Presentazione di PowerPoint
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Memoria:<br />
processo me<strong>di</strong>ante il quale le nostre esperienze<br />
vengono co<strong>di</strong>ficate, conservate ed utilizzate nel<br />
tempo
Appren<strong>di</strong>mento:<br />
processo me<strong>di</strong>ante il quale una variazione<br />
significativa delle con<strong>di</strong>zioni ambientali<br />
determina una mo<strong>di</strong>ficazione reale (che<br />
permane nel tempo) del comportamento
Le esperienze non sono “archiviate”,<br />
piuttosto cambiano il modo in cui<br />
percepiamo, agiamo, pensiamo e<br />
pianifichiamo<br />
Raggiungono questo obiettivo cambiando<br />
fisicamente le strutture del sistema nervoso.
Ramon y Cajal (1890)<br />
• Neuroni maturi non si <strong>di</strong>vidono, non<br />
cambiano <strong>di</strong> numero*<br />
• Cambiano la forza delle connessioni e il<br />
numero delle connessioni<br />
• I neuroni sono plastici
Come l’esperienza cambia le strutture del sistema<br />
nervoso centrale mo<strong>di</strong>ficando il modo con cui vengono<br />
affrontate nuove esperienze?<br />
• modulazione <strong>di</strong> circuiti neuronali attivi<br />
• variazione dei gra<strong>di</strong>enti elettrochimici locali<br />
in seguito all’attività neuronale<br />
• mo<strong>di</strong>ficazioni della funzionalità delle sinapsi<br />
• mo<strong>di</strong>ficazioni della struttura delle sinapsi<br />
• mo<strong>di</strong>ficazioni del numero delle sinapsi<br />
• Plasticità assonale (non sinaptica)
Ambiente standard Ambiente impoverito<br />
Ambiente arricchito
Ambiente arricchito:<br />
•Aumento attività AchE<br />
•Aumento del peso della corteccia<br />
•Aumento del numero <strong>di</strong> sinapsi
cambiamenti nella biochimica delle sinapsi
cambiamenti nella struttura delle sinapsi:<br />
N° e <strong>di</strong>mensioni dei contatti sinaptici e delle<br />
ramificazioni dendritiche
Nei vertebrati quali circuiti sono coinvolti<br />
nella memoria?<br />
Quali sono i meccanismi rilevanti?<br />
Meccanismi molecolari della<br />
memoria DICHIARATIVA
Le memorie esplicite sono il risultato <strong>di</strong> 4 <strong>di</strong>versi processi:<br />
•Co<strong>di</strong>fica: il processo con cui una nuova informazione viene analizzata ed<br />
integrata nel patrimonio <strong>di</strong> conoscenze<br />
•Consolidamento: processo con cui la nuova informazione labile viene<br />
trasformata in una informazione duratura<br />
•Immagazzinamento: meccanismo con cui la memoria viene conservata<br />
•Recupero: processo che permette <strong>di</strong> richiamare ed usare l’informazione<br />
appresa
La memoria esplicita<br />
richiede “strutture”<br />
aggiuntive: l’ippocampo e<br />
il lobo temporale me<strong>di</strong>ale<br />
•L’ippocampo è coinvolto nella co<strong>di</strong>fica e nel recupero delle memorie<br />
•Le strutture temporali me<strong>di</strong>ali sono coinvolte nel trasferimento delle<br />
