenziale.

CARE COMPLEXITY SCORE FOR EVALUATION OF HIGHT INTENSITY CARE

IN INTERNAL MEDICINE WARD

Summary

Part of patients of Internal Medicine ward needs more intensive care nursing because are old and/or affected

by more than one disease. The study has been performed to evaluate how many are these patients.

To meseaure the complexity of nurses performance we used a score derived from 5 degrees scale of eleven

activities and defined as “care complexity score” (CCS).

A cutoff value of 38 was identified as CCS peculiar of higth intensity care.

During 27 days observation period 35% of female and 25% male had a CCS >38.

Key words: intensive medical unit, primary nursing.

Per la corrispondenza:

Giuseppe Pettinà

U.O. Medicina Interna

Ospedale “del Ceppo”, USL 3

51100 Pistoia

tel. 0573-352084

e-mail g.pettina@usl3.toscana.it

PREMESSA

La realtà dei reparti di Medicina Generale è

profondamente cambiata in pochi anni a causa

di molteplici eventi concomitanti.

Il potenziamento degli Ambulatori Specialistici

consente il trattamento extraospedaliero dei

pazienti con patologia unica prevalente, mentre

è rimasto invariato il ricorso al ricovero per quelli

con morbilità multipla.

La creazione di reparti filtro di Osservazione


Rilevamento dell’indice di complessità assistenziale in Medicina Interna

Breve ha prodotto una selezione per cui i pazienti

che vengono ricoverati sono i più gravi.

I tempi di degenza media quasi sempre contenuti

entro i 5-7 giorni hanno di fatto intensificato

il numero di prestazioni assistenziali, diagnostiche

e terapeutiche effettuate in ciascuna

giornata.

Di fronte a questa nuova connotazione dei

pazienti ricoverati nei reparti di Medicina Interna

appare modificato anche il grado di complessità

assistenziale a cui sono chiamati a operare gli infermieri.

D’altra parte gli stessi outcome che caratterizzano

l’efficienza e l’efficacia di una struttura

assistenziale sono profondamente influenzati dal

grado di preparazione e dal numero degli infermieri

che erogano l’assistenza.

Scopo di questo studio è la valutazione della

complessità dell’assistenza infermieristica in un

reparto di Medicina Interna di un ospedale di

media grandezza, per un periodo di osservazione

complessivo di 27 giorni.

METODO

Per la rilevazione della complessità assistenziale

sono state prese in esame 11 attività selezionate

in modo da monitorare l’impegno infermieristico

determinato:

A. dalla gravità della patologia del paziente:

assicurare la respirazione; mantenere la funzione

cardiocircolatoria; effettuare le procedure

PRESTAZIONE

Assicurare la respirazione

Assicurare l’alimentazione e l’idratazione

Assicurare l’eliminazione urinaria e intestinale

Assicurare l’igiene

Assicurare il movimento

Assicurare il riposo e il sonno

Assicurare la funzione cardiocircolatoria

Assicurare un ambiente sicuro

Assicurare l’interazione nella comunicazione

Applicare le procedure terapeutiche

Eseguire le procedure diagnostiche

Sommatoria (N. di malati

e indice di complessità assistenziale)

terapeutiche; effettuare le procedure diagnostiche;

B. dal grado di adattamento del paziente alla

condizione di ricoverato: assicurare l’alimentazione,

l’igiene, il movimento, il ripososonno,

l’eliminazione urinaria e intestinale,

l’ambiente sicuro, la comunicazione.

Per ciascuna di queste sono previsti 5 livelli di

intensità per cui in base al crescere della complessità

assistenziale viene assegnato un punteggio

da 1 a 5 secondo che si tratti di indirizzare,

guidare, sostenere, compensare o sostituire

il paziente quando ha perso completamente la

sua autonomia. Nello schema di rilevamento,

riportato nella figura 1, le caselle annerite indicano

la non effettuabilità dell’intervento per

mancanza dei necessari presupposti clinico-infermieristici.

Ad esempio nel caso della funzione di

assicurare il riposo e il sonno è chiaro che l’infermiere

non può compiere alcuna azione di

compensazione e tantomeno di sostituzione. Per

la descrizione di queste attività si rimanda a precedenti

lavori. 7

La somma dei punti assegnati a ciascuna attività

indirizzata a un paziente costituisce l’indice

di complessità assistenziale individuale (ICAI) che

pertanto può avere un valore minimo di 14 e massimo

di 53.

L’indice di complessità assistenziale medio

(ICAm) è calcolato sommando gli ICA individuali

dei pazienti presenti al momento della rilevazione

e dividendo per il loro numero.

LIVELLO LIVELLO LIVELLO LIVELLO LIVELLO TOT.

1 2 3 4 5 MALATI

Figura 1. Schema di rilevamento di 11 attività infermieristiche e gradazione secondo livelli di

intensità crescente. Le caselle riempite indicano la non effettuabilità della rilevazione.

65


Giornale Italiano

di Medicina Interna

L’indice di complessità assistenziale giornaliero

(ICAG) deriva dalla media aritmetica degli

ICAm rilevati nel mattino, nel pomeriggio e di

notte.

POPOLAZIONE DI STUDIO

Lo studio è stato condotto all’interno del reparto

di Medicina 1 dell’Ospedale “del Ceppo” di Pistoia

strutturato in una sezione donne e in una uomini,

ciascuna con 20 posti letto.

La rilevazione è stata effettuata dagli stessi

infermieri che operano nel reparto dopo che

avevano partecipato ad alcune riunioni preparatorie

in cui una monitrice spiegava lo scopo dello

studio e la modalità di compilazione delle schede

di rilevazione. La monitrice ha poi affiancato gli

infermieri per verificare la corretta applicazione

delle regole concordate.

Le rilevazioni venivano effettuate dagli infermieri

del turno del mattino, del pomeriggio e della

notte che, per l’organizzazione del reparto, non

sono gli stessi: questo per ridurre in parte la soggettività

delle misurazioni (ICAI) e la diversità dei

pazienti dovuta al turn-over dimessi-ricoverati

(ICAG).

Sono stati effettuati due periodi di osservazione:

• dal giorno 9/2/04 al 6/3/04 per 16 giorni è stato

rilevato l’ICAG del reparto

• dal giorno 8/3/04 al 18/3/04 per 11 giorni è stato

rilevato l’ICAI.

66

ICAG (media giornaliera)

50

45

40

35

30

25

RISULTATI

Periodo di osservazione

di 16 giorni

2005;4:64-68

L’indice di complessità assistenziale giornaliero è

variato da un minimo di 29,5 a un massimo di

46,5 per la sezione femminile e da 31 a 42,9 per

quella maschile (Fig. 2). In entrambe le sezioni

e per il 50% delle giornate di osservazione il valore

di ICAG è stato superiore a 38. Nella sezione femminile

l’ICAG è risultato maggiore rispetto a

quello registrato nella sezione maschile per il

62,5% del periodo (10 giorni su 16).

Periodo di osservazione

di 11 giorni

Sezione donne

L’indice di complessità assistenziale individuale >38

è stato rilevato da un minimo del 35% a un massimo

del 72% delle ricoverate.

Per il 72% (8 giorni) del periodo di osservazione

oltre il 50% delle ricoverate dimostrava un

ICA >38 (Fig. 3). Per il 100% del periodo il 35%

delle pazienti aveva ICA >38 (Fig. 3).

Sezione uomini

L’indice di complessità assistenziale individuale >38

è stato rilevato da un minimo di 11% a un massimo

di 58% dei ricoverati.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Giornate di degenza

Uomini

Donne

Figura 2. Media giornaliera dell’indice di complessità assistenziale (ICAG) nelle sezioni uomini e

donne per la durata del periodo di osservazione di 16 giorni.


Rilevamento dell’indice di complessità assistenziale in Medicina Interna

% con ICAI >38

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Per il 36% (4 giorni ) del periodo di osservazione

oltre il 50% dei ricoverati aveva un ICA >38

(Fig. 3). Per il 90% del periodo il 25% dei pazienti

aveva ICA >38.

DISCUSSIONE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Giornate di degenza

Le metodiche di monitoraggio delle attività sanitarie

di un reparto di degenza basate sui carichi

di lavoro e relativi tempi di attuazione sono state

ampiamente usate in passato e hanno dato risultati

insoddisfacenti in quanto, a seconda della

committenza, portavano a risultati contrastanti

e la maggior parte delle volte si rilevavano inapplicabili

per scopi di comparazione o non veritiere

per l’attribuzione delle risorse necessarie.

Da parte degli operatori del settore è oggi ritenuto

necessario monitorare non solo il fabbisogno

quantitativo di assistenza ma anche le competenze

necessarie e il contesto entro cui si realizza,

quest’ultimo peculiare per strumenti diagnostici,

tecnologie assistenziali e logistica.

L’indice di complessità assistenziale è stato

introdotto tenendo conto di questi obiettivi e nell’intento

di superare i limiti delle precedenti

metodiche. Esso permette di definire in termini

numerici il peso dell’assistenza infermieristica

determinato dalla malattia nel caso del singolo

paziente o dalla tipologia dei pazienti ricoverati

in quel giorno, nel caso dell’indice riferito all’intero

reparto.

Uomini

Donne

Figura 3. Percentuale di pazienti con indice di complessità assistenziale individuale (ICAI) >38 nelle

sezioni uomini e donne nel periodo di osservazione di 11 giorni.

Seppure le rilevazioni avvengano per attività

ben definite, la scala di complessità risente della

soggettività del rilevatore: tale limite è comunque

ridotto dalla molteplicità delle rilevazioni

effettuate da operatori diversi.

In precedenti studi compiuti con questo

metodo, è stato rilevato come nelle strutture caratterizzate

da una classe ICA compresa fra 30 e 37

la tipologia dei pazienti fosse tale per cui era sufficiente

un rapporto malato/infermiere di 10 a 1,

mentre per ICA superiori il rapporto ottimale

diventava 2,5/1 (38


Giornale Italiano

di Medicina Interna

Infatti per 8 giorni su 11, oltre il 50% delle

donne ha fatto registrare un ICAI uguale o superiore

a 38 mentre questo si è realizzato per gli

uomini in 4 giorni.

È inoltre risultato che nel nostro reparto è sempre

presente una quota di pazienti che necessita

di un’elevata intensità di cura e che questa sottopopolazione

è di circa 1/3 per le donne e di 1/4

per gli uomini.

Quanto registrato nel nostro reparto necessita

di conferme da rilevazioni effettuate in altri analoghi

ambiti assistenziali, ma appare tuttavia in

accordo con il cambiamento della tipologia dei

pazienti ricoverati nei reparti di Medicina che

appaiono essere più frequentemente affetti da

molteplici patologie, meno stabili e per i quali la

rapidità della diagnosi è possibile per il progredire

delle metodiche ed è necessaria per un più

efficace reinserimento nelle attività della vita

quotidiana.

Si ringraziano tutte le infermiere e tutti gli

infermieri della UO Medicina 1 dell’Ospedale di

Pistoia-USL3 per l’impegno e la professionalità con

cui hanno effettuato i rilevamenti necessari allo

studio.

68

BIBLIOGRAFIA

2005;4:64-68

1. Needleman J, et al. Nurse staffing levels and the

quality of care in Hospitals. N Engl J Med

2002;346:1715-1722.

2. Buerhaus PI, et al. Managed care and nurse

workforce. JAMA 1996;276:1487-1493.

3. Hartz AJ, et al. Hospitals characteristics and mortality

rates. N Engl J Med 1989;321:1720-1725.

4. Flood SD, et al. Nurse staffing, patient outcome

and cost. Nurs Manage 1988;19:34-35.

5. Blegen MA, et al. Nurse staffing and patients outcomes.

Nurs Res 1998;47:43-50.

6. Czaplinski C, et al. The effect of staff nursing on

length of stay and mortality. Med Care 1998;36:

1626-1638.

7. Cavaliere B, et al. Metodologia per la rilevazione

della complessità assistenziale infermieristica: calcolo

dell’indice di complessità assistenziale. Management

infermieristico 1999;1:32-36.

8. Cavaliere B, et al. La qualità nell’assistenza infermieristica:

uno strumento di rilevazione e di elaborazione

dell’Indice di Complessità Assistenziale

(ICA). Nursing Oggi 2001;2:20-36.

9. Guerra A, et al. Applicazione metodologica dell’indice

di complessità assistenziale (ICA) presso l’Ospedale

“Pasquinucci”, IFC CNR-CREAS, Pisa. Management

infermieristico 2003;1:11-18.


Rassegna

Osteoartrosi: l’appropriatezza

terapeutica secondo

l’Evidence Based Medicine*

I Coxib: appropriatezza

di impiego in reumatologia

Il trattamento del dolore e dell’infiammazione

delle patologie reumatiche a prevalente componente

degenerativa, come l’artrosi, o infiammatoria,

come l’artrite reumatoide, prevede l’impiego

di farmaci antinfiammatori non cortisonici rappresentati

dai vecchi FANS e dai Coxib. Questi

ultimi costituiscono un’opzione terapeutica di

riferimento nei pazienti che presentino un elevato

rischio di complicanze gastrointestinali, prime

tra tutte quelle di carattere emorragico.

Tale evenienza non è da sottovalutare poiché,

secondo i dati della letteratura, il 10-20% dei

pazienti che assumono i vecchi FANS accusa dispepsia

e il 5-15% dei malati di artrite reumatoide

sospende il trattamento per lo stesso motivo

entro sei mesi dall’inizio. 1

Inoltre, secondo i dati del sistema ARAMIS (che

raccoglie informazioni sui malati reumatici statunitensi),

tredici pazienti su mille affetti da

artrite reumatoide entro un anno di trattamento

con i vecchi FANS presentano complicanze maggiori

a carico del tratto gastrointestinale (perforazioni,

ulcere, emorragie o sanguinamenti). 1

Peraltro, secondo la recente rivalutazione dell’EMEA

del profilo di sicurezza di tutti i Coxib,

occorre una particolare attenzione nella sommi-

Per la corrispondenza:

Giovanni Minisola

U.O.C. di Reumatologia

Ospedale di Alta Specializzazione “S. Camillo”

00152 Roma

tel. 06-58704218

fax 06-58704250

e-mail gminisola@scamilloforlanini.rm.it

G. Minisola,

Unità Operativa Complessa di Reumatologia,

Ospedale di Alta Specializzazione “San Camillo”,

Roma

GIMI 2005;4:69-70

nistrazione dei farmaci di questa classe, avendo

alcuni studi, volti all’ottenimento di una nuova

indicazione in ambito oncologico, rilevato una tendenza

all’aumento del rischio cardiovascolare

connessa al loro impiego. Le considerazioni dell’EMEA

sono state prontamente recepite dall’Agenzia

Italiana del Farmaco (AIFA).

Le indicazioni dell’EMEA circa la prescrizione

dei Coxib possono essere così riassunte:

a) sono da evitare nei pazienti con malattia cardiaca

o stroke;

b) i medici devono porre particolare attenzione

nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare

e in quelli affetti da vasculopatia periferica;

c) i medici devono prescrivere la più bassa dose

efficace per il minor tempo possibile. 2

Sulla base di queste indicazioni è fondamentale

puntualizzare come attualmente non si debbano

avere atteggiamenti di chiusura nei confronti

dei Coxib, farmaci che si sono rivelati di documentata

efficacia nella gestione del dolore e dell’infiammazione

del paziente reumatico e di particolare

sicurezza gastrointestinale; occorre, piuttosto,

definirne con precisione i campi e le modalità

di impiego.

È auspicabile che il medico, nell’affrontare un

caso di patologia reumatica meritevole di un

trattamento sintomatico, ricerchi gli eventuali

*Workshop - X Congresso FADOI, Napoli, Città della Scienza

4-7 maggio 2005.

69


Giornale Italiano

di Medicina Interna

fattori di rischio che possono condizionare l’opzione

terapeutica. In questo processo decisionale

un trattamento con i Coxib risulta opportuno nei

pazienti, specie se anziani, che presentino un elevato

profilo di rischio gastrointestinale, contesto

nel quale tali farmaci si prospettano come particolarmente

indicati. La specificità di azione dei

Coxib riduce, infatti, il rischio di gravi effetti collaterali

gastroenterici rispetto ai FANS tradizionali.

Per contro, non appare oggi indicata la prescrizione

dei Coxib a quanti presentino uno specifico

profilo di rischio cardiovascolare o a quanti

hanno già sofferto per patologie di questo tipo.

Le limitazioni di impiego previste per i Coxib

non devono determinare allarmismi né ostracismi

ingiustificati, che distolgono l’attenzione

dagli aspetti favorevoli che contraddistinguono

questa classe di farmaci. Il riferimento, tra l’altro,

è alla concreta possibilità di ottimizzare l’approccio

terapeutico anche per quel che concerne

la durata della terapia.

Se è vero, infatti, che le malattie reumatiche

sono classicamente croniche, è altrettanto vero

che la gestione ottimale dell’infiammazione e del

dolore che caratterizzano gli episodi di riacutizzazione

vede nei Coxib una modalità di trattamento

idonea, efficace e di durata appropriata.

Va sottolineato che le problematiche emerse

circa la sicurezza cardiovascolare dei Coxib originano

principalmente dai risultati di studi clinici

70

2005;4:69-70

effettuati su pazienti affetti da patologia non reumatologica

(adenomi del colon) e trattati con

dosaggi elevati di farmaco per almeno diciotto

mesi. 3

Diametralmente opposta è la reale condizione

di impiego nei pazienti reumatici per i quali, al

fine di combattere la sintomatologia, sono previsti

dosaggi differenti e tempi di trattamento decisamente

inferiori (dell’ordine di qualche settimana)

rispetto a quelli degli studi esaminati dagli

enti regolatori europeo e statunitense.

EMEA ed FDA hanno analizzato tutti i dati di

sicurezza disponibili e hanno riconfermato la validità

terapeutica di questa classe di farmaci in

ambito reumatologico.

La selezione dei pazienti, la scelta del dosaggio,

la durata del trattamento e il suo monitoraggio

sono quindi gli elementi chiave per un’appropriata

prescrizione dei Coxib e per il raggiungimento

dell’obiettivo di un favorevole rapporto

rischio-beneficio nella pratica clinica quotidiana.

BIBLIOGRAFIA

1. Wolfe M.M. et al., Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal

antiinflammatory drugs. NEJM 1999.

2. Comunicato EMEA-AIFA, 2005.

3. Studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention

of VIOXX), 2004.


Osteoartrosi: l’appropriatezza terapeutica secondo l’EBM

FANS e Coxib: sono veramente così diversi

in termini di sicurezza cardiovascolare?

Dopo più di 30 anni dalla scoperta che l’inibizione

della sintesi delle prostaglandine (PG) rappresenta

il meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori

non steroidei (FANS), imperversa oggi il

dibattito sulla necessità di avere a disposizione i

Coxib, una nuova classe di FANS. Se mettiamo da

parte l’emotività del momento ed effettuiamo un

approccio rigorosamente basato sulle evidenze

scientifiche, ritengo che la risposta sia ancora

affermativa, per una serie di ragioni che proverò

a discutere in questo articolo.

Un primo punto è che, in presenza di circa 9000

morti l’anno solamente negli USA attribuiti alla

tossicità gastrointestinale dei FANS tradizionali,

lo sviluppo clinico dei farmaci inibitori selettivi

della ciclo-ossigenasi (COX-2) aveva una solida giustificazione

scientifica e si basava su un razionale

biologico perfettamente plausibile. E cioè, che

fosse possibile – attraverso un incremento della

selettività per l’enzima target – separare gli effetti

desiderati dei FANS dalla tossicità gastrointestinale,

riducendo così drasticamente le complicanze

gastrointestinali (potenzialmente fatali nel

5-10% dei pazienti ospedalizzati per un sanguinamento

maggiore a livello gastrico o duodenale).

Pertanto, dopo molti anni in cui si sono essenzialmente

sviluppati nuovi FANS convenzionali,

anni nei quali la definizione di “migliore tollerabilità

gastrointestinale” per nuove molecole era

essenzialmente guidata da studi di marketing su

poche decine di pazienti trattati per poche settimane,

l’avvento dei Coxib (celecoxib, rofecoxib,

parecoxib, valdecoxib, etoricoxib e lumiracoxib)

ha rappresentato il primo reale progresso nella

direzione della reale selettività. E infatti, trial uti-

Per la corrispondenza:

Francesco Cipollone

Centro di Ricerche Cliniche

Università “G. d’Annunzio”

66013 Chieti

tel. 0871-541360

fax 0871-541491

e-mail fcipollone@unich.it

F. Cipollone

Centro di Ricerche Cliniche,

Università “G. d’Annunzio”, Chieti

GIMI 2005;4:71-73

lizzanti differenti Coxib e basati sull’osservazione

di migliaia di pazienti (26.000 nei soli due studi

VIGOR e TARGET) con patologia osteoarticolare

e trattati per 9-12 mesi, hanno dimostrato che

un inibitore altamente selettivo della COX-2 è in

grado di ridurre il rischio di complicanze gastrointestinali

di circa il 50-60% rispetto ai FANS tradizionali.

Nello sviluppo clinico dei Coxib, gli studi basati

sull’inibizione di COX-1 e COX-2 hanno chiarito

alcuni aspetti importanti di questa area di ricerca

scientifica:

1) la valutazione della “selettività” effettuata in

vitro e poi ex vivo con metodi basati sull’espressione

di COX-1 e COX-2 in cellule circolanti

(piastrine e monociti) nel sangue intero

ha dimostrato una predittività clinica superiore

a quella di qualsiasi altro metodo;

2) l’analisi della selettività COX-1/COX-2 sia dei

FANS tradizionali sia dei Coxib misurata in

vitro con le tecniche sopradescritte ha chiaramente

dimostrato che la selettività dei farmaci

antinfiammatori nei confronti della COX-2 è

una variabile continua, dove FANS tradizionali

(es. diclofenac e nimesulide) e Coxib (es. celecoxib)

si incrociano in un ideale continuum;

3) la variabilità interindividuale nell’inibizione di

COX-1 e di COX-2 a livello di farmacocinetica/farmacodinamica

è risultata estremamente

elevata negli esperimenti condotti ex vivo;

4) contrariamente a quanto in questi giorni “pubblicizzato”,

è apparso chiaro da studi in vivo

che i FANS tradizionali e i Coxib hanno la stessa

capacità d’inibire la sintesi di prostaciclina

(PGI 2 ), suggerendo un ruolo importante della

COX-2 endoteliale nella produzione di questa

prostaglandina;

5) tra i FANS studiati, solo il naprossene è risultato

in grado (quando utilizzato regolarmente

ed a dosi piene) di determinare un’inibizione

della COX-1 piastrinica comparabile con quella

osservata con basse dosi di aspirina.

Le osservazioni sopra riportate sono state fatte

71


Giornale Italiano

di Medicina Interna

per lo più in ambito accademico, da parte di ricercatori

di differenti università nel mondo (in tal

senso, un rilevante contributo è stato apportato

dal nostro e da altri gruppi operanti presso l’Università

di Chieti). Degno di nota è il fatto che

la maggior parte di queste osservazioni accademiche

si è rivelata perfettamente predittiva di

quanto i trial clinici hanno dimostrato in questi

ultimi anni:

1) la sicurezza gastrointestinale dei Coxib si è

dimostrata nettamente superiore a quella dei

FANS;

2) il naprossene può agire come un antiaggregante

piastrinico e può perciò prevenire alcuni

eventi cardiovascolari;

3) la sicurezza cardiovascolare degli FANS “nonnaprossene”

non è risultata diversa da quella

dei Coxib.

Dalla pubblicazione dello studio VIGOR (rofecoxib

verso naprossene) nel 2000, un alone di

sospetto ha gravato sul rofecoxib e sull’intera

classe dei Coxib, relativamente agli effetti cardiovascolari

di questi farmaci. La scoperta che la COX-

2 espressa nelle cellule endoteliali possa svolgere

un ruolo protettivo contro lo sviluppo di aterosclerosi

perché in grado di generare prostaciclina

(una prostaglandina dotata di proprietà vasodilatanti

ed inibenti l’aggregazione piastrinica) ha

fornito una base molecolare a questi sospetti.

Nel valutare in maniera corretta i dati sul

rischio cardiovascolare dei Coxib, bisogna tenere

a mente due concetti. Il primo è che numerosi

trial negli anni scorsi hanno uniformemente dimostrato

che l’effetto cardioprotettivo di molti farmaci

importanti (beta bloccanti, aspirina, statine,

ACE-inibitori, n-3 PUFA) nel ridurre il rischio cardiovascolare

è relativamente limitato quando

considerato individualmente (riduzioni relative del

rischio intorno al 30%). Il fatto che il contributo

di ciascun mediatore (catecolamine, Angiotensina

II, piastrine ecc.) alle complicanze dell’aterosclerosi

sia relativamente modesto non deve sorprendere,

data la natura multifattoriale dell’aterotrombosi.

Il secondo concetto è che per leggere

in maniera inconfutabile questo effetto dei

farmaci sull’aterosclerosi è necessario osservare

centinaia o migliaia (come nell’Heart Protection

Study [HPS]) eventi cardiovascolari maggiori. Purtroppo

(o per fortuna?), visto l’elevato numero

di farmaci ateroprotettivi normalmente assunti

dai pazienti arruolati in questo tipo di trial, per

avere tutti questi eventi sono necessari studi di

enormi dimensioni (decine di migliaia di pazienti)

e di lunga durata (almeno 3-4 anni). Ora, se

72

2005;4:71-73

guardiamo a cosa si sa relativamente ai Coxib,

vediamo che lo sforzo (ovviamente interessato)

dell’industria (inizialmente MSD e Pfizer, più

recentemente anche Novartis) ha tuttavia avuto

il grande merito di generare circa 70 studi clinici

randomizzati (su 5 diverse molecole). Se invece

volgiamo lo sguardo ai FANS cosa vediamo? Essenzialmente

una grande mancanza di informazioni.

A tal riguardo, basti pensare che nei dossier di

registrazione di alcuni dei FANS più utilizzati (es.

nimesulide e diclofenac), i trial clinici randomizzati

più ampi sono riferiti all’irrisorio numero di

circa 400 pazienti trattati per un breve periodo

(circa un mese). Pertanto, sulla base dei dati oggi

disponibili, non possiamo affermare che i FANS

siano sicuri dal punto di vista cardiovascolare, ma

solo (mestamente) che a oggi non siamo in grado

di rilevare la presenza di un eventuale “segnale”

cardiotossico anche per questi farmaci.

Differente il discorso relativo al confronto tra

Coxib e placebo, dettato dalla volontà di testare

il ruolo di questi farmaci nella prevenzione del

cancro del colon dopo che studi su modelli animali

e studi osservazionali sull’uomo sembravano

suggerire un ruolo di COX-2 nella patogenesi di

tale neoplasia. In tale ambito, come un fulmine

a ciel sereno è arrivato lo studio APPROVe (rofecoxib

vs. placebo per tre anni nella chemioprevenzione

dell’adenoma colon-rettale), i risultati

del quale (6300 anni-paziente, 33 eventi cardiovascolari

maggiori nel gruppo rofecoxib verso 16

nel gruppo placebo) hanno portato la Merck alla

decisione di ritirare “spontaneamente” il rofecoxib

dal mercato. Circa un mese dopo questo studio,

al meeting annuale dell’American Heart Association

(la principale rassegna mondiale di cardiologia)

è stata presentata una meta-analisi

degli studi controllati con valdecoxib (verso placebo)

che evidenziava la presenza di un “segnale”

cardiotossico simile a quello dello studio APPROVe.

A metà dicembre, il National Cancer Institute ha

interrotto prematuramente uno studio con celecoxib

verso placebo (lo studio Adenoma Prevention

with Celecoxib o APC) perché i pazienti trattati

(doppia somministrazione giornaliera) con 400

o 800 mg di celecoxib mostravano un rischio di

eventi cardiovascolari aumentato. Al contrario,

uno studio sponsorizzato dalla Pfizer (il Prevention

of Spontaneous Adenomatous Polyps o Pre-

SAP) e con disegno identico (la sola sostanziale

differenza era la somministrazione una sola volta

al giorno del farmaco), non ha mostrato alcun

incremento del rischio nei pazienti trattati con

400 mg di celecoxib rispetto al placebo. Nel complesso,

i due studi avevano randomizzato circa


Osteoartrosi: l’appropriatezza terapeutica secondo l’EBM

3600 pazienti, ma il numero di eventi cardiovascolari

maggiori era di soli 68.

Oggi, l’incertezza sugli effetti cardiovascolari

dei Coxib ruota intorno a tre domande sostanziali.

1) Siamo di fronte a un effetto di classe? Se sì,

l’aumento del rischio è legato alla maggiore

o minore selettività nei confronti della COX-2

(poco probabile visto che il luminaricoxib, il farmaco

più selettivo verso COX-2, è risultato

sostanzialmente sicuro nello studio TARGET),

oppure al grado (in funzione della dose), alla

persistenza (in funzione dell’emivita del farmaco

e del regime posologico) ed alla durata

(in funzione della persistenza del trattamento

chemiopreventivo) dell’inibizione della COX-

2? In particolare, va notato che il ruolo della

persistenza dell’inibizione di COX-2 come base

della cardiotossicità è suggerito dalla presenza

di un aumento del rischio con celecoxib quando

utilizzato due volte al giorno (studio APC), ma

non quando utilizzato in monoterapia (studio

PreSAP), e dal fatto che la molecola con minore

emivita (luminaricoxib, 3 ore) è risultata sostanzialmente

sicura (studio TARGET). In aggiunta,

il ruolo della durata del trattamento è suggerito

dal fatto che l’aumento del rischio si è osservato

solo dopo diversi mesi di terapia (almeno

10 nell’APC, 18 nell’APPROVe).

2) Qual è la vera dimensione di questo aumento

del rischio cardiovascolare? Un aumento di due

volte e mezzo, come suggerito dalle stime

puntuali degli studi APPROVe e APC (il che

darebbe alla COX-2 lo stesso peso del diabete,

e molto più dell’ipercolesterolemia e dell’ipertensione

nella fisiopatologia dell’aterosclerosi),

oppure un aumento di circa il 30%,

come suggerito dai limiti inferiori degli intervalli

di confidenza di quelle stime puntuali?

