Tibolone - Dolphin Organization

La Salute Sessuale nella Donna dalla
Età fertile alla Menopausa
Bologna, 16 Maggio 2009
Ruolo del Tibolone in Menopausa
A chi. Quali vantaggi. Quali svantaggi
Stefano Lello
Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa e
dell’Osteoporosi
IRCCS-Istituto Dermopatico dell’Immacolata - Roma

Tibolone: un composto STEAR
STEAR:
Selective, Tissue Estrogenic Activity Regulator
(Regolatore Tessuto-Selettivo della Attività Estrogenica)

Tibolone
Tibolone - metabolismo
HO HO
H
H
H
OH
3α-OH -tibolone
3β-HSD HSD-Isomerase Isomerase
H
OH
Tibolone
H H
HO
3β-OH -tibolone
Sulfotransferase
Sulfatase
O
H
Δ 4
Δ 4
H
Pool of
Sulfated
compounds
H
HO
H
- isomer

Regolazione degli enzimi nella mammella
Estrone sulfate
3OH-tibolone sulfate
Sulfotransferase
Sulfotransferase
DHEAS
Sulfatase
17β-HSD Type I
Estradiol
17β-HSD Type II
Estrone
3OH-tibolone
Aromatase
DHEA
Androstenedione

Effetti sul sistema solfotransferasi
solfotransferasi-solfatasi solfatasi
previene la stimolazione della mammella
Composti
attivi
Solfotrasferasi
Solfatasi Sulfatasi
Composti
inattivi

Regolazione degli enzimi a livello endometriale
Δ Δ4 Δ4 Estrone sulfate solfato
3OH-tibolone sulfate solfato
Solfotrasferasi
Sulfatase
17β-HSD
Tipo I
Estradiolo Estradiol
17β-HSD
Tipo II
Estrone
3OH-tibolone
Δ4 Tibolone Δ -tibolone
4 3β-HSD-iso
-tibolone
Δ4 Δ4

Meccanismo di azione del tibolone
ER activation
PR activation
Sulfatase
inhibition
Sulfo
transferase
induction
Bone
(Brain, CVS, Vagina)
Tibolone
Active metabolites
Receptors and Enzymes
Breast Endometrium
yes
minor minor
no
no
enzyme
absent
Estrogenic
stimulation
Tissue stimulation
no
yes
yes
yes
yes
yes
Less active Progestagenic
estrogenic compounds dominant
Absence of tissue stimulation

• Obiettivo primario: confrontare il pattern di sanguinamento
vaginale durante la somministrazione per 48 mesi di Tibolone 2.5
mg e HRT combinata continua low-dose (E2 1 mg + NETA 0.5 mg)
• Obiettivo secondario: efficacia su sintomi vasomotori e atrofia
vaginale
• Campione studiato: 572 PMW (range età: 45-65 aa: media 55)
Studio TOTAL
Hammar et al, BJOG 2007

Studio TOTAL
Percentuale di donne con sanguinamento
(B o S per almeno 1 giorno)
durante 4 trimestri di studio
Hammar et al, BJOG 2007

Studio TOTAL
Numero mediano di vampate durante il periodo di
trattamento
Hammar et al, BJOG 2007

Studio TOTAL
Citologia Vaginale
Hammar et al, BJOG 2007

Studio TOTAL
Segni e sintomi mammari (dolore/tensione)
Gruppo E2/NETA: 9.8 %
vs
Gruppo Tibolone: 3.2 %
p < 0.001
Hammar et al, BJOG 2007

- AIM OF THE STUDY
To compare the treatment effect of tibolone (2.5 mg)
to continuous combined transdermal E2/NETA
(50/140µg) on sexual functioning in healthy
postmenopausal women with sexual dysfunction.
- Main Outcome Measure: Female Sexual Function Index
(FSFI)
J Sex Med, 2008

FSFI and TIBOLONE IN NATURALLY
MENOPAUSAL WOMEN - LISA STUDY
Per Protocol Analysis
% change
from baseline
40
30
20
10
0
*
<
FSFI-CS
**
FSFI-TS
TIBOLONE
E 2/NETA
Of the 403 women randomized 293 (73%) completed the 24-week treatment period
*p < 0.036 for Tib vs E2/NETA
FSFI-CS = Female Sexual Funtion Index Compositte Score:
**p< 0.025 for Tib vs NETA
arousal, desire, satisfaction
Nijiland et al, 2008

LISA Study
Cambiamento medio % vs baseline per i diversi domini del
FSFI per gruppo di trattamento alla settimana 24
p< 0.001 vs baseline per tutti i singoli domini
per entrambi i gruppi di trattamento
Nijiland et al, 2008

Lisa Study
conclusions
Both treatments resulted to improved overall sexual
function, as determined by scores on the FSFI, with an
increase in the frequency of sexual events, and a reduction
in sexuality-related personal distress.
The statistically
significant higher FSFI scores in the tibolone group, when
compared to the E2/NETA group, may be because of
tibolone’s combined estrogenic and androgenic properties.

