Rassegna - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Rassegna - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
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2<br />
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4<br />
7<br />
Gli autori di questa <strong>Rassegna</strong><br />
6<br />
9<br />
8<br />
1 Graziamaria Ubertini<br />
Endocrinologia e Diabetologia<br />
2 Cinzia Orazi<br />
Diagnostica per Immagini<br />
3 Alberto Donfrancesco<br />
Oncologia<br />
4 Mario De Gennaro<br />
Urodinamica<br />
5 Paolo Caione<br />
Chirurgia Urologica<br />
6 Vincenzina Lucidi<br />
Fibrosi Cistica<br />
7 Marco Cappa<br />
Endocrinologia e Diabetologia<br />
8 Carla Bizzarri<br />
Endocrinologia e Diabetologia<br />
9 Fabio Ferro<br />
Chirurgia Andrologica
<strong>Rassegna</strong><br />
REQUISITII<br />
OBIETTIVII<br />
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong><br />
<strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
L’infertilità come problema<br />
pediatrico e adolescenziale<br />
Marco Cappa, Endocrinologia e Diabetologia<br />
Paolo Caione, Chirurgia Urologica<br />
Mario De Gennaro, Urodinamica<br />
Fabio Ferro, Chirurgia Andrologica<br />
Carla Bizzarri, Endocrinologia e Diabetologia<br />
Vincenzina Lucidi, Fibrosi Cistica<br />
Chiara Lucchetti, Chirurgia Andrologica<br />
Alberto Donfrancesco, Oncologia<br />
Cinzia Orazi, Diagnostica per Immagini<br />
Graziamaria Ubertini, Endocrinologia e Diabetologia<br />
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong>, Roma<br />
Formazione Continua<br />
inpediatria 23<br />
Conoscere gli elementi clinici e fisiopatologici della determinazione del sesso, dell’organogenesi,<br />
della differenziazione e svilippo dei genitali interni ed esterni.<br />
Sospettare nel bambino una possibile infertilità in età adulta, sulla base dell’aspetto clinico.<br />
Impostare strategie terapeutiche e preventive basate, per quanto possibile, sull’evidenza.<br />
PREMESSA<br />
L’infertilità sembra essere una situazione clinica<br />
del campo d’interesse dell’andrologo, dell’endocrinologo<br />
e del ginecologo; raramente il<br />
pediatra si occupa di quelle che sono le problematiche<br />
future legate alla fertilità di bambini<br />
con patologie croniche. Le patologie croniche<br />
impegnano soprattutto nella gestione a<br />
breve termine mentre il follow up a lungo termine<br />
è considerato fondamentale in relazione<br />
alle aspettativa di vita del bambino/a. Le nuove<br />
tecniche terapeutiche, in grado di migliorare<br />
non soltanto la prognosi, ma anche la qualità<br />
di vita dei pazienti affetti da malattie complesse,<br />
pone nuovi obiettivi di qualità di vita, e<br />
fra questi quello di permettere a tutti di formare<br />
una famiglia ed avere figli.<br />
INTRODUZIONE<br />
L’infertilità viene definita come il mancato ottenimento<br />
di una gravidanza durante un anno<br />
di rapporti sessuali frequenti. Secondo dati<br />
statunitensi il problema infertilità riguarda il<br />
10-15% delle coppie. L’infertilità può essere<br />
causata da qualsiasi alterazione a livello del sistema<br />
riproduttivo maschile e/o femminile.<br />
Le cause sono equamente distribuite fra fattori<br />
maschili e fattori femminili, mentre circa il<br />
25-30% è da attribuire a cause non identificate<br />
(Tabella 1).<br />
Come specialisti dell’età pediatrica, siamo<br />
chiamati a compiere interventi preventivi e<br />
per fare ciò è necessario conoscere quelle che<br />
sono le cause dell’infertilità sia maschile che<br />
femminile. L’eziologia è in genere rilevata re-<br />
?AUTOVALUTAZIONE a pag 43
24<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
Acronimi<br />
ACTH: Ormone<br />
adrenocorticotropo.<br />
AMH: Ormone<br />
antimulleriano.<br />
CAH: Iperplasia<br />
congenita surrenalica.<br />
CAIS: Insensibilità<br />
completa agli<br />
androgeni.<br />
CFTR: Cystic Fibrosis<br />
Transmembrane<br />
Regulator.<br />
CRH: Ormone<br />
rilasciante corticotropo.<br />
DM1: Diabete Mellito<br />
di tipo I.<br />
DSD: Disordini dello<br />
sviluppo sessuale.<br />
FC: Fibrosi Cistica.<br />
FSH: Ormone<br />
follicolostimolante.<br />
GnRH: Ormone<br />
rilasciante le<br />
gonadotropine.<br />
GH: Ormone della<br />
crescita.<br />
LH: Ormone<br />
luteinizzante.<br />
MURCS: Anomalie<br />
mulleriane, renali e del<br />
somite cervicotoracico.<br />
PCOS: Sindrome<br />
dell’ovaio policistico.<br />
PAIS: Insensibilità<br />
parziale agli androgeni.<br />
POF: Premature<br />
Ovarian Failure.<br />
POR: Difetto della<br />
ossidoreduttasi del<br />
citocromo P450.<br />
POMC:<br />
Proopiomelanocortina.<br />
SHBG: Sex Hormone<br />
Binding Globulin.<br />
SRY: Sex determining<br />
region Y.<br />
TSH: Thyroid<br />
Stimulating Hormone.<br />
21 OHD: Deficit di 21<br />
idrossilasi.<br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
trospettivamente dall’andrologo o dal ginecologo<br />
nel momento in cui si affronta il problema.<br />
Come possiamo individuare le cause legate<br />
a patologie congenite o comunque evidenziabili<br />
in fase precoce, prima del termine<br />
della pubertà?<br />
Sia il pediatra nell’ambito delle varie branche<br />
specialistiche, che il chirurgo e urologo pediatra<br />
si trovano giornalmente a valutare bambini<br />
e bambine che per patologie o disfunzioni<br />
insorte in età precoce potrebbero in futuro<br />
avere problemi di infertilità di coppia. Le tabelle<br />
2, 3, 4 mostrano le principali cause di<br />
possibile infertilità.<br />
VALUTAZIONE DEL BAMBINO<br />
La corretta valutazione deve prevedere, come<br />
di consueto, una buona anamnesi. Questa dovrà<br />
in particolare essere molto ampia e focalizzarsi<br />
sulle possibili patologie che potrebbero<br />
essere associate ad un rischio d’infertilità.<br />
ANAMNESI<br />
TABELLA 1<br />
Cause dell’infertilità di coppia<br />
Cause non identificabili 25-30%<br />
Cause legate a fattori maschili 25%<br />
Cause legate a disfunzioni ovariche 20%<br />
+ alterazioni tubariche 15%<br />
Miscellanea 13%<br />
Nella famiglia è necessario indagare sulla fertilità<br />
dei vari componenti e l’età dello sviluppo<br />
dei genitori. Il fatto che ci sia stata difficoltà<br />
nel concepimento in una coppia ci deve indurre<br />
a sospettare anche patologie che hanno<br />
TABELLA 2<br />
Le cause d’infertilità maschile<br />
Cause non identificabili 40-50%<br />
Cause identificabili<br />
Ipogonadismo primitivo 30-40%<br />
Alterazioni della capacità<br />
di trasporto dello sperma 10-20%<br />
Ipogonadismo secondario 1-2%<br />
caratteristiche di transitorietà; sono stati descritti<br />
casi di ipogonadismo ipogonadotropinico<br />
idiopatico reversibile. Nel bambino sono<br />
fondamentali le informazioni che riguardano<br />
storia di infezioni croniche, traumi dei genitali,<br />
parotite, orchite, torsione dei testicoli, infiammazione<br />
dei genitali. Nella bambina è necessario<br />
indagare sulla storia di patologie infiammatorie<br />
dello scavo pelvico, precedenti<br />
interventi chirurgici a livello genito-urinario.<br />
Negli adolescenti è necessario non dimenticare<br />
le possibili malattie trasmesse sessualmente<br />
e la storia di patologia onco-ematologica e soprattutto<br />
di chemioterapia o radiazioni a livello<br />
dello scavo pelvico.<br />
ESAME OBIETTIVO NEL MASCHIO<br />
Nel lattante e nel bambino prepubere la valutazione<br />
clinica deve essere rivolta ad individua-<br />
TABELLA 3<br />
Le cause d’infertilità femminile<br />
Anovulazione<br />
Amenorrea ipotalamica: stress, diete<br />
incongrue, esercizio fisico vigoroso (anoressia<br />
nervosa, triade dell’atleta) malattie croniche<br />
Diminuzione della riserva ovarica<br />
Patologie endocrine: iperprolattinemia, tumori<br />
ipofisari, distiroidisma, ipo e ipersurrenalismo.<br />
Sindrome dell’ovaio policistico<br />
Insufficienza ovarica prematura (acquisita e<br />
congenita)<br />
Uso di sostanze<br />
Tabacco, oppiacei, antagonista della<br />
dopamina (alloperidolo ecc.), antipertensivi<br />
(metildopa, reserpina)<br />
Alterazioni riguardanti le tube (30%)<br />
Ostruzioni (storia di patologie infiammatorie<br />
degli organi pelvici, interventi chirurgici)<br />
Endometriosi (15% dei casi)<br />
Fattori riguardanti utero e cervice (3%)<br />
Anomalie uterine congenite<br />
Fibromi<br />
Polipi<br />
Insufficiente quantità/qualità del muco<br />
