modulazione delle risposte recettoriali - Medicina e Chirurgia

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modulazione delle risposte recettoriali - Medicina e Chirurgia

MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI

IL SISTEMA LIGANDO-RECETTORE È UN

EQUILIBRIO DINAMICO LE CUI CONDIZIONI

SONO CONTINUAMENTE REGOLATE DALLE

STESSE INTERAZIONI LIGANDO-

RECETTORIALI.


LA MODULAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEL

SEGNALE AVVIENE A 4 DISTINTI LIVELLI DI

CONTROLLO:

Ricaptazione e feedback (retroazione): il ligando,

una volta distaccatosi dal suo recettore, può

essere ricaptato dalla cellula che lo ha rilasciato.

La quantità di ligando ricaptato regola il rilascio

successivo di ligando stesso: se la quantità

ricaptata è insufficiente, verrà sintetizzato altro

ligando; se invece la quantità ricaptata è

eccessiva, verrà diminuito il rilascio di ligando.


Fosforilazione: questo segnale agisce a

livello dell'interazione ligando-recettore.

Di solito, la fosforilazione del recettore

induce una modificazione conformazionale

nel recettore stesso il quale perde

affinità per il proprio ligando.


DESENSITIZZAZIONE

DOWNREGULATION

(sottoregolazione)

INTERNALIZZAZIONE :

diminuire il numero di recettori che possono

legarsi al ligando, senza distruggere il recettore

stesso.


UPREGULATION: in mancanza o in difetto di

ligando, la cellula espone tutti i suoi recettori

nel tentativo di captare tutto il ligando

possibile.

MODULAZIONE DI SECONDI

MESSAGGERI:

Variando l'attività di secondi messaggeri, è

possibile regolare la risposta.

L'adenilciclasi sintetizza cAMP. L'attivazione

di fosfodiesterasi porta alla degradazione di

del cAMP; diminuendo il cAMP diminuisce la

possibilità di trasdurre il messaggio.


Adattamento della cellula bersaglio

-desensitizzazione-

Permette alla cellula di rispondere a

cambiamenti nella concentrazione del ligando

invece che nel valore assoluto.

Avviene o nella diminuzione del numero di

recettori (ore)o nella loro inattivazione,

(minuti).

Inoltre, intervengono cambiamenti nelle

proteine coinvolte nella trasduzione del

segnale a valle, es prot G


Desensitizzazione

recettoriale

1. disaccoppiamento recettore-proteine G

in risposta alla fosforilazione del recettore


1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione:

il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione

del recettore tramite PKA e/o PKC

(DESENSIBILIZZAZIONE ETEROLOGA)

PKC

P

α

γ

β PLCβ

PKA

α β

P γ

AC


1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla

fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled

receptor Kinase)

(DESENSIBILIZZAZIONE OMOLOGA)

GRK

α β

γ

La fosforilazione tramite GRK spesso

non è sufficiente per inattivare

completamente i recettori; la

completa inattivazione richiede un

componente addizionale, l’arrestina

P P P

β-arrestina

α β

γ


7 geni codificano per GRK (G protein-coupled

receptor Kinase):

GRK1 è nota come rodopsina chinasi

GRK2 è la chinasi del recettore b-adrenergico

4 geni codificano per arrestine:

2 arrestine sono espresse esclusivamente nella retina

2 arrestine sono pressocchè ubiquitarie


Funzioni della b-arrestina

- Disaccoppia il recettore da proteina G

- Interazione con numerose proteine segnale:

c-Src enzimi della cascata delle MAP-chinasi,

facilitando alcuni processi di segnalazione

- Internalizzazione del recettore mediante endocitosi

dipendente da clatrina

- Ubiquitinazione del recettore


La b-arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del

recettore, favorendo l’internalizzazione, il riciclo o la degradazione


FATTORI DI CRESCITA

CELLULE DI TUTTI I TESSUTI

DELL’ORGANISMO.

PRECURSORI:

RETICOLO

ENDOPLASMATICO APPARATO DEL GOLGI


Proliferazione

G0 G1

Growth Factor

Differenziamento cellulare

S M


G1

COMPETENZA

PROGRESSIONE

EGF

FGF

PDGF

INSULINA

IGF


ESEMPI DI FATTORI DI

NEUROTROFINE:

CRESCITA

-NGF (Nerve-Growth factor )

-BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)

-GDNF (Glial cell-derived neurotrofic factor)

VEGF: (Vascular Endotelium Growth Factor)

A-B-C-D


PDGF: (fattore di crescita derivato dalle piastrine,

liberato dalle piastrine durante la coagulazione del

sangue)

FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICO:

- EPO

- GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony

stimulating factor)

- G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor)

EGF

FGF (fibroblast-growth-factor)


RECETTORI :

- RTK

- p75NTR

NEUROTROFINE

L’attività trofica neuronale mediata

dalle neurotrofine è regolata dalla loro

biodisponibilità nei siti d’innervazione.


Fattori regolatori dell’eccitabilità

neuronale e della plasticità sinaptica

1) localmente: aumentano il rilascio di

neurotrasmettitori,eccitabilità di

membrana.

2) Distalmente: alterazione del fenotipo

neuronale.


BIODISPONIBILITÀ DELLE NT

GLUTAMMATO

ACETILCOLINA

CALCIO DAI

DEPOSITI

INTRACELLULARI

NEUROTROFINE

NO PKG


Studio dei meccanismi che controllano

la biodisponibilità delle NT

bersaglio

per l’intervento terapeutico su alcune

malattie del sistema nervoso.


NERVE GROWTH FACTOR

1951: identificato

1986: Premio Nobel per la

medicina.


Previene il danno neuronale di origine

chimica, meccanica e ischemica.

Trasduzione del segnale influenzata dai

precursori:

Pro-NGF maggiore affinità p75NTR

NGF maggiore affinità TRK A


NGF : UTILIZZO CLINICO

ALZHEIMER

NGF: SOPPRIME PRODUZIONE BETA-AMILOIDE

Determinare il meccanismo mediante il quale il NGF

è in grado di bloccare la produzione di questo

peptide tossico potrebbe avere risvolti importanti

per la prevenzione e la cura della malattia.


Brain-derived

neurotrophic factor

Sopravvivenza dei

neuroni già esistenti e

favorire la crescita e la

differenziazione di nuovi

neuroni e sinapsi.

BDNF


- p75NTR

- TRKB

Promuove un rapido aumento

dell’attività spontanea

che di quella indotta da impulsi

elettrici delle sinapsi.

APERTURA CANALI PER IL NA++


Glial-derived

neurotrophic factor

promuove potentemente la

sopravvivenza di molti tipi

di neuroni e motoneuroni.

GDNF


UTILIZZO CLINICO

CONCENTRAZIONI EFFICACI GDNF

SITI DI

NEURODEGENERAZIONE

Somministrazione intracerebrale effetti

positivi:

- bradicinesia

- rigidità

- instabilità posturale


LIMITI:

- Impossibilità di ottenere concentrazioni

efficienti nel sito primario di

neurodegenerazione.

- Sicurezza

Es: vettori virali mutagenicità e

immunogenicità


Determinante e necessaria la

comprensione dei meccanismi che

sottendono la plasticità neuronale e la

patogenesi delle diverse malattie

neurologiche per riuscire a proporre

nuove strategie terapeutiche.

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