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Memoria:<br />

processo me<strong>di</strong>ante il quale le nostre esperienze<br />

vengono co<strong>di</strong>ficate, conservate ed utilizzate nel<br />

tempo


Appren<strong>di</strong>mento:<br />

processo me<strong>di</strong>ante il quale una variazione<br />

significativa delle con<strong>di</strong>zioni ambientali<br />

determina una mo<strong>di</strong>ficazione reale (che<br />

permane nel tempo) del comportamento


Le esperienze non sono “archiviate”,<br />

piuttosto cambiano il modo in cui<br />

percepiamo, agiamo, pensiamo e<br />

pianifichiamo<br />

Raggiungono questo obiettivo cambiando<br />

fisicamente le strutture del sistema nervoso.


Ramon y Cajal (1890)<br />

• Neuroni maturi non si <strong>di</strong>vidono, non<br />

cambiano <strong>di</strong> numero*<br />

• Cambiano la forza delle connessioni e il<br />

numero delle connessioni<br />

• I neuroni sono plastici


Come l’esperienza cambia le strutture del sistema<br />

nervoso centrale mo<strong>di</strong>ficando il modo con cui vengono<br />

affrontate nuove esperienze?<br />

• modulazione <strong>di</strong> circuiti neuronali attivi<br />

• variazione dei gra<strong>di</strong>enti elettrochimici locali<br />

in seguito all’attività neuronale<br />

• mo<strong>di</strong>ficazioni della funzionalità delle sinapsi<br />

• mo<strong>di</strong>ficazioni della struttura delle sinapsi<br />

• mo<strong>di</strong>ficazioni del numero delle sinapsi<br />

• Plasticità assonale (non sinaptica)


Ambiente standard Ambiente impoverito<br />

Ambiente arricchito


Ambiente arricchito:<br />

•Aumento attività AchE<br />

•Aumento del peso della corteccia<br />

•Aumento del numero <strong>di</strong> sinapsi


cambiamenti nella biochimica delle sinapsi


cambiamenti nella struttura delle sinapsi:<br />

N° e <strong>di</strong>mensioni dei contatti sinaptici e delle<br />

ramificazioni dendritiche


Nei vertebrati quali circuiti sono coinvolti<br />

nella memoria?<br />

Quali sono i meccanismi rilevanti?<br />

Meccanismi molecolari della<br />

memoria DICHIARATIVA


Le memorie esplicite sono il risultato <strong>di</strong> 4 <strong>di</strong>versi processi:<br />

•Co<strong>di</strong>fica: il processo con cui una nuova informazione viene analizzata ed<br />

integrata nel patrimonio <strong>di</strong> conoscenze<br />

•Consolidamento: processo con cui la nuova informazione labile viene<br />

trasformata in una informazione duratura<br />

•Immagazzinamento: meccanismo con cui la memoria viene conservata<br />

•Recupero: processo che permette <strong>di</strong> richiamare ed usare l’informazione<br />

appresa


La memoria esplicita<br />

richiede “strutture”<br />

aggiuntive: l’ippocampo e<br />

il lobo temporale me<strong>di</strong>ale<br />

•L’ippocampo è coinvolto nella co<strong>di</strong>fica e nel recupero delle memorie<br />

•Le strutture temporali me<strong>di</strong>ali sono coinvolte nel trasferimento delle<br />