cervicale (fumo/infezioni)<br />
Sinechie uterine
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
re tutte quelle alterazioni che possano compromettere<br />
una normale fertilità. Nel maschio<br />
dovremo analizzare i genitali esterni valutando<br />
le dimensioni del pene (Tabella 5), la sua configurazione,<br />
lo sbocco uretrale, la presenza nello<br />
scroto di gonadi palpabili e calcolarne le dimensioni<br />
mediante l’orchidometro di Prader<br />
TABELLA 4<br />
Cause di infertilità maschile in funzione del quadro clinico<br />
Infertilità con ridotta virilizzazione Infertilità con normale virilizzazione<br />
Malattie croniche, malnutrizione<br />
Deficienza isolata di gonadotropine<br />
Ipoplasia congenita surrenalica<br />
Alterazione del recettore GnRH<br />
Alterazione dei recettori βLH/βFSH<br />
Malattia di Cushing<br />
Iperprolattinemia<br />
Emocromatosi<br />
Panipopituitarismo<br />
Mutazioni del recettore LH<br />
Sindrome di Klinefelter<br />
Sindrome del maschio XX<br />
Orchite virale<br />
Traumi<br />
Radiazioni<br />
Farmaci (spironolattone, alcool, ciclofosfamide,<br />
chetoconazolo)<br />
Tossine legate all’ambiente<br />
Autoimmunità<br />
Granulomatosi<br />
Ipotalamo-ipofisarie<br />
Deficit isolato di FSH<br />
Iperplasia surrenalica congenita<br />
Somministrazione di androgeni<br />
Traumi cranici<br />
TESTICOLO<br />
Difetti di sviluppo e struttura<br />
Aplasia germinale<br />
Mutazioni del cromosoma Y<br />
Criptorchidismo<br />
Varicocele<br />
Sindrome delle cilia immobili<br />
Difetti acquisiti<br />
Difetti associati a malattie sistemiche<br />
Epatopatie<br />
Patologie del rene<br />
Anemia falciforme<br />
Malattie immunologiche (HIV), artrite reumatoide<br />
Malattie neurologiche (distrofia miotonica,<br />
paraplegie, atrofia muscolare spinobulbare)<br />
Maschio ipovirilizzato (PAIS)<br />
Alterazioni neurologiche del basso apparato<br />
genito-urinario (vescica neuropatica)<br />
Alterazioni anatomiche malformative<br />
del basso apparato genito-urinario<br />
(complesso epispadia-estrofia vescicale)<br />
Resistenza agli androgeni<br />
Uomo infertile con mutazione del<br />
recettore per gli androgeni (PAIS)<br />
Difetto del trasporto spermatico<br />
Infezione da mycoplasma<br />
Radiazioni<br />
Farmaci (ciclofosfamide, sulfasalazina)<br />
Tossine legate all’ambiente<br />
Autoimmunità<br />
Malattie febbrili croniche<br />
Malattia celiaca<br />
Malattia neurologica (paraplegia)<br />
Diabete Mellito<br />
Ostruzione dell’epididimo o dei vasi<br />
deferenti (fibrosi cistica, assenza<br />
congenita dei vasi deferenti,<br />
vasectomia, esposizione al<br />
dietilstibestrolo)<br />
(Fig. 1 e 2), valutare la corretta posizione del<br />
didimo, dell’epididimo ed analizzare mediante<br />
specifiche manovre la eventuale presenza di<br />
idrocele o ernie inguinali. Nell’adolescente valutare<br />
l’eventuale presenza di dolore alla palpazione<br />
dei testicoli, la presenza di ernie, controllare<br />
oltre che in posizione supina anche in<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 25
26<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
TABELLA 5<br />
Parametri di riferimento per la valutazione clinica maschile<br />
Popolazione Età Lunghezza pene Larghezza del pene Volume testicolare<br />
in estensione cm (SD) cm (SD) medio ml<br />
USA 30 settimane EG 2,5<br />
USA A termine 3,5 (0,4) 1,1 (0,1) 0,52 (mediana)<br />
Giappone A termine 2,9 (0,4)<br />
Giappone 14 anni 8,3 (0,8)<br />
Australia 24-36 settimane EG 2,27<br />
Cina A termine 3,1 (0,3) 1,07 (0,09)<br />
India A termine 3,6 (0,4) 1,14 (0,07)<br />
Nord America A termine 3,4 (0,3) 1,13 (0,08)<br />
Europa 10 anni 6,4 (0,4) 0,95 – 1,2<br />
Europa Adulti 13,3 (1,6) 16,5 – 18,2<br />
FIGURA 1<br />
Valutazione clinica dei genitali<br />
esterni.<br />
FIGURA 2<br />
Orchidometro di Prader per la valutazione<br />
del volume testicolare del bambino, si usa<br />
comparando il testicolo del bambino<br />
con il volume di riferimento.<br />
ortostatismo per individuare la presenza di varicocele<br />
utilizzando la manovra di Valsalva che<br />
incrementa la pressione addominale. È necessario<br />
valutare la presenza di ginecomastia che<br />
nel 90% dei casi è transitoria e legata alla pubertà<br />
ma che può rappresentare l’espressione<br />
di anomala conversione periferica di ormoni<br />
sessuali associata a difetto di androgeni o ad<br />
eccesso di estrogeni.<br />
ESAME OBIETTIVO<br />
NELLA FEMMINA<br />
Nella femmina è necessario valutare attentamente<br />
la presenza di un normale clitoride (Tabella<br />
6), la separazione fra sbocco uretrale e<br />
quello vaginale, la pervietà vaginale ed il tipo<br />
di imene e la lunghezza del perineo. Anche<br />
per la femmina esistono parametri di confronto.<br />
Nell’adolescente è necessario esaminare la<br />
mammella, in particolare individuare eventuale<br />
presenza di galattorrea, e valutare l’eventuale<br />
presenza di segni di iperandrogenismo<br />
(ipertricosi, acne, clitoridomegalia).<br />
PUBERTÀ E CARATTERI SESSUALI<br />
SECONDARI<br />
I parametri auxologici quali altezza, peso, analisi<br />
del rapporto tronco/arti e valutazione del<br />
fenotipo sono fondamentali. Ricordiamo che<br />
alcune patologie endocrine congenite o acquisite<br />
hanno come caratteristica principale<br />
quella del fenotipo eunucoide, che è caratterizzato<br />
da una sproporzione fra arti e tronco a<br />
sfavore di quest’ultimo. Anche il ritardo costituzionale<br />
di crescita e adolescenza, situazione<br />
clinica molto frequente, può avere le stesse<br />
caratteristiche. È necessario però considerare<br />
alcuni concetti generali utili al pediatra per<br />
poter analizzare al meglio l’adolescente con<br />
sospetto di ipogonadismo.<br />
La pubertà è un processo che prevede il progressivo<br />
sviluppo dei caratteri secondari sessuali<br />
associati allo spurt puberale e termina<br />
con l’acquisizione di tutte le funzioni riproduttive.<br />
Lo sviluppo dei caratteri sessuali si<br />
evidenzia con l’incremento progressivo del<br />
tessuto mammario o l’aumento del volume<br />
testicolare, dei genitali e della peluria pubica
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
e della peluria ascellare (Fig. 3a e 3b). Generalmente<br />
esiste una chiara associazione fra<br />
picco di crescita staturale e sviluppo dei caratteri<br />
sessuali; in particolare nelle ragazze lo<br />
spurt puberale coincide con l’inizio dello sviluppo<br />
mammario mentre nei ragazzi lo spurt<br />
TABELLA 6<br />
Parametri clinici di riferimento per la valutazione clinica dei genitali esterni femminili<br />
corrisponde allo stadio 3-4 o ad un volume<br />
testicolare superiore a 10 ml secondo Prader.<br />
La mancanza di questa concordanza è quindi<br />
un indice della mancata armonia di sviluppo<br />
puberale e può essere legata a patologie<br />
endocrine (Fig. 4).<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 27<br />
Popolazione Età Lunghezza Larghezza Lunghezza<br />
del clitoride cm (SD) del clitoride cm (SD) del perineo cm (SD)<br />
USA A termine 0.4 (0,12) 0,33 (0,078)<br />
USA Adulte nullipare 1,54 (0,43)<br />
UK Adulte 1,9 (0,87) 3,13 (0,85)<br />
FIGURA 3a<br />
Stadi puberali secondo Tanner nel maschio.
28<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
Nei Paesi occidentali, in riferimento a soggetti<br />
di razza caucasica, si definisce pubertà ritardata<br />
la mancata comparsa dei caratteri sessuali<br />
(sviluppo mammario nelle femmine ed<br />
incremento testicolare nei maschi) ad una età<br />
superiore a 13 anni e 4 mesi nelle femmine<br />
ed a 14 anni nei maschi. Viene definita come<br />
pubertà tarda anche la lenta progressione dello<br />
sviluppo puberale già iniziato, quando in<br />
due anni non si assiste al passaggio da uno<br />
stadio puberale a quello successivo o quando<br />
FIGURA 3b<br />
Stadi puberali secondo Tanner nella femmina.<br />
dopo cinque anni dall’inizio dello sviluppo<br />
puberale non si ha il completamento dello<br />
sviluppo sessuali; alcuni autori la definiscono<br />
con il termine “detained puberty” (pubertà<br />
non progredita).<br />
Le cause più frequenti di pubertà ritardata<br />
che possono essere confuse con l’ipogonadismo<br />
sono il ritardo costituzionale di crescita e<br />
di adolescenza ed il ritardo puberale semplice,<br />
entrambe condizioni parafisiologiche, a risoluzione<br />
spontanea.