3) La domanda più importante nell’odierna pratica

clinica: qual è la sicurezza cardiovascolare

dei FANS tradizionali assunti per lunghi periodi

rispetto a quella dei Coxib? In tal senso, va ribadito

di nuovo che:

a) il celecoxib non è significativamente diffe-

rente dalla nimesulide e dal diclofenac in

termini di selettività COX-1/COX-2;

b) che non abbiamo dati di sicurezza cardiovascolare

sull’uso prolungato dei FANS. In

tal senso, va dato merito all’FDA di aver rapidamente

recepito tale punto, diramando nei

giorni scorsi una direttiva che obbliga tutte

la case produttrici di FANS (comprese le

specialità da banco) a porre nella scheda illustrativa

dei loro farmaci le medesime raccomandazioni

sul potenziale rischio cardiovascolare

fino a oggi riservate ai soli Coxib.

Guardando al futuro, cosa possiamo fare per

rendere più sicuro e chiaro questo importante

campo terapeutico? Innanzitutto dovranno essere

disegnati studi finalizzati a chiarire meglio i determinanti

molecolari di questo aumentato rischio

cardiovascolare. Poi, è fortemente auspicabile

che l’EMEA segua la strada dell’FDA e compia

un’accurata revisione dei dati di sicurezza cardiovascolare

dell’intera classe dei FANS, in modo

che la scheda tecnica di ogni FANS rifletta accuratamente

le informazioni (o meglio la mancanza

di informazioni) oggi disponibili.

BIBLIOGRAFIA

1. Mcadam, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin

by cyclooxygenase (COX-2): the human pharmacology

of a selective inhibitor of COX-2. Proc

Natl Acad Sci USA 1999;96:272-277.

2. Catella-Lawson, et al. Effect of specific inhibition

of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodinamics,

and vasoactive prostanoids. JPET

1999;289:735-741.

3. Cipollone F, et al. Cyclooxygenase-2 Expression and

Inhibition in Atherothrombosis. Arterioscler

Thrombo Vasc Biol 2004;24(2):1-10.

4. Cipollone F, et al. The balance between PGD synthase

and PGE synthase is a major determinant of

atherosclerotic plaque instability in humans. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2004;24(7):1259-1265.

5. Cipollone F, et al. A polymorphism in the cylooxygenase-2

gene as an inherited protective factor

against myocardial infarction and stroke. JAMA,

May 12, 2004;291(18):2221-2228.

73


Di quante unità dedicate abbiamo bisogno

per perseguire una buona pratica clinica?

L’esempio delle “Syncope Units”

74

Rassegna

R. Nardi, V. Bua, L. Marsigli

Medicina Interna – Pronto Soccorso e Medicina

d’urgenza, Ospedale G. Dossetti, Bazzano (BO),

Azienda USL di Bologna

GIMI 2005;4(2):74-83

Riassunto

La sincope costituisce un problema di frequente riscontro nei reparti internistici, responsabile dell’1-3%

degli accessi in Pronto Soccorso e fonte di un consumo elevato di risorse. Nonostante l’introduzione di

linee guida specifiche, la gestione della sincope non risulta ottimale, tanto da fare emergere la necessità

di unità dedicate alla gestione della sincope (“Syncope Units”). Vengono discussi i punti di forza e di debolezza

e le implicazioni connesse alla creazione di tali modelli organizzativi, in termini di disease management

e di technology assessment.

Parole chiave: sincope, organizzazione, linee guida.

HOW MANY UNITS ARE NEEDED TO PERFORM A GOOD CLINICAL PRACTICE?

AN EXAMPLE FROM THE “SYNCOPE UNITS”

Summary

Syncope is a common medical problem, which accounts for 1-3% of emergency room visits (followed by

admission to medical departments in half of cases). Despite an often long hospital stay with expensive

evaluations, the cause of syncope remains unexplained in about 50% of patients. Approach to syncope

has been found to be very different among Italian hospitals. Implementing guidelines reduces admissions,

but increases hospital lenghts of stay and overall costs. The 2004 Task Force on Syncope Update from

the European Society of Cardiology proposed syncope management facilities as a team of healthcare professionals

(belonging to different specialties) dedicated to patients with syncope. The paper discusses

the problems linked to syncope management in terms of health assessment technology and disease management.

Key words: syncope, management, guidelines.

Per la corrispondenza:

Roberto Nardi

Ospedale “G. Dossetti”, Bazzano,

AUSL di Bologna

viale dei Martiri 10/b

40053 Bazzano (BO)

tel. 051-838862

e-mail r.nardi@auslbosud.emr.it

CENNI EPIDEMIOLOGICI

La sincope è un evento frequente, responsabile

di numerose visite in Pronto Soccorso (l’1-3% di

tutte le cause di accesso) e di ricoveri ospedalieri

(50-70% degli accessi;* circa il 7% dei pazienti

anziani presenti in reparti internistico-geriatrici

ha come principale causa di ammissione una sin-

* La sincope costituisce circa l’1,3% di tutti i ricoveri e, di

questi, il 48,0% avviene in un reparto di medicina generale,

il 29,3% in unità di osservazione, il 13,3% in cardiologia,

l’1,6% in neurologia e il 7,8% in altri reparti (Ammirati,

1999).


Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”

cope. Nonostante i tempi di degenza (in media

9-10 giorni) e l’esecuzione di numerosi accertamenti,

in più della metà dei casi l’eziologia rimane

indeterminata. 3,5,16,17,20,26,36 Le cause di sincope sono

molteplici e i costi sostenuti (diretti e indiretti),

sono rilevanti, se non enormi, anche quando la

sincope è espressione di eventi banali, in relazione

alle conseguenze lesive a essa correlate 18 e ai ricoveri

ospedalieri, non sempre appropriati. La complessità

di gestione è ulteriormente accentuata

dal fatto che una quota non marginale dei

pazienti, pari al 18,4% dei casi, presenta multiple

potenziali e coesistenti cause di sincope. 11

LA SINCOPE DAL PUNTO

DI VISTA ORGANIZZATIVO:

UNICA ENTITÀ CLINICA?

Nell’accezione comune, si tende a considerare la

sincope come unica entità clinica, pur se espressione

di patologie diverse, per le quali risulterebbe

necessario attivare procedure diagnostiche specifiche,

secondo gli algoritmi e le raccomandazioni

definite dalle linee guida. 1,7-9,27,28,39 Dal punto

di vista organizzativo, vanno considerate le due

condizioni che più frequentemente si pongono

al clinico:

1) le sincopi infrequenti, ricorrenti, inspiegate (o

di origine sconosciuta);

2) le sincopi frequenti, ricorrenti, spiegate (o di

origine facilmente riconoscibile).

Tali diverse tipologie della sincope, in base a

criteri epidemiologici e diagnostico-eziologici,

pongono evidenti problemi di costi di gestione:

la valutazione diagnostica di una sincope infrequente

e inspiegata richiede fino a 5,877 $, contro

i 398 $ spesi mediamente per le forme “frequenti”.

38

IL MANAGEMENT

DELLA SINCOPE È BEN LUNGI

DALL’ESSERE OTTIMALE

L’approccio diagnostico della sincope è ben lungi

dall’essere ottimale, e, probabilmente, non è

neppure soddisfacente. 3 Lo studio italiano EGSYS, 20

che ha coinvolto 28 ospedali, ha documentato

un’estrema variabilità nella metodologia di studio

della sincope sia tra i diversi centri ospedalieri

che, nell’ambito dei singoli ospedali, tra i

diversi reparti. Il massaggio del seno carotideo

(MSC) e il tilt test (TT) venivano effettuati in un

range variabile rispettivamente dello 0-58% e 0-

50%, con la conseguenza che la percentuale di

diagnosi finale di sincope neuromediata variava

dal 10 al 79% dei casi. Lo studio ECSIT (Epidemiology

and Costs of Syncope in Trento) 16 ha documentato,

inoltre, una scarsa aderenza alle linee

guida, anche dopo l’allestimento di programmi

specifici di implementazione delle stesse. L’analisi

delle modalità di gestione della sincope in strutture

cardiologiche di 84 ospedali italiani (59 delle

quali con ambulatorio dedicato) ha mostrato una

notevole difformità nelle modalità di svolgimento

dei diversi accertamenti, riguardanti non solamente

tecniche di recente introduzione, ma anche

metodiche consolidate e supportate da documenti

di consenso sulle modalità di esecuzione,

quali il MSC e il TT. 6

GLI EFFETTI

DELL’IMPLEMENTAZIONE

DELLE LINEE GUIDA

L’introduzione di protocolli diagnostici e di strategie

standardizzate è in grado di ottenere qualche

risultato nel management dei pazienti con

sincope. 4,14,21,31 In uno studio recente è stato confermato

che l’impiego di un protocollo di gestione

definito consente di migliorare la capacità diagnostica

e l’appropriatezza d’uso di alcune indagini

diagnostiche, quali il TT e l’ecocardiografia

(ma non di altri esami meno utili, come la radiografia

del torace, l’EEG e il doppler carotideo), a

fronte, però, di un incremento dei costi, che

aumentavano da € 874 a € 1980 per paziente (p


Giornale Italiano

di Medicina Interna

ting organizzativo è il principale motore dei percorsi

diagnostici, non in grado di garantire l’esecuzione

corretta delle azioni che dovrebbero

essere effettuate in maniera standardizzata.

IL MODELLO ORGANIZZATIVO

DELLE “SYNCOPE UNITS”

L’Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione

(AIAC) ha costituito nel 2002 la Task-

TABELLA 1

Caratteristiche delle “syncope units”

76

1) DEFINIZIONE DI SYNCOPE UNIT

2005;4:74-83

Force Modello organizzativo di Syncope Unit

(Tab. 1) con l’obiettivo di affrontare gli aspetti

pratici di gestione del paziente con sincope proponendo

soluzioni organizzative che siano condivise

tra i diversi professionisti. 5,6 Recentemente,

la Task Force sulla sincope della Società Europea

di Cardiologia, nell’update delle Linee Guida

2004, 9 ha introdotto un paragrafo dedicato alle

Syncope management facilities, intese come strutture

integrate che a livello locale perseguano l’obiettivo

di ottimizzazione della gestione dei sog-

Col termine di Syncope Unit si indica un’impostazione metodologica lavorativa (indipendentemente

dal suo carattere strutturale o esclusivamente funzionale) istituzionalmente finalizzata

ad affrontare in modo integrato e coordinato il problema clinico della sincope.

2) REQUISITI STRUTTURALI

La Syncope Unit non rappresenta pertanto necessariamente una nuova unità strutturale, ma

va intesa piuttosto come un’unità funzionale, distribuita nell’ambito dell’ospedale e con una

funzione di coordinamento, relativamente alla gestione clinica dei pazienti con sincope, di

reparti di degenza, specialità cliniche e metodologie diagnostiche tra loro eterogenei e, almeno

nella maggioranza delle situazioni, in gran parte preesistenti.

3) COMPITI

Indipendentemente dall’effettivo modello organizzativo (che dovrebbe essere immaginato come

differenziabile sulla base della realtà contingente dei singoli ospedali), un nucleo clinico dedicato

alla sincope dovrebbe assicurare almeno le seguenti prestazioni fondamentali:

• stratificazione prognostica precoce dei pazienti (così da evitare ricoveri inutili);

• definizione degli accertamenti diagnostici più appropriati nei singoli pazienti;

• esecuzione diretta degli accertamenti, con tempi d’attesa massimi predefiniti;

• interpretazione degli stessi ai fini sia prognostici che terapeutici;

• gestione delle procedure terapeutiche (incluse quelle di tipo interventistico).

4) RESPONSABILITÀ E GESTIONE

Quello della responsabilità rischia di diventare il punto di principale controversia di tutta l’iniziativa.

Infatti la perdita di coscienza può essere causata da patologie tra loro molto dissimili,

e che possono interessare branche estremamente diverse della Medicina Clinica. Anche il

percorso del paziente con perdita di coscienza implica figure professionali molto diverse, ognuna

delle quali è a suo modo fondamentale per una corretta gestione dell’iter diagnostico. Pertanto

figure professionali diverse dal cardiologo aritmologo possono legittimamente aspirare

a far parte della Syncope Unit. Si deve inoltre considerare che la Syncope Unit, più che (o oltre

che) una struttura fisicamente identificabile, rappresenta un modo di lavorare insieme, pur

rimanendo ciascuno nell’ambito del proprio ruolo. Sarà compito della Task-Force definire i

requisiti minimi di clinical competence specifica per poter essere responsabili della medesima,

nonché la tipologia di rapporto gerarchico che dovrebbe legare tra loro i responsabili del centro

e le altre figure sanitarie a questo istituzionalmente afferenti.

Da Bartoletti, 2003, 5 modificato (nella tabella non sono state riportate le osservazioni contenute

nell’interessante lavoro originale, cui si rimanda per i dettagli.**

**Relativamente a: possibili modelli organizzativi, dotazione strumentale, prestazioni erogabili, metodologia, volume minimo

d’attività e mantenimento della clinical competence, personale, standard qualitativi (Tab. 3), attività formativa, incentivi

economici e a quanto riportato sui rapporti con Società scientifiche, programma formativo, corsi didattici, censimento dei

Centri per lo studio della sincope, standardizzazione dei referti, registro delle procedure per la sincope.


Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”

getti con sincope rispetto ai criteri di diagnosi eziologica,

alle modalità diagnostiche e alla stratificazione

dei rischio nei diversi sottogruppi di

pazienti, al trattamento degli episodi ricorrenti,

alla riduzione delle ospedalizzazioni con l’individuazione

di percorsi assistenziali ambulatoriali o

di day service tempestivi e adeguati. Alla gestione

di tali syncope evaluation facilities dovrebbero

contribuire professionisti competenti, responsabili

e interessati, di vari ambiti specialistici (cardiologi,

neurologi, medici d’emergenza, internisti

e geriatri), anche con il contributo di professionisti

di altri ambiti (psichiatri, psicologi, riabilitatori,

otorinolaringoiatri, ecc.).

Attraverso la gestione diretta e/o la disponibilità

di adeguati supporti tecnologici (registrazione

ECG, monitoraggio 24 h della pressione arteriosa,

TT, sistemi di loop recorders esterni o

impiantabili, ECG holter, monitoraggio ECG, telemetria,

ecocardiografia, studio elettrofisiologico,

test da sforzo, imaging cardiaco, TC e RMN, EEG,

possibilità di impianto di pace maker e di ICD, di

ablazione di aritmie, ecc.) e, auspicabilmente, in

ambienti dedicati, l’équipe multiprofessionale

può intervenire in maniera strutturata nell’applicare

le indicazioni delle linee guida, effettuare

audit e formazione. 9

LIMITI E PUNTI DI DEBOLEZZA

DELLE STRUTTURE DEDICATE

È probabile che, come da esperienze in altri

paesi, 24 una struttura dedicata alla sincope possa

migliorare le hospital diagnostic pathways o che

un singolo team multidisciplinare dedicato alla

sincope possa ottimizzare la gestione dei pazienti,

migliorando l’appropriatezza clinica e organiz-

***L’anamnesi, l’esame obiettivo e l’ECG rappresentano

il momento fondamentale nella valutazione del paziente

affetto da sincope. Mentre nel giovane il rilievo di sintomi

prodromici tipici e circostanze ambientali scatenanti

caratteristiche permette di identificare un meccanismo neuromediato

quale causa della perdita di coscienza, nell’anziano,

la frequente assenza di prodromi in caso di sincope

neuromediata rende spesso difficile la diagnosi differenziale

tra cause benigne e circostanze potenzialmente

maligne. L’esame obiettivo deve presupporre tre elementi

fondamentali: 1) misurazione ripetuta della pressione

arteriosa, da eseguire sempre a entrambe le braccia, sia

in posizione seduta, sia dopo uno-tre minuti di ortostatismo;

2) esame obiettivo cardiovascolare con particolare

attenzione all’ascoltazione cardiaca e alla ricerca di soffi

vascolari, soprattutto carotidei; 3) ricerca di segni di

danno neurologico focale. Una valutazione di primo

livello permette di giungere alla diagnosi certa nel 45%

dei casi. 39,40 La presenza di una cardiopatia organica o di

alterazioni elettrocardiografiche deve indurre a conside-

zativa dell’ospedale. Nella realtà dei fatti, però,

si sono evidenziati i limiti e i punti di debolezza

della scelta di strutture dedicate. Nell’analisi effettuata

da Bartoletti nel 2004 6 riferita a 59 su 84

strutture cardiologiche dedicate, come già sottolineato,

è stata documentata una disomogenea

applicazione delle procedure raccomandate. In

altri termini, l’introduzione di una Syncope Unit,

pur essendo in grado di modificare, in alcuni casi

in maniera rilevante, il percorso diagnostico ospedaliero

dei pazienti con sincope, non è stata in

grado di modificare sostanzialmente la precedente

pratica clinica e di divenire un riferimento stabile

per l’invio dei pazienti.

UNITÀ DI OSSERVAZIONE BREVE

INTENSIVA (OBI) NEL

DIPARTIMENTO DI EMERGENZA

Le responsabilità del medico d’urgenza e dell’internista

in Pronto Soccorso nella valutazione della

sincope includono la capacità di identificare i

pazienti con patologia sottostante a rischio per

la vita, selezionando i casi più semplici e indirizzando

quelli più incerti a un approfondimento

diagnostico, in base a due sostanziali quesiti: 2

• quali elementi servono per la stratificazione

del rischio dei pazienti con sincope?

• quali pazienti devono essere ricoverati per

una sincope?

La valutazione clinica iniziale costituisce un

momento cruciale nell’approccio ai pazienti con

sincope.*** Tale condizione viene considerata

come ideale per l’osservazione nel dipartimento

di emergenza, proprio in ragione delle difficoltà

diagnostiche, delle molteplici cause che la deter-

rare una sincope di origine cardiogena. Nei pazienti che

non presentano una cardiopatia strutturale la causa più

verosimile è quella neuro-mediata, per la quale devono

essere effettuati il MSC (particolarmente nei pazienti

anziani) e il TT. 23 Ai fini del processo decisionale, è necessario

poter disporre di strumenti semplici, finalizzati a individuare

le popolazioni a rischio più alto. 1,2,7-9,13,27,28,32 L’OE-

SIL (Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio)

score (calcolato con la semplice somma aritmetica dei

diversi fattori di rischio presenti nel singolo paziente)

2, 12

consente di stratificare un’aumentata probabilità di decesso

da tutte le cause entro un anno dalla prima valutazione

qualora presenti i seguenti elementi: 1) età >65 anni; 2)

malattia vascolare preesistente; 3) sincope senza sintomi

prodromici; 4) alterazioni elettrocardiografiche. Anche la

coesistenza di cause multiple di sincope costituisce un predittore

indipendente di aumentata mortalità. 11 Fattori predittivi

di aritmia sono un ECG patologico, la presenza nell’anamnesi

di uno scompenso cardiaco congestizio e l’età

superiore ai 65 anni. 34

77


Giornale Italiano

di Medicina Interna

minano, dell’elevata responsabilità derivante dalle

decisioni assunte e delle molte variabili di approccio

diagnostico. 15 Le unità di osservazione breve

intensiva (OBI) costituiscono un patrimonio consolidato

nella cultura organizzativa dei dipartimenti

di emergenza. 30 Esse sono finalizzate a valutare

i pazienti che presentano sintomi spesso

aspecifici (ad esempio, dolore toracico, dolore

addominale, vertigine, cefalea, malore, sincope,

ecc.), con un’elevata responsabilità nel decision

making, allo scopo d’individuare i pazienti rapidamente

dimissibili e coloro che invece richiedono

un ulteriore approfondimento diagnostico, con

migliore appropriatezza del ricovero in ospedale.

Per la sincope, l’OBI può costituire il setting assistenziale

iniziale più idoneo (gestito anche in

modo funzionale con l’intervento polidisciplinare

in un syncope team), in cui discriminare i casi di

sincopi infrequenti, ricorrenti, inspiegate (o di origine

sconosciuta) da quelle più frequenti, ricorrenti,

spiegate (o di origine facilmente riconoscibile).****

Nel Regno Unito l’attivazione di strutture dedicate

all’interno dei dipartimenti di emergenza

(syncope and fall facility for older adults on emergency

beds) ha consentito di ottenere evidenti

vantaggi sulla durata della degenza e un miglioramento

complessivo nella gestione delle emergenze.

24 In realtà, quando si considera solamente

il setting assistenziale in assenza di regole esplicite

di gestione (ovvero di linee guida condivise

che siano applicate nella pratica) i risultati possono

essere non del tutto soddisfacenti. In alcune

esperienze la gestione della sincope in unità di

****La SIMEU (Società Italiana di Medicina d’Emergenza-

Urgenza) – Piemonte ha proposto una modalità di gestione

dei pazienti con perdita di coscienza che si presentano nel

dipartimento d’emergenza che presuppone la valutazione

iniziale del paziente con sincope presunta in Pronto Soccorso,

basata essenzialmente su anamnesi, esame obiettivo,

PAS in clino e ortostatismo, ECG, massaggio del seno carotideo

(nei pazienti >40 anni, in assenza di controindicazioni)

o altri accertamenti eventualmente necessari in presenza

di quadri clinici specifici (esami di laboratorio, EGA, screening

tossicologico, ecc.). Gli obiettivi di tale approccio sono

costituiti dalla differenziazione tra perdita di coscienza causata

da sincope o pseudo-sincope, dall’individuazione precoce

delle sincopi causate da patologie con elevato rischio

di mortalità a breve termine, dalla definizione immediata

della causa per il maggior numero di casi possibili, dalla

stratificazione del rischio nei casi con eziopatogenesi ancora

indefinita, dalla decisione sulle modalità di gestione più

idonee per ogni singolo paziente. Al termine della valutazione

iniziale si potranno presentare differenti situazioni

cliniche che comporteranno approcci gestionali diversificati.

Mentre i pazienti con sincope o pseudo-sincope da causa

definita o da causa probabile confermata mediante test

diagnostici specifici potranno essere indirizzati al medico

curante, in un ambulatorio specialistico o in un reparto di

degenza in base alla diagnosi conclusiva, per i pazienti con

78

2005;4:74-83

osservazione, pur essendo giudicata “sicura” per

l’assenza di eventi indesiderati dopo la dimissione,

consente di definire una diagnosi eziologica solamente

nel 33% dei casi. 19 In un recente studio

prospettico, monocentrico, randomizzato (Syncope

Evaluation in the Emergency Department

Study – SEEDS: a Multidisciplinary Approach to

Syncope Management), condotto in una casistica

di 103 pazienti consecutivi complessivi, nel gruppo

dei 51 soggetti sottoposti ad accertamenti diagnostici

nell’ambito di una syncope unit organizzata

nel dipartimento di emergenza, sono

state documentate, in confronto con i 52 pazienti

trattati secondo usual care, differenze significative

rispetto alla migliore capacità di definizione

diagnostica (67% vs 10%) (p


Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”

fondamenti dell’HTA sono definiti in base a studi

tecnici, funzionali e di validazione, su trial clinici

randomizzati, controllati, sul campo o multicentrici,

sull’analisi dei costi e di diversi modelli assistenziali

alternativi, sul consenso degli esperti e

sulla metanalisi della letteratura disponibile.

In sostanza, l’HTA deve tenere in considerazione

quattro punti di vista fondamentali:

1) tecnico-operativi: in rapporto alla reale effectiveness

clinica;

2) organizzativi: riguardanti lo staff, la formazione,

la qualità, i processi integrati, la sicurezza;

3) dei pazienti: psicologici, di giusta soddisfazione,

sociali, etici;

4) economici: valutazione del costo/beneficio–

costo/efficacia.

Secondo l’HTA, nell’implementazione di qualsiasi

nuova terapia/modello organizzativo

dovrebbe essere rispettata la sequenza logica

visibile nella figura 1.

Dagli studi e dalle evidenze a tutt’oggi disponibili

sul management della sincope sono estrapolabili

le seguenti considerazioni:

• esiste un’estrema variabilità nella metodologia

di studio della sincope;

• alcuni accertamenti “di base” (quali il MSC e

il TT) non vengono effettuati nella totalità dei

pazienti (anche quando trattati in ambulatori

dedicati);

• il setting organizzativo è il principale motore

valutazione delle criticità


proposta


obiettivi


osservazioni e dati disponibili (reporting)


evidence based

prove a disposizione


miglioramento della qualità / valutazione

economica


selezione

adozione

cambiamento

Figura 1. Regole indispensabili per l’implementazione

di nuovi modelli organizzativi.

dei percorsi diagnostici, ma risulta difficile realizzare

una compartecipazione effettiva alle

evidenze definite dalle linee guida, ovvero:

• vi è scarsa aderenza alle linee guida, anche

dopo l’allestimento di programmi specifici di

implementazione delle stesse;

• l’impiego di protocolli di gestione e di linee

guida consente di migliorare la capacità diagnostica,

l’appropriatezza d’uso di alcune indagini

diagnostiche, il tasso di ospedalizzazione,

ma non è dimostrato un rapporto costo/beneficio

certo (in alcuni casi si assiste a un incremento

evidente dei costi, anche per aumento

della durata di degenza e del numero medio

di accertamenti eseguiti per paziente);

• l’introduzione delle syncope units o delle syncope/falls

facilities determina effetti vantaggiosi,

particolarmente in un setting assistenziale

di accoglienza in emergenza (ma documentati

in studi di piccole dimensioni, monocentrici

e non multicentrici), in termini di

migliore capacità di definizione diagnostica,

minor tasso di ospedalizzazione, riduzione del

numero totale dei giorni di degenza;

• non esiste un’analisi economica ad hoc del rapporto

costo/beneficio derivante dall’implementazione

di tali strutture.

Nei principali siti disponibili sull’HTA non si trova

menzione della “syncope unit”, né è possibile rinscontrare

dati specifici nelle Cochrane reviews. Per

un obiettivo giudizio di technology assessment

sulle syncope units si conferma la necessità che

“dovrebbe essere effettuato uno studio di analisi

comparativa per verificare se tali sistemi organizzativi

possono essere efficaci”. 16,17 In altri termini,

sarebbe necessario disporre di studi non

monocentrici, ma multicentrici e polidisciplinari,

di larga scala, randomizzati, a doppio cieco, a più

bracci (ad esempio syncope units “strutturali” vs

“funzionali” vs standard care) con end point (su

indicatori condivisi) di esito ma anche di costo/efficacia

(anche in relazione alle dimensioni del

bacino di utenza, ovvero al dimensionamento dell’ospedale),

per poter esprimere un giudizio definitivo

su cui argomentare ai fini di una proposizione

dell’implementazione di una “syncope unit”

nell’ospedale.

79


Giornale Italiano

di Medicina Interna

DI QUANTE UNITÀ DEDICATE

ABBIAMO BISOGNO

PER PERSEGUIRE UNA BUONA

PRATICA CLINICA?

La sincope sottende a volte patologie problematiche,

che richiedono un complesso processo di

assistenza. L’individuazione di setting assistenziali

dedicati a patologie specifiche sembra oggi costituire

la panacea per la gestione di singoli ambiti

nosologici, tanto che vi è una progressiva crescita

di proposizioni di unità dedicate per le problematiche

più varie [chest pain unit, stroke unit,

heart failure unit, atrial fibrillation unit, diabetic

(foot) unit, cancer unit, chronic respiratory care

unit, asthma unit, bleeding unit (per le emorragie

digestive), chronic kidney disease unit, syncope

unit, ecc.].

È legittimo pertanto chiedersi:

• di quante unità dedicate abbiamo bisogno

per perseguire una buona pratica clinica?

• la gestione della sincope è di per sé un processo,

che richiede un approccio clinico multidisciplinare

basato su elementi culturali condivisi

o piuttosto:

• necessita, per la sua complessità, un cambiamento

“radicale”, tanto da dover essere definito

un ambito strutturato ad hoc?

LA SINCOPE: PROCESSO

DI ASSISTENZA O PATOLOGIA

DA GESTIRE IN SETTING

ASSISTENZIALI SPECIFICI?

In base alle evidenze disponibili, pur condividendo

appieno l’opportunità di creare una cultura

condivisa sulla sincope (quella che in altre

occasioni abbiamo chiamato sincronizzazione culturale)

tra i diversi professionisti, riteniamo inopportuno

implementare in maniera estensiva

modelli organizzativi di efficacia ancora incerta,

gravati da costi verosimilmente più elevati. Si

dovrebbe proseguire nel percorso già intrapreso,

utilizzando le strutture già esistenti in molti ospedali

in Italia, le OBI (unità di osservazione breve

intensiva), come ambito privilegiato di applicazione

delle linee guida e delle raccomandazioni

delle Società scientifiche, recuperando i principi

fondamentali sottesi alla metodologia di gestione

dei processi e del disease management, all’implementazione

delle clinical pathways e, in

sostanza, del governo clinico. 31

80

2005;4:74-83

GESTIONE PER PROCESSI, DISEASE

MANAGEMENT E PERCORSI

CLINICO-ASSISTENZIALI INTEGRATI

La variabilità dei comportamenti e delle scelte assistenziali

(tra singoli medici, tra unità operative,

tra ospedali, tra aree geografiche) costituisce di

fatto un ostacolo all’equità di accesso alle prestazioni

e al diritto dei cittadini di ricevere i trattamenti

che, in base alle prove di efficacia, si sono

dimostrati utili. Ai fini di una reale attività di

“governo clinico” 31 da parte dei professionisti è

necessario garantire la trasparenza organizzativa,

per fornire le prestazioni effettivamente necessarie,

in maniera appropriata e tempestiva,

secondo i bisogni.

Il disease management, per definizione, presuppone

la gestione integrata di una condizione

morbosa con cui vengono riorientati tutti gli

sforzi dell’assistenza al fine di un controllo sistematico

e continuativo del paziente, a domicilio

e in ospedale. Il paziente viene gestito in maniera

coordinata e sistemica in tutte le fasi (sottoprocessi)

della sua malattia, che viene considerata

come un unico episodio “longitudinale” (processo).

I fondamenti per un approccio integrato

sono i seguenti:

• il paziente è al centro di tutte le attività;

• il sistema deve prevedere gli interventi specifici

e chi, quello che, dove, quando, e perché

vengono effettuati, con il controllo dei risultati;

• il database del paziente comune e dinamico è

il centro del sistema, accessibile a tutti;

• la raccolta dei dati è effettuata nella normale

routine;

• i dati vengono scambiati in maniera continua

e condivisa secondo le necessità del paziente

tra i diversi attori del sistema.

Uno strumento utile nel disease management

è dato dai percorsi clinico-assistenziali diagnosticoterapeutici

(clinical o critical pathways) (Tab. 2).