informazioni<br />
•La neocorteccia è il sito della conservazione
1. Anche nella memoria <strong>di</strong>chiarativa l’attività neuronale è in<br />
grado <strong>di</strong> modulare l’efficacia sinaptica?<br />
2. Le molecole coinvolte sono le stesse?
Memoria spaziale<br />
Quale animale utilizzare?<br />
Memoria <strong>di</strong>chiarativa negli animali da laboratorio<br />
L’ippocampo contiene neuroni<br />
che rispondono quando l’animale<br />
si trova in un determinata<br />
posizione dello spazio (place<br />
cells)<br />
Danno all’ippocampo <strong>di</strong>strugge la<br />
capacità <strong>di</strong> apprendere relazioni<br />
spaziali e temporali
T. Lomo e T. Bliss, 1973<br />
Stimolazioni intense, ad alta frequenza (100 Hz per 1<br />
sec) dei circuiti all’interno della formazione<br />
ippocampale possono indurre cambiamenti sinaptici<br />
stabili, a lungo termine, che sembrano coinvolti<br />
nell’appren<strong>di</strong>mento
Quali i cambiamenti?<br />
Facilitazione a lungo termine o potenziamento a lungo<br />
termine (long term potentiation o LTP): progressivo aumento<br />
dell’intensità della risposta neuronale che può durare per ore, indotto da<br />
stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a quell’area
Come viene indotta LTP nella regione<br />
CA1?<br />
In CA1 (collaterale <strong>di</strong> Schaffer) l’aumentata attività<br />
neuronale determina variazione dell’efficacia sinaptica<br />
agendo a livello postsinaptico.
LTP<br />
• Induzione<br />
• Espressione:<br />
• fase 1 attivazione enzimi Ca <strong>di</strong>pendenti<br />
• fase 2 aumento sintesi proteica<br />
• fase 3 controllo espressione genica
Nella regione CA1 dell’ippocampo è me<strong>di</strong>ata da NMDA e comporta<br />
aumento della concentrazione <strong>di</strong> Ca2+ nel compartimento post-sinaptico
Coinvolgimento degli NMDA
Fisiologicamente: non registro più LTP<br />
Comportamento: non trova più la piattaforma
Ma anche ….modulando il rilascio presinaptico<br />
Aumento del rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitore<br />
aumento del rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitore<br />
i=4 pA<br />
Corrente<br />
indotta<br />
dal Rilascio<br />
<strong>di</strong> un unico<br />
quanto
La modulazione pre-sinaptica richiede la presenza<br />
<strong>di</strong> un messaggero retrogrado
Proprietà dell’LTP:<br />
1. Cooperatività: fenomeno<br />
soglia dell’intensità<br />
dell’induzione<br />
1. Specificità: LTP è una<br />
risposta potenziante,<br />
circoscritta alla sola<br />
sinapsi attivata e non a<br />
tutte quelle che<br />
interessano una stessa<br />
cellula<br />
1. Associatività: debole<br />
stimolazione su una<br />
via+forte stimolazione su<br />
un’altra via a<strong>di</strong>acente dello<br />
stesso neurone, si verifica<br />
LTP nelle sinapsi <strong>di</strong><br />
entrambe le vie
La memoria <strong>di</strong>chiarativa può essere a breve e a<br />
lungo termine<br />
Nell’LTP si <strong>di</strong>stinguono:<br />
- una Fase Precoce (E-LTP) (dura minuti, ore)<br />
- una Fase Tar<strong>di</strong>va (L-LTP) (dura ore, giorni)
“Fase precoce dell’LTP (E-LTP)”<br />
Dura 30 min e comporta:<br />
Attivazione degli enzimi<br />
Ca2+ <strong>di</strong>pendenti<br />
CaMKII, PKA, PKC,<br />
tirosina chinasi e NOS<br />
CaM
Coinvolgimento della CaM kinasi II
Quali sono i bersagli degli enzimi Ca2+ <strong>di</strong>pendenti?<br />
• Inserzione nuovi recettori<br />
• Recettori AMPA sono<br />