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
FIGURA 4<br />
Tempi medi di inizio e fine della pubertà<br />
nel maschio e nella femmina.<br />
Tempi di sviluppo puberale (Femminile)<br />
Spurt<br />
Menarca<br />
10.5-15.5<br />
Mammella 2 3 4 5<br />
8-13 12-18<br />
Pelo pubico 2 3 4 5<br />
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17<br />
Età (anni)<br />
Tempi di sviluppo puberale (Maschile)<br />
Spurt<br />
Pene<br />
Testicoli<br />
Genitali<br />
Pelo pubico<br />
9.5-14.5<br />
10.5-16 13.5-17.5<br />
10.5-16.5 12.5-16.5<br />
8-13 12-18<br />
2 3 4 5<br />
2 3 4 5<br />
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17<br />
Età (anni)<br />
In sintesi<br />
Metodi di valutazione:<br />
• Anamnesi attenta delle cause<br />
di infertilità<br />
• Analisi clinica del fenotipo<br />
e dei genitali esterni<br />
• Analisi del normale sviluppo puberale<br />
MALATTIE<br />
IPOTALAMO-IPOFISARIE<br />
Il bambino con ridotta virilizzazione deve essere<br />
studiato perché può presentare una serie<br />
di patologie che riguardano il sistema endocrino.<br />
Tutte le patologie che occupano e infiltrano<br />
la zona ipotalamo ipofisaria, possono causare<br />
una insufficiente produzione di GnRH, o<br />
direttamente di LH ed FSH, esitando in un<br />
ipogonadismo ipogonadotropo. Il quadro clinico<br />
è legato alla estensione della lesione e al<br />
tempo in cui si verifica. Se le lesioni si verificano<br />
o si manifestano pienamente dopo l’inizio<br />
della pubertà avremo l’arresto e la regressione<br />
della pubertà stessa. Aspetti clinici come la displasia<br />
setto-ottica o difetti della linea mediana<br />
con o senza palatoschisi sono presenti sino<br />
dalla nascita e si possono associare ad un difetto<br />
ipotalamo ipofisario pluritropinico (vedi<br />
scheda di approfondimento 1).<br />
ANORESSIA E DISTURBI DEL<br />
COMPORTAMENTO ALIMENTARE<br />
Problema emergente in età pediatrica ed adolescenziale<br />
è l’anoressia nervosa, che nei paesi industrializzati<br />
ha una frequenza che va dall’1%<br />
all’8% delle femmine, mentre risulta più rara<br />
nei maschi anche se con progressivo aumento<br />
di frequenza. La classe sociale più elevata sembra<br />
esserne più colpita e le ragazze che ne sono<br />
affette hanno in genere un disturbo del comportamento<br />
alimentare associato a compulsivo<br />
bisogno di consumare calorie con l’incremento<br />
dell’attività fisica. Una condizione definita atlethes<br />
triad dall’American College of Sports Medicine<br />
nel 1992 descrive un aspetto clinico tipico<br />
di atlete di sesso femminile, caratterizzato da<br />
disturbi del comportamento alimentare, amenorrea<br />
ed osteoporosi. In sport in cui l’impegno<br />
agonistico è precoce può verificarsi un ritardato<br />
inizio della pubertà, mentre nelle atlete che<br />
hanno presentato già l’iniziale sviluppo puberale<br />
si può verificare arresto della progressione<br />
puberale o amenorrea secondaria.<br />
La causa è determinata da un insieme di fattori<br />
che da un lato modificano la composizione<br />
corporea con aumento iniziale della massa<br />
magra e riduzione drastica della massa grassa<br />
che è fondamentale per il mantenimento della<br />
fisiologica quota estrogenica; dall’altro una<br />
riduzione della pulsatilità dell’ipotalamo dovuta<br />
molto probabilmente all’azione inibente<br />
centrale di sostanze che hanno affinità per i<br />
recettori endogeni degli oppiacei, come la βendorfina.<br />
La β-endorfina deriva da una molecola<br />
più grande prodotta dall’ipofisi che si<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 29
30<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
L’ipogonadismo ipogondotropinico isolato è caratterizzato<br />
da bassi livelli di steroidi sessuali e di gonadotropine, con<br />
normali livelli di TSH, ACTH e GH. Alcuni geni sono<br />
coinvolti nella genesi dell’ipogonadismo come ad esempio<br />
il gene Kal che determina la sindrome di Kallman Xlinked;<br />
questa peculiare patologia è caratterizzata alla<br />
nascita da ipogenitalismo e in fase successiva da ritardo<br />
della pubertà. Una caratteristica fondamentale è l’assenza<br />
dell’olfatto dovuta ad una ipoplasia dei bulbi olfattori.<br />
Il meccanismo patogenetico è legato ad una mancata<br />
migrazione delle cellule olfattorie che originano dallo<br />
stesso gruppo di cellule staminali, che daranno poi origine<br />
alle cellule GnRH secernenti. Molti pazienti con questa<br />
sindrome hanno mutazioni del gene Kal che codifica per<br />
una glicoproteina (anosmina I) la quale facilita la crescita<br />
e la migrazione neuronale. Associate alla sindrome di<br />
Kallman sono state individuate altre condizioni quali il<br />
criptorchidismo, l’agenesia renale unilaterale, anomalie<br />
della zona centrale del massiccio facciale, sordità<br />
neurosensoriale ed l’ittiosi. Nelle femmine in eterozigosi<br />
per il gene Kal può verificarsi un semplice ritardo<br />
puberale. Un altro gene che, quando mutato, determina<br />
ipogonadismo ed ipoplasia surrenalica è il DAX1.<br />
Mutazioni di questo gene determinano un danno sia<br />
a livello della steroidogenesi testicolare che surrenalica<br />
e si manifestano con l’associazione di iposurrenalismo<br />
e ipogonadismo.<br />
Altri geni sono stati candidati per spiegare la genesi<br />
dell’ipogonadismo, e la recente scoperta del gene Kiss-1<br />
e del recettore per il suo prodotto genico, GRP54 stanno<br />
portando al chiarimento di alcune forme familiari di<br />
ipogonadismo ipogonadotropinico.<br />
Altri fattori di trascrizione ipofisari HESX-1, LHX3,<br />
e PROP-1 sono mutati in condizioni patologiche come<br />
l’aplasia ipofisaria che nel maschio si manifesta<br />
caratteristicamente con micropene ed ipoglicemia.<br />
Altra condizione che si associa ad ipogonadismo è la<br />
sindrome di Prader Willi (PWS) che è caratterizzata da<br />
obesità, ipotonia presente già in utero, ipogonadismo,<br />
criptorchidismo, micropene, mani e piedi piccoli, bassa<br />
statura, alterazione del metabolismo dei carboidrati,<br />
ritardo mentale, comportamento compulsivo ed ostinato.<br />
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 1<br />
Ipogonadismo ipogonadotropinico<br />
chiama Proopiomelanocortina (POMC) che<br />
una volta secreta in circolo si scinde in vari<br />
peptidi quali l’ACTH, l’MSH (con funzione<br />
stimolante la melanina) e la β-lipoproteina da<br />
cui deriva la β-endorfina. È noto che lo stress<br />
cronico determina un incremento della secrezione<br />
di ormone rilasciante la corticotropina<br />
(CRH), che a sua volta produce una ipersecrezione<br />
della POMC. L’incremento della<br />
morfina endogena, unitamente all’azione del-<br />
Le anomalie genetiche sono localizzate sul braccio lungo del<br />
cromosoma 15 in regione q11-q13; approssimativamente il<br />
70% dei pazienti con PWS ha una delezione del<br />
cromosoma paterno, il 20-25 % ha una disomia<br />
uniparentale materna, nel 2-5% si è evidenziato un difetto<br />
dell’imprinting.<br />
La sindrome CHARGE, prima conosciuta come<br />
associazione CHARGE (C=Coloboma, H=Cardiopatia,<br />
A= Atresia delle coane, G: ipogenitalismo, E: anomalie<br />
dell’orecchio) di cui recentemente è stato scoperto il<br />
gene, si associa ad ipogenitalismo, ipogonadismo e<br />
sordità. Alcuni casi sono riconducibili a mutazione di<br />
un locus su 8q12.1, altri a mutazione di un locus 7q21.1,<br />
geni entrambi implicati nella formazione del CDH7<br />
(chromodomain helicase DNA-binding protein-7).<br />
L’ipogonadismo isolato è associato ad altre possibilità<br />
eziopatogenetiche L’LH e l’FSH hanno in comune una<br />
stessa α-subunità, ed il gene per la β-subunità è stato<br />
mappato sul cromosoma 6, quello per la subunità β‚<br />
dell’LH sul cromosoma 19, e quello per la sununità β‚<br />
per l’FSH sul cromosoma 11. Non sono state evidenziate<br />
alterazioni della subunità comune α, e soltanto una<br />
singola mutazione per il gene che codifica la β subunità<br />
dell’LH. Il paziente con questo genotipo presenta un<br />
ritardo puberale con alti livelli di LH immunoreattivo<br />
dotato di scarsa attività biologica come dimostra la ridotta<br />
produzione di testosterone con un quadro testicolare<br />
caratterizzato da assenza delle cellule di Leydig ed arresto<br />
della spermatogenesi. Sono state descritte, anche 5<br />
pazienti femmine che presentano un fenotipo<br />
caratterizzato dalla sindrome dell’ovaio policistico con alti<br />
livelli di LH immunoreattivo e bassi livelli di LH bioattivo.<br />
Per quanto riguarda l’FSH è stato descritto un caso di<br />
mutazione del gene FSH-β, ed è una femmina con<br />
amenorrea primaria ed infertilità, bassi livelli plasmatici<br />
di FSH ed alti livelli di LH. A loro volta le gonadotropine<br />
hanno recettori specifici che sono membri della<br />
superfamiglia delle proteine G di legame. I geni che<br />
codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH sono localizzati<br />
sul cromosoma 2 e sono classificati come recettori<br />
attivanti e inattivanti.<br />
la vasopressina, determina una riduzione della<br />
pulsatilità dell’ipotalamo con conseguente<br />
riduzione della pulsatilità delle gonadotropine,<br />
causando così una soppressione della maturazione<br />
gonadica o una regressione della<br />
stessa (Fig. 5). L’esempio, purtroppo, più evidente<br />
dell’azione degli oppiacei sull’asse ipofisi-gonadi,<br />
è rappresentato dalla assenza di<br />
ovulazione cui vanno incontro le ragazze che<br />
fanno uso di oppiacei.