informazioni<br />

•La neocorteccia è il sito della conservazione


1. Anche nella memoria <strong>di</strong>chiarativa l’attività neuronale è in<br />

grado <strong>di</strong> modulare l’efficacia sinaptica?<br />

2. Le molecole coinvolte sono le stesse?


Memoria spaziale<br />

Quale animale utilizzare?<br />

Memoria <strong>di</strong>chiarativa negli animali da laboratorio<br />

L’ippocampo contiene neuroni<br />

che rispondono quando l’animale<br />

si trova in un determinata<br />

posizione dello spazio (place<br />

cells)<br />

Danno all’ippocampo <strong>di</strong>strugge la<br />

capacità <strong>di</strong> apprendere relazioni<br />

spaziali e temporali


T. Lomo e T. Bliss, 1973<br />

Stimolazioni intense, ad alta frequenza (100 Hz per 1<br />

sec) dei circuiti all’interno della formazione<br />

ippocampale possono indurre cambiamenti sinaptici<br />

stabili, a lungo termine, che sembrano coinvolti<br />

nell’appren<strong>di</strong>mento


Quali i cambiamenti?<br />

Facilitazione a lungo termine o potenziamento a lungo<br />

termine (long term potentiation o LTP): progressivo aumento<br />

dell’intensità della risposta neuronale che può durare per ore, indotto da<br />

stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a quell’area


Come viene indotta LTP nella regione<br />

CA1?<br />

In CA1 (collaterale <strong>di</strong> Schaffer) l’aumentata attività<br />

neuronale determina variazione dell’efficacia sinaptica<br />

agendo a livello postsinaptico.


LTP<br />

• Induzione<br />

• Espressione:<br />

• fase 1 attivazione enzimi Ca <strong>di</strong>pendenti<br />

• fase 2 aumento sintesi proteica<br />

• fase 3 controllo espressione genica


Nella regione CA1 dell’ippocampo è me<strong>di</strong>ata da NMDA e comporta<br />

aumento della concentrazione <strong>di</strong> Ca2+ nel compartimento post-sinaptico


Coinvolgimento degli NMDA


Fisiologicamente: non registro più LTP<br />

Comportamento: non trova più la piattaforma


Ma anche ….modulando il rilascio presinaptico<br />

Aumento del rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitore<br />

aumento del rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitore<br />

i=4 pA<br />

Corrente<br />

indotta<br />

dal Rilascio<br />

<strong>di</strong> un unico<br />

quanto


La modulazione pre-sinaptica richiede la presenza<br />

<strong>di</strong> un messaggero retrogrado


Proprietà dell’LTP:<br />

1. Cooperatività: fenomeno<br />

soglia dell’intensità<br />

dell’induzione<br />

1. Specificità: LTP è una<br />

risposta potenziante,<br />

circoscritta alla sola<br />

sinapsi attivata e non a<br />

tutte quelle che<br />

interessano una stessa<br />

cellula<br />

1. Associatività: debole<br />

stimolazione su una<br />

via+forte stimolazione su<br />

un’altra via a<strong>di</strong>acente dello<br />

stesso neurone, si verifica<br />

LTP nelle sinapsi <strong>di</strong><br />

entrambe le vie


La memoria <strong>di</strong>chiarativa può essere a breve e a<br />

lungo termine<br />

Nell’LTP si <strong>di</strong>stinguono:<br />

- una Fase Precoce (E-LTP) (dura minuti, ore)<br />

- una Fase Tar<strong>di</strong>va (L-LTP) (dura ore, giorni)


“Fase precoce dell’LTP (E-LTP)”<br />

Dura 30 min e comporta:<br />

Attivazione degli enzimi<br />

Ca2+ <strong>di</strong>pendenti<br />

CaMKII, PKA, PKC,<br />

tirosina chinasi e NOS<br />

CaM


Coinvolgimento della CaM kinasi II


Quali sono i bersagli degli enzimi Ca2+ <strong>di</strong>pendenti?<br />

• Inserzione nuovi recettori<br />

• Recettori AMPA sono<br />

bersaglio <strong>di</strong> CAMK:<br />

Aumentata fosforilazione<br />

determina un aumento della<br />

conduttanza dei canali


Fase tar<strong>di</strong>va dell’LTP o L-LTP<br />

•Inizia dopo circa 30 min e dura ore e giorni<br />

•Richiede sintesi proteica<br />

•Coinvolgimento della PKA<br />

with a protein-synthesis inhibitor


Richiede l’attività della PKA nella regione CA1<br />

PKA<br />

PKA<br />

PKA<br />

PKA<br />

REGISTRAZIONE<br />

POSTSINAPTICA


Comporta:<br />

1) Aumento <strong>di</strong> sintesi proteica<br />

per traduzione <strong>di</strong> mRNA già presenti a livello delle sinapsi<br />