Essi costituiscono lo strumento operativo con cui

i professionisti, con l’impiego appropriato delle

risorse disponibili, decidono la sequenza temporale

degli interventi da parte dei vari attori, per

una gestione ottimale di una specifica patologia,

secondo obiettivi condivisi. L’attenzione dei professionisti,

più che sulla singola prestazione (di

cui sono responsabili), viene rivolta alla patologia

nel suo complesso, con facilitazione della

continuità assistenziale.

Le clinical pathways sono pertanto piani di best

clinical practice per gruppi specifici di pazienti che


Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”

TABELLA 2

Tappe per la definizione di un percorso

clinico integrato basato sulle prove

di efficacia

• Identificazione del problema-patologia

• Costituzione del gruppo multidisciplinare

• Pianificazione di una attività di audit

clinico che misuri la pratica corrente

• Ricerca delle linee-guida esistenti

• Valutazione critica delle linee-guida

• Traduzione delle raccomandazioni in percorso

clinico integrato

• Mappatura del processo, individuazione

delle sottofasi del processo e delle loro

inter-relazioni, analisi dei “punti deboli”

della catena assistenziale, reenginering,

del processo, se necessario

• Individuazione delle responsabilità nelle

diverse sottofasi di processo

• Individuazione degli strumenti più idonei

ai fini della comunicazione tra i diversi

professionisti coinvolti nel processo (cartelle

dedicate, cartelle informatizzate a

strutturazione “rigida”)

• Valutazione del cambiamento della pratica

tramite audit clinico-organizzativo

• Valutazione degli scostamenti rispetto

agli indicatori e agli standard condivisi

TABELLA 3

Indicatori utili nel management della sincope

Indicatori di struttura • Dotazione e requisiti delle attrezzature

• Certificazione degli operatori

supportano il coordinamento dell’assistenza e

facilitano l’erogazione di cure migliori. Nella definizione

dei percorsi clinici integrati è necessario

che siano rispettati alcuni requisiti fondamentali:

devono essere multidisciplinari; i criteri per la definizione

di tempi e attività devono essere espliciti;

devono contenere obiettivi clinici chiari e condivisi;

devono prevedere i momenti di educazione

dei pazienti; devono essere fondati sulla medicina

basata sulle prove; devono contemplare indicatori

di performance (Tab. 3).

IN SOSTANZA: QUALI SOLUZIONI?

Dalle evidenze della letteratura si evince che la

creazione di ambulatori e/o di strutture dedicate

non costituisce una definiva garanzia per la realizzazione

delle raccomandazioni delle linee guida.

Alla “struttura” (anche intesa in senso funzionale,

con referenti specifici responsabili dei sottoprocessi

assistenziali) deve corrispondere una “cultura”

condivisa, ottenibile tramite la formazione,

il confronto, la comunicazione, l’audit clinico-organizzativo,

rispetto a obiettivi e a indicatori espliciti,

con un sistematico confronto con standard

predefiniti. Quando un ospedale decide di accettare

la sfida dell’implementazione di linee guida

non sono sufficienti le riunioni e la distribuzione

di flow-charts ai professionisti, ma devono essere

tenuti in considerazione i “punti di debolezza”

di un siffatto progetto:

1) gestione spontaneistica (basata sulla volontà

di singoli gruppi professionali) e non strutturata

dei progetti d’intervento: questi dovrebbero

essere fortemente voluti e perseguiti dai

Indicatori di processo • Analisi ed eventuale reenginering del processo di assistenza

• Individuazione di un responsabile per ogni sottofase di processo

• Adesione alle hospital syncope diagnostic pathways (HDP)

Indicatori di risultato • % complessiva pazienti ospedalizzati

• % di ricoveri inappropriati

• % sincopi indeterminate al termine dell’iter diagnostico

• Durata media dei ricoveri

• Tempo di attesa per le diverse procedure (interni/esterni)

• Costo per diagnosi

Da Bartoletti, 2003, modificato. 5

81


Giornale Italiano

di Medicina Interna

gestori, attraverso il ricorso a gruppi di pilotaggio

e di facilitatori individuati ad hoc;

2) cultura e formazione dei professionisti coinvolti

non uniforme;

3) motivazione e propensione al cambiamento dei

professionisti coinvolti non uniformi, ovvero

scarsa disponibilità a rinunciare al “ruolo” e

alle “nicchie di potere”;

4) barriere (culturali, legate ai ruoli, burocratiche,

geografiche, generazionali, relazionali, comunicative,

strutturali, ecc.) e difficoltà che impediscono

un efficace coordinamento tra le

diverse figure dell’équipe multiprofessionale;

ovvero:

5) strumenti di valutazione/gestione/comunicazione

non adeguati (mancanza di specifici

mezzi, anche informatici, di disease management

e di clinical/critical paths);

6) mancato feed back reciproco, con informazioni

di ritorno rese disponibili a tutti i componenti

dell’équipe multiprofessionale sui risultati raggiunti,

su cui impostare programmi di audit clinico

e/o organizzativo e di aggiustamento e/o

di ridefinizione degli obiettivi.

Per un risultato di successo è necessario il coinvolgimento

di tutti gli stakeholders (gestionali e

professionali). Devono essere ricercati e utilizzati

tutti i migliori strumenti (anche informatizzati)

consoni a una formazione sincronizzata, a un reengineering

trasversale dei processi e a una comunicazione

efficace, finalizzata a un’utile integrazione

di tutti i livelli assistenziali, dall’ammissione

in Pronto Soccorso, alla dimissione e al follow-up

dei pazienti.

BIBLIOGRAFIA

82

1. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, et al. Diagnostic

value of history in patients with sincope with or

without heart disease. J Am Coll Cardiol 2001;37:

1921-1928.

2. American College of Emergency Physicians. Clinical

policy: critical issues in the evaluation and

management of patients presenting with syncope.

Ann Emerg Med 2001;37:771-776.

3. Ammirati F, Colivicchi F, Minardi G, et al. The management

of syncope in the hospital: the OESIL Study

(Osservatorio Epidemiologico della Sincope nel

Lazio). G Ital Cardiol 1999;29(5):533-539.

4. Ammirati F, Colivicchi F, Santini M, the OESIL 2 study

(Osservatorio Epidemiologico della Sincope nel

Lazio). Diagnosing syncope in clinical practice:

implementation of a simplified diagnostic algorithm

in a multicentre prospective trial. Eur Heart J

2000;21:935-940.

2005;4:74-83

5. Bartoletti A, Del Rosso A, a nome della Task-Force

AIAC. “Modello organizzativo di Syncope Unit”,

Cosa potrebbero fare le Associazioni Cardiologiche

per migliorare la gestione del paziente con sincope?

Una proposta operativa di Syncope Unit. G

Ital Aritmol Cardiostim 2003;1:11-16.

6. Bartoletti A, Brignole M, Proclemer A, et al. Task

Force Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione.

‘‘Modello organizzativo di Syncope

Unit’’, Come viene studiata la sincope negli ospedali

italiani? Risultati del primo “Censimento Nazionale

dei Centri per lo studio della sincope”, Ital

Heart J Suppl 2004; 5(6):472-479.

7. Brignole M, Alboni P, Benditt D, et al. Task Force

on Syncope, European Society of Cardiology Guidelines

on management (diagnosis and treatment)

of syncope. Eur Heart J. 2001;22:1256-1306.

8. Brignole M, Disertori M, Menozzi C, et al. Evaluation

of Guidelines in Syncope Study Group. Management

of syncope referred urgently to general

hospitals with and without syncope units. Europace

2003; 5:293-298.

9. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. The Task

Force on Syncope, European Society of Cardiology,

Guidelines on Management (Diagnosis and Treatment)

of Syncope – Update 2004, Executive Summary,

European Heart Journal 2004,25:2054-2072.

http://www.escardio.org/

10. Brustia F, Cibinel GA, Marengo M, et al. Percorso

diagnostico ed organizzativo della sincope. GIMI

2003, Suppl 1,2/1:78.

11. Chen LY, Gersh BJ, Hodge DO, Wieling W, Hammill

SC, Shen WK. Prevalence and clinical outcomes of

patients with multiple potential causes of syncope.

Mayo Clin Proc 2003;78:414-420.

12. Colivicchi F, Ammirati F, Melina D, Guido V, Imperoli

G, Santini M, OESIL (Osservatorio Epidemiologico

sulla Sincope nel Lazio) Study Investigators.

Development and prospective validation of a risk

stratification system for patients with syncope in

the emergency department: the OESIL risk score.

Eur Heart J 2003;24:811-819.

13. Crane SD. Risk stratification of patients with syncope

in an accident and emergency department.

Emerg Med J 2002;19:23-27.

14. Croci F, Brignole M, Alboni P, et al. The application

of a standardized strategy of evaluation in patients

with syncope referred to three syncope units. Europace

2002;4:351-355.

15. Cunningham R, Mikhail MG. Management of

patients with syncope and cardiac arrhythmias in

an emergency department observation unit. Emerg

Med Clin North Am 2001;19:105-121.

16. Del Greco M, Cozzio S, Scillieri M, Caprari F, Scivales

A, Disertori M, The ECSIT study (Epidemiology

and Costs of Syncope in Trento). Diagnostic pathway

of syncope and analysis of the impact of guidelines

in a district general hospital. Ital Heart J

2003;4:99-106.

17. Del Greco M, Cozzio S, Tava G, et al. Impatto di

una “sincope-unit” nel percorso diagnostico ospedaliero.

Esperienza di Trento, GIMI 2003, Suppl

1,2/1:3.


Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”

18. Del Rosso A, Bernardeschi M, Ieri A. Costi sociali

della sincope. Ital Heart J, Suppl 2000; 1(6):772-776.

19. Diercks DB, Miller S, Turnipseed SD, Amsterdam EA,

Kirk D. Evaluation of Syncope in an Observation

Unit. Academic Emergency Medicine 2004;11(5):529.

20. Disertori M, Brignole M, Menozzi C, et al. Evaluation

of Guidelines in Syncope Study Group. Management

of patients with syncope referred urgently

to general hospitals. Europace 2003;5:283-291.

21. Elesber AA, Decker WW, Smars PA, Hodge DO, Shen

WK. Impact of the application of the American College

of Emergency Physicians recommendations for

the admission of syncopal patients on a retrospectively

studied population presenting to the

emergency department. Am Heart J, in press.

22. Farwell DJ, Sulke AN. Does the use of a syncope

diagnostic protocol improve the investigation and

management of syncope? Heart 2004;90:52-58.

23. Kapoor WN. Current evaluation and management

of syncope. Circulation. 2002;106:1606-1609.

24. Kenny RA, O’Shea D, Walker HF. Impact of a dedicated

syncope and fall facility for older adults on

emergency beds. Age Ageing 2002;31:72-275.

25. Impact of HTA in Policy and Practice - The Experiences

of the INAHTA Agencies.

http://www.inahta.org/inahta_web/index.asp

26. Lancellotti F, Domenicali M, Puddu, P, Ravaglia G,

Cucinotta D. La sincope nell’anziano, un anno

d’esperienza clinica. GIMI 2003, Suppl 1,2/1:71.

27. Linzer M, Yang EH, Estes NA III, Wang P, Vorperian

VR, Kapoor WN. Clinical Efficacy Assessment Project

of the American College of Physicians. Diagnosing

syncope, part 1: value of history, physical examination,

and electrocardiography. Ann Intern Med

1997;126:989-996.

28. Linzer M, Yang EH, Estes NA III, Wang P, Vorperian

VR, Kapoor WN, Clinical Efficacy Assessment Project

of the American College of Physicians. Diagnosing

syncope, part 2: unexplained syncope. Ann Intern

Med 1997;127:76-86.

29. Maisel WH. Specialized Syncope Evaluation. Circulation

2004; 110:3621-3623.

30. Nardi R, Conti A, Grimaldi R, et al. L’unità di osservazione

temporanea nella Medicina d’urgenza:

caratteristiche organizzative generali. Mecosan

1994;10:72.

31. Nardi R. Clinical Governance in Medicina Interna,

II meeting nazionale: Disease Management in

Medicina Interna – Dall’urgenza a domicilio – percorsi

Ospedale Territorio, Arezzo, 17-18 ottobre

2003.

32. Oraii S, Maleki M, Minooii M, et al. Comparing two

different protocols for tilt table testing: sublingual

glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion.

Heart 1999;81:603-605.

33. Pires LA, Ganji JR, Jarandila R, Steele R. Diagnostic

patterns and temporal trends in the evaluation of

adult patients hospitalized with syncope. Arch

Intern Med 2001;161:1889-1895.

34. Sarasin FP, Hanusa BH, Perneger T et al, A Risk Score

to Predict Arrhythmias in Patients With Unexplained

Syncope, Acad Emerg Med 2003;10:1312-1317.

35. Shen, WK; Decker WW, Smars PA, et al. Syncope

Evaluation in the Emergency Department Study

(SEEDS): A Multidisciplinary Approach to Syncope

Management, Circulation 2004;110:3636-3645; DOI:

10.1161/01.CIR.0000149236.92822.07

36. Soteriades ES, Evans JC, Larson MG, Chen MH, Chen

L, Benjamin EJ, Levy D. Incidence and prognosis of

syncope. N Engl J Med 2002;347:878-885.

37. The Cost of Sincope:

http://www.medtronic.com/reveal/hpcost.html

38. The NHS Health Technology Assessment Programme:

http://www.ncchta.org/index.html

39. Ungar A, Cellai T, Mussi C, Del Rosso A. Linee Guida

per la valutazione della sincope nell’anziano. Giorn

Gerontol 2000;48:204-207.

40 Ungar A, Mussi C. La sincope e le cadute nell’anziano.

G Gerontol 2004:52:165-171.

83


Utilità delle statine nelle arteriopatie

periferiche

84

Rassegna

D. Panuccio, G. Miconi, A. Bonfiglioli

Unità Operativa di Medicina Interna, Ospedale

“Simiani” di Loiano (BO), Azienda USL Bologna Sud

GIMI 2005;4(2):84-91

Riassunto

L’arteriopatia ostruttiva periferica (AOP) è una manifestazione di arteriosclerosi sistemica al di fuori del

letto coronarico, cerebrale e renale che colpisce particolarmente i diabetici e i nefropatici e la cui la mortalità

media a cinque anni è superiore a quella di alcune patologie neoplastiche, come il morbo di Hodgkin

e il tumore mammario.

I fattori di rischio sono gli stessi delle coronaropatie, ma l’entità e la frequenza del trattamento di questi

fattori sono significativamente più basse rispetto a quanto avviene nei coronaropatici, anche se le raccomandazioni

delle linee guida prevedono che i pazienti con dislipidemia e con AOP debbano ricevere

un trattamento ipocolesterolemizzante aggressivo.

Molti studi hanno documentato la capacità delle statine di ridurre la progressione delle lesioni aterosclerotiche

o promuoverne la regressione e ne hanno evidenziato l’utilità anche in prevenzione primaria

e secondaria.

Le evidenze presenti attualmente in letteratura sull’utilità dell’uso delle statine nei soggetti con AOP non

hanno ancora la forza statistica raggiunta in altri contesti clinici, tuttavia tutte indicano un potenziale

beneficio sulla progressione della malattia, un miglioramento dei segni e sintomi e un importante effetto

protettivo nei confronti di eventi cardiovascolari anche fatali.

Parole chiave: arteriopatie ostruttive periferiche (AOP), statine, colesterolo.

STATINS UTILITY IN PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE

Summary

Peripheral arterial disease (PAD) is a manifestation of systemic arteriosclerosis with occlusion of the leg

arteries, affecting men and women equally. With a prevalence near to 20% in people aged 65 years or

more, PAD is a critical public health issue. PAD is associated with an elevated risk of myocardial infarction,

stroke. The risk of mortality is increased whether or not PAD is symptomatic, and the five years

mortality rate is higher than in mammary neoplasm or Hodgkin disease.

The risk factors are older age, smoking, diabetes, hypertension and hyperlipidemia. Patients with PAD

should be managed with aggressive risk factor modification; nevertheless, with regard to the use of lipidlowering

agents, they are undertreated.

This paper focus on effects of statins treatment in patients with PAD. In some study, lipid-lowering therapy

was associated with stabilization or regression of atherosclerosis of femoral arteries. Statins ame-

Per la corrispondenza:

Domenico Panuccio

Ospedale “Simiani”

via Roma 8

40050 Loiano (BO)

tel. 051-6543771

fax 051-6543709

e-mail d.panuccio@auslbosud.emr.it


Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche

liorate exertional symptoms, improve walking capacity and quality of life and are able to reduce the risk

of new claudication or worsening of preexisting claudication. In observational studies, statin’s use in

patients with PAD is associated with reduced incidence of fatal and non fatal cardiovascular events, as

compared with non use of such drugs.

The evidences now present in literature about utility of statines in patients with PAD are not statistical

so strong as in other clinical contexts; nevertheless they show a lot of potential benefit so that this drug

should be used more largely in this patients.

Key words: peripheral arterial disease (PAD), statins, cholesterol.

INTRODUZIONE

L’arteriopatia ostruttiva periferica (AOP) è una

manifestazione di arteriosclerosi sistemica al di

fuori del letto coronario, cerebrale e renale. È una

condizione patologica particolarmente frequente

negli anziani. 1 Si calcola che in America vi siano

da 8 a 12 milioni di soggetti che ne sono affetti 2

e 27 milioni complessivamente fra Nord America

ed Europa. 3

L’AOP ha una prevalenza particolarmente elevata

in due categorie di soggetti: i diabetici, 4 ai

quali conferisce un rischio di futuri eventi cardiovascolari

superiore a quello derivante da un

pregresso infarto 5 e i neuropatici. 6

La prevalenza e l’incidenza dell’AOP possono

variare in relazione non solo alla tipologia della

popolazione esaminata (età, sesso, area geografica

influenzano le valutazioni epidemiologiche),

ma anche in relazione ai criteri diagnostici utilizzati.

Se il criterio utilizzato è la presenza di claudicatio

intermittens, che rappresenta il sintomo più

comune della malattia, la prevalenza può variare,

come dimostrato dallo studio di Rotterdam, 7

dall’1% tra i soggetti di età 55-60 anni al 4,6%

in quelli fra 80 e 85 anni.

La semplice misura del rapporto pressorio caviglia/braccio

(indice di Winsor o ABI: Ankle-Brachial

Index) è in grado di diagnosticare l’arteriopatia

periferica quando esso è 70 anni o 50-

69 di età più diabete o fumo) nel programma PAR-

TERS è stata riscontrata una prevalenza di AOP

del 29%; nel 44% dei casi la diagnosi è stata posta

ex novo utilizzando l’ABI, mentre negli altri casi

la malattia era già nota. 2

I fattori di rischio riconosciuti sono gli stessi di

quelli delle coronaropatie: fumo, diabete mellito,

ipertensione, dislipidemia, alti valori plasmatici di

fibrinogeno, 1,8,9 anche se con il progredire dell’età

i fattori di rischio più importanti sono il diabete

e l’ipertensione arteriosa. 10

La malattia comporta un peggioramento della

qualità della vita e un aumento di mortalità, che

si attesta intorno al 30% a 5 anni e al 50% a 10

anni. 3

La sopravvivenza è direttamente correlata alla

gravità dell’AOP: se l’indice di Winsor (ABI) è


Giornale Italiano

di Medicina Interna

tazione funzionale con riduzione della qualità

della vita. 3,20 La malattia progredisce lentamente

anche nei soggetti sintomatici, ma un quarto di

essi ha un peggioramento dei sintomi e il 5% va

incontro ad amputazione entro 5 anni 21 e comunque

riduce l’aspettativa di vita di circa dieci anni. 22

Tuttavia nonostante sia indiscutibilmente riconosciuto

che i fattori di rischio sono gli stessi delle

coronaropatie, l’entità e la frequenza del trattamento

di questi fattori di rischio sono significativamente

più basse rispetto a quanto avviene nei

coronaropatici, 23,24 anche se le raccomandazioni

delle linee guida prevedono che i pazienti con

dislipidemia e con AOP, in quanto questa è un

“equivalente di rischio coronario”, debbano ricevere

un trattamento ipocolesterolemizzante

aggressivo. 22

La storia naturale dell’AOP è caratterizzata da

due pattern differenti relativamente ai sintomi.

I pazienti nei quali la malattia esordisce con claudicatio

intermittens hanno una sorprendente tendenza

alla progressione locale con esito in amputazione,

soprattutto se non coesiste diabete mellito,

25 anche in presenza di una documentata

progressione nel tempo delle lesioni aterosclerotiche

all’angiografia, 26 con un tasso di amputazioni

a 5 anni del 2-7% e a 10 anni del 12,2%, 27,28

mentre invece il rischio di mortalità è più alto che

nei soggetti senza AOP. 27,29 Quando invece sono

presenti dolore a riposo o ulcere il tasso di amputazione

arriva al 12,2% a tre mesi, 30 soprattutto

se i pazienti sono diabetici 25 o se continuano a

fumare. 31

La terapia dell’AOP si avvale di molteplici interventi

farmacologici, fisici, dietetici e chirurgici, la

cui trattazione esula dagli scopi della presente

rassegna che vuole analizzare in maniera dettagliata

le conoscenze relative alla efficacia dell’uso

delle statine in questa patologia.

Il presupposto fisiopatologico del potenziale

effetto positivo di una terapia ipocolesterolemizzante

si basa sul ruolo di fattore di rischio riconosciuto

all’aumento del colesterolo plasmatico

in questa malattia così come nel processo aterosclerotico

in generale.

Tuttavia per riconoscere validità a questo, come

a ogni trattamento, è necessario documentarne

l’efficacia dal livello morfologico a quello clinico.

EFFETTI SULLA PROGRESSIONE

DELL’ARTERIOSCLEROSI

Molti studi 32-36 hanno documentato la capacità

delle statine di ridurre la progressione delle lesioni

86

2005;4:84-91

aterosclerotiche o promuoverne la regressione,

limitare la comparsa di nuove placche o stabilizzare

quelle esistenti sia nelle arterie carotidi sia

in quelle degli arti inferiori, in soggetti ipercolesterolemici

e coronaropatici. Nello studio di KAPS 34

la terapia con pravastatina 40 mg ha ridotto, dopo

tre anni, la progressione delle lesioni aterosclerotiche

delle arterie carotidi del 45% (p = 0,005)

con un effetto maggiore fra i fumatori che tra i

non fumatori. 37 Mentre a livello delle arterie

femorali comuni la riduzione non ha raggiunto

la significatività statistica.

Nello studio CLAS 38 il trattamento ipolipemizzante

con colestipol e niacina ha indotto un maggior

numero di regressioni e un minor numero

di progressioni di lesioni aterosclerotiche a livello

femorale documentate con esame angiografico.

In un sottogruppo dello studio REGRESS composto

da 255 pazienti con coronaropatia e con

valori di colesterolo plasmatici fra 155 e 310

mg/dl 39 è stata documentata una significativa

riduzione dello spessore intima-media delle arterie

carotidee (p = 0,004) e femorali (p


Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche

gulazione e sull’aggregazione piastrinica, miglioramento

della disfunzione endoteliale e della elasticità

vascolare, attivazione della neoangiogenesi,

interferenza sullo stress ossidativo. 42

PREVENZIONE PRIMARIA

E SECONDARIA

Pochissimi lavori hanno indagato la possibilità di

prevenire l’arteriopatia periferica. In uno studio,

un gruppo di 259 soggetti senza AOP (ABI >0,9)

è stato sottoposto a una serie di test di funzionalità

degli arti: i 75 soggetti che utilizzavano statine

hanno dimostrato performance migliori

rispetto ai 174 che non assumevano tali farmaci. 49

Se questi dati venissero confermati da ulteriori

indagini, sarebbe possibile attribuire alle statine

la capacità di prevenzione primaria dell’AOP. Possibilità

che in maniera affatto indiretta potrebbe

trovare conferma anche nello studio 4S, nel quale,

nel corso dei sei anni di follow-up, l’incidenza di

nuovi casi di claudicatio intermittens è stata inferiore

del 38% (p = 0,008) tra i soggetti coronaropatici

trattati con simvastatina rispetto a quelli

trattati con placebo. 44 Questo beneficio si rendeva

evidente dopo tre anni di trattamento. Non è dato

sapere se e quanti pazienti al momento dell’arruolamento

fossero già affetti da AOP, tuttavia

il dato ha una sua notevole rilevanza in quanto

dimostra, su un consistente numero di soggetti,

che il trattamento con statine può prevenire l’insorgenza

di AOP (prevenzione primaria) o quanto

meno della tipica sintomatologia qualora ci fossero

già nelle arterie periferiche delle placche aterosclerotiche

asintomatiche al momento dell’arruolamento

(prevenzione secondaria).

Nello studio ASCOT 45 era prevista tra gli end

point terziari anche l’incidenza di arteriopatia periferica;

i soggetti arruolati erano ipertesi con altri

2-3 fattori di rischio, ma con normale colesterolemia;

il trattamento attivo (oltre a quello antipertensivo,

uguale nei due gruppi) era atorvastatina

10 mg verso placebo. Lo studio è stato

interrotto dopo 3,3 anni per un evidente maggior

beneficio sull’end point primario (infarto miocardico

più mortalità coronarica) nel gruppo del

trattamento attivo. Questo studio potrebbe sembrare

in contrasto con i risultati del 4S, ma verosimilmente

la breve durata del follow-up non ha

consentito che si rendessero manifesti gli eventuali

benefici del trattamento con statine che, lo

ricordiamo, nel 4S si sono manifestati dopo tre

anni.

In un gruppo di 354 arteriopatici il tratta-

mento con atorvastativa ha comportato una

minore progressione clinica (peggioramento dei

sintomi di claudicatio, insorgenza di dolore a

riposo, interventi di rivascolarizzazione o amputazione)

rispetto al placebo: 1,3% vs 7,9% (p =

0,003). 49

Nello studio HPS, 47 la simvastatina 40 mg al

giorno ha ridotto in maniera significativa la necessità

degli interventi di rivascolarizzazione sia

coronarica, sia carotidea, ma anche periferica. La

maggior parte di questi interventi riguardava i

distretti coronarico e cerebrale. Purtroppo non è

stata fatta un’analisi specifica per i soggetti con

arteriopatia periferica per verificare se tra di essi

la necessità di rivascolarizzazione periferica o di

amputazione fosse minore nel gruppo simvastatina

rispetto al placebo e avere così la conferma

diretta e su un numero consistente di soggetti

(l’arteriopatia periferica era presente in 6748

pazienti) di un effetto preventivo delle statine

sulla evoluzione della malattia.

EFFETTO SU SINTOMI

E SEGNI CLINICI

Alcuni studi randomizzati, tutti di piccole dimensioni,

hanno indagato l’ipotesi che l’uso delle statine

possa migliorare i sintomi dell’AOP. Un

gruppo italiano ha valutato, in uno studio randomizzato

in doppio cieco, 86 soggetti di età

media 67 anni, in prevalenza maschi, con vasculopatia

periferica sintomatica. Una metà dei soggetti

è stata trattata con simvastatina 40 mg, l’altra

metà con placebo. I pazienti facevano un’autovalutazione

dei sintomi (distanza di marcia,

intensità del dolore) al basale e dopo tre e sei

mesi di terapia: i soggetti che assumevano la statina

dichiaravano un miglioramento dei sintomi

sia a tre sia a sei mesi. 48 In un altro studio randomizzato

con 69 pazienti, di età media 74-75

anni, il tempo di esercizio è stato misurato al treadmill

ed è stato significativamente aumentato del

24% a sei mesi e del 42% a un anno nei soggetti

trattati con simvastatina 40 mg rispetto al placebo.

49

Nello studio TREADMILL 46 sono stati studiati

in maniera randomizzata in doppio cieco 354

pazienti con AOP e con capacità di lavoro al treadmill

al basale di 1-5 minuti suddivisi in tre gruppi

di trattamento: atorvastatina 10 o 80 mg e placebo.

Dopo un anno, nei soggetti dei gruppi atorvastatina

il tempo di marcia senza dolore era significativamente

aumentato rispetto al gruppo placebo,

sebbene il tempo massimo di marcia fosse

87


Giornale Italiano

di Medicina Interna

sovrapponibile. In uno studio 43 non randomizzato

641 pazienti con ABI


Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche

sottogruppi, la dimensione numerica di ciascuno

di essi è tale da conferire notevole forza

statistica al singolo dato;

2) viene dimostrato chiaramente che l’uso delle

statine è in grado:

a) di prevenire sicuramente gli eventi coronarici

e vascolari maggiori nei pazienti con AOP;

b) di prevenire, molto verosimilmente, la progressione

dell’arteriopatia verso l’ischemia

critica e la necessità di rivascolarizzazione

o di amputazione dell’arto.

IL PROBLEMA DEL

SOTTOTRATTAMENTO

Le arteriopatie ostruttive periferiche sono ormai

universalmente considerate un equivalente di

rischio al pari di altre manifestazioni di arteriosclerosi

come gli accidenti o la cardiopatia ischemica.

Le maggiori linee guida raccomandano di

tenere in considerazione questa patologia nella

valutazione complessiva del rischio cardiovascolare

globale per prendere decisioni terapeutiche

finalizzate alla prevenzione. 53-54 In effetti molte

evidenze dimostrano chiaramente che i soggetti

con questa patologia hanno un rischio di futuri

eventi cardiovascolari e di mortalità. Frequentemente

essa è associata ad altre manifestazioni di

arteriosclerosi, in particolare a livello coronarico

e/o cerebrale. Vi sono evidenze, in particolare derivanti

dallo studio HPS, che documentano un

effetto benefico delle statine in questi pazienti.

Tuttavia la patologia è ancora ampiamente sottodiagnosticata

e sottotrattata. L’uso di statine,

così come di antiaggreganti, in questi pazienti è

ancora molto limitato 2,3,13,55 se confrontato con i

soggetti coronaropatici 55 o con quelli affetti da

vasculopatia carotidea. 56 Questo atteggiamento

deriva, in buona parte almeno, da un residuo di

formazione culturale non ancora sufficientemente

modificato dalle più recenti conoscenze. L’arteriopatia

periferica è sempre stata considerata, dal

punto di vista fisiopatologico, come la conseguenza

di una mera riduzione dell’apporto ematico

agli arti inferiori. 57 Questa visione meccanicistica

ha generato un’eccessiva considerazione

degli effetti degli interventi di rivascolarizzazione

(= maggior apporto di sangue ai tessuti) o

di modificazione dello stile di vita (abolizione del

fumo, training fisico), che non sempre sono stati

suffragati dalle evidenze sul campo. Uno studio

su un numero limitato di pazienti, 56 ma con un

follow-up considerevole (6 anni), ha dimostrato

come, a fronte di un immediato vantaggio del-

l’angioplastica percutanea sui parametri strumentali

nel breve periodo, la qualità della vita

(= maggior distanza percorsa senza sintomi) fosse

migliore, sempre nel breve periodo, con un trattamento

basato sul training fisico; mentre nel

lungo periodo i due trattamenti avevano effetti

sovrapponibili sia sui dati strumentali sia sui sintomi.