Studio THEBES
(Tibolone Histology of the Endometrium and Breast
Endpoints Study)
• Trial randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli
• Obiettivo primario: confermare la sicurezza
endometriale del tibolone (1,25 e 2,5 mg/die)
• Obiettivo secondario: valutare il profilo di tollerabilità
confrontando l’incidenza di sanguinamenti vaginali e di
mastodinia in pazienti trattate con tibolone vs ECE/MAP
• Trattate in tutto 3224 pazienti (range età: 45-65 aa;
media 54.4)
• 792: 1,25 mg tibolone
3 gruppi di
• 806: 2,5 mg tibolone
trattamento
• 1626: ECE/MAP Archer et al, JCEM 2007

Studio THEBES
risultati
• Non casi di iperplasia nei due gruppi di
trattamento con tibolone
• Nel gruppo con ECE/MAP 2 casi di iperplasia
• Ecopattern endometriale (TVS):
• Tibolone: basale 3,1 mm; dopo 2 aa: 3,6 mm
• ECE/MAP: 3,0 mm; dopo 2 aa: 3,4 mm
Archer et al, JCEM 2007

Studio THEBES
risultati
Gruppi tibolone
(n= 1317)
Gruppo ECE/MAP
(n=1327)
Tessuto insuff. x dia 65 (5 %) 70 (5,3 %)
Atrofico/inattivo 1156 (87,7 %) 1059 (79,8 %)
Proliferativo 24 (1,8 %) 52 (3,9 %)
Secretivo 62 (4.7 %) 115 (8,7 %)
Tipo mestruale 9 (0,7 %) 29 (2,2 %)
Iperplasia 0 (0 %) 2 (0,2 %)
Archer et al, JCEM 2007

Percentuale di soggetti senza episodi di B/S
Vaginale – Studio THEBES
Archer et al, JCEM 2007

Studio THEBES
Incidenza di eventi avversi cardiovascolari (tutti i soggetti
trattati)
(range età: 45-65 aa; media 54.4 )
Archer et al, JCEM 2007

Studio THEBES
Conclusioni
• Il tibolone non induce iperplasia o carcinoma
endometriale
• L’incidenza di endometrio atrofico/inattivo risultava
maggiore nelle pazienti trattate con tibolone vs ECE/MAP
(87,9 % vs 79,8 %)
• Il tibolone ha un profilo di sanguinamento migliore vs
ECE/MAP: 75 % no sanguinamento/spotting con tib. vs
45 % con ECE/MAP
• Mastodinia meno frequente con tib. (2,3 %) vs ECE/MAP
(9,7 %)
Archer et al, JCEM 2007

Eur Heart J, 2006

Studio OPAL
(Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tiboLone
study)
Bots et al, EHJ, 2006

OPAL Study
Objective: The primary objective was to compare the effect of tibolone and placebo on the
progression of the common carotid artery intima-medial thickness; A secondary objective
was to assess the effects of tibolone (2.5 mg), continuous combined CEE/MPAe [0.625/2.5
mg], and placebo on the endometrium and vaginal bleeding.
Design: 3-year, three-arm, randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled
clinical trial
Partecipants: 866 postmenopausal women (aged 45-79 years).
Results (I): Endometrial thickness increased slightly during the first year with tibolone
and HRT without any further progression.

Studio OPAL
biopsie endometriali
Langer et al, Am J Ob Gyn, 2006

Studio OPAL
episodi di bleeding/spotting
Vaginal bleeding was more
commonly reported as an
adverse event with CEE/MPA
than tibolone (26.4% vs 10.8%,
P < .0001)
Langer et al, Am J Ob Gyn, 2006

TIBOLONE AND ENDOMETRIUM
OPAL Study
Objective: The primary objective was to compare the effect of tibolone and placebo on the
progression of the common carotid artery intima-medial thickness; A secondary objective
was to assess the effects of tibolone (2.5 mg), continuous combined CEE/MPAe [0.625/2.5
mg], and placebo on the endometrium and vaginal bleeding.
Design: 3-year, three-arm, randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled
clinical trial
Partecipants: 866 postmenopausal women (aged 45-79 years).
Results (I):
After 3 years, there were no significant differences between the tibolone, HRT and
placebo groups in:
- incidence of proliferation (1.4%, 4.8%, and 0%, respectively),
- endometrial hyperplasia (0% in all groups),
- cancer (1, 0, and 1 case, respectively).