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
DIFETTI DI SVILUPPO<br />
E STRUTTURA DELLE GONADI<br />
In questo gruppo rientrano tutte le forme con<br />
cromosomopatia che danno il classico quadro<br />
della sindrome di Turner, sia con cariotipo<br />
45,X che con le varie combinazioni in mosaico<br />
o anomalie strutturali della X (isocromosoma,<br />
cromosoma ad anello ecc.). Quasi tutte<br />
presentano amenorrea primaria e arresto dello<br />
sviluppo puberale.<br />
La cosiddetta sex reverse 46,XX o maschio<br />
XX, attualmente definita come disordine<br />
della differenziazione sessuale (DSD XX)<br />
presenta un fenotipo maschile con un ritardo<br />
della pubertà e mancata progressione della<br />
stessa. La causa è la presenza di materiale<br />
SRY su cromosomi non Y. Esistono altri quadri<br />
clinici caratterizzati dalla presenza di cromosoma<br />
Y, o mutazione del gene SRY ma<br />
con fenotipo femminile (sindrome di<br />
Swyer); queste ragazze, che sono a rischio di<br />
sviluppare un tumore gonadico, si presentano<br />
con un quadro di amenorrea primaria; in<br />
realtà il cromosoma Y non è attivo in senso<br />
virilizzante. La sindrome di Frasier, anch’essa<br />
con amenorrea primaria, presenta disturbi<br />
renali ed è legata ad anomalia del gene WT1.<br />
La sindrome di Klinefelter che ha una frequenza<br />
di circa 1:800 - 1:1000, è la forma<br />
Il neonato con sindrome di Klinefelter<br />
è fenotipicamente indistinguibile<br />
da un neonato senza alterazioni<br />
cromosomiche, e presenta<br />
un accrescimento perfettamente<br />
normale fino all’età puberale...<br />
più frequente di ipogonadismo maschile. Il<br />
corredo cromosomico è in genere 47,XXY,<br />
ma una serie di combinazioni può essere riscontrata<br />
sia come mosaicismo che con quadri<br />
più complessi. Il fenotipo varia a seconda<br />
della compromissione genotipica. I pazienti<br />
si presentano alla soglia della pubertà con<br />
genitali prepuberali e testicoli normali. La<br />
pubertà può progredire normalmente e talvolta<br />
l’azione androgenica surrenalica deter-<br />
mina una virilizzazione appena subnormale<br />
con mancato incremento del volume testicolare<br />
ed alcuni pazienti non riconosciuti in fase<br />
puberale vengono diagnosticati come tali<br />
nel momento in cui consultano l’andrologo<br />
per la diagnostica della infertilità di coppia. Il<br />
neonato con sindrome di Klinefelter è fenotipicamente<br />
indistinguibile da un neonato<br />
senza alterazioni cromosomiche, e presenta<br />
un accrescimento perfettamente normale fino<br />
all’età puberale quando, se non trattato,<br />
può evidenziarsi un aspetto simile a quello<br />
descritto precedentemente. Raramente si osservano<br />
le caratteristiche cliniche quali la sinostosi<br />
radio-ulnare, segni dismorfici, ipogenitalismo<br />
e ritardo mentale.<br />
Nei casi di insensibilità totale agli androgeni<br />
(CAIS) in cui a fronte di un genotipo 46,XY,<br />
il fenotipo esterno è completamente femminile<br />
con caratteri sessuali secondari femminili e<br />
gonadi maschili. Lo sviluppo dei caratteri sessuali<br />
femminili è legato alla presenza delle gonadi<br />
in fase puberale, che producono testosterone<br />
che a sua volta si converte in estrogeni<br />
per mezzo dell’enzima aromatasi, portando<br />
alla normale femminilizzazione dei genitali<br />
esterni e dell’apparato mammario, mentre la<br />
peluria pubica rimane scarsa o assente. Nei<br />
casi in cui si proceda alla gonadectomia in fase<br />
precoce, la pubertà deve essere indotta farmacologicamente.<br />
La forma parziale di insensibilità agli androge-<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 31<br />
FIGURA 5<br />
L’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nell’anoressia e nell’amenorrea da stress<br />
Ovaio<br />
Progesterone<br />
Ipotalamo<br />
LHRH<br />
Ipofisi<br />
LH FSH<br />
Estrogeno<br />
rilascio pulsatile<br />
del GnRH<br />
secrezione di<br />
LH ed FSH<br />
stimolazione<br />
ovarica<br />
e della produzione<br />
di estradiolo
32<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
TABELLA 7<br />
Nomenclatura proposta dalla Consensus Conference<br />
Precedente Nuova<br />
Intersesso DSD<br />
Pseudoermafrodistismo maschile<br />
o maschio XY con ridotta mascolinizzazione 46,XY DSD<br />
Pseudoermafroditismo femminile<br />
o femmina XX con virilizzazione<br />
o mascolinizzazione 46,XX DSD<br />
Ermafroditismo vero DSD Ovotestis<br />
Maschio XX o XX sex reversal 46,XX DSD testicolare<br />
Femmine XY sex reversal 46,XY disgenesia gonadica<br />
completa<br />
ni (PAIS), si presenta, invece, con un ampio<br />
spettro clinico che varia dall’uomo infertile<br />
con normali genitali, all’ambiguità completa. Il<br />
problema più complesso di quest’ultima forma<br />
è l’assegnazione del sesso.<br />
La sindrome delle gonadi evanescenti si verifica<br />
quando un bambino durante la fase fetale<br />
subisce una noxa patogena che determina la<br />
scomparsa delle gonadi. Quando il danno avviene<br />
dopo le 20 settimane di gestazione i genitali<br />
esterni sono normali ed il bambino nasce<br />
con pene normale ma scroto disabitato.<br />
Quando il danno avviene prima delle 20 settimane<br />
il bambino può presentare vari gradi<br />
di ipospadia fino all’ambiguità dei genitali<br />
esterni, questa condizione si definisce anorchia<br />
embriogenetica.<br />
La complessità delle anomalie della diffe-<br />
In sintesi<br />
Cause di infertilità<br />
• Cause legate all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, organiche e<br />
geneticamente trasmissibili, forme legate a geni che sono<br />
implicati nella migrazione neuronale e nell’attivazione dell’asse<br />
ipotalamo-ipofisi-gonadi<br />
• Cause legate ad anomalie secondarie a disturbi del<br />
comportamento alimentare<br />
• Cause legate a difetti di sviluppo e struttura delle gonadi<br />
• Cause legate alla mancata risposta recettoriale<br />
• Il varicocele e il criptorchidismo sottoindendono come causa<br />
dell’inferitilità l’aumento della temperatura scrotale<br />
renziazione sessuale ha indotto un gruppo<br />
di esperti a proporre una nuova classificazione<br />
e nomenclatura che ha come scopo<br />
quella di semplificare una materia che di<br />
per sé risulta essere estremamente complessa.<br />
Nelle tabelle 7 ed 8 sono riportate le<br />
forme di anomalie della differenziazione<br />
sessuale proposte dalla recente Consesus<br />
Conference.<br />
DIFETTI ACQUISITI<br />
Una delle più comuni cause di difetto acquisito,<br />
è la parotite virale. Più raramente sono in<br />
causa altri virus come l’ecovirus, il virus della<br />
coriomeningite linfocitica e il gruppo B degli<br />
arbovirus. La malattia è legata all’invasione diretta<br />
del tessuto da parte del virus piuttosto<br />
che dall’azione indiretta dell’infezione. Un<br />
quarto dei pazienti con parotite presenta orchite<br />
che è monolaterale nei 2/3 dei casi. Tuttavia<br />
solo raramente l’orchite ha una gravità<br />
tale da determinare un danno rilevante.<br />
I danni ipofisari conseguenti ad eventi traumatici<br />
sono stati studiati in maniera estensiva.<br />
I dati presenti in letteratura raccolti in una popolazione<br />
di adulti indicano che il 22.2 % dei<br />
pazienti che ha subito un trauma cranico medio-grave<br />
mostrava a 12 mesi di distanza, un<br />
danno ipofisario; quelli che esitavano in ipogonadismo<br />
rappresentavano l’11.4 %. In età<br />
pediatrica non ci sono ancora dati conclusivi<br />
ma il fenomeno sembra essere rilevante e deve<br />
essere senz’altro studiato attentamente per<br />
evitare che danni a distanza non vengano riconosciuti<br />
(Fig. 6a e 6b). Lo stress da parto<br />
può determinare un insulto ipossico a livello<br />
della circolazione portale ipofisaria, ed è associato<br />
a più del 30% di deficit ipofisari isolati o<br />
multipli.<br />
Un’altra causa acquisita di danno testicolare è<br />
quella legata a farmaci e radiazioni.<br />
Il danno gonadico da chemioterapia è ben documentato<br />
nell’adulto, mentre nel bambino<br />
ancora non disponiamo di dati consolidati.<br />
L’effetto da ciclofosfamide è dipendente dalla<br />
dose e può essere reversibile, mentre l’associazione<br />
di ciclofosfamide con busulfano può
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
TABELLA 8<br />
Nuova classificazione<br />
Cromosomi sessuali DSD 46,XY DSD 46,XX DSD<br />
45,X (Turner e varianti) Anomalie dello sviluppo gonadico (testicolare):<br />
1. disgenesia gonadica completa (Sindrome di Swyer)<br />
2. disgenesia gonadica parziale<br />
3. regressione gonadica o vanishing testis embrionale<br />
4. ovotestis DSD<br />
47,XXY (Klinefelter e<br />
varianti)<br />
Disgenesia gonadica mista<br />
45,X/46,XY, ovotestis DSD<br />
46,XX/46,XY chimera,<br />
ovotestis DSD<br />
Anomalie della sintesi o dell’azione degli androgeni:<br />
1. difetto della sintesi degli androgeni<br />
(difetto della 17 idrossisteroido-deidrogenasi; deficit<br />
di 5 α reduttasi; mutazioni della proteina StAR)<br />
2. difetto dell’azione degli androgeni<br />
(CAIS; PAIS)<br />
3. difetto del recettore LH (ipoplasia e apoplasia delle<br />
cellule di Leydig)<br />
4. anomalie del AMH e del recettore AMH (sindrome<br />
della persistenza dei dotti mulleriani)<br />
Altri<br />
1. ipospadia grave<br />