58 Questo gap culturale viene trasmesso

anche ai pazienti. A Chicago è stata condotta

un’indagine su tre campioni di soggetti, arteriopatici,

coronaropatici e soggetti sani, per verificare

la consapevolezza dei pazienti verso i rischi

connessi alle malattie cardiovascolari e alla necessità

di interventi terapeutici. Tutti e tre i tipi di

pazienti ritenevano che la cardiopatia ischemica

esponesse a elevato rischio di IMA, stroke e morte

e che pertanto fosse importante un trattamento

ipolipemizzante. Nessuno dei tre tipi di pazienti

riconosceva invece all’AOP lo stesso potenziale di

rischio e di conseguenza la stessa necessità di trattamento

ipolipemizzante. Paradossalmente questo

fenomeno di sottostima era ancor più spiccato

tra gli arteriopatici periferici. 59

CONCLUSIONI

Le evidenze presenti attualmente in letteratura

sull’utilità dell’uso delle statine nei soggetti con

AOP non hanno ancora, per tutti gli aspetti della

patologia, la forza statistica raggiunta in altri contesti

clinici. Tuttavia esse hanno tutte la stessa direzione:

indicano un potenziale beneficio sulla progressione

della malattia, un miglioramento dei

segni e sintomi e un importante effetto protettivo

nei confronti di eventi cardiovascolari anche

fatali. Ma ciò nonostante esiste ancora una forte

propensione nella classe medica a sottodiagnosticare

e a sottotrattare questa affezione.

È quindi auspicabile che l’atteggiamento del

medico cambi e perché ciò avvenga basterebbe

porre semplici domande atte a evidenziare la presenza

di tipica claudicatio, valutare i polsi periferici,

ricercare soffi vascolari e calcolare l’indice

di Winsor: tutte azioni che, se inserite nella routine

della pratica clinica quotidiana, possono

aumentare di molto le potenzialità diagnostiche

a costo zero.

BIBLIOGRAFIA

1. Meijer WT, Grobbee DE, Hunink MG, et al. Determinants

of peripheral arterial disease in the elderly:

the Rotterdam Study. Arch Int Med 2000;160:2934-

2938.

89


Giornale Italiano

di Medicina Interna

2. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobsen D, et al.

Peripheral arterial disease detection, awareness and

treatment in primary care. JAMA 2001;286:1317-

1324.

3. Bashir R, Cooper CJ. Evaluation and medical treatment

of peripheral arterial disease. Curr Opin Cardiol

2003;18(6):436-443.

4. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N, et al. Peripheral

arterial disease in diabetic and nondiabetic patients:

a comparison of severity and outcome. Diabetes

Care 2001;24(8):1433-1437.

5. Aronow WS, Ahn C. Elderly diabetics with peripheral

arterial disease and no coronary artery disease

have a higher incidence of new coronary events

than elderly nondiabetics with peripheral arterial

disease and prior myocardial infarction treated with

statins and with no lipid-lowering drug. J Gerontol

A Biol Sci Med Sci 2003;58(6):573-575.

6. OHare AM, Glidden DV, Fox CS, et al. High prevalence

of peripheral arterial disease in persons with

renal insufficiency: results from the national health

and nutrition examination survey 1999-2000. Circulation

2004;109(3):320-323.

7. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, et al. Peripheral

arterial disease in the elderly: the Rotterdam Study.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:185-192.

8. Murabito JM, Evans JC, Nieto K, et al. Prevalence

and clinical correlates of peripheral arterial disease

in the Framingham Offspring Study. Am Heart J

2002;143(6):961-965

9. Diehm C, Schuster A, Allenberg JR, et al. High prevalence

of peripheral arterial disease and co-morbidity

in 6880 primary care patients: cross-sectional

study. Atherosclerosis 2004;172(1):95-105.

10. Strano A, Novo S, Avellone G, et al. Hypertension

and other risk factors in peripheral arterial disease.

Clin Exp Hypertens 1993;15 (Suppl 1):71-89.

11. McKenna M, Wolfson S, Kuller L. The ratio of ankle

and arm arterial pressure as an independent predictor

of mortality. Atherosclerosis 1991;87:119-128.

12. Belch JJ, Topol EJ, Agnelli GC, et al. For the Prevention

of Atherothrombotic Disease Network.

Critical issues in peripheral arterial disease. Detection

and Management. A call to action. Arch Intern

Med 2003;163:884-892.

13. Bismuth J, Klitford L, Sillesena H. The lack of cardiovascular

risk factor management in patients with

critical limb ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg

2001;21:143-146.

14. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, et al. Mortality

over a period of ten years in patients with peripheral

arterial disease. N Engl J Med 1992;326:381-386.

15. Bell RE, Taylor PR. Screening for peripheral vascular

disease: why don’t we do it? Int J Clin Pract

2002;56:412-413.

16. Dormandy J, Heeck L, Vig S. Lower-extremity arteriosclerosis

as a reflection of a systemic process:

implications for concomitant coronary and carotid

disease. Semin Vasc Surg 1999;12:118-122.

17. Cotter G, Cannon CP, McCabe CH, et al. Prior

peripheral arterial disease and cerebrovascular

disease are independent predictors of adverse outcome

in patients with acute coronary syndromes:

90

2005;4:84-91

are we doing enough? Results from the Orbofiban

in Patients with Unstable Coronary Syndromes-

Thrombolysis In Myocardial Infarction (OPUS-TIMI)

16 study. Am Heart J 2003;145(4):622-627.

18. Bergstrand L, Olsson AG, Erikson U, et al. The relation

of coronary and peripheral arterial disease to

the severity of femoral atherosclerosis in hypercholesterolaemia.

J Intern Med 1994;236(4):367-375.

19. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial

disease and claudication. N Engl J Med 2001;344:

1608-1621.

20. McDermont MM, Mehta S, Liun K, et al. Leg symptoms,

the ankle-brachial index and walking ability

in patients with peripheral arterial disease. J Gen

Intern Med 1999;14:173-181.

21. Imparato Am, Kim GE, Davidson T, et al. Intermittent

claudication: its natural course. Surgery 1975;

78:795-799.

22. Davey Smith G, Shipley MJ, Rose G. Intermittent

claudication, heart disease risk factor and mortality.

The Whitehall Study. Circulation 1990;82:1925.

23. Hirsch AT, Gotto AM Jr. Undertreatment of dyslipidemia

in peripheral arterial disease and other highrisk

populations: an opportunity for cardiovascular

disease reduction. Vasc Med 2002;7(4):323-331.

24. McDermott MM, Mandapat AL, Moates A, et al.

Knowledge and attitudes regarding cardiovascular

disease risk and prevention in patients with coronary

or peripheral arterial disease. Arch Intern

Med 2003;163(18):2157-2162.

25. Newman AB, Sutton-Tyrell K, Vogt MT, et al. Morbidity

and mortality in hypertensive adults with

low ankle-arm blood pressure index. JAMA 1993;

270:487-489.

26. DaSilva A, Widmer LK, Ziegler HW, et al. The Basle

longitudinal study; report on the relation of initial

glucose level to baseline ECG abnormalities,

peripheral artery disease, and subsequent mortality.

J Chron Dis 1979;32:797-803.

27. Bloor K. Natural history of arteriosclerosis of the

lower extremities. Ann R Coll Surg Engl 1961;28:36-

51.

28. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC). Management

of peripheral arterial disease. J Vasc Surg

2000;1(Suppl):1-296.

29. Burns P, Gough S, Bradbury WA. Management of

peripheral arterial disease in primary care. BMJ

2003;326:584-588.

30. The ICAI Group (gruppo di studio dell’ischemia cronica

critica degli arti inferiori). Long-term mortality

and its predictors in patients with critical leg

ischemia. Euro J Vasc Endovasc Surg 1997;14:91-

95.

31. Juergens JL, Barker NW, Hines EA. Arteriosclerosis

obliterans: review of 520 cases with special reference

to pathogenic and prognostic factors. Circulation

1960;21:188-195.

32. Furburg CD, Adams HP, Applegate WB, et al. Effect

of lovastatin on early atherosclerosis and cardiovascular

events. Circulation 1994;90:1679-1687.

33. Crouse JR, Byington PB, Bond MG et al. Pravastatin,

lipids and atherosclerosis in the carotid arteries

(PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75:455-459.


Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche

34. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkla A, et al. For the

Kuopio Atherosclerosis prevention Study (KAPS).

A population-based primary preventive trial of the

effect of LDL lowering on atherosclerotic progression

in carotid and femoral arteries. Circulation

1995;92:1758-1764.

35. Donnelly R, Yeung JM. Management of intermittent

claudication: the importance of secondary

prevention. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23(2):100-

107.

36. Leng GC, Price JF, Jepson RG. Lipid-lowering for

lower limb atherosclerosis (Cochrane Review). In:

The Cochrane Library, Issue 2, 2004.

37. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkla A, et al. The Kuopio

Atherosclerosis prevention Study (KAPS): effect

of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance

of lipoproteins and atherosclerotic progression.

J Am Coll Cardiol 1995;76:34C-39C.

38. Blankenhorn DH, AzenSP, Crawford DW, et al.

Effetcts of colistipol-niacin therapy on human

femoral atherosclerosis. Circulation 1991;83:438-447.

39. de Groot E, Jukema JW, van Swjindregt ADM, et

al. on behalf of the REGRESS Study Group. B-mode

ultrasound assessment of Pravastatin treatment

effect on carotid and femoral artery walls and its

correlations with coronary arteriographic findings:

a report of the Regression Growth Evaluation Statin

Study (REGRESS). J Am Coll Cardiol

1998;31(7):1561-1567.

40. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagea P, et al. Effect

of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering

Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis

A Randomized Controlled Trial. JAMA

2004;291:1071-1080.

41. Libby P, Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization

with statins. Am J Cardiol 2003;91(4A):4B-

8B.

42. Sowers JR. Effects of statins on the vasculature:

implication for aggressive lipid treatment in the

cardiovascular metabolic syndrome. Am J Cardiol

2003;91(4A):14B-22B.

43. McDermott, McGrae M, Guralnik JM, et al. Statin

Use and Leg Functioning in Patients With and

Without Lower-Extremity Peripheral Arterial

Disease. Circulation 2003;107:757-761.

44. Pedersen TR. Coronary artery disease: the Scandinavian

Simvastatin Survival Study experience. Am

J Cardiol 1998;82(10B):53T-56T.

45. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators.

Prevention of coronary and stroke events

with atorvastatin in hypertensive patients who

have average or lower-than-average cholesterol

concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA):

a multicentre randomised controlled trial. Lancet

2003;361(9364):1149-1158.

46. Mohler ER, Hiatt WR, Creager MA. Cholesterol

reduction with atorvastatin improves walking

distance in patients with peripheral arterial disease.

Circulation 2003;108(12):1481-1486.

47. HPS collaborative group. Lancet 2002;360:7-22.

48. Mondillo S, Ballo P, Barbati R, et al. Effects of simvastatin

on walking performance and symptoms

of intermittent claudication in hypercholesterolemic

patients with peripheral vascular disease. Am

J Med 2003;114:359-364.

49. Aronow WS, Nayak D, Woodworth S, et al. Effect

of simvastatin versus placebo on treadmill exercise

time until the onset of intermittent claudication

in older patients with peripheral arterial disease

at six months and at one year after treatment. Am

J Cardiol 2003;92(6):711-712.

50. Youssef F, Gupta P, Seifalian AM, et al. The effect

of short-term treatment with simvastatin on renal

function in patients with peripheral arterial disease.

Angiology 2004;55(1):53-62.

51. Aronow WS, Ahn C. Frequency of coronary events

in older persons with peripheral arterial disease and

serum low-density lipoprotein cholesterol ≥125

mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering

drug. Am J Cardiol 2002;90:789-791.

52. Schillinger M, Exner M, Mlekusch W, et al. Statin

therapy improves cardiovascular outcome of

patients with peripheral artery disease. Eur Heart

J 2004;25:742-748.

53. Executive summary of the third report of the National

Cholesterol Education Program (NCEP) expert

panel on detection, evaluation, and treatment of

high blood cholesterol in adults (Adult Treatment

Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-2497.

54. Cifkova R, Erdine S, Fagard R, et al. ESH/ESC Hypertension

Guidelines Committee. Practice guidelines

for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension

guidelines. J Hypertens 2003;21(10):1779-

1786.

55. McDermott MM, Mehta S, Ahn H, et al. Atherosclerotic

risk factors are less intensively treated in

patients with peripheral arterial disease than in

patients with coronary artery disease. J Gen Intern

Med 1997;12(4):209-215.

56. Nass CM, Allen JK, Jermyn RM, et al. Secondary prevention

of coronary artery disease in patients

undergoing elective surgery for peripheral arterial

disease. Vasc Med 2001;6:35-41.

57. Sillesen H. What does the future hold for the

patients with peripheral arterial disease? Eur J

Cardiol 2004;6 (Suppl C):C43-C48.

58. Perkins JM, Collin J, Creasy TS, et al. Exercise training

versus angioplasty for stable claudication.

Long and medium term results of a prospective,

randomised trial. Eur J Vasc Endovasc Surg

1996;11:409-413.

59. McDermott MM, Hahn EA, Greenland P, et al.

Atherosclerotic risk factor reduction in peripheral

arterial disease: a results of a national physician

survey. J Gen Intern Med 2002;17(12):895-904.

91


Le patologie prevalenti nelle UUOO

di Medicina Interna della Puglia,

con particolare riguardo all’obesità,

nel periodo 3-10 giugno 2002

92

Articolo originale

A. Muscogiuri, 1 G. Serio, 2 P. Trerotoli, 2 R. Marano, 3

V. Quinto, 4 D. Ruggiero5 1Direttore U.O. Medicina Interna Ospedale San Pietro

Vernotico e Direttore del Dipartimento di Medicina

Interna e Speciale AUSLBR1, 2Cattedra di Statistica

Medica DIMIMP Università degli Studi di Bari, 3FADOI Puglia, 4Direttore U.O. di Medicina Interna Ospedale

di Andria, 5Direttore U.O. di Medicina Interna

Ospedale di Terlizzi

GIMI 2005;4(2):92-97

Riassunto

Gli Autori hanno preso in considerazione le dimissioni dal tre al dieci giugno del 2002 avvenute in 14

UUOO di Medicina Interna di Puglia.

Il loro interesse è stato rivolto essenzialmente alle malattie metaboliche con particolare riguardo all’obesità.

Gli Autori suggeriscono di approntare unità valutative nelle UUOO mediche capaci di consigliare i pazienti

a nuovi e più consoni stili di vita al fine di ridurre le complicanze legate alle turbe metaboliche. Auspicano

che presto possa esserci un codice per codificare la sindrome metabolica, che nelle dimissioni viene

disaggregata per “comodità”.

Si augurano che le autorità recepiscano i dati che emergono da questo studio per meglio razionalizzare

e orientare le risorse a disposizione della sanità pubblica.

Parole chiave: malattie metaboliche, obesità, Medicina Interna, sanità pubblica.

THE PREVALENT PATHOLOGIES IN PUGLIA’S INTERNAL MEDICINE UUOO,

IN PARTICULAR OBESITY, IN THE PERIOD 3-10 JUNE 2002

Summary

The authors considered the discharges from 3rd to 10th june 2002 in 14 Puglia’s Internal Medicine’s UUOO.

Their interest concerned essentially metabolic diseases and, in particular, obesity.

The Authors suggest creating specific units in Internal Medicine UUOO to advice patients on new-life style

in order to reduce the metabolic complications. They express the need for a code to codify the metabolic

syndrome, which is usually disaggregated for convenience.

Hopefully, the findings of this study should alert the authority and promote better use and management

of public health resources.

Key words: metabolic diseases, obesity, Internal Medicine, Public Health.

Per la corrispondenza:

Antonio Muscogiuri

viale Francia 47

72100 Brindisi

tel. 0831-670326

e-mail amuscogiuri@libero.it

INTRODUZIONE

In un precedente lavoro 1 abbiamo analizzato

tutti i DRG degli anni 1998, 1999 e 2000 relativi

ai ricoveri dei diabetici nella Regione Puglia.


Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia

Il Piano Sanitario della Puglia prevede interventi

a favore delle patologie ad alto impatto

sociale, come il diabete mellito e l’obesità.

Il Piano Sanitario Nazionale, approvato dal Consiglio

dei Ministri, l’11 aprile 2003, ancora una

volta prevede interventi allo scopo di ridurre l’incidenza

di malattie come il diabete nonché condizioni

come il sovrappeso e/o l’obesità.

Dati ISTAT del 2002 indicano che il sovrappeso

nella Regione Puglia è del 34,7% con la massima

espressione ai 65 anni di età, sia per i maschi sia

per le femmine, mentre la prevalenza dell’obesità

è del 10,7%, con massima espressività tra i

45 e i 64 anni, anche questi valori indipendentemente

dal sesso. Le Unità Operative di Medicina

Interna, strutture specialistiche ad alta complessità,

dove vengono ricoverati soprattutto ammalati

con pluripatologie, possono contribuire a far

capire meglio, se chi è preposto al Governo Regionale

della Sanità e della Salute dei cittadini riterrà

opportuno avvalersi dei dati che emergono dall’analisi

dei ricoveri in esse avvenuti, quali interventi

conviene attuare, sia per ridurre l’incidenza

delle patologie metaboliche e delle complicanze

cardiovascolari a esse conseguenti, sia per poter

caratterizzare le patologie assistibili a domicilio

dell’ammalato, o come ospedalizzazione domiciliare,

o come assistenza domiciliare integrata.

SCOPI

La FADOI Puglia e il Gruppo di Studio del Metabolismo

hanno preso in considerazione la prevalenza

delle patologie ricoverate in Medicina

Interna nel periodo tra il tre e il dieci giugno 2002

con particolare riferimento all’obesità.

MATERIALI E METODI

È stato chiesto, per iscritto, ai Direttori delle

Unità Operative di compilare una scheda per

ogni ammalato, ricoverato tra il tre e il dieci giugno

2002, dal quale si potessero evincere i seguenti

parametri:

• sesso

• età

• altezza

• peso

• diagnosi di accettazione

• diagnosi di dimissione (principale e fino a tre

secondarie)

È stato calcolato il BMI, uguale per i due sessi,

i cui limiti sono: 30 obesità (I, II, III tipo).

Sono state confrontate le diagnosi principali

di ammissione rispetto a quelle di dimissione, mettendo

in evidenza in moltissimi casi una netta

discrepanza tra le due.

In Puglia nel 2002 le UO di Medicina Interna

erano 58, ma solo 14 di esse, pari al 26,1% ha

partecipato allo studio.

Non si è pensato di rilevare il numero dei letti

presenti, né l’indice di utilizzo degli stessi nei giorni

esaminati.

Sono stati, quindi, analizzati i dati tenendo

conto del sesso e dell’età, ma non degli aspetti

socio-economico-culturali.

ANALISI STATISTICA

Le variabili quantitative sono state analizzate

per mezzo del test t-student, quando è stata

riscontrata la distribuzione di Gauss, con i test non

parametrici (Wilcoxon) negli altri casi. Le variabili

qualitative sono state analizzate per mezzo

del test Χ 2 . La valutazione della concordanza tra

proporzioni è stata studiata per mezzo dell’indice

K di Cohen, con il relativo intervallo di confidenza.

RISULTATI

Sono state rilevate informazioni su 248 pazienti

di cui il 53,2% (132/248) uomini e il 46,8%

(116/248) donne (dato del tutto occasionale), nessuna

differenza statisticamente significativa è

stata riscontrata in relazione all’età (M. 61,11 CI

95% 56,34-63,88 vs F. 61,35 CI 95% 57,42-65,28;

t = 0,45; p = 0,65).

Una differenza statisticamente significativa è

risultata nel confronto tra maschi e femmine sia

per l’altezza (F. 158,17 CI 95% 156,85-159,48 vs

M.166,44 CI 95% 164,91-167,97; t = - 8; p


Giornale Italiano

di Medicina Interna

TABELLA 1

Distribuzione dei pazienti inclusi nello studio per sesso e categoria di BMI

Nessuna differenza è stata osservata tra classe

di età e BMI, sia tra i pazienti di sesso femminile

(X 2 = 16,39; p = 0,174), sia tra quelli di sesso

maschile (X 2 = 11,903; p = 0,45) (Tab. 2).

La tabella 3 mostra la distribuzione, in relazione

al sesso, delle diagnosi principali alla dimissione,

raggruppate per capitoli del manuale dei

codici ICD9CM. Si evidenzia che le patologie del

sistema cardiocircolatorio (incluse le malattie cerebrovascolari)

sono la più frequente diagnosi di

dimissione in entrambi i sessi (31,9% nelle donne

e 34,8% negli uomini). Inoltre, negli uomini si

osserva una maggiore frequenza di diagnosi relative

all’apparato respiratorio, seguite da malattie

dell’apparato digerente e dai segni e sintomi.

Nelle donne, invece, prevalgono le malattie endocrine

e immunitarie e quelle dell’apparato digerente.

La diagnosi di obesità (ICD9CM: 278.0) viene

effettuata solo nel 18,75% (6/32) dei pazienti di

sesso femminile con BMI >30 e nel 6,9% (2/29) di

quelli in sovrappeso. Nei pazienti di sesso maschile,

94

Categoria di BMI

F M Totale

n % n % n %

2005;4:92-97

Sottopeso (30) 32 27,6% 21 15,9% 53 21,4%

Totale 116 100,0% 132 100,0% 248 100,0%

TABELLA 2

Distribuzione dei pazienti per classe di età e categoria di BMI

Classe

di età

Categoria di BMI

sottopeso normopeso sovrappeso obesità

Totale

n % n % n % n % n %

70 19 48,7% 23 33,3% 28 45,9% 15 33,3% 91 41,6%

Totale 39 100,0% 69 100,0% 61 100,0% 45 100,0% 219 100,0%

invece, solo nel 4,76% (1/21) con BMI >30 e nel

2,33% (1/43) con BMI 25-30 è stato rilevato il codice

di obesità in uno qualunque dei campi di diagnosi.

Il BMI riscontrato in pazienti in cui era stata

indicata la diagnosi diabete (ICD9CM: 250.—) in

diagnosi principale o in uno qualsiasi dei campi

di diagnosi di dimissione, è pari a 29,72 (CI 95%

28,143-31,289), mentre nei pazienti con altre diagnosi

è risultato 25,415 (CI 95% 24,713-26,116).

Tale differenza è statisticamente significativa (t

= 5,33; p


Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia

TABELLA 3

Distribuzione dei pazienti in studio per sesso e capitolo dell’ICD9CM a cui appartiene la diagnosi principale

F M Totale

Codice Capitolo ICD-9-CM

n % n % n %

001 - 139 Malattie infettive 6 5,2% 4 3,0% 10 4,0%

140 - 239 Neoplasie 7 6,0% 4 3,0% 11 4,4%

240 - 279 M. endocrine metaboliche immunitarie 19 16,4% 5 3,8% 24 9,7%

280 - 289 M. del sangue e degli organi ematopoietici 2 1,7% 2 1,5% 4 1,6%

290 - 319 M. psichiatriche 6 5,2% 6 4,5% 12 4,8%

320 - 389 M. del sistema nervoso 5 4,3% 4 3,0% 9 3,6%

390 - 459 M. del sistema cardiocircolatorio 37 31,9% 46 34,8% 83 33,5%

460 - 519 M. del sistema respiratorio 8 6,9% 27 20,5% 35 14,1%

520 - 579 M. dell’apparato digerente 12 10,3% 12 9,1% 24 9,7%

580 - 629 M. dell’apparato genitourinario 3 2,6% 4 3,0% 7 2,8%

680 - 709 M. pelle e sottocutaneo 1 0,9% - 0,0% 1 0,4%

710 - 739 M. osteomuscolare e connettivo 3 2,6% 5 3,8% 8 3,2%

740 - 759 Malformazioni congenite 1 0,9% - 0,0% 1 0,4%

780 - 799 Segni e sintomi 4 3,4% 12 9,1% 16 6,5%

800 - 999 Traumi 2 1,7% 1 0,8% 3 1,2%

Totale 116 100,0% 132 100,0% 248 100,0%

95


Giornale Italiano

di Medicina Interna

TABELLA 4

Concordanza tra la categoria diagnostica della diagnosi principale di ingresso e quella

della diagnosi principale di dimissione

livello di concordanza tra diagnosi di ingresso e

uscita è risultato basso (k = 0,14; CI 95% 0,02-

0,26); è comunque da evidenziare che il 25,4%

(63/248) è entrato con una diagnosi aspecifica,

relativa ai segni e sintomi, ma l’85,71% (54/63) è

uscito con un codice di diagnosi appartenente a

una delle categorie dei codici ICD9CM relative a

diagnosi specifiche di organi e apparati.

Al fine di misurare il livello di comorbidità dei

pazienti, è stato valutato il numero di diagnosi

presenti su ciascuna scheda; la mediana è risultata

pari a 2 per paziente (differenza interquartile

1-3), con valore pari a 3 nei diabetici e negli

ipertesi (differenza interquartile 2-4) e in entrambi

i casi la differenza riscontrata con le altre patologie

è risultata statisticamente significativa (diabetici

vs altre diagnosi: p


Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia

Tutto ciò consentirà a noi internisti, specialisti

della complessità, di inserirci in quel meccanismo

virtuoso, teso all’educazione del paziente e,

quindi, alla prevenzione delle malattie del metabolismo,

quali obesità e diabete, così come declamato

nel Piano Sanitario Nazionale 2 e in quello

regionale pugliese. 3

Così facendo, si potranno eliminare, o, quanto

meno, ridurre le malattie del sistema cardiocircolatorio

che spesso complicano la polipatologia.

È risaputo che la distribuzione del tessuto adiposo

al tronco e tra i visceri, implica tutta una

cascata di eventi, che sfociano nella sindrome plurimetabolica

(obesità, iperinsulinismo con resistenza

all’insulina, ipertensione arteriosa, arteriosclerosi,

iperfunzione surrenalica, iperuricemia),

con grave compromissione della integrità

fisica dell’individuo.

Anche il sottopeso deve essere tenuto in considerazione,

quando non sia giustificato da gravi

malattie invalidanti e defedanti. Esso è già di per

sé un motivo di preoccupazione, soprattutto nel

sesso femminile, in cui può sfociare in serie turbe

dell’asse ipotalamo-ipofisario, con aumento dell’ipertricosi,

con turbe mestruali fino all’amenorrea.

Il sovrappeso in alternativa al sottopeso, in

pazienti prima in sottopeso o con magrezza,

potrebbe significare anche un tentativo di guarigione,

giacché anoressia e bulimia sono facce

della stessa medaglia.

Comunque, sottopeso notevole e obesità rappresentano

uno stress per l’organismo, che è

costretto a ipersecernere ormoni dello stress,

quali, hGh, ormoni surrenalici, ormoni tiroidei, PRL.

È un tentativo di sopravvivenza messo in atto dall’organismo.

Un ulteriore commento deve essere necessariamente

fatto nel momento in cui i dati ci dicono

che il 43,2% della patologia è rappresentata da

malattie metabolico-circolatorie. Ancora non

abbiamo un codice per le SDO che ci consenta di

codificare la sindrome metabolica, che, dall’ana-

lisi effettuata delle schede controllate, appare con

forza, anche se con dati disaggregati.

Ci si augura che il Ministero della Salute prenda

in considerazione quanto prima questo problema,

in particolare alla luce della recente revisione della

nota 13.

Anche in tutto questo gli internisti possono e

debbono entrare a pieno titolo nel valutare i soggetti

meritevoli dell’applicazione di tale nota.

CONCLUSIONI

Riteniamo che i nostri dati siano uno spaccato

abbastanza fedele delle patologie che transitano

nelle UO di Medicina Interna della Puglia. Tali dati

possono rappresentare anche una guida sia per

modificare decisioni e provvedimenti clinici nei

confronti dei pazienti dimessi, sia per orientare

i processi decisionali e gestionali delle unità operative,

diventando la base dati indispensabile per

realizzare il governo clinico, nuovo obiettivo per

la razionalizzazione e ottimizzazione delle risorse.

BIBLIOGRAFIA

1. Trerotoli P., Muscogiuri A., Ruggiero D., Marano

R., Serio G. Ospedalizzazione per diabete mellito

nella Regione Puglia: ruolo e prospettive per le

Unità Operative di Medicina Interna. GIMI 2002;1

(4):19-29.

2. Piano Sanitario Nazionale 2003-2005.

3. Piano Sanitario Regionale – Regione Puglia 2002-

2003; 27 dicembre 2001.

Elenco dei ricercatori

S. Arbore Carbonara, Bari; G. Arpaia, San Marco in Lamis;

U. Corona, Minervino Murge; G. D’Addetta, Cerignola;

G. Fellini, Poggiardo; G. Fera, Monopoli; C. Giannatempo,

Bari; V. Lattanti, Bitonto; V. Lo ragno, Grumo Appula;

A. Muscogiuri, Francavilla Fontana; G. Nuzzi, Castellaneta;

D. Ruggiero, Terlizzi; G. Sansò, Maglie; A. Sarli,

San Pietro Vernotico.

97


Obesità e dieta mediterranea

98

Articolo originale

C. Fiengo, N. Palmieri, C. Ferrer

U.O. Diabetologia ASL Na 5, Torre del Greco

GIMI 2005;4(2):98-106

Riassunto

L’ obesità è la più diffusa patologia da malnutrizione del mondo occidentale e per il suo incremento esponenziale

è ritenuta, attualmente, una malattia sociale.

L’obesità viscerale è strettamente collegata a un aumento del rischio cardiovascolare, a intolleranza al

glucosio, a diabete di tipo 2, iperinsulinemia e ipertrigliceridemia e inoltre è considerata un fattore prognostico

favorevole nei confronti di altre malattie quali, il tumore della mammella, il cancro dell’endometrio,

i tumori del colon, ecc.