bersaglio <strong>di</strong> CAMK:<br />
Aumentata fosforilazione<br />
determina un aumento della<br />
conduttanza dei canali
Fase tar<strong>di</strong>va dell’LTP o L-LTP<br />
•Inizia dopo circa 30 min e dura ore e giorni<br />
•Richiede sintesi proteica<br />
•Coinvolgimento della PKA<br />
with a protein-synthesis inhibitor
Richiede l’attività della PKA nella regione CA1<br />
PKA<br />
PKA<br />
PKA<br />
PKA<br />
REGISTRAZIONE<br />
POSTSINAPTICA
Comporta:<br />
1) Aumento <strong>di</strong> sintesi proteica<br />
per traduzione <strong>di</strong> mRNA già presenti a livello delle sinapsi<br />
MAPK (mitogenic<br />
activated protein<br />
kinase) e mTOR<br />
(mammalian target of<br />
rapamicina,<br />
immunosopressore,<br />
regola bilancio<br />
energetico)<br />
controllano<br />
<strong>di</strong>rettamente la<br />
traduzione dell’mRNA
La traduzione degli mRNA avviene a livello della<br />
singola sinapsi attivata<br />
mRNA trascritti:<br />
•Recettori, (NMDA, AMPA)<br />
e canali ionici,<br />
•proteine del citoscheletro,<br />
•proteine chinasi (CAMK)<br />
Ctr LTP
2) Trascrizione <strong>di</strong> nuovi geni<br />
• Inizia 1-2 ore dopo l’induzione<br />
• Richiede P-CREB (cAMP response element bin<strong>di</strong>ng, fattore <strong>di</strong><br />
trascrizione), attivazione <strong>di</strong> IEG (fos, myc,ras) espressione <strong>di</strong> LRG<br />
(late response gene) che co<strong>di</strong>ficano per proteine strutturali e enzimi,<br />
canali/recettori
La fase tar<strong>di</strong>va determina la formazione <strong>di</strong> nuove sinapsi<br />
Funzionalmente
Formazione <strong>di</strong> nuove sinapsi: morfologicamente<br />
0 hour<br />
1 hour<br />
Supplementary Figure 1. Ac ute Ima ging. Exa mp le o f<br />
stab le sp ines o ver 1 ho ur (e.g. ye llow arro w head), a nd a<br />
ne w thin sp ine tha t appeared (b lue arro w). Sca le ba μ r, m.<br />
5
Riassunto. LTP: progressivo aumento dell’intensità della<br />
risposta neuronale, che può durare per ore, indotto da<br />
stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a<br />
quell’area<br />
E’ innescata dall’attivazione <strong>di</strong> NMDA nella<br />
regione CA1 dell’ippocampo
Fase Precoce (E-LTP): dura minuti, ore<br />
•E’ indotta da un’unica stimolazione ad alta frequenza<br />
•Richiede attivazione degli enzimi Ca ++ <strong>di</strong>pendenti<br />
•Comporta mo<strong>di</strong>ficazioni nell’attività e nel numero dei recettori-<br />
canale del glutammato<br />
Fase Tar<strong>di</strong>va (L-LTP): dura ore, giorni<br />
•Richiede sintesi proteica ed attivazione espressione <strong>di</strong> nuovi geni<br />
•Comporta mo<strong>di</strong>fiche strutturali del compartimento pre e postsinaptico
LTP me<strong>di</strong>ato da NMDA è stato registrato anche in altre<br />
strutture del sistema nervoso:<br />
corteccia, amigdala
Esistono <strong>di</strong>fferenti meccanismi molecolari per LTP<br />
In CA3 (mossy fiber) l’aumentata attività neuronale<br />
determina variazione dell’efficacia sinaptica agendo nel<br />
sul presinaptico.<br />
Registrazione<br />
Stimolazione
Esiste anche la depressione a lungo termine (LTD)<br />
•Stimolazione a<br />
bassa frequenza<br />
•Bassi livelli <strong>di</strong> Ca2+<br />
intracellulare
L’attivazione <strong>di</strong><br />
fosfatasi comporta<br />
l’internalizzazione <strong>di</strong><br />
recettori<br />
La defosforilazione del<br />
recettore comporta<br />
<strong>di</strong>minuzione nella sua attività
Plasticità assonale