2. estrofia della cloaca<br />
causare un danno permanente. Gli agenti alkilanti,<br />
invece, sembra che non interferiscano<br />
con la funzione testicolare. È noto che le ovaie<br />
sono più resistenti rispetto ai testicoli e che<br />
le cellule di Leydig sono più resistenti rispetto<br />
a quelle di Sertoli. Ancora più evidenti sono<br />
gli esiti sulle gonadi se si utilizza la combinazione<br />
di farmaci e radioterapia. Altri farmaci<br />
hanno azione diretta sulla funzionalità testicolare<br />
come lo spironolattone e il ciproterone<br />
acetato che agiscono sull’ultima tappa della<br />
a b<br />
Anomalie dello sviluppo gonadico<br />
(ovario):<br />
1. DSD ovotestis<br />
2. DSD testicolare<br />
3. disgenesia gonadica<br />
Eccesso di androgeni:<br />
1. fetale (CAH da 21 OHD; CAH da<br />
deficit di 11‚-idrossilasi)<br />
2. feto-placentare (deficit di<br />
aromatasi, POR)<br />
3. materno (luteoma, androgeni<br />
esogeni)<br />
Altri<br />
1. estrofia della cloaca<br />
2. atresia vaginale<br />
3. MURCS<br />
4. altre sindromi<br />
sintesi ed azione del testosterone; altro farmaco<br />
che influisce sulla sintesi del testosterone è<br />
il ketoconazolo. La terapia antiepilettica basata<br />
sulla carbamazepina e fenitoina, inbisce la<br />
biodisponibilità del testosterone, incrementando<br />
la SHBG e l’LH, diminuendo la clearance<br />
metabolica del testosterone. Anche l’acool<br />
ha un’azione sia in acuto che in cronico sulla<br />
secrezione di testosterone, inibendone la sintesi.<br />
Purtroppo anche in adolescenza il fenomeno<br />
alcolismo come l’uso di marijuana han-<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 33<br />
FIGURA 6<br />
Esiti di trauma cronico<br />
in bambino con deficit<br />
di ormone della crescita<br />
a) Tac cerebrale con quadro<br />
di emorragia post traumatica<br />
in paziente di anni<br />
4 di età<br />
b) RMI con ipoplasia<br />
ipofisaria interruzione<br />
del peduncolo nello stesso<br />
paziente all’età<br />
di 10 anni di età.
34<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
Fase<br />
embrionale<br />
Fase<br />
postnatale e<br />
prepuberale<br />
Fase<br />
puberale<br />
Fase<br />
adulta<br />
Mitosi Meiosi II Meiosi I Mitosi<br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
no acquisito notevole importanza sociale: entrambi<br />
riducono i livelli di testosterone. L’eroina<br />
ed il metadone hanno un’azione diretta<br />
inibitoria sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.<br />
Altro problema emergente è quello dei cosiddetti<br />
endocrine disruptors, cioè fattori ambientali<br />
che condizionano ed alterano la funzionalità<br />
testicolare. La presenza di inquinanti<br />
quali fumo, alcool, frequenti saune, xenoestrogeni,<br />
piombo, cadmio, radiazioni ionizzanti,<br />
pesticidi, ormoni anabolizzanti ed idrocarburi<br />
sono stati considerati come possibili cau-<br />
Anche lo stile di vita, compresa la<br />
moda, può influire in maniera negativa<br />
sulla qualità dello sperma.<br />
se della riduzione della fertilità maschile nella<br />
società contemporanea.<br />
Anche lo stile di vita, compresa la moda, può<br />
influire in maniera negativa sulla qualità dello<br />
sperma. La sedentarietà porta ad una riduzione<br />
della fertilità così come gli abiti aderenti e<br />
stretti che aumentano la temperatura scrotale.<br />
La presenza ambientale di endocrine disrup-<br />
FIGURA 7<br />
Step più sensibili alla temperatura.<br />
Gonocita<br />
sensibilità alla temperatura<br />
A-dark spermatogonio<br />
(cellula staminale)<br />
A-pale spermatogonio<br />
Spermatocita primario<br />
sensibilità alla temperatura<br />
Spermatocita secondario<br />
Spermatidi<br />
Spermatozoi<br />
tors sarebbe responsabile dell’incremento di<br />
anomalie della discesa testicolare (criptorchidia,<br />
testicoli retratti, etc) e di ipospadia.<br />
CRIPTORCHIDISMO<br />
E VARICOCELE<br />
La mancata discesa di una o di entrambe le<br />
gonadi maschili nello scroto, rappresenta sicuramente<br />
la più frequente anomalia congenita<br />
dello sviluppo e contemporaneamente quella<br />
che può compromettere la futura fertilità. La<br />
prevalenza del criptorchidismo varia con l’età<br />
e con il peso alla nascita, ed è molto più frequente<br />
nei bambini con basso peso. I dati sui<br />
neonati mostrano una prevalenza del 4% circa<br />
(3,68-5,01), a 3 mesi dell’1% circa (1-1,78),<br />
a 1 anno dello 0.78% circa. È fondamentale<br />
l’importanza della semeiotica, in quanto il<br />
bambino obeso, agitato, in ambiente freddo<br />
può presentare difficoltà diagnostiche importanti<br />
che si possono superare con manovre<br />
quali riscaldarsi le mani prima di iniziare la visita,<br />
effettuare la valutazione prima con bambino<br />
sul lettino in posizione supina per valutare<br />
l’aspetto del pube, del pene e dello scroto e<br />
poi posizionarsi alle spalle del bambino stesso<br />
che in posizione seduta e con le gambe incrociate<br />
aumenta la pressione addominale, aiutando<br />
il medico a palpare anche i testicoli inguinali,<br />
permettendo di identificare quelli che<br />
spontaneamente raggiungono lo scroto. Pertanto<br />
la vera non palpabilità del testicolo può<br />
essere legata soltanto al cosiddetto testicolo<br />
“vanishing o vanished” (testicoli evanescenti)<br />
o alla posizione addominale. Scarsa importanza<br />
ha lo studio per immagini, infatti per il testicolo<br />
addominale l’ecografia ha una sensibilità<br />
del 15%, la TAC ha una falsa negatività del<br />
40% e simili risultati anche con la RMI che oltretutto,<br />
il bambino piccolo dovrebbe effettuare<br />
in sedazione.<br />
È noto che la gonade maschile richiede una<br />
temperatura ambientale inferiore di 2-3°C rispetto<br />
a quella corporea per un corretto processo<br />
maturativo della spermatogenesi e che<br />
un semplice aumento di temperatura è in grado<br />
di alterare la trasformazione e maturazione
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
dello spermatogonio in spermatozoo (Fig. 7).<br />
Un analogo aumento di temperatura può verificarsi<br />
nel varicocele, quindi in entrambe le<br />
patologie la ridotta fertilità sembra essere associata<br />
all’aumento della temperatura.<br />
La mancata discesa di una o di entrambe<br />
le gonadi maschili nello<br />
scroto, rappresenta sicuramente la<br />
più frequente anomalia congenita<br />
dello sviluppo...<br />
La possibile trasformazione cancerogena è<br />
stata evidenziata nei testicoli criptorchidi, e<br />
pertanto l’intervento di orchidopessi deve essere<br />
effettuato prima possibile dopo un’attenta<br />
valutazione clinica atta ad escludere le forme<br />
di testicolo retrattile. La terapia con gonadotropine,<br />
usata ampiamente negl’anni 80 e<br />
90 ha perso sicuramente importanza come terapia<br />
vera e propria ed ha oggi un ruolo marginale<br />
in ausilio al clinico per distingure le forme<br />
cliniche che necessitano orchidopessi. Le<br />
tecniche chirurgiche attuali sia tradizionali che<br />
in laparoscopia sono in grado di risolvere il<br />
problema in oltre il 95% dei testicoli palpabili<br />
e sono applicabili in regime di Day Surgery. I<br />
testicoli addominali presentano, ovviamente,<br />
maggiori difficoltà; moderne tecniche chirurgiche<br />
hanno permesso di migliorare notevolmente<br />
la prognosi a breve termine nella stragrande<br />
maggioranza dei testicoli ritenuti intraddominali.<br />
Nel caso di non palpabilità bilaterale e nel sospetto<br />
di testicolo evanescente bilaterale è necessario<br />
effettuare un’ecografia pelvica per<br />
escludere la rara forma di sindrome surrenogenitale<br />
con virilizzazione completa senza<br />
perdita di sali (Fig. 8), simile fenotipicamente<br />
ad un maschio con criptorchidismo bilaterale<br />
non caratterizzato dalla presenza di utero ed<br />
ovaie e possibile normale fertilità.<br />
Le conseguenze del criptorchidismo sono note,<br />
e la ridotta produzione spermatica associata<br />
o meno alla infertilità è stata ampiamente<br />
studiata e dimostrata.<br />
Studi retrospettivi su ex criptorchidi operati<br />
hanno evidenziato una riduzione del numero<br />
di spermatozoi e della qualità del liquido seminale<br />
soprattutto nei criptorchidi bilaterali,<br />
in percentuale significativamente più elevata<br />
che in quelli con criptorchidismo monolaterale.<br />
Nei monolaterali la qualità del liquido seminale<br />
non è in relazione al tempo d’intervento<br />
o alla terapia medica, ma soprattutto ad altri<br />
fattori non ancora chiariti che suggeriscono<br />
ancora una volta il concetto di sindrome criptorchide<br />
in cui più variabili possono influire<br />
sulla futura fertilità.<br />
Il varicocele sembra essere la causa più frequente<br />
di infertilità parzialmente reversibile,<br />
ed è causato da un reflusso venoso nella<br />
vena spermatica interna, che provoca una<br />
progressiva dilatazione del plesso pampiniforme.<br />
Sembra che sia dovuto ad una alterazione<br />
congenita delle valvole fra la vena<br />
spermatica e la vena renale e nell’85% dei<br />
casi si presenta a sinistra. La sua incidenza è<br />
di circa 10-15% della popolazione maschile<br />
FIGURA 8<br />
Genitali di bambina con<br />
cariotipo 46,XX e sindrome surrenogenitale senza<br />
perdita di sali,<br />