Di qui l’importanza di un trattamento dietetico equilibrato e vario che rispetti le proporzioni tra le sostanze

nutritive, che eviti quantità eccessive di grassi preferendo il consumo di olio di oliva e che favorisca il

consumo del pesce oltre quello di frutta e verdura fresche.

La dieta di tipo mediterraneo, affiancata da un’adeguata attività fisica che consenta il dispendio energetico,

è auspicabile ai fini della correzione dell’obesità e quindi della prevenzione delle patologie a cui essa

predispone.

Parole chiave: obesità, dieta mediterranea, rischio cardiovascolare.

OBESITY AND THE MEDITERRANEAN DIET

Summary

Obesity is the most widespread pathology for malnutrition of the Western world and it is considered for

its continuous increasing a social disease.

Visceral obesity is closely connected to the increase of cardiovascular risk, glucose intolerance, type 2

diabetes, increase of insuline and increase of triglicerids; it is also considered a favourable prognostic

factor for some illness like breast cancer, colon cancer, endometrial cancer etc.

From here the importance of a balanced and various dietetic treatment respecting the proportions among

the nutritive substances, avoiding fat excess and preferring olive oil, fruits and vegetables.

The mediterranean diet associated with fitness is hopefull to correct obesity and to prevent pathologies

to which it predispones.

Key words: obesity, mediterranean diet, cardiovascular risk.

Per la corrispondenza:

Carla Fiengo

via E. De Nicola 63

80059 Torre del Greco (NA)

tel. 081-8494801

e-mail ciroferrer@msn.com

INTRODUZIONE

L’obesità rappresenta attualmente la più diffusa

patologia da malnutrizione della società occidentale

in quanto il miglioramento delle condizioni

sociali e il cambiamento delle abitudini di

vita hanno indotto un incremento esponenziale

di questa malattia, ritenuta quindi una malattia

sociale.

I dati più preoccupanti sono relativi all’abbas-


Obesità e dieta mediterranea

samento dell’età di insorgenza di tale patologia

in quanto, già in età pediatrica come pure nell’età

evolutiva è rilevante il problema obesità. Nei

paesi industrializzati la sedentarietà è sempre più

frequente anche tra i giovani, vittime della carenza

di spazio, del tipo di attività ricreativa (televisione,

cinema), dell’organizzazione familiare.

L’attività fisica svolta nelle scuole è molto

modesta. Lo sport è praticato con impegno solo

da un ridotto numero di ragazzi. E inoltre non

dimentichiamo le nuove abitudini alimentari.

Molto spesso gli adolescenti (tra i dodici e i

diciotto anni) eliminano la colazione preferendo

uno snack durante la mattinata, pranzano a casa

e, frequentemente, cenano fuori consumando

maggiormente cibi ricchi di lipidi e zuccheri semplici.

I bambini trascorrono molte ore davanti alla

TV, si alimentano in maniera scorretta facendo

abuso di “merendine” e risentono del ritmo frenetico

della vita familiare che non consente di

dedicare molto tempo alla preparazione dei cibi,

per cui si ricorre spesso a pranzi preparati velocemente

e a volte pre-confezionati. In età infantile

esistono anche fattori di tipo psicologico, come

la nascita di un fratello, il cambio di casa, ecc.

Analizzeremo il “problema” obesità soffermandoci

prevalentemente su quelle forme, di gran

lunga più frequenti, legate alle abitudini di vita.

DEFINIZIONE ED EZIOPATOGENESI

Per obesità s’intende l’eccesso ponderale caratterizzato

prevalentemente da un aumento della

massa grassa, che oscilla intorno al 17% nel

maschio e al 25% nella femmina. La massa grassa

è composta di soli lipidi e si differenzia dal tessuto

adiposo che è composto, oltre che da lipidi,

anche da acqua (14%) e proteine (2%).

L’eziopatogenesi dell’obesità può ricondursi a

due principali categorie:

1)Obesità essenziale:

• fattori genetici che determinano il numero

degli adipociti e inducono alterazione del comportamento

alimentare e/o del dispendio energetico

• fattori ambientali

• fattori socio-culturali-etnici

• fattori dietetici: nei paesi occidentali c’è stata

una modifica nella dieta (da un elevato tenore

di carboidrati-fibre si è passato a un elevato

tenore di grassi)

• sedentarietà

• fattori psicologici.

Condizioni queste che inducono un’alterazione

del bilancio energetico (rapporto introito/consumo

calorico > di 1) e che rappresentano la maggior

parte dei casi.

2) Obesità da causa nota:

• obesità associate a sindromi geneticamente trasmesse

• obesità associate a patologia cromosomica

• obesità endocrine:

– iperinsulinismo primitivo (insulinoma)

– sindrome cushinghiane

– ipotiroidismo

– obesità ipotalamiche (organiche)

– obesità da farmaci o da droghe: insulina,

corticosteroidi, contraccettivi orali, fenotiazine,

alcool, deprivazione nicotinica.

La definizione di obesità si basa sul calcolo dell’indice

di massa corporea (BMI) che si ottiene dividendo

il peso corporeo (espresso in kg) per il quadrato

dell’altezza (espressa in m). 1

Definiremo

Normopeso → BMI 18,5 e 25

Sovrappeso → BMI ≥ 25

Obeso classe I → BMI 30-34,9

Obeso classe II → BMI 35-39,9

Obeso classe III → BMI ≥ 40

Pur essendo un indice di adiposità, il BMI non

è un predittore accurato della massa grassa e il

suo impiego clinico è determinato principalmente

dall’evidenza di un’associazione con la morbilità

e la mortalità.

Una valutazione più obiettiva del grado di adiposità

e della distribuzione del tessuto adiposo

sottocutaneo è resa possibile dalla misurazione

delle principali pliche e circonferenze corporee

(Tab. 1 e 2). 2

Valori di rapporto vita-fianchi superiori a 0,85

nella donna e 1 nell’uomo conferiscono un maggior

rischio di complicanze metaboliche e cardiovascolari

a parità di BMI.

Valori di circonferenza vita superiori a 88 cm

nella donna e 102 nell’uomo conferiscono un

rischio “significativamente” aumentato. 3

La diversa distribuzione del grasso corporeo fa

distinguere l’obesità in: ginoide (gluteo-femorale)

e androide (obesità viscerale). Questa diversa

localizzazione influisce notevolmente sulla morbosità

e sulla mortalità. Più precisamente la distribuzione

del grasso di tipo viscerale, caratterizzata

da una prevalente localizzazione in sede

intraddominale 4-5 e mediastinica, è strettamente

collegata con un aumento del rischio cardiova-

99


Giornale Italiano

di Medicina Interna

TABELLA 1

Le principali pliche

TABELLA 2

Le principali circonferenze

scolare e inoltre si associa a intolleranza al glucosio,

diabete tipo 2, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia.

6-9

Queste osservazioni sono avvalorate dalla

diversa specializzazione funzionale dei depositi

di grasso delle diverse sedi anatomiche. Gli adipociti

della zona gluteale e femorale sarebbero

dotati di una minore attività della lipasi lipoproteica

rispetto a quella degli adipociti addominali.

Ciò indicherebbe una maggiore labilità dei trigliceridi

accumulati nella cellula adiposa addominale

e quindi la loro più facile mobilizzazione

rispetto a quelli della zona gluteo-femorale.

La maggiore sensibilità dell’adipocita intraddominale

agli stimoli lipolitici spiegherebbe anche

il possibile meccanismo patogenetico delle dislipidemie

nelle forme addominali di obesità. 10

L’aumento degli acidi grassi liberi nella circo-

100

Plica Sito di misurazione

TRICIPITALE

BICIPITALE

Circonferenza Sito di misurazione

Braccio v. plica tricipitale

Vita (WC) Minor circonferenza

del tronco

Fianchi (HC) Massima circonferenza

dei fianchi

Radice coscia Solco gluteale

2005;4:98-106

Faccia posteriore del braccio in corrispondenza del punto medio di una linea

tracciata tra il margine laterale del processo coraco-acromiale della scapola e

il margine inferiore del processo olecranico dell’ulna.

Faccia anteriore del braccio 1 cm al di sopra del punto contrassegnato per la

misurazione della plica tricipitale, su una linea verticale che congiunge il margine

anteriore dell’acromion e il centro della fossa antecubitale.

SOTTOSCAPOLARE Linea diagonale a inclinazione infero-laterale, a 45° rispetto al piano orizzontale.

SOVRAILIACA

Linea medio-ascellare, immediatamente al di sopra della cresta iliaca, a 45°

rispetto al piano orizzontale.

ADDOMINALE 1 cm al di sotto e 3 cm di lato all’ombelico.

COSCIA ANTERIORE

Faccia anteriore della coscia, in corrispondenza del punto medio di una linea

tracciata tra la piega inguinale e il margine prossimale della rotula.

lazione portale inibirebbe l’utilizzazione dell’insulina

da parte del fegato, con conseguente iperinsulinemia,

aumento della resistenza all’insulina

e ipetrigliceridemia. 11

Ricordiamo inoltre che l’obesità 12 è considerata

un fattore prognostico favorevole nei confronti

di altre malattie quali, ad es. il tumore della mammella,

il cancro dell’endometrio, 13-15 i tumori del

colon, 16 ecc.

TERAPIA DIETETICA NELL’OBESITÀ

L’unico mezzo valido, coadiuvato o non da supporti

farmacologici e psicoterapici, è rappresentato

da un approccio dietetico combinato con

aumento delle uscite energetiche (esercizio fisico).

Dieta è un termine che deriva dal greco

“δι`αιτα” che significa modo di vivere.

In medicina la parola dieta indica la quantità

di cibi e bevande ingerite quotidianamente da

una persona. Oggi il termine dieta ha erroneamente

assunto un significato generalmente restrittivo,

essendo sinonimo della parola “dimagramento”.

In realtà, con questa parola, intendiamo

un regime alimentare equilibrato e vario, che soddisfi

i fabbisogni nutritivi ma che risponda anche

a esigenze psicologiche, organolettiche, economiche

e ambientali.

Negli ultimi trent’anni c’è stata una modifica

nelle abitudini alimentari in Italia, 17 in quanto è

diminuito il consumo di cereali, legumi e ortaggi

ed è aumentato quello di alimenti di origine ani-


Obesità e dieta mediterranea

male e di grassi aggiunti, è stato trascurato il consumo

di pesce, è triplicato il consumo dei formaggi

(molto preoccupante quindi l’assunzione di grassi

saturi contenuti nel formaggio).

Se consideriamo quindi i macronutrienti,

notiamo una contrazione della quota di carboidrati,

un aumento della quota di lipidi, con un

aumento sia dei grassi presenti negli alimenti sia

della quota di grassi aggiunti, animali o vegetali.

È aumentata la quota di acidi grassi n-6 e si è

passati da un rapporto n-6/n-3 di circa 4/1 negli

anni ’60 a un rapporto di circa 6/1 attualmente.

È leggermente aumentata la quota di proteine

e sono maggiormente utilizzate le proteine animali

rispetto a quelle vegetali. È ridotta l’introduzione

di fibre. Per l’aumentato consumo del

pomodoro, è aumentata di circa il 50% l’introduzione

di carotenoidi e di vitamina C.

Ma comunque risulta carente l’introduzione di

altre vitamine e di minerali. 18

Va inoltre considerato che, negli ultimi anni,

si è avuta una modifica delle caratteristiche nutrizionali

di alcuni alimenti per motivi tecnologici

e produttivi che richiedono l’utilizzo di conservanti

e additivi.

L’errore di fondo dell’alimentazione odierna è

l’alimentazione non sufficientemente variata. 19

La varietà non soltanto consentirebbe di coprire

i fabbisogni nutritivi, ma eviterebbe anche il pericolo

legato ai contaminanti e agli inquinanti che

oggi necessariamente sono ingeriti, siano essi

sotto forma di additivi, oppure intrinsecamente

presenti o derivanti dall’inquinamento ambientale.

Solo variando i cibi si modifica la loro possibile

assunzione che può essere ridotta o resa incostante.

Le diete bilanciate e personalizzate in relazione

al fabbisogno calorico del soggetto, con un lento

calo del peso (2-4 kg al mese), consentono uno

spostamento verso il basso del fat-point (livello

standard del grasso corporeo) dell’organismo.

Esse sono sicuramente da preferirsi a quelle sbilanciate

tra cui la dieta a basso contenuto glucidico

e alto contenuto lipidico, che essendo chetogenica,

agisce sopprimendo la fame. La rigida

perdita di peso iniziale è dovuta a maggiore perdita

di sodio, acqua e proteine corporee. Questo

tipo di dieta, inoltre, può indurre effetti collaterali

quali astenia, nausea e ipotensione posturale.

Le diete ipocaloriche contenenti solo proteine

inducono aumento dell’uricemia e della colesterolemia

e predispongono alla colelitiasi e alla colecistite.

Inoltre, in soggetti sottoposti a tale regime

dietetico è stato riscontrato un gran numero di

morti improvvise cardiovascolari, soprattutto in

caso di utilizzo di proteine a basso valore biologico

sotto forma di “dieta liquida proteica”.

Le diete ad alto contenuto di fibre sono sicuramente

efficaci in quanto riducono l’appetito,

inducono il dimagrimento e il miglioramento

della tolleranza al glucosio e delle concentrazioni

plasmatiche dei lipidi. Esse però non sono gradite

al paziente e, inoltre, gli effetti benefici da

esse indotti sono solo lievemente superiori a

quelli ottenuti con diete ipocaloriche bilanciate.

La dieta “zona” suggerisce 6 pasti al giorno in

cui siano sempre presenti i tre macronutrienti: 40%

carboidrati, 30% lipidi (monoinsaturi), 30% proteine,

allo scopo di controllare i livelli ormonali

di insulina, glucagone ed eicosanoidi.

Riteniamo che il modello dietetico di tipo

mediterraneo sia a tutt’oggi valido, anche se rivisto

alla luce delle esigenze odierne.

Dicendo “mediterraneo” non ci riferiamo soltanto

all’Italia, e nemmeno a tutta l’Italia. Mediterranei

sono, infatti, il clima, il mare, l’ambiente

geografico e geologico, gli usi e i costumi sia delle

nostre regioni che fanno parte dell’Italia mediterranea,

sia di gruppi di popolazioni di altri paesi

(Grecia, Spagna, Francia, paesi settentrionali dell’Africa

e del vicino Oriente) che geograficamente

si trovano in un ambiente molto simile.

Gran parte del merito circa l’intuizione dei

valori del modello alimentare mediterraneo va

al prof. Ancel Keys, internista americano che

risiedeva per diversi mesi all’anno nel Cilento. Egli

rilevò la coincidenza tra le abitudini alimentari

di quella zona e la frequenza (molto bassa) della

“malattia da benessere” in quei luoghi. Da qui

la prima convinzione dei benefici influssi di quel

modello alimentare e di vita, avvalorati poi da

risultati di ricerche scientifiche compiute.

STUDI CLINICI

Il Seven Countries Study, 20-23 condotto in sette

diversi Paesi (Finlandia, Olanda, Iugoslavia, Italia,

Grecia, Stati Uniti e Giappone) ha dato risultati

contrastanti. Infatti accanto a popolazioni

(quelle del Nord Europa) in cui esiste una relazione

lineare tra aumento del colesterolo nel sangue

e morbilità/mortalità coronarica, ve ne sono

altre (quelle del bacino mediterraneo), in cui,

malgrado l’aumento del colesterolo nel sangue,

la mortalità su base cardiovascolare rimane invariata

(Fig. 1).

Nel 1986 Keys e coll. pubblicarono il risultato

di un follow-up durato quindici anni, relativo a

101


Giornale Italiano

di Medicina Interna

dodici popolazioni in sei di sette paesi del Seven

Countries Study.

In questo studio furono presi in considerazione

i seguenti fattori di rischio:

• pressione arteriosa

• colesterolo totale

• composizione dei grassi nella dieta

Si rilevò che il contenuto alimentare in grassi

“saturi” era correlato con un elevato rischio di

mortalità per cardiopatia ischemica (quattro volte

maggiore) e che lo stesso si riduceva se nella dieta

comparivano i grassi “insaturi” o se aumentava

la percentuale di carboidrati complessi (Tab. 3).

In un altro studio 24 durato quindici anni, a un

gruppo di pazienti veniva somministrata una

dieta con un ridotto contenuto in acidi grassi

saturi, ma molto alto in acidi grassi polinsaturi

aggiunti, come gli oli vegetali, e inoltre veniva

consigliata l’astensione dal fumo.

Significativi i risultati ottenuti nei pazienti sottoposti

a questo regime dietetico rispetto ai controlli,

nel senso che si rilevava un buona riduzione

degli eventi cardiovascolari.

Nello studio DART, 25 2033 pazienti maschi che

102

B

Rischio relativo

A

Maschi

6

5

4

3

2

1

0

Rischio di morte relativa

21

22

23

24

25

26

27

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

18

18,5-20,4

20,5-21,9

22-23,4

BMI

28

29

>30

maschi

femmine

23,5-24,9

25-26,4

26,5-27,9

28-29,9

30-31,9

32-34,9

>35

BMI

Rischio relativo

6

5

4

3

2

1

0

Femmine

21

22

23

24

25

26

27

28

29

BMI

2005;4:98-106

Figura 1. Rischio di morte per malattia cardiovascolare in relazione al BMI (A). Rischio relativo di

sviluppare alcune patologie (diabete mellito di tipo 2 [ ], colelitiasi [ ], ipertensione arteriosa ( ) e

malattia coronarica [ ] in relazione al BMI (B).

avevano già subito un evento infartuale erano

divisi in tre bracci di trattamento: il primo era sottoposto

a un regime dietetico povero di grassi; il

secondo a una dieta caratterizzata da un aumento

del rapporto tra grassi insaturi e saturi, con

aumentato consumo di pesce o olio di pesce

(ricco in una classe particolare di polinsaturi, gli

acidi grassi ω 3); il terzo a un aumentato consumo

di fibre vegetali (Fig. 3).

Lo studio ha mostrato, a 2 anni, una riduzione

significativa delle cause di morte nel gruppo che

assumeva maggiori quantità di acidi grassi ω 3.0

Nello studio DAMET 26 pazienti a rischio per

malattia coronarica erano divisi in tre gruppi: uno

era sottoposto a una dieta comportante una

riduzione calorica e un’integrazione di 400 g di

frutta e verdura; un secondo gruppo, oltre alla

dieta e all’integrazione, iniziava, dopo quattro

settimane, un allenamento fisico della durata di

20 settimane; i rimanenti 232 pazienti erano

messi solo a dieta. I pazienti erano seguiti per 24

mesi. Tutti mostrarono una significativa riduzione

del rischio.

Nello studio di LIONE, 27 dei 423 pazienti che

avevano subito infarto miocardico, 219 erano

>30


Obesità e dieta mediterranea

TABELLA 3

Fattori di rischio “tradizionali” e dietetici, e predizione della mortalità. Modificata da 23

Senza eventi (%)

“Peso”

del fattore

di rischio

Caratteristiche selezionato

End point Intervento selezionate (valore T)

Mortalità totale Fattori di rischio Pressione arteriosa 1,31

Mortalità per cardiopatia Fattori di rischio Colesterolo totale 3,81*

ischemica

Mortalità totale Dieta Grassi saturi 2,60*

Mono-insaturi –2,21*

Mortalità per cardiopatia Dieta Grassi saturi 4,00*

ischemica Mono-insaturi –2,46*

Poli-insaturi –3,00*

Carboidrati –1,65*

*P


Giornale Italiano

di Medicina Interna

%

40

30

20

10

0

104

20,5

Età 70

aa

14,9

35,6

14,9 13,7

Donne IA DM FE


Obesità e dieta mediterranea

CONCLUSIONE

Il ritorno a una dieta di tipo mediterraneo rappresenta

un progresso e non un regresso.

È necessario privilegiare gli alimenti a bassa

concentrazione energetica e ricchi di scorie, variarli

molto e ridurne la quantità.

Per alimentarci in maniera corretta 33-35 ricordiamo

che dagli alimenti dobbiamo ricavare contemporaneamente

energia e sostanze nutritive.

Dobbiamo introdurre con i cibi una quantità

di energia proporzionata a quella che abitualmente

spendiamo, per il mantenimento del bilancio

energetico, rispettando alcune proporzioni fra

le sostanze nutritive:

• il 10% delle Kcal deve essere fornito dalle proteine

• il 30% dai grassi (con prevalenza dei grassi vegetali)

• il 60% dai carboidrati (3/4 dei quali è bene siano

carboidrati complessi).

Le sostanze nutritive (proteine, grassi, carboidrati,

vitamine, sali minerali, acqua) sono contenute

in tutti gli alimenti, ma nessun alimento contiene

tutte le sostanze nutritive nelle quantità e

nelle proporzioni a noi necessarie.

Ecco il motivo della suddivisione convenzionale

degli elementi in sette gruppi.

Per strutturare in modo corretto la nostra alimentazione

quotidiana bisogna fare in modo che

ogni giorno, ognuno dei sette gruppi sia rappresentato

almeno una volta.

Riguardo alle mutate esigenze dei ritmi dei

pasti legate ai nuovi stili di vita, bisogna sottolineare

che se il “piatto unico” con cereali, legumi

e verdure soddisfa quasi totalmente il fabbisogno

quotidiano (la sola aggiunta di verdura e

frutta fresca realizza un pasto completo), è preferibile

suddividere l’alimentazione giornaliera in

4-5 momenti, in quanto ciò consente di digerire

più facilmente, di utilizzare meglio i principi

nutritivi degli alimenti e di evitare l’assunzione

di quantità eccessive nell’unico pasto.

Inoltre è opportuno consumare giuste razioni

di pasta per il suo buon valore nutritivo (proteine

di discreta qualità, buon apporto di ferro, vitamine

B1, B2 e PP, elevate quantità di amido); evitare

quantità eccessive di grassi (burro, lardo, margarina),

di pancetta, formaggio, panna, ecc.,

dando la preferenza al sugo di pomodoro e all’olio

d’oliva; accompagnare il pasto preferibilmente

con il pane possibilmente integrale, evitando i pani

speciali con aggiunta di grassi; di tanto in tanto

preferire il cosiddetto “piatto unico” (pasta con

legumi, pasta asciutta con condimento di carne

e formaggio, minestrone di verdure, olio e formaggio

grattugiato, pizza napoletana) seguito da

verdura fresca e frutta; preferire come condimento

l’olio d’oliva, grasso molto digeribile che dà gusto

e stimola l’intestino e la colecisti.

Ricordiamo inoltre che quest’ultimo è il grasso

più sicuro per friggere sia a causa di una sua naturale

protezione rispetto ai danni da calore, sia

per il suo grado di insaturazione particolarmente

equilibrato; ricorrere con frequenza alle “carni

alternative” (pollo, coniglio, tacchino, maiale

magro); consumare pesce con regolarità, preferendo

quello azzurro; completare il pasto con verdura

e frutta fresca; bere ai pasti modiche quantità

di vino. Non dimentichiamo, inoltre, che,

anche quando si deve ricorrere al fast food è preferibile

consumare un panino al formaggio.

Alimentazione mediterranea vuol dire forse alimentazione

vegetariana?

Non è così! I cereali, i legumi e gli ortaggi, ben

combinati tra loro come sa fare la cucina mediterranea,

con l’aggiunta di una giusta quantità

di prodotti animali (carne, latte, uova, pesce, formaggi)

assicurano un’alimentazione valida, equilibrata,

adatta a qualsiasi età.

BIBLIOGRAFIA

1. Lapidus L, Bengtsson C, Larsonn B et al. Distribution

of adipose tissue and risk of cardiovascular disease

and death: 12 years follow-up of participants

in the population study of women in Fothenburg,

Sweden. Br Med J 1984;289:1257-1261.

2. Bjorntorp P. Obesity and the risk for cardio-vascular

disease. Ann Clin Res 1985;17:3-9.

3. Kissebah Ah, Peiris An. Biology of regional fat distribution:

relationship to non-insulin-dependant diabetes

mellitus. Diab Metab Rev 1989;83-109.

4. Stern MP, Haffner SM. Body fat distribution and

hyperinsulinemia as risk factors for diabetes and

cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1986;6:123-

130.

5. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HB, et. al. Do upperbody

and centralized adiposity measure different

aspects of regional body-fat distribution? Relationship

to non-insulin-dependant diabetes mellitus,

lipids, and lipoproteins. Diabetes 1987;36:43-

51.

6. Bedogni G, Battistini N, Borghi A. Principi di valutazione

dello stato nutrizionale. Milano: EDRA,

1999.

7. Lohmn TG, Roche AF, Martorell R. Manuale di

riferimento per la standardizzazione antropometrica

(ed. italiana a cura di Battistini N, Bedogni G)

Milano: EDRA, 1992.

8. Vague J. The degree of masculine differentiation

of obesities: a factor determining predisposition

105


Giornale Italiano

di Medicina Interna

to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous

disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-277.

9. Avogaro A, Crepaldi G, Enzi G, Tiengo A. Association

of hyperlipidemia, diabetes mellitus and mild

obesity. Acta Diab Lat 1967;4:572-590.

10. Fatati G. Diabete e Dislipidemie. Recenti progressi

in Medicina 1999;1:21-24.

11. Fatati G, Palazzi M, Vendetti AL, Puxeddu A. La

sindrome plurimetabolica: nuova classificazione. ADI

Magazine1999;III(2):63-67.

12. Enzi G. Obesità. Milano: Masson, 1997.

13. Davies JL, Rosenshein NB, Antunes CMF, Stolley PD.

A review of the risk factors for endometrial carcinoma.

Obstat Gynecol Survey 1981;36:107-116.

14. Crissam JD, Azoury RS, Barnes AE, Schella HF.

Endometrial carcinoma in women 40 years of age

or younger. Obstat Gynecol 1981;57:699-704.

15. Jefferey JD, Taylor R, Robertson DI, Stuart GCE.

Endometrial carcinoma occuring in patients under

the age of 45 years. Am J Obstat Ginecol

1987;156:366.

16. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by

weight among 750.000 men and women. J Chron

Dis 1979;32:563.

17. Keys A, Keys M. How to eat well and stay well, the

Mediterranean way. New York: Doubleday & Co.

Ins., 1975.

18. Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU) (1996).

Livelli di assunzione raccomandati di energia e

nutrienti per la popolazione italiana. LARN. Revisione

1996. Società Italiana di Nutrizione Umana.

19. Istituto Nazionale della Nutrizione (INN) (1997) Linee

guida per una sana alimentazione. Revisione 1997.

Roma: Istituto Nazionale della Nutrizione.

20. Keys A. Coronary heart disease in seven countries.

1970. Nutrition 1997;13:250-252.

21. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al.

Serum total cholesterol and long-term coronary

heart disease mortality in different cultures. Twentyfive-year

follow-up of the Seven Countries Study.

JAMA 1995;274:131-136.

22. Keys A, Menotti A, Karnoven MJ, et al. The diet

and 15 years death rate in the Seven Countries

Study. Am J Epidemiol 1986;124:903-915.

106

2005;4:98-106

23. Menotti A, Keys A, Aravanis C, et al. Seven Countries

Study. First 20 years mortality data in 12

cohorts of six countries. Ann Med 1989;21:175-179.

24. Lauren P. The Oslo Diet. Heart Study Eleven Years

Report. Circulation 1970;42:935-941.

25. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of

changes in fat, fish and fibre intakes on death and

myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial

(DART).

26. Sing RB, Rasatogi SS, Ghosn S, Niaz MA, Sing NK.

The diet and moderate exercise trial (DAMET): results

after 24 weeks. Acta Cardiol 1992;47:549-557.

27. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delahaye

J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional

risk factors, and the rate of cardiovascular complications

after myocardial infarction: final report

of the Lyon Diet Heart Study. Circulation

1999;99:779-785.

28. Dietary supplementation with n° 3 polyinsatured

fatty acid and vitamin E after myocardial infarction:

results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo

italiano per lo studio della sopravvivenza nell’infarto

miocardico. Lancet 1999;354:447-455.

29. Marchiali R, Di Pasquale A, per i Ricercatori GISSI-

Prevenzione. Il quadro di riferimento biochimico,

farmacologico, epidemiologico del GISSI-Prevenzione.

G Ital Cardiol 1993;23:933-964.

30. GISSI-Prevenzione Investigators. n° 3 PUFA and vitamin

E in 11,324 past MI patients: Result of GISSI-

Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-455.

31. Albert CM, Hennekens CH, O’ Donnel CJ, et al. Fish

consumption and risk of sudden cardiac death.

JAMA 1998;279:23-28.

32. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, et al. Dietary

intake and cell membrane levels long-chain ω 3

polyinsaturated fatty acids and risk primary cardiac

arrest. JAMA 1995;274:1363-1367.

33. Del Toma E. Dietoterapia e nutrizione clinica. Roma:

Il Pensiero Scientifico Editore, 1995.

34. Enzi G. Obesità. Milano: Masson, 1997.

35. Mariani Costantini A, Cannella C, Tomassi G. Fondamenti

di nutrizione umana. Roma: Il Pensiero

Scientifico Editore, 1999.


Caso clinico

Pseudo-sarcoma di Kaposi

o acroangiodermatite di Mali

F. Schiariti, 1 S. Pace, 2 M. Schiavello, 2 L. Anastasio2 1U.O. Dermatologia, S.O. Soriano Calabro, ASL 8,

Vibo Valentia, 2U.O. Medicina Generale, S.O. Soriano

Calabro, ASL 8, Vibo Valentia

GIMI 2005;4(2):107-109

Riassunto

L’acroangiodermatite o pseudo-sarcoma di Kaposi rappresenta una patologia poco comune caratterizzata

da macule e papule di colorito violaceo a carico della superficie estensoria di gambe e piedi, che insorge

generalmente su un preesistente contesto di alterazioni dei circoli arteriosi e/o venosi; sono più spesso

colpiti i maschi rispetto alle femmine.

La diagnosi clinica differenziale non presenta in genere difficoltà, anche se in particolari situazioni può

essere necessario un esame istologico, per escludere un sarcoma di Kaposi.

