via del pentosofosfato

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via del pentosofosfato

La via del pentosio fosfato genera

molecole di NADPH

che saranno utilizzate nelle biosintesi e

nelle biotrasformazioni.

Inoltre, fornisce:

- Ribosio fosfato, che serve per la

biosintesi dei nucleotidi

- Intermedi della via glicolitica


Mediamente, nelle cellule meno del 10% del glucosio

fosfato viene catabolizzato attraverso questa via.

Gli enzimi di questa via sono particolarmente presenti

nelle cellule di organi in cui vi è attiva sintesi di lipidi:

fegato, ghiandola mammaria, tessuto adiposo; corteccia

surrenalica


La prima reazione, che è irreversibile, limita la velocità

della via e serve da sito di regolazione.

Il più importante fattore di regolazione è la concentrazione di NADP + :

- questo è l’ accettore di elettroni nella reazione, per cui basse sue

concentrazioni limitano la reazione;

- inoltre, il NADPH compete con il NADP + per il legame all’ enzima.

Questa regolazione operata da NADP + assicura che la generazione di

NADPH sia accoppiata al suo utilizzo.

Inoltre, la G6PD è inibita allostericamente da AMP e ADP.


Queste prime reazioni costituiscono la fase

ossidativa della via del pentosio fosfato.

Il ribulosio 5-fosfato può essere convertito in

ribosio 5-fosfato ad opera di un’isomerasi, oppure

in xilulosio 5-fosfato ad opera di un’epimerasi.

Quindi, dalla fase ossidativa otteniamo 2 molecole

di NADPH e possiamo anche ottenere 1 molecola

di ribosio-5-fosfato per la biontesi dei nucleotidi.


Se invece il ribulosio-5-fosfato viene epimerizzato in xilulosio-5-fosfato,

nella fase successiva, detta “non ossidativa”, si ha l’ interconversione di

zuccheri a tre, quattro, cinque, sei e sette atomi di carbonio.

Queste reazioni possono condurre alla formazione di intermedi della via

glicolitica: fruttosio-6-fosfato; gliceraldeide-3-P.

A queste reazioni partecipano:

-una transchetolasi, che ha come cofattore la tiamina pirofosfato (TPP) e

catalizza il trasferimento di un’ unità bicarboniosa (C2);

-una transaldolasi, che catalizza il trasferimento di un’ unità C3.

Inoltre, questi due enzimi possono, partendo da due molecole di fruttosio

6-fosfato ed una molecola di gliceraldeide 3-fosfato, portare alla

formazione di tre molecole di ribosio 5-fosfato.


Lo NADPH è essenziale anche nella protezione della cellula contro le

specie reattive dell’ ossigeno (ROS), prodotte nel metabolismo.

Le ROS danneggiano le strutture cellulari, attraverso processi che

vengono collettivamente definiti come “stress ossidativo”. Una delle

molecole che combatte l’ accumulo di ROS è il tripeptide glutatione ( -

Glu-Cys-Gly). Questo porta un gruppo tiolico, appartenente alla cisteina,

che può ragire con i perossidi organici:

2GSH + R-O-OH GSSG + H 2O + ROH

Per rigenerare glutatione ridotto, ad opera della glutatione reduttasi, è

necessario NADPH:

GSSG + NADPH + H + 2GSH + NADP

Ciò spiega perché le cellule con ridotta attività della glucosio 6-fosfato

deidrogenasi sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo.


Nei globuli rossi, l’ ossigeno ed i suoi derivati, oltre a formare

perossidi molto reattivi, possono trasformare l’ emoglobina in

metemoglobina. Per la riduzione della metemoglobina e dei

perossidi, è necessario il glutatione.

Inoltre, il glutatione contribuisce a mantenere i gruppi sulfidrilici

dell’ emoglobina nella forma ridotta, evitando la formazione di

legami crociati fra le diverse molecole di emoglobina e la

conseguente aggregazione delle molecole stesse.

In individui con un deficit genetico per la glucosio 6-fosfato

deidrogenasi (il cui gene si trova sul cromosoma X), e quindi carenti

in NADPH e perciò in glutatione ridotto, la membrana dei globuli

rossi viene danneggiata sia dai perossidi, sia dagli aggregati

emoglobinici (corpi di Heinz), e si ha emolisi. Questa può essere

scatenata, in questi individui, da agenti ossidativi, come il glicoside

purinico pamachina, contenuto nelle fave (dando luogo alla

condizione nota come favismo), o alcuni farmaci, fra cui l’

antimalarico primachina.


Vi è un’ alta prevalenza di individui glucosio 6- fosfato

deidrogenasi- deficienti in zone malariche. Infatti, la

carenza dell’ enzima protegge contro la malaria terzana

maligna (causata dal Plasmodium falciparum). Ciò

accade perché i parassiti che causano la malattia hanno

bisogno di glutatione ridotto e dei prodotti della via del

pentosio fosfato.

Quindi, la deficienza di glucosio 6- fosfato deidrogenasi

conferisce un vantaggio selettivo agli individui che

vivono dove la malaria è endemica.


La G6PD è stata clonata, sequenziata e studiata dalla

scienziata cilentana Graziella Persico


Un’altra fonte di NADPH è l’ enzima malico, che

converte il malato in piruvato.


mitocondrio citoplasma

citrato

ossalacetato + acetilSCoA

piruvato + HCO 3 - +

ATP + biotina

citrato + ATP + CoASH

ossalacetato

malato

NADH

ATP-citrato liasi

+

enzima malico

piruvato + HCO 3 -

acetilSCoA

NADP+

NADPH

ADP + Pi

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