erroneamente considerata alla nascita maschio con<br />
criptorchidismo bilaterale.<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 35
36<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
TABELLA 9<br />
Classificazione clinica del varicocele e indirizzo terapeutico<br />
Grado Descrizione Note<br />
0 subclinico Non si apprezza nessuna dilatazione del plesso pampiniforme; Osservazione<br />
solo metodi strumentali sono in grado di rilevare un reflusso venoso<br />
1° Modestissima, dubbia dilatazione del plesso pampiniforme che si fa Osservazione e controllo<br />
più evidente con la manovra di Valsalva che permette di apprezzare del volume testicolare<br />
un reflusso<br />
2° La dilatazione del plesso, talvolta già evidente in posizione supina, Osservazione; se il volume<br />
raggiunge 2 cm di diametro testicolare consensuale<br />
è ridotto, intervento chirurgico<br />
3° La dilatazione del plesso è ben visibile ed apprezzabile anche in Intervento chirurgico anche in<br />
posizione supina, in posizione eretta l’ingorgo venoso produce assenza di ipotrofia testicolare<br />
una tumefazione voluminosa, talvolta più grande dello stesso testicolo consensuale<br />
in generale, e dal 20 al 40% degli uomini<br />
con infertilità. In una serie di circa 800 pazienti<br />
adulti venuti ad osservazione per infertilità<br />
il 67% aveva un varicocele. Nel<br />
bambino peri-pubere in presenza del fisiologico<br />
incremento del volume testicolare, il<br />
varicocele è in grado, quando voluminoso,<br />
di rallentare l’accrescimento del volume testicolare,<br />
soprattutto a sinistra, reversibile<br />
dopo intervento.<br />
Il varicocele in età prepuberale è un evento relativamente<br />
raro mentre acquisisce importanza<br />
epidemiologica quando inizia lo sviluppo<br />
puberale. Nella fase pre-puberale è presente<br />
nel 4-5% mentre nel prosieguo della pubertà<br />
gradatamente raggiunge l’incidenza dell’età<br />
adulta. Il picco è raggiunto con il massimo incremento<br />
del volume testicolare e conseguentemente<br />
del tasso ematico ormonale. L’effetto<br />
degli androgeni evidenzia il fenomeno vascolare<br />
che era presente ma in maniera sub-clinica.<br />
Quando il varicocele non è molto evidente e<br />
soprattutto non c’è differenza di volume fra i<br />
due testicoli, si può assistere ad un progressivo<br />
ritorno alla normalità al termine della pubertà<br />
e questo ci impone un necessario periodo di<br />
osservazione in alcuni casi di varicocele riscontrati<br />
in età adolescenziale. La tabella 9 mostra<br />
molto schematicamente la classificazione clinica<br />
e l’indirizzo terapeutico che naturalmente<br />
devono essere sostenuti caso per caso dal pa-<br />
rere del chirurgo pediatra specialista.<br />
Clinicamente l’adolescente che presenta varicocele<br />
può mostrare: rigonfiamento scrotale,<br />
dolore scrotale, dolore ai quadranti inferiori<br />
dell’addome, ipotrofia testicolare monolaterale.<br />
Da un punto di vista istopatologico le caratteristiche<br />
più salienti sono la desquamazione<br />
delle cellule germinali, ispessimento della parete<br />
tubulare e la sclerosi vasale.<br />
La correzione chirurgica del varicocele ha un<br />
impatto sulla futura fertilità, infatti è dimostrato<br />
che, nei soggetti trattati, la qualità del liquido<br />
seminale migliora.<br />
LA SINDROME<br />
DELLE CILIA IMMOBILI<br />
È una malattia ereditaria che causa un difetto<br />
della motilità delle cilia sia nelle vie aeree che<br />
negli altri tessuti e cellule frammiste di cilia. La<br />
trasmissione genetica ha carattere autosomico<br />
recessivo. L’immobilità ciliare determina a livello<br />
delle vie aeree sinusiti, bronchiectasie,<br />
mentre lo sperma immobile non è in grado di<br />
fertilizzare. La sindrome di Kartagen è un sottogruppo<br />
in cui si associa anche il situs inversus.<br />
Da un punto di vista ormonale non presentano<br />
alcun problema e non necessitano di<br />
particolari indagini.
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
DIFETTI ASSOCIATI A MALATTIE<br />
SISTEMICHE<br />
I pazienti con insufficienza renale cronica<br />
ed in particolare il 50% di quelli in dialisi<br />
mostrano, in età adulta, una riduzione della libido<br />
ed impotenza associata ad alterazione sia<br />
della spermatogenesi che della biosintesi del<br />
testosterone. Al contrario, i pazienti trapiantati<br />
con successo riescono ad avere una normale<br />
funzionalità testicolare e nel periodo posttrapianto<br />
circa la metà di loro ha un liquido<br />
seminale con più di 10 milioni di spermatozoi/ml.<br />
Le patologie epatiche in età pediatrica possono<br />
determinare sia un difetto di crescita che<br />
un alterato metabolismo ormonale. In età<br />
adulta la cirrosi si può presentare clinicamente<br />
con ginecomastia ed atrofia testicolare, nel<br />
75% dei maschi si verifica impotenza e nel<br />
50% dei casi la spermatogenesi è ridotta. I livelli<br />
di testosterone circolanti sono ridotti con<br />
incremento dell’estradiolo e la SHBG è almeno<br />
il doppio del livello normale e di conseguenza<br />
il rapporto estrogeno libero/testosterone<br />
libero è almeno 10 volte la norma. La<br />
maggior parte delle patologie epatiche che<br />
hanno come indicazione il trapianto, presentano<br />
una riduzione dei livelli di testosterone<br />
con anomalie dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi<br />
che è completamente reversibile dopo il<br />
trapianto. Alcune epatiti autoimmuni fanno<br />
parte integrante delle poliendocrinopatie<br />
autoimmuni e quindi possono causare anche<br />
Le patologie epatiche in età pediatrica<br />
possono determinare sia un<br />
difetto di crescita che un alterato<br />
metabolismo ormonale.<br />
un ritardo di crescita ed adolescenza, altre forme<br />
possono direttamente manifestare alterazione<br />
del metabolismo ormonale epatico.<br />
Il trattamento dell’AIDS e delle infezioni da<br />
HIV cominciano a dare buoni risultati e molti<br />
bambini riescono a raggiungere l’età dello sviluppo,<br />
anche se mostrano frequentemente sia<br />
ritardo che mancata progressione puberale.<br />
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 2<br />
La proteina codificata dal gene CFTR<br />
Nei pazienti adulti i livelli di steroidi sessuali<br />
sono ridotti e la terapia con testosterone riesce<br />
ad incrementare la massa magra con miglioramento<br />
della qualità di vita. Le patologie ematologiche<br />
quali la thalassemia maior o<br />
l’anemia falciforme si associano a un danno<br />
combinato testicolare ed ipotalamo-ipofisario<br />
che può determinare un ipogonadismo; il trattamento<br />
corretto e precoce può ripristinare la<br />
funzionalità gonadica.<br />
Le malattie intestinali croniche ed in<br />
particolare la malattia di Crohn determinano<br />
frequentemente un rallentamento della velocità<br />
di crescita ed uno sviluppo puberale ritardato;<br />
è noto che il rallentamento della<br />
crescita può anticipare di molto anche la manifestazione<br />
clinica della malattia. I fattori<br />
causali quali la malnutrizione cronica o i livelli<br />
elevati di mediatori dell’infiammazione<br />
quali l’interleuchina-6 e l’interleuchina-1<br />
sopprimono l’asse riproduttivo a diversi livel-<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 37<br />
La proteina codificata dal gene CFTR è una proteina di membrana che<br />
forma il canale del cloro sulla superficie apicale delle cellule epiteliali<br />
dei dotti, garantendo una adeguata fluidità dei secreti presenti nelle<br />
strutture tubulari del nostro organismo. A causa dell’assenza dei vasi<br />
deferenti gli spermatozoi non possono raggiungere l’uretra ed infatti<br />
il liquido seminale risulta azoopermico.<br />
Tutti i pazienti con espressione completa di malattia, cioè con<br />
insufficienza pancreatica e pneumopatia bronchiectasica cronica,<br />
presentano questa complicanza, e più del 95% dei maschi con FC<br />
sono sterili. La FC può esprimersi anche con agenesia isolata dei vasi<br />
deferenti (forma lieve o atipica detta anche monosintomatica), senza<br />
cioè lo sviluppo di complicanze a livello polmonare e gastrointestinale.<br />
Vi è tutta un’ “area grigia“ di variabilità clinica tra i due fenotipi di<br />
malattia, in cui gli spermatozoi prodotti possono subire una ridotta<br />
funzionalità (spermatozoi di “cattiva qualità”) con conseguente ridotta<br />
capacità riproduttiva. Infatti, i risultati di alcune recenti ricerche hanno<br />
dimostrato la riduzione della fertilità nei maschi portatori di mutazioni<br />
CFTR anche in assenza di agenesia dei vasi deferenti. Uno studio di<br />
ricercatori cinesi ha approfondito il ruolo delle mutazioni del gene<br />
CFTR sulla funzionalità degli spermatozoi, dimostrando che a limitare<br />
la funzionalità degli spermatozoi nei soggetti portatori di mutazioni<br />
CFTR (quindi non affetti da malattia FC ma solo portatori sani di una<br />
mutazione) è anche la riduzione della secrezione di bicarbonati con<br />
conseguente diminuzione del pH all’interno dei vasi deferenti. Tale<br />
deficit contribuisce a produrre spermatozoi con una ridotta capacità<br />
fertilizzante anche quando le vie escretrici sono anatomicamente<br />
conservate, perché gli ioni bicarbonato sono essenziali nel processo<br />
di maturazione dello spermatozoo.