Riportiamo il caso di un paziente maschio di anni 78, affetto da insufficienza renale cronica, cardiopatia

ipertensiva in fase di scompenso cardiocircolatorio, che da circa sei mesi presenta la comparsa di macule

e papule di colorito violaceo, organizzate in placche irregolari e confluenti, a carico della superficie estensoria

delle gambe e dei piedi.

Parole chiave: acroangiodermatite di Mali, dermatite da stasi, sarcoma di Kaposi.

PSEUDO-KAPOSI SARCOMA OR MALI’S ACROANGIODERMATITIS

Summary

Acroangiodermatitis or pseudo-Kaposi sarcoma represents an uncommon pathology characterized by violaceous

maculae and papules on large areas of the distal parts of legs, generally rising on a pre-existent

context of congenital or acquired arteriovenous anomalies; the condition is more frequent in males than

in females.

The clinical differential diagnosis generally does not present difficulties but an histological examen can

be sometimes required.

We present the case of a 78-year old man with chronic renal failure and heart failure with a six months

history of violaceous maculae and papules, organized in irregular and confluent plaques, on the extensor

areas of the legs and feet.

Key words: acroangiodermatitis of Mali, stasis dermatitis, Kaposi sarcoma.

INTRODUZIONE

L’acroangiodermatite è una condizione morbosa

caratterizzata da macule e placche di colorito vio-

Per la corrispondenza:

Luigi Anastasio

via Aversa Precenzano, 14

88046 Lamezia Terme (CZ)

tel. 096-829518

fax 096-3357707

e-mail luigi@infoline.it

laceo che insorgono su un preesistente contesto

di patologia arteriosa e/o venosa alla superficie

estensoria delle gambe e dei piedi.

Si tratta di una patologia poco comune ma non

rara, più frequente nei maschi che nelle femmine;

la morbilità e la mortalità dipendono dalle patologie

sottostanti; le lesioni possono ulcerarsi e sanguinare

e presentano rischio di infezione. Dal

punto di vista clinico i pazienti possono occasionalmente

lamentare prurito e dolore.

Fin dalla sua originale descrizione, l’acroan-

107


Giornale Italiano

di Medicina Interna

giodermatite è stata riportata in amputati, in soggetti

con paralisi degli arti inferiori, in soggetti

in emodialisi e in associazione con l’epatite C; è

stata inoltre documentata nell’insufficienza venosa

cronica e nelle malformazioni vascolari (es. s. di

Klippel-Trenaunay, s. di Stewart-Bluefarb, s. di Prader-Labhart-Willi).

L’acroangiodermatite è caratterizzata da una

iperplasia del sistema vascolare preesistente, al contrario

del sarcoma di Kaposi, in cui la proliferazione

vascolare è indipendente dai vasi preesistenti;

viene di solito vista come una complicanza di una

severa stasi venosa cronica (ipostasi ed elevata pressione

venosa) degli arti inferiori e dei piedi, talora,

più raramente, secondaria ad anomalie vascolari

congenite; la severa stasi venosa cronica e l’insufficienza

della pompa muscolare del polpaccio comportano

una elevata pressione capillare. La perdita

della pompa muscolare e le alterazioni dell’innervazione

vascolare possono avere entrambe

una rilevante importanza patogenetica nei paralizzati.

1,3 Nei soggetti dializzati la formazione frequente

di fistole arterovenose acquisite può costituire

il fattore determinante l’insorgenza della

acroangiodermatite e sono stati riportati casi di

risoluzione delle lesioni con il trattamento trombotico

o chirurgico degli shunt arterovenosi. 2

La diagnosi clinica differenziale non presenta

particolari difficoltà e va posta con il sarcoma di

Kaposi, malattie emangioproliferative (emangiomi

capillari e cavernosi), la dermatite teleangectasica

pigmentata purpurica-lichenoide di

Gougerot-Blum, la porpora anulare di Majocchi

e le altre vasculiti cutanee; l’iter diagnostico in

alcuni casi può richiedere uno studio ultrasonografico

vascolare alla ricerca di patologie venose

o arteriose sottostanti, test di laboratorio per il

virus epatite C e HIV e un esame istologico, specie

nelle forme prive di ulcerazioni e che insorgono

in pazienti anziani, per differenziare l’acroangiodermatite

di Mali dal sarcoma di Kaposi. 4

La prognosi dipende dalla malattia di base; le

lesioni possono persistere invariate per svariati

anni.

CASO CLINICO

Soggetto maschile di anni 78, affetto da insufficienza

renale cronica in trattamento conservativo,

cardiopatia ipertensiva in fase di scompenso cardiocircolatorio

III NYHA e BPCO. Da circa sei mesi

comparsa di macule e papule non ulcerate, progressivamente

ingravescenti, a carico delle gambe

e dei piedi, accompagnate da intenso dolore.

108

2005;4:107-109

L’esame obiettivo metteva in evidenza, a carico

della superficie estensoria delle gambe e dei

piedi, la presenza di macule e papule, di colorito

violaceo, organizzate in placche irregolari e confluenti,

brillanti, talune ulcerate (Fig. 1-4).

Un esame ecocolordoppler vascolare rilevava

una sclerosi del versante arterioso e una severa

insufficienza venosa cronica degli arti inferiori con

reflusso bilaterale sia a carico dei sistemi superficiali

che profondi; negativo il test per l’epatite

C. L’esame istologico rivelava una iperplasia capillare

dermica organizzata in gomitoli, circondati

da un modesto infiltrato infiammatorio linfomonocitario

con numerosi macrofagi, stravaso di

emazie e accumulo di emosiderina, con iperplasia

di fibroblasti e fibrosi nel derma medio e

profondo (Fig. 5).

Veniva posta diagnosi di acroangiodermatite

di Mali.

CONCLUSIONI

In una recente revisione delle proliferazioni cutanee

vascolari, lo pseudo-sarcoma di Kaposi viene

incluso tra le iperplasie vascolari, dal momento

che regredirebbe quando si rimuove lo stimolo

causale. 5 Il termine pseudo-sarcoma di Kaposi

comprenderebbe, secondo questi autori:

• da un lato l’acroangiodermatite di Mali, caratterizzata

da lesioni degli arti inferiori in pazienti

con insufficienza venosa cronica, e riteniamo

sia il caso da noi presentato;

• da un altro lato la sindrome di Stewart-Bluefarb,

che consiste in una malformazione arterovenosa

che clinicamente somiglia al sarcoma

di Kaposi; questa sindrome comincia in età più

giovane.

L’acroangiodermatite di Mali è semplicemente

una dermatite da stasi severa. Le lesioni si manifestano

in soggetti di età avanzata con insufficienza

venosa cronica: si tratta di papule o placche violacee

con turbe trofiche delle zone adiacenti; la

pelle appare assottigliata e brillante, può aderire

ai piani profondi, arrivando talora a costituire un

manicotto. Il termine lipodermatosclerosi, secondo

Rook, si riferirebbe alla combinazione di indurimento,

pigmentazione e infiammazione. L’aumento

della pressione venosa, con il conseguente

aumento della permeabilità, favorisce lo stravaso

di globuli rossi, con accumulo di emosiderina,

responsabile della colorazione ramata delle lesioni. 6

Si è proposta recentemente la ricerca dell’espressione

dell’antigene CD34 per distinguere


Pseudo-sarcoma di Kaposi o acroangiodermatite di Mali

1 2

3 4

Figura 1-4. Aspetto clinico delle lesioni.

Figura 5. Esame istologico.

istopatologicamente l’acroangiodermatite di Mali

dal sarcoma di Kaposi, dal momento che si è ritrovata

la positività per il CD34 tanto nelle cellule

endoteliali che nelle cellule fusiformi perivascolari

del sarcoma di Kaposi, mentre le cellule perivascolari

dello pseudosarcoma risultano sempre

CD34 negative. 7

BIBLIOGRAFIA

1. Gucluer H, Gurbuz O, Kotiloglu E. Kaposi-like

acroangiodermatitis in an amputee. Br J Dermatol

1999;141:380-381.

2. Kim TH, Kim KH, Kang JS, et al. Pseudo-Kaposi’s

sarcoma associated with acquired arteriovenous fistula.

J Dermatol 1997;24:28-33.

3. Landthaler M, Langehenke H, Holzmann H, Braun-

Falco O. Mali’s acroangiodermatitis (pseudo-Kaposi)

in paralyzed legs. Hautarzt 1988;39:304-307.

4. Lyle WG, Given KS. Acroangiodermatitis (pseudo-

Kaposi’s sarcoma) associated with Klippel-Trenaunay

syndrome. Ann Plast Surg 1996;37:654-656.

5. Pires A, Depairon M, Ricci C, et al. Effect of compression

therapy on a pseudo-Kaposi sarcoma. Dermatology

1999;198:439-441.

6. Rashkovsky I, Gilead L, Schamroth J, Leibovici V.

Acro-angiodermatitis: review of the literature and

report of a case. Acta Derm Venereol 1995;75:475-

478.

7. Kanitakis J, Narvaez D, Claudy A. Expression of the

CD34 antigen distinguishes Kaposi’s sarcoma from

pseudo-Kaposi’s sarcoma (acroangiodermatitis). Br

J Dermatol 1996;134:44-46.

109


Caso clinico

Interessamento pleuropolmonare nella

malattia di Sjogren: descrizione di un caso

F. Dipaola, E. Arrigoni°, F. Dall’Orto, E. Zangrandi*,

G. Chesi

Dipartimento di Area Internistica, U.O.c. di Medicina

Interna Ospedale “C. Magati” Scandiano (RE) AUSL

di Reggio Emilia, °U.O.c. di Medicina Interna 2 a

e Reumatologia Ospedale di Piacenza AUSL Piacenza,

*U.O.c di Medicina Interna Ospedale di

Castelsangiovanni (PC) AUSL Piacenza

GIMI 2005;4:110-115

Riassunto

Riportiamo il caso di un uomo di 45 anni affetto da sindrome di Sjogren primaria che, a distanza di otto

anni dalla prima diagnosi, cominciò a presentare addensamenti polmonari bilaterali ricorrenti e manifestazioni

pleuritiche. Successivamente il decorso fu complicato anche da ipertensione polmonare e

divenne non più responsivo alla terapia corticosteroidea. Un trattamento con boli di ciclofosfamide mensili

per un anno permise di ottenere una remissione completa delle manifestazioni pleuropolmonari e dell’ipertensione

polmonare. Attualmente, a distanza di tre anni, il paziente è ancora in remissione con una

minima dose di mantenimento di prednisone (2,5 mg/die).

Parole chiave: sindrome di Sjogren, polmonite, pleurite, ipertensione polmonare.

A 45-YEARS-OLD MAN WITH RECURRENT PLEUROPNEUMONIA

AND PULMONARY HYPERTENSION IN PRIMARY SJOGREN’S SYNDROME

Summary

We report a case of 45-old-years man with primary Sjogren’s syndrome who accompanied pulmonary

hypertension and recurrent interstitial pneumonitis and pleuritis with minimal pleural effusion. The disease

was unresponsive to corticosteroid. Intravenous Cyclophosfamide with monthly pulse was successful. At

three years follow up the disease is well controlled with low dose corticosteroid maintenance (2.5 mg of

prednisone/die).

Key Words: Sjogren’s syndrome, pneumonitis, pleuritis, pulmonary hypertension.

CASO CLINICO

Si trattava di un maschio di 45 anni, che presentava

una significativa familiarità per malattie

autoimmunitarie in quanto sia la madre, sia una

sorella erano affette da lupus eritematoso sistemico.

Per la corrispondenza:

Giuseppe Chesi

Dipartimento di Area Internistica,

U.O.c. di Medicina Interna,

Ospedale “C. Magati”

via Martiri della libertà 6

42019 Scandiano (RE)

tel. 0522-850447

fax 0522-850507

e-mail chesig@ausl.re.it

110

Da circa 10 anni il paziente riferiva in anamnesi

aspetti abbastanza caratteristici per una sindrome

sicca (secchezza delle fauci e xeroftalmia).

Aveva presentato inoltre una tumefazione parotidea

destra, che all’esame istologico era stata etichettata

come di tipo linfo-epitelioide benigna,

ben compatibile con la iperplasia linfatica tipica

della malattia di Sjogren.

Il paziente giungeva poi alla nostra osservazione

a causa di una pleuropolmonite basale sinistra

(Fig. 1A), per la quale a domicilio era stato

trattato con terapia antibiotica e corticosteroidea

con apparente beneficio. Al momento del ricovero

il paziente lamentava dolore toracico a

destra e il radiogramma del torace mostrava un

quadro di pleurite con minima falda essudativa

omolaterale (Fig. 1B). Gli esami bioumorali mostra-


Sindrome di Sjogren con interessamento polmonare

A B

Figura 1. A) Radiogramma del torace in occasione della prima manifestazione clinica: addensamento

disomogeneo basale, sinistra. B) Radiogramma del torace in occasione della seconda ammissione in

ospedale: pleuropolmonite basale, destra.

vano elevati indici di flogosi e la presenza di una

franca positività del fattore reumatoide (FR) con

un alto titolo degli anticorpi antinucleo (ANA) pattern

“speckled” (titolo 1/1280) e degli anticorpi

contro antigeni nucleari estraibili (ENA) subset anti

Ro/SS-A (172 U/ml). Vista la non risposta ai trattamenti

antibiotici in precedenza impiegati, nel

sospetto clinico di una forma di pleurite “immunologica”

fu trattato con indometacina al dosaggio

di 150 mg/die suddivisi in 3 somministrazioni

giornaliere con iniziale buona risposta. Dal punto

di vista clinico, a rafforzamento dell’anamnesi vi

era un evidente quadro di “sindrome sicca” con

secchezza oculare e delle fauci. Una visita oculistica

confermava la cheratocongiuntivite secca.

Dopo circa un mese e mezzo il paziente rientrava

in reparto con una recidiva di pleuropolmonite

basale sinistra documentata anche con tomografia

assiale computerizzata ad alta risoluzione

(HRTC) (Fig. 2) che era accompagnata anche in

questa occasione da cospicua elevazione degli

indici di flogosi e che veniva controllata con terapia

steroidea in associazione a basse dosi di indometacina.

Veniva quindi dimesso con terapia a

base di prednisone (0,75 mg/kg) per 30 giorni e

successivamente a scalare.

Tre mesi dopo il paziente giungeva d’urgenza

alla nostra osservazione lamentando dispnea

ingravescente. Un’emogasanalisi in aria ambiente

documentava una moderata ipossiemia (57

mmHg) con ipocapnia (31 mmHg). Una lastra del

torace evidenziava modeste opacità a stria alla

base sinistra, sede per altro dell’ultimo processo

flogistico autoimmunitario, ove anche una tomografia

computerizzata eseguita tre giorni prima

Figura 2. Tomografia Assiale Computerizzata

del torace (finestra per il parenchima): disomogeneo

addensamento alla base di sinistra in

occasione del terzo ricovero in ospedale.

confermava una progressione del miglioramento

radiologico.

Tra gli esami ematochimici vi era una elevata

proteina C reattiva (PCR) 65 UI/L (v.n.


Giornale Italiano

di Medicina Interna

iniziale incremento volumetrico del ventricolo

destro (Fig. 4A) con una pressione polmonare stimabile

attorno ai 50 mmHg (Fig. 4B). Veniva quindi

eseguita una tomografia assiale computerizzata

con mezzo di contrasto che escludeva una tromboembolia

polmonare a carico dei più grossi rami

arteriosi polmonari.

Il paziente veniva comunque trattato con eparina

sodica per via endovenosa e al contempo

veniva incrementata la terapia sistemica con corticosteroidi

(metilprednisolone 80 mg/die) a cui

successivamente si associava una terapia con boli

mensili a base di ciclofosfamide per via endovenosa

al dosaggio di 1 g/m 2 . Tale terapia veniva

protratta per 12 mesi. Già dopo tre mesi di trattamento

tuttavia un ecocardiogramma aveva

112

A B

2005;4:110-115

Figura 3. A) Elettrocardiogramma all’ingresso del quarto ricovero avvenuto per dispnea acuta. Si

apprezza un quadro S1-Q3 ben compatibile con cuore polmonare acuto. B) Derivazioni precordiali

destre (V1-3) all’ECG eseguito a 48 ore dall’ingresso in ospedale ove si apprezza un’evoluzione

caratterizzata da ampie T invertite anch’esse ben compatibili con un sovraccarico acuto destro.

A B

mostrato una piena normalizzazione del quadro

tensivo polmonare, né successivamente si sono

presentate ulteriori manifestazioni flogistiche

pleuropolmonari. A distanza di quasi quattro

anni da tali manifestazioni cliniche, con una terapia

a base di prednisone 2,5 mg e di warfarin

sodico con target INR tra 2 e 3 il paziente si mantiene

in ottimale compenso.

DISCUSSIONE

La sindrome di Sjogren è un disordine autoimmunitario

infiammatorio cronico caratterizzato da

una infiltrazione linfocitica delle ghiandole esocrine

(in particolare salivari e lacrimali) che sfo-

Figura 4. Ecocardiogramma e doppler cardiaco all’ingresso del quarto ricovero avvenuto per

dispnea acuta. A) In 4 camere apicale si apprezza un quadro di dilatazione del ventricolo destro che

occupa l’apice del cuore. B) La pressione polmonare derivata dal flusso di insufficienza tricuspidalica

si mostra aumentata e pari a 50 mmHg.


Sindrome di Sjogren con interessamento polmonare

cia nella classica forma della “sindrome sicca”. Può

essere primitiva o associata ad altri disordini

autoimmuni quali artrite reumatoide, lupus eritematoso

sistemico, polimiosite, sclerosi sistemica.

I principali aspetti immunologici sono un’iperattività

dei linfociti B associata a ipergammaglobulinemia

e alla produzione di vari autoanticorpi

(anticorpi antinucleo, fattore reumatoide,

Anti-Ro, Anti-La).

Il decorso clinico della malattia è solitamente

prolungato e benigno: le più comuni manifestazioni

sistemiche sono un coinvolgimento articolare

(artralgie e/o artriti), il fenomeno di Raynaud,

l’astenia.

Circa un terzo dei pazienti presenta manifestazioni

extraghiandolari con coinvolgimento del

tratto polmonare e gastrointestinale, del rene,

della tiroide, del sistema nervoso centrale e periferico.

I pazienti affetti da sindrome di Sjogren hanno

un aumentato rischio di sviluppare disordini linfoproliferativi

quali linfomi non Hodgkin (LNH).

Tra le manifestazioni extraghiandolari sono frequenti

quelle a carico dell’apparato respiratorio;

questo coinvolgimento consiste nell’interessamento

del tratto respiratorio tracheo-bronchiale

(xerotrachea, tracheobronchiti, broncopneumopatie,

bronchiectasie, infezioni), in fibrosi, fibrosi

interstiziale diffusa, ispessimenti pleurici, pleurodinia,

pneumopatia interstiziale linfocitica,

linfoma, amiloidosi, miopatia diaframmatica e,

seppur raramente, anche ipertensione polmonare.

1

Quest’ultima condizione è una rara manifestazione

della sindrome di Sjogren primaria.

In letteratura sono riportati pochi casi (circa

13); 2-13 tutti i pazienti erano di sesso femminile

con età media pari a 40 anni e in nessun caso è

stata documentata una coesistente fibrosi polmonare.

In una paziente la sindrome era associata

a polimiosite 2 e in un’altra alla sindrome da

anticorpi antifosfolipidi. 3 Di tutti questi casi vi sono

pochi dati istopatologici per cui l’eziopatogenesi

rimane poco chiara. Si è ipotizzato che l’ipertensione

polmonare associata alle connettiviti sia

causata da molteplici fattori (variazione del tono

vascolare, squilibrio prostaciclina/trombossano, 15

anormale stato coagulativo, vasculiti, attività

lupus anticoagulant-LAC).

In particolare alcuni dati suggeriscono che lo

sviluppo dell’ipertensione polmonare possa essere

mediato da due meccanismi vascolari tra loro correlati:

a) un prolungato vasospasmo;

b) un rimodellamento strutturale dei vasi. 1

Dal momento che tali meccanismi si compenetrano

essi finiscono per determinare un progressivo

e costante restringimento delle arteriole

polmonari portando a un’ostruzione trombotica

irreversibile.

Nonostante i rilievi istopatologici siano raramente

riportati, l’aspetto predominante a carico

delle arterie polmonari è rappresentato dalla

proliferazione concentrica dell’intima, dall’ipertrofia

della componente muscolare della media

e da lesioni plessiformi. Due casi di sindrome di

Sjogren associata a ipertensione polmonare hanno

mostrato, mediante studi di immunofluorescenza

indiretta, la deposizione di immunoglobuline G

e delle frazioni complementari C1q, C3c, C4 e C5

a livello delle pareti delle arteriole polmonari, il

che farebbe pensare a un danno da immunocomplessi.

Queste evidenze suggeriscono quindi meccanismi

infiammatori e immunologici alla base dello

sviluppo dell’ipertensione polmonare.

Il nostro orientamento diagnostico si è indirizzato

verso un quadro di ipertensione polmonare

su base vasculitica nel contesto di

una malattia di Sjogren caratterizzata da un

complessivo interessamento pleuropolmonare.

Nell’ambito di queste ipertensioni polmonari

“arteriolopatiche” è possibile si instaurino anche

fenomeni trombotici in situ in grado di peggiorare

ulteriormente il quadro clinico. La piena

risposta a una terapia immunosoppressiva con

ciclofosfamide e prednisone, seppure associata

anche a terapia anticoagulante sembra avvalorare

l’ipotesi diagnostica e, indirettamente, sostenere

anche l’ipotesi eziopatogenetica formulata.

Al di là dell’ipertensione polmonare osservata

durante il decorso clinico del nostro paziente, gli

aspetti di esordio e forse più caratterizzanti sul

piano clinico la sua malattia di Sjogren a interessamento

sistemico erano state le manifestazioni

polmonari e pleuriche. Costituite le prime da

addensamenti disomogenei basali ricorrenti, con

aspetti tomografici computerizzati del tipo area

“patchy “(Fig. 2), le seconde da pleuriti ricorrenti

con aspetti prevalenti di tipo fibrinoso e modesta

componente essudativa. Entrambe queste

manifestazioni avevano inizialmente presentato

una buona risposta a una terapia disreattiva sia

con indometacina sia con corticosteroidi e dopo

la terapia con boli di ciclofosfamide e steroide

non si sono più presentate.

In effetti l’interessamento polmonare nella

malattia di Sjogren, sebbene sia nella maggior

parte dei casi di tipo subclinico, non è da consi-

113


Giornale Italiano

di Medicina Interna

derare raro, essendo riportato in diverse coorti

di pazienti, seppure “datate” tra il 33 e il 55%

dei casi. 16-17 . Una interstiziopatia fibrosante parrebbe

essere secondo altri autori l’aspetto più

comunemente rilevato, sebbene siano stati osservati

e descritti quadri di polmonite linfocitaria,

di bronchiolite obliterante, di masse pseudolinfomatose

o di veri e propri linfomi a localizzazione

polmonare. 18 Nell’ambito di queste “interstiziopatie”

l’aspetto anatomopatologico più

comune sarebbe quello della NSIP (Non specific

interstitial pneumonia). 19 In altre rassegne 20 viene

inoltre sottolineato come non di rado l’esordio

acuto di tali manifestazioni possa essere scambiato

per quello di una polmonite acuta infettiva, nei

confronti della quale si pone una non facile diagnostica

differenziale, anche per i successivi molto

diversi approcci terapeutici. Come in molte patologie

autoimmunitarie che possono coinvolgere

l’apparato respiratorio con particolare tropismo

per l’interstizio anche nei soggetti affetti da sindrome

di Sjogren asintomatici, dal punto di vista

respiratorio sono stati descritti quadri disventilativi

di tipo restrittivo o una alterazione della diffusione

del CO nell’ambito di uno studio di screening

della funzionalità respiratoria. 18

CONCLUSIONI

Il caso sopramenzionato, interessante e complesso

esempio di coinvolgimento pleuropolmonare

nella malattia di Sjogren, ci ha offerto l’opportunità

di puntualizzarne gli aspetti funzionali,

clinici, radiologici e anatomopatologici. Dal punto

di vista pratico ci fornisce il messaggio che, in un

soggetto con diagnosi nota di sindrome sicca o

con caratteristiche cliniche (secchezza delle fauci,

xeroftalmia, ecc.) che la facciano sospettare, di

fronte a un quadro clinico acuto o subacuto di

tipo pleuropolmonare, è imperativo tenere ben

presente nella diagnostica differenziale anche la

possibilità che si tratti di una manifestazione clinica

in corso di tale patologia autoimmune. Nel

caso si confermi poi tale ipotesi il trattamento,

come nel nostro caso potrà giovarsi in primis di

farmaci disreattivi non steroidei come la potente,

ma poco maneggevole indometacina o i corticosteroidi.

Di fronte tuttavia a recidive in corso di

tali terapie o a manifestazioni particolarmente

minacciose o pericolose per la vita si potrà anche

ricorrere a farmaci immunosoppressori più potenti,

primo tra i quali la ciclofosfamide, da somministrare

per os o in boli a cadenza trisettimanale o

mensile.

114

BIBLIOGRAFIA

2005;4:110-115

1. Gardiner P, Ward C, Allison A. et al. Pleuropulmonary

anormalities in primary Sjogren’s syndrome.

J Rheumatology 1993;20:831-837.

2. Mariette X, Brenot F, Brouet J-C. Recovery from pulmonary

hypertension with steroid therapy in a

patient with Sjogren’s syndrome and polymiositis.

J Rheumatology 1994;21:772-773.

3. Bjyajima S, Osada T, Daidoji H. et al. Pulmonary

hypertension and antiphospholipid antibod in a

patient with Sjogren’s syndrome. Internal Med

1994;33:768-772.

4. Sakimura K, Aizawa Y, Watanabek. A case of Sjogren’s

syndrome with pulmonary hypertension,

hypergammaglobulinemia and thrombocytopenia.

Nippon Naika Gakkai Zasshi 1982;71:71-76.

5. Masuyama J, Takeda A, Sumiya M. A case of Sjogren’s

syndrome with pulmonary hypertension.

Nippon Rinsho 1982;5:314-319.

6. Gotoh T, Akizuki S, Handa S, Sakai T. et al. A case

of Sjogren’s syndrome associated with pulmonary

hypertension. Kokyu to Junkan 1983;31:1011-1018.

7. Funayama N, Haneda T, Tobise K. et al. A case of

Sjogren’s syndrome associated with pulmonary

hypertension. Kokyu to Junkan 1984;32:415-419.

8. Muto S, Honma S, Takayasu T. et al. A case of Sjogren’s

syndrome associated with pulmonary

embolism, monoclonal hypergammaglobulinemia

and thymoma. Nippon Naika Gakkai Zasshi 1984;

73:1001-1008.

9. Gimeno JV, Cebollar, Palacios V. et al. Pulmonary

hypertension in Sjogren’s syndrome: an unusual

association. Rev Esp Cardiol 1985;38:69-71.

10. Hedgpeth Mt., Boulware DW. Pulmonary hypertension

in primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum

Dis 1988;47:251-253.

11. Sowa JM. The association of Sjogren’s syndrome

and primary pulmonary hypertension. Hum Pathol

1993;24:1035.

12. Gallerani M, Govoni M, Ricci L, Zanardi F, Toselli T.

et al. A 49-years-old woman with dyspnoea, palpitations

and syncope. Intern J Cardiol 1996;55:67-

78.

13. Sato T, Matsubara O, Tanaka Y. Association of Sjogren’s

syndrome with pulmonary hypertension:

report of two cases and review of the literature.

Hum Pathol 1993;24:199-205.

14. Vender RL. Chronic hypoxic pulmonary hypertension:

cell biology to pathology. Chest 1994;106:235-

243.

15. Christman BW, Mcpherson CD, et al. An imbalance

between the excretion of thromboxane and prostacyclin

metabolites in pulmonary hypertension. N

Engl J Med 1992;237:70-75.

16. Newball HH., Brahim SA. Chronic obstructive airway

disease in patients with Sjogren’s syndrome.

Am Rev Respir Dis 1977;115:295-304.

17. Segal I, Fink G, Machtey I, Gura V, Spitzer SA. Pulmonary

function abnormalities in Sjogren syndrome

and the sicca complex. Thorax 1981;36:286-

289.

18. Quismorio FP Jr. Pulmonary involvement in primary


Sindrome di Sjogren con interessamento polmonare

Sjogren’s syndrome. Curr Opin Pulm Med

1996;2(5):424-428.

19. Ito I, Nagai S, Kitaichi M, Nicholson AG, et al. Pulmonary

Manifestations of Primary Sjogren’s Syndrome:

A Clinical, Radiologic, and Pathologic Study.

Am J Respir Crit Care Med 2004;3:1-59.

20. Leone J, Pennaforte JL, Hamon R. Pulmonary manifestations

of primary Gougerot-Sjogren syndrome.

Apropos of 8 cases in a series of 35 patients. Rev

Med Interne 1996;17(4):291-299.

115


Caso clinico

Porfiria acuta intermittente

e lupus eritematoso sistemico

A. Granata, F. Vancheri

Struttura complessa di Medicina, Ospedale S. Elia,

Caltanissetta

GIMI 2005;4(2):116-119

Riassunto

Viene riportato il caso di una paziente affetta da due malattie concomitanti, la porfiria acuta intermittente

(PAI) e il lupus eritematoso sistemico (LES).

L’associazione tra le due malattie è rara; il caso presente è il decimo tra quelli segnalati in letteratura

dopo la prima descrizione di Wolfram, nel 1952. 1 Non è chiaro se si tratti di un’associazione fortuita, o

se vi sia tra le due malattie un legame riferibile a fattori genetici o acquisiti. 2,3

Nella nostra paziente il LES si è manifestato dieci anni or sono; il primo attacco acuto di PAI è sopravvenuto

dopo alcuni mesi dall’esordio del lupus.

Sulla base delle osservazioni effettuate in questi anni, riteniamo che le riaccensioni del LES siano state

il fattore scatenante che ha slatentizzato la PAI. Ciò potrebbe essere avvenuto a causa dell’induzione degli

enzimi del sistema microsomiale epatico, che si verifica in corso di flogosi e di febbre; tra gli enzimi indotti

vi è l’ALA-sintetasi, che produce l’eccesso di metaboliti tossici della catena dell’eme responsabili dell’attacco

porfirico.

In particolare è stato notato che alla presenza di febbre, dipendente dalle riaccensioni del LES, sono

seguite le crisi porfiriche acute e che, in assenza di riacutizzazioni del LES, non si è verificata alcuna crisi

porfirica.