Tibolone (STEAR) e Tessuto
Osseo
• Azione estrogenica mediata dal legame e dall’attivazione
dei recettori per gli E
• Nessuna inibizione della solfatasi (disponibilità di
composti estrogenici attivi)
Prevenzione della perdita di massa ossea e
aumento della densità minerale ossea

Fracture Rate Per Per 1,000 1,000 Person-Years
Person
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Osteoporotic Fracture Rate, BMD,
and Absolute Number of Women
with a Fracture by Baseline T-score
Fracture rate
Absolute no. fractures
BMD
distribution
>1.0 1.0 to
0.5
0.5 to
0.0
0.0 to
–0.5
Siris ES, et al. Arch Intern Med 2004; 164:1108-1112.
–0.5 to
–1.0
n=149,524
–1.0 to
–1.5
BMD
–1.5 to
–2.0
–2.0 to
–2.5
–2.5 to
–3.0
–3.0 to
–3.5

Effetti di precedenti Fratture Vertebrali sul
Rischio di Fratture Vertebrali successive
Incidenza di di Nuove Nuove Fratture Fratture
Vertebrali (%)
15
10
5
0
Primo anno di studio
RR=2.6
RR=5.1
RR=7.3
0 1 ≥1 ≥2
Numero di Fratture Vertebrali all’inizio dell’osservazione
Mod. da Lindsay R et al., JAMA 2001;285:320-23

Tibolone and its effects on bone
Effect of tibolone and anti-hormones on
bone
BMD
(mg/cm³)
(mg/cm³)
400
300
200
100
0
Placebo
*
Tibolone
*
Tibolone +
anti-estrogen
Tibolone
+ antiandrogen
*
* p

The OPAL study
BMD data from a three-year, double-blind,
randomized study comparing the effects of
tibolone, CEE/MPA and placebo in
postmenopausal women.
Percentage of change in bone mineral density from baseline to 36 months of treatment (ITT)
Lumbar spine (L2–L4) +4.22%
Total hip
Femoral neck
Femoral trochanter
Tibolone 2.5 mg CEE/MPA
(n = 247) (n = 255)
+ 3.61%
+ 3.10%
+ 6.18%
+4.56%
+ 3.01%
+ 3.31%
+ 5.61%
Placebo
(n = 257)
- 1.96%
- 1.05%
- 0.27%
+ 0.36%
CEE/MPA 0.625 mg conjugated equine estrogens/ 2.5 mg medroxyprogesterone acetate
Langer et al., 2003

Tibolone and its effects on bone
% Change
from Baseline
3
2.5
2
1.5
Tibolone is Effective in Preventing
Postmenopausal Bone Loss
1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
* p < 0.05 vs. placebo
Spine BMD at the End
of 24 months *
*
Placebo Tibolone
0.3 mg
*
Tibolone
0.625 mg
Tibolone
1.25 mg
*
Tibolone
2.5 mg
n = 770
Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrinol
Metab 2001

Tibolone and its effects on bone
% Change
from Baseline
2.5
2
1.5
1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
* p < 0.001 vs. placebo
Tibolone is Effective in Preventing
Postmenopausal Bone Loss
Total hip BMD at the End
of 24 months
*
*
Placebo Tibolone
0.3 mg
Tibolone
0.625 mg
Tibolone
1.25 mg
*
Tibolone
2.5 mg
n = 770
Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab
2001

50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
Tibolone and its effects on
Change in bone markers after 24 months
N-Telopeptides of
Bone Collagen
placebo 0.3
mg
0.625
mg
1.25
mg
2.5
mg
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
bone
Bone-Specific
Alkaline Phosphatase
placebo 0.3
mg
0.625
mg
1.25
mg
2.5
mg
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
placebo 0.3
mg
Placebo Tibolone n = 770
Osteocalcin
0.625
mg
Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001
1.25
mg
2.5
mg

Efficacia del Tibolone
Percentage change in BMD
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
*p

Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral
density in osteopenic postmenopausal women
[Study of Tibolone’s Effects on osteoPenia (STEP)]
Confronto tra
tibolone 1,25 mg e raloxifene 60 mg
in un trattamentodi 2 anni:
effetti su BMD e markers del turnover osseo
Delmas P, et al. Osteoporosis Int, 2008

cambiamento % vs baseline LS-BMD LS
STEP
Cambiamenti dopo 2 anni di trattamento
del BMD lombare e femorale
BMD lombare BMD femorale
1 anno 2 anni
*p

STEP
Cambiamenti dopo 2 anni di trattamento
dei markers del metabolismo osseo
Delmas P, et al. Osteoporosis Int, 2008

Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT)