38<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
FIGURA 9<br />
Aspetto morfologico della PCOS<br />
a) quadro ecografico di ingrandimento dell’ovaio<br />
b) RMI con chiari segni di policistosi ovarica.<br />
a<br />
b<br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
li, inibendo la steroidogenesi gonadica sia nel<br />
maschio che nella femmina. Inoltre possono<br />
attivare il rilascio ipotalamico di CHRH e di<br />
vasopressina, inibendo la normale pulsatilità<br />
ipotalamica con un<br />
meccanismo simile<br />
allo stress cronico.<br />
Per quanto riguarda<br />
la Fibrosi Cistica,<br />
in cui il problema<br />
respiratorio acquisisce<br />
il maggiore impatto<br />
clinico, le nuove tecniche terapeutiche<br />
hanno permesso una sopravvivenza assai<br />
più lunga rispetto al passato. Oggi sappiamo<br />
che nei soggetti con genotipo “classico”<br />
composto da due mutazioni del gene<br />
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator<br />
(CFTR) l’apparato genitale maschile si sviluppa<br />
in maniera incompleta con assenza<br />
dei vasi deferenti (vedi scheda di approfondimento<br />
2).<br />
I disturbi della funzionalità tiroidea in<br />
senso di iperattività o di ipoattività, portano<br />
ad una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi<br />
gonadi che può manifestarsi con un quadro di<br />
pubertà precoce o con un ritardo della pubertà.<br />
Il trattamento sostitutivo o la terapia specifica<br />
per l’ipertiroidismo se iniziati e condotti<br />
Il trattamento insulinico ristabilisce<br />
la fertilità nella maggior parte<br />
delle donne diabetiche; ancora oggi<br />
però queste pazienti possono presentare<br />
irregolarità mestruali ...<br />
correttamente permettono un normale sviluppo<br />
sessuale.<br />
Se non trattati, i pazienti con ipertiroidismo<br />
mostrano ridotti livelli di androgeni in conseguenzadell’au-<br />
mento degli estrogeni<br />
e del testosterone<br />
legato alla SHBG.<br />
Anche l’ipercortisolismo<br />
può determinare<br />
un mancato<br />
sviluppo puberale; è<br />
chiaramente evidente che nella forma centrale<br />
di ipercortisolismo la noxa patogena è<br />
da collegarsi all’azione centrale di inibizione<br />
che il CRH esercita sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.<br />
Il diabete mellito di tipo I (DM1), se gravemente<br />
scompensato, determina un ritardo<br />
di crescita e di sviluppo puberale che nella sua<br />
espressione massima si manifesta con grave<br />
steatosi epatica ed aspetto simil cushingoide<br />
(sindrome di Mauriac). Quadri di scompenso<br />
metabolico non idonei al mantenimento di<br />
una buona omeostasi glicidica possono comunque<br />
determinare problemi di crescita staturale<br />
e di disturbi del ciclo mestruale quando<br />
lo scompenso si manifesta dopo il menarca.<br />
Nei pazienti affetti da DM1 la fertilità può ri-<br />
FIGURA 10<br />
Fattore patogenico della PCOS.
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
sultare ridotta per effetto diretto dell’iperglicemia,<br />
o a causa delle complicanze croniche a<br />
carico di vasi, nervi, rene e cuore, che la malattia<br />
comporta.<br />
Prima dell’introduzione della terapia insulinica,<br />
la prevalenza di infertilità ed ipogonadismo<br />
nelle donne diabetiche risultava superiore<br />
al 90%. Nei nati da madre diabetica vi<br />
era inoltre una frequenza elevata di malformazioni<br />
congenite. Il trattamento insulinico<br />
ristabilisce la fertilità nella maggior parte delle<br />
donne diabetiche; ancora oggi però queste<br />
pazienti possono presentare irregolarità mestruali<br />
e la durata della loro vita fertile può risultare<br />
ridotta. Le donne affette da diabete<br />
La disfunzione erettile rappresenta<br />
l’alterazione della sfera riproduttiva<br />
più comunemente descritta<br />
nel maschio.<br />
tipo 1 hanno un menarca significativamente<br />
più tardivo ed una menopausa precoce, rispetto<br />
alle loro sorelle sane ed alla popolazione<br />
generale. Nelle ragazze con esordio<br />
del diabete prima dell’inizio della pubertà, è<br />
stata descritta una incidenza di amenorrea<br />
primaria del 3%. Inoltre, sia pur raramente,<br />
le ragazze con diabete tipo 1 di tipo autoimmune<br />
possono presentare amenorrea secondaria<br />
ad ooforite autoimmune, (POF Premature<br />
Ovarian Failure). Nella paziente<br />
con diabete scompensato l’attivazione cronica<br />
del sistema ormonale correlato allo stress<br />
(in particolare cortisolo, dopamina, oppioidi<br />
endogeni) provocherebbe, unitamente ad<br />
una aumentata permeabilità della barriera<br />
emato encefalica legata all’acidosi, una inibizione<br />
della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.<br />
Oltre alle cause sopra citate, la<br />
donna con diabete mellito può presentare alterazioni<br />
con associazione di segni clinici di<br />
iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia<br />
androgenetica), presenza di oligoamenorrea,<br />
anovulatorietà cronica e presenza di ovaio<br />
policistico (Fig. 9a e 9b). A questi segni clinici<br />
si associano, nella maggior parte delle donne<br />
affette, obesità, insulino-resistenza e dia-<br />
bete mellito. A livello ovarico, infatti, l’insulina,<br />
legandosi ai propri recettori e a quelli<br />
dell’IGF-I, stimola, sinergicamente all’LH, la<br />
sintesi di testosterone da parte delle cellule<br />
della teca. L’iperinsulinemia rappresenta il<br />
fattore patogenetico principale della PCOS<br />
associata o meno a diabete (Fig. 10).<br />
La disfunzione erettile rappresenta l’alterazione<br />
della sfera riproduttiva più comunemente<br />
descritta nel maschio. Essa costituisce<br />
una complicanza del diabete sia tipo 1 che tipo<br />
2. Più comunemente è causata da disturbi<br />
circolatori legati alla macroangiopatia ed<br />
alla neuropatia autonomica. Meno comunemente<br />
è legata ad un ipogonadismo primario<br />
(insufficienza testicolare primitiva) o secondario<br />
(alterata funzione dell’asse ipotalamoipofisi-gonadi),<br />
o ad una combinazione delle<br />
diverse cause. La disfunzione erettile è in generale<br />
una complicanza molto tardiva, poco<br />
comune nel giovane adulto, anche se diabetico<br />
dall’età infantile. Il soggetto che ne è affetto<br />
presenta solitamente altre gravi complicanze<br />
croniche d’organo (neuropatia, nefropatia,<br />
retinopatia).<br />
In sintesi<br />
Possibile infertilità legata a malattie<br />
sistemiche<br />
• Malattie del rene, malattie del fegato<br />
genetiche ed acquisite, che<br />
determinano alterazioni dell’asse<br />
ipotalamo-ipofisi-gonadi<br />
• Infezioni acquisite che determinano<br />
ritardo puberale<br />
• Malattie dell’apparato emopoietico che<br />
se non trattate determinano accumulo<br />
di ferro<br />
• Malattie croniche intestinali in cui la<br />
componente infiammatoria può<br />
influenzare l’asse ipotalamo-ipofisigonadi<br />
• Il gene che causa la fibrosi cistica,<br />
determina alterazioni tali che si<br />
associa frequentemente con infertilità<br />
• Il diabete mellito se scompensato può<br />
determinare soprattutto nella donna<br />
alterazioni della normale funzionalità<br />
ovarica<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 39
40<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
PATOLOGIE TUMORALI<br />
L’azione diretta del tumore sulla ghiandola<br />
ipofisaria o sulle gonadi può influire sul normale<br />
sviluppo puberale, ma fortunatamente<br />
sempre di più si osservano bambini che riescono<br />
a superare la malattia grazie ai nuovi<br />
protocolli terapeutici, pertanto quelli che oggi<br />
osserviamo con più frequenza sono gli esiti<br />
delle terapie (radianti, chemioterapici, trapianto<br />
di midollo) che determinano danni a vario<br />
livello nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in relazione<br />
alla terapia usata. Dopo una terapia<br />
radiante in zona cervicale avremo un ipogonadismo<br />
ipogonadotropinico, mentre con una<br />
radiazione della zona pelvica o l’uso di chemioterapici<br />
avremo danni a livello gonadico.<br />
In sintesi<br />
Analisi della infertilità legata a<br />
patologie tumorali<br />
• I farmaci e le radiazioni influiscono e<br />
interferiscono sulla normale<br />
funzionalità testicolare ed ovarica<br />
IL COMPLESSO ESTROFIA<br />
VESCICALE – EPISPADIA<br />
MASCHILE<br />
L’estrofia della vescica costituisce la forma<br />
più comune di un gruppo di difetti dello sviluppo<br />
della porzione caudale ed anteriore dell’embrione,<br />
che variano dalla più complessa<br />
estrofia della cloaca alla più lieve epispadia<br />
lungo uno spettro continuo di gravità<br />
(“complesso estrofico vescicale”, vedi scheda<br />
di approfondimento 3).<br />
L’estrofia vescicale ha una incidenza di<br />
1:30.000-40.000 nati vivi, con un rapporto<br />
maschi/femmine pari a 1,5-2,3:1, e poche differenze<br />
razziali.<br />
Possiamo definire come cause chirurgiche di<br />
infertilità femminile quelle che derivano dagli<br />
esiti di una pregressa chirurgia addominale/genitale<br />
e/o che possono essere trattate chirurgicamente.<br />
Riconosciamo possibili cause chirurgiche<br />
a livello tubarico, uterino e cervicale.<br />
Le alterazioni delle tube (30% circa di tutte le<br />
cause di infertilità femminile) determinano<br />
compromissione della funzione da queste<br />
svolta, che è quella di trasporto e nutrizione<br />
degli oociti. Le alterazioni possono interessare<br />
la mucosa (internamente) o la struttura<br />
muscolare e sierosa (esternamente), con effetti<br />
legati al restringimento parziale o totale<br />
del lume della tuba stessa o alla riduzione dei<br />
suoi movimenti. Le cause di alterata funzione<br />
tubarica sono principalmente riconducibili a:<br />
endometriosi (15%); infezioni pelviche acute<br />
o croniche, aderenze da pregressi interventi<br />
chirurgici addominali/pelvici.<br />
Difficilmente i fattori tubarici vengono diagnosticati<br />
se non durante l’esecuzione di esami<br />
specifici per infertilità o abortività ripetuta.<br />
Talvolta possono essere trattati con una chirurgia<br />
riparativa, sebbene i risultati non sempre<br />
siano brillanti (30-65% di successi, a seconda<br />
delle procedure e delle tecniche utilizzate),<br />
aumentando conseguentemente i rischi<br />
di una gravidanza extrauterina tubarica. Le<br />
pazienti con endometriosi (e aderenze che da<br />
questa derivano, trattandosi della presenza di<br />
tessuto endometriale al di fuori della cavità<br />
uterina) possono beneficiare della rimozione<br />
chirurgica degli impianti endometriosici per<br />
via laparoscopica o laparotomica, a seconda<br />
della gravità della malattia, con il vantaggio di<br />
FIGURA 11<br />
Quadro di epispadia alla diagnosi.