Parole chiave: ALA-sintetasi, induzione enzimatica.

INTERMITTENT ACUTE PORPHYRIA AND SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

Summary

We are describing the case of a patient with two diseases: LES and PAI. The association of these diseases

is very rare: ours is the tenth case described in medical literature, after Wolfram’s description in 1952.

In our patient LES has showed itself ten years ago; the first PAI attack has come six months after the

lupus start.

From our point of view, we believe that LES has induced the rising of PAI. This is may be due to the induction

of the microsomial hepatic system which has ALA-synthetase, that produces the excess of toxic metabolites

belonging to the heme chain, which is responsible of the porfiric attack. Particularly, we have

noted that our patient had porfiric attacks only when she had fever, and if she hadn’t fever she hadn’t

PAI attacks.

Key words: ALA-syinthetase, enzyimatic induction.

Per la corrispondenza:

Antonino Granata

via L. Russo 34

93110 Caltanissetta

tel. 0934-599434

e-mail antonino_granata@virgilio.it

116

CASO CLINICO

Una donna di 26 anni fu ricoverata in ospedale

per colica addominale e febbre; coesistevano

vaghi dolori toracici; da alcuni mesi presentava

astenia, febbricola, poliartralgie. Subito dopo il


Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico

ricovero la paziente ebbe un episodio convulsivo

simile a un attacco di grande male epilettico, e

si addentrò in uno stato di coma. La natriemia

era di 98 mEq/l, l’osmolarità plasmatica di 217

mOsm/l, l’osmolarità urinaria più di 600 mOsm/l;

normali i principali esami di laboratorio, fatta eccezione

per VES assai elevata, ipergammaglobulinemia

e aumento del CPK-BB. La T.C. encefalica

mostrò una condizione di edema cerebrale. L’esame

del liquor risultò negativo. Fu posta diagnosi

di sindrome da inappropriata secrezione di ADH.

La paziente venne trattata con infusioni di NaCl

al 3% con risultati assai deludenti sul principale

obiettivo terapeutico, che era la correzione dell’iponatriemia.

Nelle urine, dal suggestivo colore

marsala, furono trovate alte concentrazioni di

acido delta-aminolevulinico e di porfobilinogeno,

come avviene nella porfiria acuta intermittente.

Fu intrapresa terapia con glucosio in soluzione al

50%, 300 g/die in vena centrale, ma non venne

usata l’ematina perché non era immediatamente

disponibile. La diagnosi di LES venne posta per la

presenza di pleuropericardite, di poliartrite e per

la positività degli anticorpi antinucleo e anti-DNA.

Fu instaurato un trattamento con prednisone alla

dose di 80 mg/die. La febbre e l’attacco porfirico

sono regrediti consensualmente in seguito alla terapia

steroidea: dopo tre giorni la natriemia era di

120 mEq/l e la paziente aveva ripreso appieno lo

stato di coscienza vigile; dopo circa dieci giorni il

porfobilinogeno urinario si era normalizzato,

insieme a tutti gli altri parametri di laboratorio alterati.

La paziente è stata seguita sin dall’esordio

della sua malattia; è stata trattata per il LES

prima con prednisone e successivamente anche

con azatioprina, farmaci che non sono considerati

tra quelli a rischio di scatenare una crisi porfirica.

Un’altra severa crisi porfirica si è verificata

a distanza di un anno dalla prima, in occasione

di un’arbitraria sospensione della terapia, alla

quale ha fatto seguito una riaccensione del lupus.

Negli anni successivi non si è più verificata

alcuna crisi; gli elettroliti plasmatici, in particolare,

si sono sempre mantenuti nella normalità.

La paziente gode in atto di uno stato di salute

soddisfacente.

DISCUSSIONE

La porfiria acuta intermittente è un raro disordine

ereditario della sintesi dell’eme e delle porfirine,

trasmesso con eredità autosomica dominante,

dovuto alla carenza dell’enzima porfobilinogeno

deaminasi (detto anche idrossimetilbi-

lano sintetasi), il cui gene è localizzato sul cromosoma

11. L’attacco porfirico acuto è scatenato

da fattori quali alcuni farmaci, la febbre e il

digiuno, che promuovono l’induzione degli enzimi

del sistema microsomiale degli epatociti. 4 L’accumulo

di due dei precursori dell’eme, l’acido deltaaminolevulinico

e il porfobilinogeno, sintetizzati

in eccesso a causa dell’induzione dell’ALA-sintetasi

epatica, a monte della strettoia metabolica

che è causa della malattia, determina la compromissione

del sistema nervoso centrale, periferico

e autonomo. Non è noto il meccanismo con

cui questo avvenga. Le configurazioni cliniche che

ne derivano sono assai varie e complesse, sì da

far definire la PAI “la grande imitatrice”. In vario

modo quadri clinici neurologici, psichici, cardiovascolari

e neuroendocrini si combinano con una

sindrome addominale dolorosa pseudo-occlusiva

o pseudo-peritonitica, che costituisce la presentazione

clinica più costante della malattia. Caratteristicamente

sono assenti le lesioni fotocutanee.

La normalità dell’acido delta-aminolevulinico e del

porfobilinogeno urinari esclude di fatto la diagnosi

di PAI. L’associazione di PAI e LES è rara. Il

caso presente è il decimo segnalato in letteratura.

1,2,5-12 La prima descrizione di Wolfram 1 risale

al 1952: in una paziente di trent’anni l’esordio

del LES precedette la diagnosi di PAI di quattro

mesi. In tutti i casi si è trattato di pazienti di sesso

femminile. In otto casi la diagnosi di LES è stata

posta prima che la porfiria venisse riconosciuta;

in due casi la diagnosi di PAI ha preceduto quella

di LES. La tabella che segue sintetizza alcuni dati

dei dieci pazienti (Tab. 1).

Esiste in letteratura la descrizione di un solo

caso di associazione di PAI con il lupus fisso

discoide. 13 La coesistenza di due malattie rare nello

stesso paziente ha aperto un dibattito sulla possibile

relazione tra di esse.

In uno studio del 1990 è stata riscontrata una

significativa positività per gli ANA in un gruppo

di quindici soggetti affetti da PAI; 3 otto di essi

erano positivi (53%), ma uno solo aveva un LES

clinicamente evidente. Non è noto quanti di questi

pazienti si siano ammalati in seguito di LES.

La percentuale di positività per ANA in questo

studio è davvero elevata, molto di più di quanto

si sia potuto riscontrare in altre varie forme di

porfiria, alle quali si è pure associato il lupus eritematoso,

nelle sue forme sistemica, fissa discoide

o cutanea subacuta.

In letteratura i casi di associazione di forme di

porfiria diverse dalla PAI con le varie forme di

lupus sono quarantuno. Esistono un caso di porfiria

variegata 14 e uno di porfiria eritropoietica 15

117


Giornale Italiano

di Medicina Interna

TABELLA 1

associati al lupus fisso discoide. Un solo caso di

coproporfiria ereditaria è associato al LES. 16 La porfiria

cutanea tarda si è presentata insieme a varie

forme di lupus in trentotto casi:

• sistemico in diciotto, 17-25

• fisso discoide in diciassette, 20,25-27

• cutaneo subacuto in tre casi. 25,28,29

È interessante il fatto che il gene della uroporfirinogeno-decarbossilasi,

l’enzima carente

nella porfiria cutanea tarda, sia localizzato sul cromosoma

1, 30 e che la regione 1q41-q42 di questo

cromosoma abbia un qualche nesso con il LES. 31

È stata proposta l’ipotesi che la porfiria, nelle

sue varie forme, a causa dell’accumulo di alcuni

metaboliti, specialmente delle uroporfirine, possa

indurre una risposta immune che conduce allo sviluppo

del LES. 7 Il processo sarebbe innescato dalla

esposizione dei metaboliti delle porfirine ai raggi

ultravioletti, 32 con conseguente attivazione del

complemento, chemiotassi dei neutrofili, incremento

della sintesi di collageno da parte dei fibroblasti

cutanei, 33 danno cellulare e formazione di

autoanticorpi in individui geneticamente predisposti.

22

La questione dei possibili legami tra la porfiria,

specialmente porfiria acuta intermittente, e

il lupus, rimane comunque incerta, anche se l’opinione

dei più propende per l’esistenza di un

nesso non casuale tra le due condizioni morbose.

Il caso qui descritto, venuto per la prima volta

alla nostra osservazione dieci anni or sono, si offre

a delle considerazioni in grado di supportare in

maniera convincente l’esistenza di una relazione

patogenetica tra le manifestazioni cliniche delle

due malattie. Essa riguarda, in particolare, il

118

Caso Autori Sesso Età Sequenza delle malattie

1 Wolfram, 19521 F 30 LES, dopo quattro mesi PAI

2 Marsdem, 19595 F 57 LES, dopo due giorni PAI

3 Passaron et al., 19626 F 13 LES, dopo due anni PAI

4 Harris et al, 19667 F 31 LES, dopo un anno PAI

5 Quilichini, Guerder, 19738 F 22 LES, dopo sei anni PAI

6 Rosermarin et al., 19822 F 39 LES, dopo due anni PAI

7 Allard e Scott, 198910 F 47 LES, dopo quindici anni PAI

8 Andersson, Lithner, 199411 F 37 PAI, prima del LES (imprec)

9 Filiotou et al., 200112 F 43 PAI, dopo venti anni LES

10 Granata e Vancheri, 2004 F 26 LES, dopo sei mesi PAI

2005;4:116-119

modo con cui il lupus ha influenzato la porfiria

e l’ha resa evidente. La nostra paziente ha avuto

due attacchi porfirici acuti a distanza di un anno

l’uno dall’altro. Entrambi sono stati preceduti dalle

manifestazioni cliniche tipiche del LES, quali le

poliartralgie, la pleuropericardite e la febbre,

con il corredo laboratoristico di VES elevata, ipergammaglobulinemia,

alto titolo di anticorpi antinucleo

e anti-DNA. Il LES sembra aver fatto emergere

la porfiria da uno stato latente e compensato

a uno stato di piena espressione clinica. La

terapia steroidea, che ha rapidamente avuto

ragione del disordine immunitario, in via mediata

ha favorito la risoluzione degli attacchi porfirici.

Lo stato flogistico e la febbre avevano indotto,

tramite l’attivazione dell’ALA-sintetasi epatica, una

iperproduzione di acido delta-aminolevulinico e

di porfobilinogeno; essi, per la carenza dell’enzima

porfobilinogeno-deaminasi, si sono accumulati

e hanno provocato la crisi acuta. Questa

è esordita, come avviene solitamente, con una sindrome

dolorosa addominale, ma ben presto ha

assunto le connotazioni del coma iponatriemico,

sostenuto dalla condizione neuroendocrina di

antidiuresi inappropriata. La terapia con glucosio

ad alte concentrazioni e con NaCl al 3%, prevista

per questi casi, essendo l’ematina non disponibile,

non ha avuto l’effetto sperato. La terapia

con prednisone ha fatto regredire la febbre e la

flogosi, e ha così arrestato il processo d’induzione

degli enzimi epatici; da ciò è conseguita la risoluzione

dell’attacco porfirico. Dopo il secondo episodio

la paziente, trattata senza interruzioni con

prednisone e azatioprina, non ha più avuto ricadute

della porfiria. Le rare riaccensioni del lupus

sono state trattate tempestivamente con ade-


Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico

guamenti posologici del prednisone, e rapidamente

sono state dominate. In queste occasioni

non si è verificata alcuna manifestazione clinica

della PAI, nonostante un modesto aumento del

porfobilinogeno urinario; non vi è stata invece

alcuna modificazione degli elettroliti plasmatici.

Episodi febbrili di tipo influenzale, cistiti intercorrenti

e una trombosi venosa profonda della

gamba sinistra non hanno suscitato la comparsa

di manifestazioni porfiriche.

BIBLIOGRAFIA

1. Wolfram S. Uber porphyrinkolik, ein Beitrag zur.

Symptomatologic des erythematodes acutus. Hautarzt

1952;3:298-300.

2. Rosemarin JI, Nigro EJ, Levere RD, Mascarenhas BR.

Systemic lupus erythematosus and acute intermittent

porphyria: coincidence or association? Arthritis

Rheum 1982;25:1134-1137.

3. Allard SA, Charles PJ, Herrick AL, McColl KEL, Scot

JT. Antinuclear antibodies and the diagnosis of systemic

lupus erythematosus in patients with acute

intermittent porphyria. Ann Rheum Dis 1990;49:246-

248.

4. Secchi GC. Le Porfirie, Atti 87° Congr. Soc. Ita. Med.

Interna, 1986;213-240.

5. Marsdem CW. Porphyria during chloroquine therapy.

Br J Dermatol 1979;71:219-222.

6. Passaron N, Lioveras JH, Vasquez E. Lupus eritematoso

cronico exacerbado y porfiria aguda. Arch

Argent Dermatol 1962;12:295-299.

7. Harris MY, Mills GC, Levin WC. Coexistent systemic

lupus erythematosus and porphyria. Arch Intern

Med 1966;117:425-428.

8. Quilichini R, Guerder A. Systemic lupus erythematosus

and acute intermittent porphyria. Nouv

Press Med 1973;2:1074.

9. Vittori F, Desaegher JL. Lupus erythemateux diseminé

et porphyrie aigue intermittente. Association

ou coincidence? Sem Hop Paris 1977;53:1542-

1548.

10. Allard SA, Scott JT. Systemic lupus erythematosus

and acute intermittent porphyria. Br J Rheumatol

1989;28:254-256.

11. Anderson C, Lithner F. Hypertension and renal disease

in patient with acute intermittent porphyria.

J Int MED 1994;236:169-175.

12. Filiotou A, et al. Acute intermittent porphyria and

systemic lupus erythematosus: report of a case and

review of the literature. Lupus 2002;11:190-192.

13. Linden IH, Steffen CG, Newcomer VD, Chetman M.

Development of porphyria during chloroquine

therapy for chronic discoid lupus erythematosus.

Calif Med 1954;81:235-238.

14. Davis MJ, Vander Ploeg DE. Acute porphyria and

coproporphyrinuria following chloroquine therapy.

Arch Dermatol 1957;75:796-800.

15. Mutasin DF, Pelc NJ. Erythropoietic protoporphyria

and lupus erythematosus: case report and review of

the literature. Arch Dermatol 1994;130:1330-1332.

16. Chokri Alioua et al. Co-existence of systemic lupus

erythematosus and severe hepatic porphyria.

Nephrol Dial Transplat 1999;14:2944-2946.

17. Vickers CFH, Sneddon IB. Subacute systemic lupus

erythematosus-porphyria. Br J Dermatol 1962;74:

155-156.

18. Gordon W. The cutaneous lesions of systemic and

chronic discoid lupus erythematosus and porphyria

symptomatica in the same patient. Br J Dermatol

1966;78:53-54.

19. Saeed UZ, Safer M, Gronewold WR, Bluhm GB. Coexistent

Klinefelter’s syndrome, acquired cutaneous

hepatic porphyria and systemic lupus erythematosus.

Henry Ford Hosp Med J 1970;18:227-232.

20. Gram DL, Epstein JH, Tuffanelli DL. Lupus erythematosus

and porphyria-coexistence in seven

patients. Arch Dermatol 1973;108:779-784.

21. Haverkamp J, Rodman OG, Pierson DL. Porphyria

cutanea tarda and lupus erythematosus. J Assoc Military

Dermatol 1979;4:21-23.

22. Grossman ME, Bickers DR, Poh-Fitzpatrick MB,

Deleo VA, Harber LC. Porphyria cutanea tarda clinical

features and laboratory findings in 40 patients.

Am J Med 1979;67:277-286.

23. Nicholson GD, Prussia PR, Garriques S. Coexistence

of porphyria cutanea tarda and systemic lupus erythematosus.

West Indian Med J 1988;37:232-235.

24. Kutz DC, Bridges AJ. Bullous rash and brown urine

in a systemic lupus erythematous patient treated

with hydroxychloroquine. Arthritis Rheum

1995;38:440-443.

25. Gibson GE, McEvoy MT. Coexistence of lupus erythematosus

and porphyria cutanea tarda in fifteen

patients. J Am Acad Dermatol 1998;38:569-573.

26. Gripps DJ, Curtis AC. Toxic effect of chloroquine on

porphyria hepatica. Arch Dermatol 1962;86:575-

581.

27. O’Reilly FM, O’Loughlin S, Murphy GM. Discoid lupus

erythematosus and porphyria, cutanea tarda. J R

Soc Med 1996;89:523-524.

28. Callen JP, Ross L. Subacute cutaneous lupus erythematosus

and porphyria cutanea tarda. J Am Acad

Dermatol 1981;5:269-273.

29. Camisa C, Fox M, Quillin A, Hibler JP. Coexistence

of subacute cutaneous lupus erythematosus and

porphyria cutanea tarda: a case report. Cutis 1995;

56:101-103.

30. Wu C, Xu W, Kozack CA, Desnick RJ. Mouse uroporphyrinogen

decarboxylase: cDNA cloning,

expression, and mapping. Mamm Genome 1996;

7:349-352.

31. Tsao BP, Cantor RM, Kalunion KC, et al. Evidence

for linkage of a candidate chromosome I region

for human systemic lupus erythematosus. J Clin

Invest 1997;99:725-731.

32. Lim HW, Gigli I. Role of complement in porphyrininduced

photosensitivity. J Invest Dermatol

1981;76:4-9.

33. Varigos G, Schlitz JR, Bichers D. Uroporphyrin I stimulation

of collagen biosynthesis in human skin

fibroblasts. A unique dark effect of porphyrin. J

Clin Invest 1982;69:129-135.

119


Recensioni

Invecchiamento

e consumo di farmaci

A cura dell’editore Il Sole 24 Ore nel gennaio

2005 è stato pubblicato un interessante

volumetto dal titolo Invecchiamento e consumo di

farmaci di Vittorio Mapelli, Professore Associato di

Economia Sanitaria nell’Università degli Studi di

Milano. Il volume riferisce i risultati di una

ponderosa ricerca, patrocinata da Farmindustria,

finalizzata a dare risposta a due quesiti oggi di

importanza vitale per tutti coloro che si occupano

istituzionalmente del management della sanità .

Quante medicine consumano gli anziani? Quanto

crescerà la spesa farmaceutica per effetto

dell’invecchiamento? Il libro è stato presentato in

occasione di un convegno organizzato il 14

febbraio scorso a Milano presso la sede di

Assolombarda.

La ricerca è stata condotta presso la ASL

Milano 1: questa ASL comprende città a economia

mista, industriale e/o agricola, come Legnano,

Rho, Garbagnate, Magenta, Abbiategrasso per un

totale di 930.000 assistiti e ha perciò una

popolazione superiore a quella di intere regioni

italiane come Valle d’Aosta, Province Autonome di

Trento e Bolzano, Umbria, Molise, Basilicata.

Cercando di riassumere solo i dati più salienti che

emergono dalla lettura di questo libro, credo di

dover segnalare alcuni punti. Con adeguati

strumenti matematici l’Autore calcola che se si

applicano alla popolazione studiata i tassi di

crescita previsti dall’Istat per le regioni del Nord

Italia si può prevedere per il 2010 un incremento

della popolazione dell’1,4% non dissimile da

quello dell’Italia in toto, con una crescita più

accentuata della popolazione anziana (+ 17%) e

delle classi giovanili (+ 5,3%) e una contrazione

delle classi centrali d’età (- 2,8%). Orbene, se gli

attuali tassi di prevalenza delle malattie non

dovessero cambiare, se i consumi specifici di

farmaci per età non dovessero cambiare, se il

120

prezzo medio delle confezioni di farmaci

rimanesse invariato, per il solo effetto crescita e

invecchiamento della popolazione si dovrebbe

prevedere per il 2010 un aumento della spesa

farmaceutica solo del 9,4%. Ipotizzando invece un

peggioramento delle condizioni di salute della

popolazione per malattie croniche e acute del

10%, l’incremento della spesa farmaceutica

potrebbe salire al 18,4%. Se però si considera

che negli ultimi anni la propensione al consumo di

farmaci è aumentata stabilmente con un trend di

incremento del + 2% annuo e se questo trend si

mantenesse identico sino al 2010, la spesa

farmaceutica aumenterebbe del 44,3%. Ma, se mi

è permesso un commento, sia un peggioramento

delle condizioni di salute della popolazione

generale, sia la propensione a un sempre

maggiore consumo di farmaci potrebbero essere

corretti o addirittura evitati da interventi sanitari

ed educativi adeguati e si potrebbe così tornare a

ipotizzare un incremento della spesa di poco

superiore al 9,4%. Però se si tiene conto anche

del trend di aumento del costo dei farmaci

verificatosi nel quinquennio 1995-2000 e se tale

trend non venisse modificato l’aumento della

spesa farmaceutica previsto per il 2010 salirebbe

al 142,7%. Questo impressionante aumento della

spesa, assolutamente insostenibile, sarebbe quasi

insignificante a livello dei giovani, modesto sino

alla classe di età dei 50 anni e sarebbe tutto

imputabile alle classi di età più anziane. Si tratta

di risultati che, a mio parere, lasciano prevedere

gravissimi problemi e imprevedibili tensioni non

solo sul piano sanitario ed economico, ma anche

sul piano sociale per quanto riguarda gli equilibri

di solidarietà tra le diverse generazioni.

Questi risultati e queste previsioni sono

estrapolabili a livello nazionale? È la domanda che

si pone anche l’Autore: in effetti la proiezione dei


Invecchiamento e consumo di farmaci

risultati a livello nazionale presenta alcuni

elementi di criticità: 1) nella popolazione

esaminata l’incidenza delle classi anziane è

inferiore rispetto al resto d’Italia (18,5% vs

20,6%); 2) i livelli di consumo e di spesa pro

capite nella popolazione della ASL 1 Milano sono

dal 20 al 30% inferiori rispetto alla media

nazionale( anche questo è un dato che sollecita

non poche riflessioni e potrebbe suggerire

eventuali manovre di tipo contenitivo della spesa!).

Per entrambi questi motivi la spesa a livello

nazionale potrebbe purtroppo essere anche

superiore; 3) i dati di base di questa indagine si

riferiscono all’anno 2000 quando i ticket erano in

vigore; in seguito i ticket sono stati aboliti, poi

sono stati reintrodotti in modo parziale e variabile

e oggi il regime dei ticket è differente nelle varie

regioni. Nel frattempo anche il Prontuario

terapeutico e le note limitative sono stati

modificati. Quanto sopra potrebbe comportare,

invece, una contrazione della spesa rispetto alle

previsioni. Le ipotesi conclusive sono che la

spesa farmaceutica prevedibile per il 2010 possa

incrementarsi dell’84%-124% (6,3%-8,4% annuo) in

rapporto all’effetto invecchiamento (peraltro

modesto) ma essenzialmente in rapporto

all’aumento dei prezzi + aumento dei consumi.

Ho riassunto, spero al meglio, i dati che mi

sono apparsi più interessanti, ma il volumetto è

ricco di numerosissime tabelle e di molte

informazioni preziose che meritano la nostra

massima attenzione e che possono fornire

suggerimenti e nuove ipotesi di lavoro e di ricerca.

Autore

V. Mapelli

Editore

Il sole 24 ore

Giancarlo Secchi

121


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE XENICAL 120 mg capsule rigide.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 120 mg di orlistat. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. La capsula ha testa e corpo di colore turchese con impresso “ROCHE XENICAL 120”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche XENICAL è indicato in associazione ad una dieta moderatamente ipocalorica

per il trattamento di pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m 2 , o di pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 28

kg/m 2 ) con fattori di rischio associati. Il trattamento con orlistat deve essere interrotto dopo 12 settimane qualora il paziente non sia stato in grado

di perdere almeno il 5% del peso corporeo registrato all’inizio della terapia con il farmaco. 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Adulti Il dosaggio raccomandato di orlistat è di una capsula da 120 mg assunta con acqua immediatamente prima, durante o fino ad

un’ora dopo ogni pasto principale. Se un pasto viene saltato o non contiene grassi, l’assunzione di orlistat deve essere omessa. Il paziente

deve seguire una dieta bilanciata dal punto di vista nutrizionale, moderatamente ipocalorica, contenente circa il 30% di calorie derivante

da grassi. Si raccomanda che la dieta sia ricca di frutta e verdura. L’assunzione giornaliera di grassi, carboidrati e proteine deve essere

distribuita nei tre pasti principali. Dosi di orlistat superiori a 120 mg tre volte al giorno non si sono dimostrate maggiormente efficaci. L’effetto

di orlistat dà luogo ad un aumento dei grassi fecali già da 24 a 48 ore dopo la somministrazione. Dopo l’interruzione del trattamento, il

contenuto di grassi nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento entro 48-72 ore. Gruppi particolari di pazienti Non è stato

studiato l’effetto di orlistat in pazienti con ridotta funzionalità epatica e/o renale, bambini e pazienti anziani. Non è previsto l’utilizzo di orlistat

nei bambini. 4.3 Controindicazioni - Sindrome da malassorbimento cronico - Colestasi – Allattamento - Ipersensibilità al principio attivo o

ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Negli studi clinici, la diminuzione del peso

corporeo da terapia con orlistat è stata inferiore in pazienti diabetici di tipo II rispetto a pazienti non diabetici. Durante l’assunzione di orlistat

il trattamento con farmaci antidiabetici potrebbe richiedere un attento controllo. La somministrazione contemporanea di orlistat con

ciclosporina non è raccomandata (vedere sezione 4.5). Si deve consigliare ai pazienti di osservare le raccomandazioni dietetiche ricevute

(vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La possibilità del verificarsi di effetti gastrointestinali (vedere sezione 4.8 Effetti

indesiderati) può aumentare se orlistat viene assunto con una dieta ricca di grassi (ad es. in una dieta di 2000 kcal al giorno, un apporto

superiore al 30% di calorie derivante dai grassi equivale ad oltre 67 g di grassi). L’apporto giornaliero di grassi deve essere distribuito nei tre

pasti principali. Se orlistat viene assunto con un pasto molto ricco di grassi, la probabilità che si manifestino eventi avversi gastrointestinali

può aumentare. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Ciclosporina Una diminuzione nei livelli plasmatici di

ciclosporina è stata osservata in uno studio di interazione farmacologica ed è stata anche riportata in molti casi, quando orlistat è stato

somministrato in contemporanea. Questo può comportare una diminuzione dell’efficacia immunosoppressiva. Perciò questa combinazione

non è raccomandata (vedere sezione 4.4). Tuttavia, se tale uso concomitante è inevitabile, è necessario controllare i livelli ematici di

ciclosporina con frequenza maggiore sia dopo l’aggiunta di orlistat sia dopo l’interruzione del trattamento con orlistat nei pazienti trattati con

ciclosporina. I livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati fino a quando si stabilizzano. Acarbose La somministrazione

concomitante di orlistat con acarbose deve essere evitata in quanto non sono disponibili studi di interazione farmacocinetica.

Anticoagulanti orali Qualora warfarin o altri farmaci anticoagulanti siano somministrati in combinazione con orlistat, devono essere tenuti

sotto controllo i valori dell’International Normalized Ratio (INR). Vitamine liposolubili La terapia con orlistat può potenzialmente modificare

l’assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E e K). Negli studi clinici i livelli plasmatici delle vitamine A, D, E e K, e del beta-carotene si sono

mantenuti nel range di normalità in un’ampia maggioranza di pazienti sottoposti a terapia con orlistat fino a quattro anni.Al fine di assicurare

un adeguato apporto nutrizionale, ai pazienti che si attengono ad una dieta per il controllo del peso deve essere consigliata

un’abbondante assunzione di frutta e verdura, e può essere presa in considerazione una integrazione multivitaminica. Nel caso in cui sia

raccomandata l’assunzione di un integratore multivitaminico esso deve essere assunto almeno due ore dopo la somministrazione di orlistat

o prima di coricarsi. Amiodarone Si è osservata una leggera diminuzione nei livelli plasmatici di amiodarone, somministrato come dose

singola, in un numero limitato di volontari sani trattati contemporaneamente con orlistat; nei pazienti sottoposti a trattamento con

amiodarone, il significato clinico di questo effetto rimane sconosciuto, ma può essere di scarsa rilevanza. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a

contemporaneo trattamento con amiodarone è richiesto un più attento controllo clinico e tramite ECG. Assenza di interazioni Non sono

state osservate interazioni con amitriptilina, atorvastatina, biguanidi, digossina, fibrati, fluoxetina, losartan, fenitoina, anticoncezionali orali,

fentermina, pravastatina, nifedipina Sistema Terapeutico Gastrointestinale (GTS), nifedipina a lento rilascio, sibutramina o alcool. L’assenza di

queste interazioni è stata dimostrata in studi di interazione farmacologica specifici. 4.6 Gravidanza ed allattamento Per orlistat non sono

disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo

embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere 5.3, Dati preclinici di sicurezza). È necessario essere prudenti nel prescrivere il

medicinale a donne in stato di gravidanza. Dal momento che non è noto se orlistat sia escreto nel latte materno, orlistat è controindicato in

corso di allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Xenical non influisce sulla capacità di guidare

veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente di tipo gastrointestinale.