MAPK (mitogenic<br />

activated protein<br />

kinase) e mTOR<br />

(mammalian target of<br />

rapamicina,<br />

immunosopressore,<br />

regola bilancio<br />

energetico)<br />

controllano<br />

<strong>di</strong>rettamente la<br />

traduzione dell’mRNA


La traduzione degli mRNA avviene a livello della<br />

singola sinapsi attivata<br />

mRNA trascritti:<br />

•Recettori, (NMDA, AMPA)<br />

e canali ionici,<br />

•proteine del citoscheletro,<br />

•proteine chinasi (CAMK)<br />

Ctr LTP


2) Trascrizione <strong>di</strong> nuovi geni<br />

• Inizia 1-2 ore dopo l’induzione<br />

• Richiede P-CREB (cAMP response element bin<strong>di</strong>ng, fattore <strong>di</strong><br />

trascrizione), attivazione <strong>di</strong> IEG (fos, myc,ras) espressione <strong>di</strong> LRG<br />

(late response gene) che co<strong>di</strong>ficano per proteine strutturali e enzimi,<br />

canali/recettori


La fase tar<strong>di</strong>va determina la formazione <strong>di</strong> nuove sinapsi<br />

Funzionalmente


Formazione <strong>di</strong> nuove sinapsi: morfologicamente<br />

0 hour<br />

1 hour<br />

Supplementary Figure 1. Ac ute Ima ging. Exa mp le o f<br />

stab le sp ines o ver 1 ho ur (e.g. ye llow arro w head), a nd a<br />

ne w thin sp ine tha t appeared (b lue arro w). Sca le ba μ r, m.<br />

5


Riassunto. LTP: progressivo aumento dell’intensità della<br />

risposta neuronale, che può durare per ore, indotto da<br />

stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a<br />

quell’area<br />

E’ innescata dall’attivazione <strong>di</strong> NMDA nella<br />

regione CA1 dell’ippocampo


Fase Precoce (E-LTP): dura minuti, ore<br />

•E’ indotta da un’unica stimolazione ad alta frequenza<br />

•Richiede attivazione degli enzimi Ca ++ <strong>di</strong>pendenti<br />

•Comporta mo<strong>di</strong>ficazioni nell’attività e nel numero dei recettori-<br />

canale del glutammato<br />

Fase Tar<strong>di</strong>va (L-LTP): dura ore, giorni<br />

•Richiede sintesi proteica ed attivazione espressione <strong>di</strong> nuovi geni<br />

•Comporta mo<strong>di</strong>fiche strutturali del compartimento pre e postsinaptico


LTP me<strong>di</strong>ato da NMDA è stato registrato anche in altre<br />

strutture del sistema nervoso:<br />

corteccia, amigdala


Esistono <strong>di</strong>fferenti meccanismi molecolari per LTP<br />

In CA3 (mossy fiber) l’aumentata attività neuronale<br />

determina variazione dell’efficacia sinaptica agendo nel<br />

sul presinaptico.<br />

Registrazione<br />

Stimolazione


Esiste anche la depressione a lungo termine (LTD)<br />

•Stimolazione a<br />

bassa frequenza<br />

•Bassi livelli <strong>di</strong> Ca2+<br />

intracellulare


L’attivazione <strong>di</strong><br />

fosfatasi comporta<br />

l’internalizzazione <strong>di</strong><br />

recettori<br />

La defosforilazione del<br />

recettore comporta<br />

<strong>di</strong>minuzione nella sua attività


Plasticità assonale

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