<strong>Ospedale</strong> <strong>Pediatrico</strong> <strong>Bambino</strong> <strong>Gesù</strong><br />
Il quadro anatomico è caratterizzato, nella sua forma<br />
classica, da protrusione all’esterno della parete posteriore<br />
vescicale, di aspetto rosso vinoso e di ridotta superficie ed<br />
elasticità, con ampia diastasi delle ossa pubiche e<br />
deformità delle altre ossa pelviche, ano anteriorizzato,<br />
impianto ombelicale molto basso con deficit della parete<br />
muscolo-fasciale addominale inferiore. I genitali maschili<br />
pagano il tributo più pesante in termini di difetti di<br />
sviluppo anatomo-funzionale: l’asta risulta<br />
grossolanamente accorciata e ricurva dorsalmente, l’uretra<br />
è aperta totalmente sulla superficie dorsale (“doccia<br />
uretrale”), in un continuum dal glande (spatolato<br />
dorsalmente e slargato) alla placca vescicale estrofica con<br />
coinvolgimento del collo vescicale, dei muscoli del<br />
pavimento pelvico e dell’uretra posteriore (sfintere<br />
uretrale). Il veru montanum prostatico, con gli sbocchi dei<br />
dotti eiaculatori e dei dotti seminiferi, è esposto all’esterno<br />
a livello della porzione posteriore dell’uretra aperta<br />
dorsalmente a doccia.<br />
Attualmente, nei migliori centri di Urologia Pediatrica, la<br />
correzione dei genitali esterni maschili epispadici<br />
rappresenta la seconda tappa della ricostruzione<br />
funzionale del complesso estrofico, da effettuare<br />
precocemente dopo la chiusura primaria della placca<br />
vescicale e della parete addomino-pelvica. Recentemente<br />
aumentare le possibilità di gravidanza ma anche<br />
di ridurre la sintomatologia dolorosa legata<br />
a questa condizione.<br />
Le malformazioni uterine rappresentano circa<br />
il 3% di tutte le cause di infertilità femminile.<br />
A differenza delle alterazioni delle tube, che<br />
interferiscono con il concepimento, queste<br />
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 3<br />
Complesso estrofico-vescicale<br />
provocano difficoltà nella prosecuzione della<br />
gravidanza (poliabortività precoce, difetti<br />
d’impianto dell’embrione) con complicanze e<br />
difficoltà anche al momento del parto (prematurità,<br />
difetti di presentazione). Il tasso di<br />
abortività globale nelle malformazioni uterine<br />
è del 21-33%. Le malformazioni uterine ven-<br />
OPBG 3 | 1 | 2008 41<br />
è stato proposto l’intervento ricostruttivo in tempo unico<br />
vescico-uretrale. Varie tecniche ricostruttive si sono<br />
susseguite nell’ultimo secolo per la correzione<br />
dell’epispadia maschile. Un salto qualitativo notevole è<br />
stato ottenuto dall’avvento della recente tecnica della<br />
“complete penile disassembly” proposta da Mitchell nel<br />
1996 ed estesa da Caione alla ricostruzione funzionale del<br />
complesso muscolare periuretrale (Fig. 3.1).<br />
Le conseguenze sulla fertilità dell’estrofia vescicale e<br />
dell’epispadia sono talora devastanti nel sesso maschile, se<br />
la ricostruzione chirurgica non è stata appropriata fin<br />
dall’inizio. I difetti anatomici (recurvatum dorsale e brevità<br />
dell’asta ricostruita), le alterazioni secondarie a reiterati<br />
interventi chirurgici sui genitali esterni maschili, la<br />
frequente coesistente incontinenza urinaria e il rischio<br />
elevato di epididimiti ascendenti e soprattutto il difetto di<br />
eiaculazione o l’eiaculazione retrograda sono responsabili<br />
di un indice di paternità molto basso nei pazienti adulti<br />
con estrofia-epispadia. Anche gli aspetti psicologici<br />
rivelano una profonda incertezza sulla propria “immagine<br />
corporea” con ansia per l’aspetto estetico<br />
e la lunghezza peniena e preoccupazione per i rapporti<br />
con l’altro sesso nel 78% dei pazienti in età<br />
adolescenziale. Ciò è tanto più importante nei casi con<br />
esiti anatomo-funzionali invalidanti.<br />
FIGURA 3.1<br />
a), b) Intervento chirurgico per ricostruzione del pene epispadico - c) risultato finale.<br />
a b<br />
c
42<br />
<strong>Rassegna</strong><br />
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale<br />
gono generalmente diagnosticate e trattate<br />
(chirurgicamente o endoscopicamente, a seconda<br />
del problema) solo dopo che sia stata<br />
ripetutamente tentata una gravidanza spontanea<br />
e in presenza di una documentata abortività<br />
ripetuta. La Sindrome di Rokitansky, rara<br />
malformazione nella quale l’agenesia della vagina<br />
(che può essere trattata - chirurgicamente<br />
o meno - in età adolescenziale) si accompagna<br />
all’assenza completa o parziale dell’utero,<br />
è una condizione che comporta impossibilità<br />
assoluta di concepimento, pur in presenza di<br />
ovaie femminili funzionanti.<br />
È necessario considerare anche il problema legato<br />
agli esiti di interventi chirurgici di correzione<br />
dei genitali esterni, come per esempio<br />
nelle bambine con sindrome surreno genitale<br />
in cui tecniche ormai datate permettevano<br />
correzioni estetiche apprezzabili ma con anomalie<br />
di connessione fra meato esterno e meato<br />
interno. Solo ora si stanno valutando le<br />
bambine di allora che sono diventate donne<br />
potenzialmente fertili. Il fattore cervicale è anch’esso,<br />
raramente, coinvolto a livello anatomico<br />
nell’indurre una ridotta fertilità (pregressi interventi<br />
a tale livello, possibili infiammazioni,<br />
aderenze, alterata produzione di muco, ecc.).<br />
In sintesi<br />
Cause organiche da anomalie<br />
dell’apparato maschile e femminile<br />
• L’estrofia vescicale-epispadia rimane<br />
una patologia invalidante che le<br />
tecniche chirurgiche avanzate riescono<br />
soltanto parzialmente a correggere<br />
• Le alterazioni dell’apparato genitale<br />
femminile sia acquisite che congenite<br />
sono cause importanti d’infertilità di<br />
coppia<br />
CONCLUSIONI<br />
L’infertilità è una problematica che può essere<br />
ed in alcuni casi deve essere considerata<br />
anche in età pediatrica. Lo scopo del medico<br />
pediatra e del chirurgo pediatra è quello di<br />
riconoscere e prevenire tutte le cause che<br />
possano portare alla mancata fertilità. Il bambino<br />
deve essere considerato nella sua inte-<br />
rezza e la paternità e la maternità sono in<br />
molti casi il coronamento di una vita completa<br />
e soddisfacente.<br />
Bambini con patologie croniche invalidanti<br />
hanno il diritto di poter procreare e per parte<br />
nostra con le nostre conoscenze scientifiche,<br />
dobbiamo tendere ad esaudire in pieno queste<br />
aspettative conoscendo, prevenendo e curando.<br />
Letture consigliate<br />
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infertile women. Hum Reprod 1997; 12: 1372-6.<br />
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