L’incidenza degli eventi avversi è diminuita con l’uso prolungato di orlistat. La seguente tabella di effetti indesiderati (primo anno di

trattamento) si basa sugli eventi avversi riscontrati con una frequenza > 2% e con una incidenza ≥ 1% rispetto al placebo in studi clinici della

durata di 1 e 2 anni:


Classificazione organi Evento avverso XENICAL Placebo

• Infezioni e infestazioni Molto comune (≥ 10 %):

Influenza 39,7% 36,2%

• Disordini del metabolismo Molto comune (≥ 10 %):

e della nutrizione Ipoglicemia* 13,0% 10,0%

• Disturbi psichiatrici Comune (1 - < 10 %):

Ansia 4,7% 2,9%

• Disordini del sistema nervoso Molto comune (≥ 10 %):

Cefalea 30,6% 27,6%

• Disturbi respiratori, del torace Molto comune (≥ 10 %):

e del mediastino Infezioni respiratorie del tratto superiore 38,1% 32,8%

Comune (1 - < 10 %):

Infezioni respiratorie del tratto inferiore 7,8% 6,6%

• Apparato gastrointestinale Molto comune (≥ 10 %):

Perdita di piccole quantità

di materiale oleoso dal retto 26,6% 1,3%

Disturbi/dolenzie addominali 25,5% 21,4%

Flatulenza con emissione di feci 23,9% 1,4%

Stimolo impellente alla defecazione 22,1% 6,7%

Feci di aspetto grasso/oleoso 20,0% 2,9

Flatulenza 16,0% 13,1%

Feci liquide 15,8% 11,4%

Evacuazione oleosa 11,9% 0,8%

Aumento della frequenza dell’alvo 10,8% 4,1%

Comune (1 - < 10 %):

Feci non formate 8,8% 6,8%

Incontinenza fecale 7,7% 0,9%

Distensione addominale* 6,0% 4,0%

Disturbi/dolenzie rettali 5,2% 4,0%

Alterazioni dentarie 4,3% 3,1%

Alterazioni gengivali 4,1% 2,9%

• Sistema urinario Comune (1 - < 10%):

Infezioni del tratto urinario 7,5% 7,3%

• Disordini del sistema riproduttivo Comune (1 - < 10%):

e della mammella Irregolarità mestruale 9,8% 7,4%

• Disordini generali e alterazioni Comune (1 - < 10%):

del sito di somministrazione Affaticamento 7,2% 6,4%

* unici eventi avversi riscontrati in corso di trattamento con una frequenza > 2% e con una incidenza ≥ 1% rispetto al placebo solo nei

pazienti obesi con diabete di tipo 2.

In uno studio clinico durato 4 anni, lo schema generale di distribuzione degli eventi avversi è stato simile a quello riportato per gli studi di 1 e 2

anni con l’incidenza totale di eventi avversi di tipo gastrointestinale nel primo anno che si riduce di anno in anno nel corso dei quattro anni.

La seguente tabella di effetti indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione:

• Sistema immunitario Raro (0,01 - < 0,1 %): ipersensibilità

(ad es. prurito, eruzione cutanea, orticaria,

angioedema, broncospasmo e anafilassi)

• Apparato gastrointestinale Molto raro (< 0,01 %): diverticolite

• Sistema epatobiliare Molto raro (< 0,01 %): colelitiasi

epatite, che può essere grave

• Cute e annessi Molto raro (< 0,01 %): eruzioni bollose

• Ricerche Molto raro (< 0,01 %): aumento delle transaminasi epatiche e della

fosfatasi alcalina nei pazienti trattati con

anticoagulanti in associazione a orlistat sono

stati riportati diminuzione della protrombina,

aumento dell’INR e trattamento anticoagulante

sbilanciato con conseguenti variazioni

dei parametri emostatici

4.9 Sovradosaggio Sono state studiate dosi singole di 800 mg di orlistat e dosi multiple fino a 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni in soggetti

normopeso e obesi senza la comparsa di effetti indesiderati significativi. Inoltre dosi di 240 mg tre volte al giorno sono state somministrate a pazienti

obesi per 6 mesi. La maggioranza dei casi di sovradosaggio con orlistat ricevuti successivamente alla commercializzazione non ha riportato eventi

avversi o ha riportato eventi avversi simili a quelli riportati con la dose raccomandata. Nel caso si dovesse verificare un sovradosaggio significativo

di orlistat, si raccomanda di tenere il paziente sotto osservazione per 24 ore. Sulla base degli studi clinici e di quelli sull’animale, tutti gli effetti sistemici

attribuibili alle proprietà di inibizione delle lipasi da parte di orlistat dovrebbero essere rapidamente reversibili.


5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaco contro l’obesità, codice ATC:

A08A B01. Orlistat è un inibitore potente, specifico e ad azione prolungata delle lipasi gastrointestinali. Esercita la sua attività terapeutica nel

lume dello stomaco e dell’intestino tenue formando un legame covalente con il sito attivo della serina delle lipasi gastriche e pancreatiche.

L’enzima inattivato non è pertanto disponibile per idrolizzare ad acidi grassi liberi assorbibili e monogliceridi i grassi assunti con la dieta sotto

forma di trigliceridi. Negli studi di 2 anni e nello studio di 4 anni, sia ai pazienti trattati con orlistat sia a quelli trattati con placebo è stata

associata una dieta ipocalorica al trattamento. L’insieme dei dati derivanti da cinque studi della durata di 2 anni con orlistat e una dieta

ipocalorica ha mostrato che il 37% dei pazienti trattati con orlistat e il 19% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di

almeno il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento. Di questi, il 49% dei pazienti trattati con orlistat e il 40% dei

pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i

pazienti che non sono riusciti a perdere il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati

con orlistat e il 2 % dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un

anno. Complessivamente, dopo un anno di trattamento, la percentuale dei pazienti che hanno perso il 10% o più del loro peso corporeo è

stata del 20% nei pazienti che assumevano orlistat 120 mg rispetto all’8% nei pazienti che assumevano placebo. La differenza media in

perdita di peso tra il farmaco e il placebo è stata di 3,2 kg. I dati provenienti dallo studio clinico XENDOS di 4 anni hanno mostrato che il

60% dei pazienti trattati con orlistat e il 35% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di almeno il 5% del loro peso corporeo

basale dopo 12 settimane di trattamento. Di questi, il 62% dei pazienti trattati con orlistat e il 52% dei pazienti trattati con placebo hanno

proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i pazienti che non sono riusciti a perdere

il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati con orlistat e il 4% dei pazienti trattati

con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Dopo 1 anno di trattamento, il 41%

dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 21% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una perdita di peso ≥ 10%, con una differenza

media di 4,4 kg tra i due gruppi. Dopo 4 anni di trattamento il 21% dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 10% dei pazienti trattati con

placebo ha raggiunto una perdita di peso ≥ 10%, con una differenza media di 2,7 kg. Un numero maggiore di pazienti, sia trattati con orlistat

sia con placebo, ha avuto una perdita di peso corporeo basale di almeno il 5% dopo 12 settimane o almeno il 10% dopo un anno nello studio

XENDOS rispetto ai cinque studi della durata di 2 anni. Il motivo di questa differenza è che i cinque studi della durata di 2 anni hanno incluso

un periodo iniziale di 4 settimane di dieta e placebo durante il quale i pazienti hanno perso in media 2,6 kg prima di iniziare il trattamento.

I dati provenienti dallo studio clinico di 4 anni hanno inoltre suggerito che la perdita di peso ottenuta con orlistat ha ritardato lo sviluppo del

diabete di tipo 2 durante lo studio (incidenze dei casi complessivi di diabete: 3,4% nel gruppo trattato con orlistat rispetto al 5,4% nel gruppo

trattato con placebo). La grande maggioranza dei casi di diabete si è riscontrata nel sottogruppo di pazienti con una ridotta tolleranza al

glucosio al basale, che rappresentava il 21% dei pazienti randomizzati. Non è noto se questi risultati si traducano in benefici clinici a lungo

termine. I dati derivanti da quattro studi clinici della durata di un anno in pazienti obesi con diabete di tipo 2 non sufficientemente

controllato con farmaci antidiabetici, hanno mostrato che la percentuale di soggetti che ha risposto alla terapia (≥ 10% di perdita di peso

corporeo) è stata dell’11,3% con orlistat rispetto al 4,5% con placebo. Nei pazienti trattati con orlistat la differenza media in perdita di peso

rispetto al placebo è stata di 1,83 kg-3,06 kg e la differenza media nella riduzione dell’HbA1c rispetto al placebo è stata di 0,18%-0,55%.

Non è stato dimostrato che l’effetto sull’HbA1c è indipendente dalla riduzione del peso. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento:

Studi in volontari normopeso ed obesi hanno dimostrato che l’assorbimento di orlistat è minimo. Otto ore dopo la somministrazione orale di

orlistat le concentrazioni plasmatiche di orlistat immodificato non sono state misurabili (< 5 ng/ml). In generale, ai dosaggi terapeutici, il

riscontro di orlistat immodificato nel plasma è stato occasionale ed in concentrazioni estremamente ridotte (< 10 ng/ml o 0,02 µmol), senza

evidenza di accumulo, coerentemente con un assorbimento minimo. Distribuzione: Il volume di distribuzione non può essere determinato

poiché il farmaco viene assorbito in misura minima e non ha una farmacocinetica sistemica definita. In vitro orlistat è legato per oltre il 99%

alle proteine plasmatiche (le principali proteine di legame sono le lipoproteine e l’albumina). Orlistat si distribuisce in misura irrilevante negli

eritrociti. Metabolismo: Sulla base dei risultati nell’animale, è probabile che orlistat venga metabolizzato prevalentemente all’interno della

parete gastrointestinale. In uno studio su pazienti obesi, due metaboliti principali, M1 (anello lattonico a 4 atomi idrolizzato) e M3 (M1 privo

del gruppo N-formil leucina), determinano circa il 42% della concentrazione totale plasmatica, relativa alla minima frazione della dose che

viene assorbita a livello sistemico. M1 ed M3 presentano un anello beta-lattamico aperto ed un’attività di inibizione delle lipasi

estremamente debole (rispettivamente 1000 e 2500 volte inferiore all’orlistat). In considerazione di questa ridotta capacità di inibizione e

dei ridotti livelli plasmatici ai dosaggi terapeutici (in media rispettivamente 26 ng/ml e 108 ng/ml), si ritiene che questi metaboliti non

abbiano attività farmacologica valutabile. Eliminazione: Studi in soggetti normopeso ed obesi hanno dimostrato che l’escrezione nelle feci

di farmaco non assorbito è la principale via di eliminazione. Circa il 97% della dose somministrata è risultato escreto nelle feci e l’83% di essa

sotto forma di orlistat immodificato. L’escrezione cumulativa renale di tutti i composti correlati ad orlistat è risultata inferiore al 2% della dose

somministrata. Il periodo necessario per raggiungere l’escrezione completa (fecale più urinaria) è stato di 3-5 giorni. L’eliminazione di orlistat

sembra essere simile nei volontari normopeso ed obesi. Orlistat, M1 ed M3 sono tutti soggetti ad escrezione biliare. 5.3 Dati preclinici di

sicurezza I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità

per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva. In studi riproduttivi condotti sugli

animali non è stato osservato nessun effetto teratogeno. In assenza di un effetto teratogeno negli animali, non è prevista alcuna

malformazione nell’uomo. Finora i principi attivi che causano malformazioni nell’uomo sono risultati teratogeni negli animali quando sono

stati condotti, in modo opportuno, studi nelle due specie.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina (E460), sodio amido

glicolato, povidone (E1201), sodio laurilsolfato e talco. Opercoli della capsula: Gelatina, indigotina (E132), titanio diossido (E171) e inchiostro

da stampa per uso alimentare (ossido di ferro nero, lecitina di soia, polidimetilsilossano, lacca). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3

Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Blister: conservare a temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità. Flaconi in vetro con essiccante: conservare a temperatura non

superiore ai 30 °C. Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in

PVC/PE/PVDC e flaconi in vetro con essiccante contenenti 21, 42 e 84 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano

commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City.

Hertfordshire, AL7 3AY Regno Unito.

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/071/001-006.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 29 luglio 1998 / 29 luglio 2003.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2004.


C07AG02

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO:

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Dilatrend 3,125 mg compresse; Dilatrend 6,25 mg compresse;

Dilatrend 12,5 mg compresse; Dilatrend 25 mg compresse; Dilatrend 50 mg compresse.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una compressa da 3,125 mg contiene: carvedilolo

3,125 mg.; Una compressa da 6,25 mg contiene: carvedilolo 6,25 mg.; Una compressa da 12,5

mg contiene: carvedilolo 12,5 mg.; Una compressa da 25 mg contiene: carvedilolo 25 mg.; Una compressa

da 50 mg contiene: carvedilolo 50 mg.; Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA. Compresse divisibili da 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg e 50 mg,

per somministrazione orale.4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale: Carvedilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione

arteriosa essenziale. Può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi,

specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell’angina pectoris. Trattamento dello scompenso

cardiaco. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Le compresse devono essere assunte

con una sufficiente quantità di liquido. Non è necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia,

nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, Carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza

dei pasti per rallentare l’assorbimento e ridurre l’incidenza di effetti posturali quali l’ipotensione

ortostatica. Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale; Adulti: il dosaggio consigliato

per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il

dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente

aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose

massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un’unica somministrazione o frazionata in 25

mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta

al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte

dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potrà essere aumentato ad intervalli

non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg,

da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell’angina pectoris; Adulti: il

dosaggio raccomandato per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni.

Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non

superare tale posologia. Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte

al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a

25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare). Trattamento dello scompenso cardiaco;

La decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa

da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un’accurata valutazione delle condizioni

del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare

deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei

pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere

stabilizzato prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo. IL DOSAGGIO DEVE ESSERE PER-

SONALIZZATO ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE SEGUITO DAL MEDICO

DURANTE TUTTO IL PERIODO NECESSARIO PER IL RAGGIUNGIMENTO DEL DOSAGGIO ADE-

GUATO. La dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 3,125 mg due volte al giorno almeno per

due settimane. Se tale dosaggio è ben tollerato, la posologia può essere in seguito aumentata, ad

intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg

due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino

alla dose più alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno

in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o

moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato

con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare

eventuali segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo

peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un

aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la

dose di Carvedilolo o sospenderne temporaneamente l’assunzione. Nell’eventualità in cui il trattamento

con Carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente

iniziata con l’assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere

aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni. I sintomi di vasodilatazione possono

essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose

di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente

effettuare una riduzione del dosaggio di Carvedilolo. In tali circostanze, la dose di Carvedilolo non

dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di

vasodilatazione non siano stati stabilizzati. La tollerabilità e l’efficacia di Carvedilolo in pazienti al di

sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. 4.3 Controindicazioni. Carvedilolo non deve essere

usato in pazienti con: Scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della “New York Heart

Association”) non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa.

Storia di broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica;

Alterazioni della funzionalità epatica; Allattamento; Come per gli altri beta-bloccanti,

Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con: Ipersensibilità al prodotto; Asma; Blocco atrio-ventricolare

di 2° e di 3° grado; Bradicardia grave (< 50 bpm); Shock cardiogeno; Disfunzioni del nodo

seno-atriale (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale); Ipotensione grave (pressione sistolica

< 85 mm Hg); Feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti; Acidosi metabolica.4.4

Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. In pazienti con scompenso cardiaco controllato

con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, Carvedilolo dovrebbe essere usato con cautela in quanto

sia la digitale sia Carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Carvedilolo dovrebbe

essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi

di un’ipoglicemia acuta potrebbero venire mascherati o attenuati. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente

sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti. In pazienti diabetici

con scompenso cardiaco, l’uso di Carvedilolo può accompagnarsi ad un peggioramento del controllo

della glicemia. Un regolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici sia quando

viene iniziata la terapia con Carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante

deve essere aggiustata di conseguenza. Un peggioramento reversibile della funzionalità

renale è stato osservato durante la terapia con Carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco e con

bassa pressione arteriosa (pressione sistolica < 100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica,

vasculopatie sistemiche, e/o insufficienza renale. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino

tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le

fasi di aumento del dosaggio di Carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il

dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale. In pazienti con scompenso

cardiaco, durante la fase di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, possono osservarsi un

peggioramento dell’insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. In presenza di segni o sintomi di tali

eventualità, il dosaggio dei diuretici dovrebbe essere aumentato e la dose di Carvedilolo non dovrebbe

essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia

e dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di Carvedilolo o, temporaneamente,

sospenderne l’assunzione. Tali episodi non precludono la possibilità di una successiva

efficace personalizzazione del dosaggio. In presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva

(BPCO) con componente broncospastica, Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato solo se i pazienti non

siano in trattamento con terapia specifica per via orale o inalatoria e se i potenziali rischi sono controbilanciati

dai benefici attesi. In pazienti con predisposizione a reazioni broncospastiche, possono

verificarsi difficoltà e problemi respiratori a seguito di un possibile aumento delle resistenze delle vie

aeree. Tali pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo medico durante le fasi iniziali e

quelle di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo

la dose di Carvedilolo dovrebbe essere ridotta. I portatori di lenti a contatto devono tener

presente l’eventualità di una ridotta lacrimazione. Come per altri farmaci con attività beta-bloccante: Il

trattamento con Carvedilolo non dovrebbe essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti

con cardiopatia ischemica. In tali pazienti la sospensione del trattamento con Carvedilolo dovrebbe

essere graduale e dovrebbe avvenire nel corso di almeno 1 o 2 settimane. Carvedilolo dovrebbe essere

impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poichè i beta-bloccanti possono aggravare

i sintomi di un’insufficienza arteriosa. In pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (fenomeno

di Raynaud) può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.Carvedilolo, come altri farmaci

beta-bloccanti, può mascherare i sintomi delle tireotossicosi. Particolare attenzione deve essere prestata

per i pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo

negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici. Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio

di Carvedilolo dovrebbe essere ridotto qualora la frequenza cardiaca scenda al di sotto di 55 battiti

per minuto. Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per

gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i

beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica.

In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con beta-bloccanti,

Carvedilolo dovrebbe essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto

rischio/beneficio. In pazienti nei quali sia necessario utilizzare Carvedilolo in associazione a calcioantagonisti

del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, è necessario provvedere ad

un attento monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa. Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato

con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori

esperienze cliniche. Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante dovrebbe

essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene Carvedilolo possieda

proprietà farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non è disponibile esperienza clinica in tali pazienti.

Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare Carvedilolo ai pazienti per i

quali sia possibile sospettare un feocromocitoma. I farmaci dotati di attività beta-bloccante non selettiva

possono determinare l’insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina di Prinzmetal.

Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con Carvedilolo in questi pazienti, sebbene

l’attività alfa-bloccante di Carvedilolo abbia la potenzialità di prevenire questi sintomi. In ogni caso

occorre prestare attenzione nel somministrare Carvedilolo a pazienti per i quali sia possibile sospettare

un’angina di Prinzmetal. Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento

dello stato clinico o segni di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto alla visita

precedente, deve essere instaurata una terapia alternativa. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed

altre forme di interazione. Come osservato per altri farmaci beta-bloccanti, anche Carvedilolo può

potenziare l’azione di altri farmaci dotati di attività antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori

alfa1) o quella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato.

L’uso di reserpina, o di inibitori delle monoaminoossidasi, insieme ai betabloccanti può determinare

ipotensione e/o bradicardia severa. In isolati casi sono stati osservati disturbi della conduzione

(raramente con compromissioni emodinamiche) a seguito della somministrazione orale di Carvedilolo

e diltiazem in associazione. Pertanto, come per gli altri farmaci beta-bloccanti, in caso di somministrazione

in associazione di Carvedilolo e calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o di carvedilolo

ed antiaritmici di classe I, devono essere previsti ed effettuati un attento controllo dell’ECG e

della pressione arteriosa. Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via

endovenosa. A seguito della somministrazione in associazione di Carvedilolo e digossina in pazienti

ipertesi, le concentrazioni minime di digossina allo stato stazionario (“steady state”) sono risultate

aumentate di circa il 16%. Si raccomanda un attento controllo della digossinemia ogni qual volta venga

iniziato, modificato od interrotto il trattamento con Carvedilolo. La somministrazione concomitante di

Carvedilolo e glicosidi cardiaci può prolungare la conduzione atrioventricolare. Nel caso si renda

necessario interrompere il trattamento di Carvedilolo e clonidina, utilizzati in associazione, Carvedilolo

dovrebbe essere sospeso per primo, diversi giorni prima di iniziare a diminuire gradualmente il dosaggio

di clonidina. Gli effetti dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati. I segni

e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). E’ pertanto

raccomandabile un regolare controllo della glicemia. Particolare attenzione va posta sia nei

pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la rifampicina), poiché

i livelli plasmatici di Carvedilolo possono venire ridotti, sia nei pazienti in trattamento con inibitori

delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la cimetidina), poiché i livelli plasmatici di Carvedilolo possono

venire aumentati. Le concentrazioni plasmatiche medie di ciclosporina tendono ad aumentare in

corso di trattamento con Carvedilolo. A causa dell’ampia variabilità individuale si raccomanda di monitorare

le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina al fine di realizzare gli opportuni aggiustamenti

posologici. Particolare attenzione deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia tra

gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici. Non è stata studiata la somministrazione

del Carvedilolo in associazione a farmaci inotropi. 4.6 Gravidanza ed allattamento.

Non è disponibile adeguata esperienza clinica relativa all’utilizzo di Carvedilolo in corso di gravidanza.

Per Carvedilolo, si è osservata embriotossicità solo dopo alte dosi nei conigli. Il rilievo clinico di tali


iscontri è incerto. Inoltre studi sugli animali hanno mostrato che il Carvedilolo attraversa la barriera

placentare ed è escreto nel latte, quindi le possibili conseguenze del blocco dei recettori alfa e beta

nel feto umano e nel neonato devono essere sempre tenute presenti. Con altri agenti alfa e beta-bloccanti

gli effetti hanno incluso stress perinatale e neonatale (bradicardia, ipotensione, depressione

respiratoria, ipoglicemia e ipotermia). L’allattamento al seno è pertanto controindicato durante l’assunzione

di Carvedilolo. Carvedilolo non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza a

meno che i potenziali rischi non siano controbilanciati dai benefici attesi. 4.7 Effetti sulla capacità di

guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state osservate risposte individuali variabili da soggetto

a soggetto in merito alla diminuzione dell’attenzione ed ai tempi di reazione (ad esempio la capacità

di guidare autoveicoli o di usare macchine operatrici). Ciò è maggiormente evidente all’inizio o in

occasione di modificazione del trattamento con Carvedilolo e in concomitanza all’assunzione di

bevande alcoliche. 4.8 Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei

pazienti con scompenso cardiaco durante le sperimentazioni cliniche condotte con Carvedilolo sono i

seguenti: Sistema nervoso centrale. Frequenti: cefalea e astenia; Molto frequenti: vertigini. Sistema

Cardiovascolare. Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale, ipotensione; edema (inclusi: edema

generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremità inferiori, ipervolemia e

ritenzione idrica). Infrequenti: blocco atrio-ventricolare; aggravamento dell’insufficienza cardiaca

durante l’aumento del dosaggio. Rari: sincope. Sistema gastrointestinale. Frequenti: nausea, diarrea

e vomito. Ematologia. Frequente: riduzione della piastrinemia. Casi isolati di leucopenia. Cute ed

annessi. Dermatite, aumentata sudorazione. Metabolismo. Frequenti: ipoglicemia, peggioramento

del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito, aumento di peso e ipercolesterolemia. Altri.

Frequenti: alterazioni del visus. Infrequenti: insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione

renale in pazienti con malattie vascolari sistemiche e/o funzionalità renale compromessa. La frequenza

degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, con l’eccezione delle vertigini, delle alterazioni del

visus e della bradicardia. Gli eventi indesiderati associati all’uso di Carvedilolo nel trattamento dell’ipertensione

e/o angina sono simili a quelli osservati nello scompenso cardiaco. Tuttavia nei pazienti

ipertesi l’incidenza degli eventi indesiderati è più bassa. Gli effetti indesiderati segnalati nel corso delle

sperimentazioni cliniche in pazienti ipertesi sono: Sistema nervoso centrale. Frequenti: vertigini, mal

di testa ed affaticamento che risultano essere generalmente di lieve entità e vengono lamentati prevalentemente

all’inizio del trattamento. Infrequenti: umore depresso, disturbi del sonno, parestesia.

Sistema cardiovascolare. Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale. Infrequenti: disturbi del circolo

periferico (estremità fredde), edema periferico, angina pectoris, aggravamento dei sintomi in

pazienti con claudicatio intermittens o fenomeno di Raynaud. Rari: blocco atrio-ventricolare, sincope

(soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento), aggravamento dell’insufficienza cardiaca. Sistema

respiratorio. Frequenti: asma e dispnea in pazienti predisposti. Infrequente: sensazione di occlusione

nasale. Sistema gastrointestinale. Frequenti: disturbi gastro-intestinali (con sintomi quali nausea,

dolori addominali, diarrea). Infrequenti: stipsi e vomito. Cute ed annessi. Dermatite, aumentata sudorazione.

Si possono sviluppare lesioni cutanee psoriasiche. Laddove presenti, tali lesioni possono

venire esacerbate dal trattamento. Infrequenti: reazioni cutanee (es. esantema allergico, orticaria, prurito

e reazioni lichen planus simili). Ematologia e Chimica clinica. Isolati casi di alterazione delle

transaminasi sieriche, trombocitopenia e leucopenia. Altri. Frequenti: dolore alle estremità, ridotta

lacrimazione. Reazioni allergiche. Rari casi di impotenza sessuale, di alterazioni del visus, di irritazione

oculare, di secchezza delle fauci, di disturbi della minzione. A causa degli effetti beta-bloccanti di

Carvedilolo, è possibile che un diabete mellito latente diventi manifesto, che un diabete manifesto si

aggravi, e che la controregolazione glicemica sia inibita. 4.9 Sovradosaggio. In caso di sovradosaggio

si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed

arresto cardiaco. Si possono, inoltre, manifestare difficoltà e problemi respiratori, broncospasmo,

vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate. In aggiunta ai normali protocolli di

intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni

di terapia intensiva. Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto: Atropina: da 0,5 a

2 mg e.v. (in caso di eccessiva bradicardia); Glucagone: inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5

mg/h per infusione a lungo termine (per sostenere le funzioni cardiovascolari). Farmaci simpaticomimetici

da somministrare in funzione del peso corporeo e dell’effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina,

orciprenalina o adrenalina. Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano

rappresentate da una vasodilatazione periferica si dovrebbero somministrare norfenefrina o adrenalina

sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio. In caso di bradicardia resistente

alla terapia farmacologica, dovrebbe essere iniziato un trattamento con pace-maker. In caso di

broncospasmo, dovrebbero essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se

non efficaci, anche per via e.v.) o aminofillina e.v. In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione

lenta per via e.v. di diazepam o clonazepam. Nota: In caso di grave intossicazione con sintomi

di shock, il trattamento di supporto con gli antidoti deve essere continuato per un periodo di

tempo sufficientemente lungo, in considerazione della prolungata emivita di eliminazione e del rilascio

di Carvedilolo dai compartimenti tissutali. La durata della terapia con antidoti è correlata all’entità del

sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il

paziente non si sia stabilizzato. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà

Farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici,

codice ATC: C07AG02. Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante

mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di

proprietà antiossidanti. Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione

e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina

plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara. Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica

intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana. Carvedilolo è una

miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività

bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici. Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici

non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero levogiro

di Carvedilolo. Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti

dei radicali ossigeno. Le proprietà anti-ossidanti di Carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state

dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane. Studi

clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da

Carvedilolo producono i seguenti effetti: In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non

è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece

con i farmaci beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale

e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità

fredde (spesso osservate con farmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro. Studi di emodinamica

in acuto hanno dimostrato che Carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.

In pazienti con scompenso cardiaco, Carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti

favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo

sinistro. Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene

modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato. In un ampio studio, multicentrico,

doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco

severo stabile di origine ischemica o non-ischemica ,in terapia standard, sono stati randomizzati a

ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti). I pazienti avevano una disfunzione

sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato

con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p=

0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di

pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2%

vs 7,8%). Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco,

mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le

cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo

(con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p < 0,00004). Durante lo studio l’incidenza di

eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento,

l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza

di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs

21.1%). 5.2 Proprietà Farmacocinetiche. La biodisponibilità assoluta di Carvedilolo nell’uomo è circa

del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione

lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima

concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica

sia ritardato. Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco è legato alle proteine

plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-

75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.

L’emivita media di eliminazione di Carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore. La clearance plasmatica

è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La

principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma

di vari metaboliti. In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, Carvedilolo è estesamente

metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile. In

pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa

di un ridotto effetto di primo passaggio. Carvedilolo è estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei

principali meccanismi di metabolizzazione è rappresentato dalla glucuroconiugazione. La demetilazione

e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività beta-bloccante.

Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di

Carvedilolo in termini di attività beta-bloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a

Carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte

più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti

particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di

Carvedilolo. Farmacocinetica in popolazioni speciali. La farmacocinetica di Carvedilolo si modifica

con l’età; i livelli plasmatici di Carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a

quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità

di Carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque

volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Nei pazienti ipertesi con alterazione

della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della

creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate

sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale.

Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza.

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a

75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo),

Carvedilolo non è risultato essere cancerogeno. Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività

mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo. La somministrazione

di Carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100

volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso

accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg ( 30 volte

la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo

della prole. E’ stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non

sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg

e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo). 6. INFORMAZIONI

FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Compresse da 3,125 mg: Saccarosio, lattosio

monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido

rosso (E 172). Compresse da 6,25 mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale

anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172). Compresse da 12,5

mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A,

magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172). Compresse da 25 mg:

Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio

stearato. Compresse da 50 mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale

anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità.Non pertinente. 6.3 Periodo di

validità. I seguenti periodi di validità si intendono per prodotto conservato nella confezione originale.

compresse da 50 mg 2 anni; compresse da 25 mg 5 anni; compresse da 12,5 mg 4 anni; compresse

da 6,25 mg 3 anni; compresse da 3,125 mg 3 anni.6.4 Speciali precauzioni per la conservazione.

Le compresse devono essere conservate in luogo asciutto a temperatura non superiore a 30°C.

Poiché potrebbero scolorire se esposte alla luce, se ne raccomanda la conservazione nella confezione

chiusa. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Le compresse sono confezionate in blister di

PVC/Al opaco. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. 7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Roche S.p.A. - Piazza

Durante 11 - 20131 Milano. 8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.

30 compresse divisibili da 25 mg cod. n. 027604014; 15 compresse divisibili da 50 mg cod. n.

027604026; 14 compresse divisibili da 6,25 mg cod. n. 027604038; 28 compresse divisibili da 6,25 mg

cod. n. 027604040; 56 compresse divisibili da 6,25 mg cod. n. 027604053; 28 compresse divisibili da

12,5 mg cod. n. 027604065; 56 compresse divisibili da 12,5 mg cod. n. 027604077; 56 compresse

divisibili da 25 mg cod. n. 027604089; 28 compresse divisibili da 3,125 mg

cod. n. 027604091. 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

DELL’AUTORIZZAZIONE. Rinnovo: marzo 2003. 10. DATA DI REVISIONE

DEL TESTO. Giugno 2004.

More magazines by this user
Similar magazines