Effetti di tibolone 1,25 mg su BMD
(Studio LIFT)
Cummings et al, NEJM, 2008

Effetti di tibolone 1,25 mg su fratture non vertebrali
(Studio LIFT)
Cummings et al, NEJM, 2008

Principali risultati di tibolone 1,25 mg vs PBO
(Studio LIFT)
Cummings et al, NEJM, 2008

Effetti di tibolone 1,25 mg su fratture vertebrali e
non vertebrali
(Studio LIFT)
L’entità delle riduzione del rischio di FXs Vertebrali è simile a
quella dimostrata con Estrogeni, Bisfosfonati e Raloxifene
Cummings et al, NEJM, 2008

Effetti di tibolone 1,25 mg sul
Rischio di Cancro Mammario Invasivo
(Studio LIFT)
Cummings et al, NEJM, 2008

Effetti di tibolone 1,25 mg sul
Rischio di Stroke
(Studio LIFT)
Cummings et al, NEJM, 2008

Studio THEBES
Incidenza di eventi avversi cardiovascolari (tutti i soggetti
trattati)
(range età: 45-65 aa; media 54.4 )
Archer et al, JCEM 2007

Hormone therapy and risk of
myocardial infarction: a national
register study
E. Løkkegaard,
EHJ 2008
The age-stratified risk of myocardial
infarction with various
Hormone Therapy
regimens from multivariable model.

Tissue-Selective effects
Effect of tibolone and anti-hormones on
vessel wall
120
100
80
VCAM-1
60
expression
(% vs LPS)
40
* denote significant
difference vs.
LPS-treated cells
20
0
C
*
Tib Tib+
ICI
*
Tibolone acts as an estrogen on vessel wall
*
3α 3α + 3β 3β +
ICI
LPS
ICI
Δ4 Δ4 +
ICI
Simoncini et al., MCE 2000; 162: 87-94

Aumento dello Stroke
considerazioni
• Fattori di rischio più frequenti e di maggiore
entità con l’aumentare dell’età (ipertensione,
dislipidemia, aterosclerosi)
• Conclusioni: come per la HRT è opportuno non
utilizzare tibolone nelle donne anziane o
quelle con fattori di rischio per stroke
(ipertensione, fumo, diabete non in buon
compenso metabolico, fibrillazione atriale)

Meccanismo potenziale per l’effetto del
tibolone sul tessuto mammario
• No attività antagonista per ER
• No inibizione dell’aromatasi
• Omeostasi cellulare
(aumento dell’apoptosi & diminuzione della
proliferazione)
• Inibizione della Solfatasi

Sicurezza del Tibolone :Mammella
Basale
Sei mesi di
trattmento
Studio sulla densità mammografica
E 2/NETA Tibolone Placebo
Lundström et al., Am J Obstet Gynecol 2002

Sicurezza del Tibolone: Mammella
Effetto Effetto del tibolone tibolone sulla proliferazione proliferazione delle cellule epiteliali
normali umane mammarie
% aumento
250
200
150
100
50
0
1 2 3 4 5 6 7
Giorni
Adapted from Gompel et al., Fertil Steril 1998

Sicurezza rezza del Tibolone:Mammella
Tibolone Mammella
Proliferazione delle ghiandole mammarie di cynomolgus monkeys
Ki67
Labeling
(%)
25
20
15
10
5
0
Proliferazione Lobuloalveolare
Controlli Tib a
basso
dosaggio
Tib ad
Alto
dosaggio
Gruppi di confronto
CEE CEE+MPA
Cline et al, Menopause 2002; 9:242

Proliferazione delle cellule mammarie
Cambiamenti del Ki67 medio dopo 12 mesi
di trattamento con HRT e Tibolone
% of cells
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
6.0 10.7 6.4 4.2
Basal 12 month
CEE + MPA
Basal 12 month
Tibolone
Valdivia I, Campodónico I, et al. IMS June 2002.

Conclusions
… tibolone and its 3betaOH metabolite have an anti-invasive
effect on the tested breast cancer cell lines in vitro.
This effect on invasion is not correlated with an effect on
cell-cell adhesion or motility but coincides with
a decreased release of pro-MMP-9 in the medium

Tolerability and Safety of Tibolone
HRT and cancer: the current status of research and Practice 2002
Tabella 1. Incidenza di cancro mammario in seguito a
somministrazione di tibolone o di placebo (dati da studi di III
e IV fase con tibolone)
Helmond & Kloosterboer
Placebo Tibolone
(tutti i dosaggi)
Soggetti (numero) 1.194 3.343
Donne - anno 1269 3150
Cancri mammari (numero) 4 5
Incidenza di ca mammario /
1000 donne - anno
Rischio relativo (Intervallo di
Confidenza 95 %)
3.15 1.59
0.50 (0.11-2.54)

MILLION WOMEN STUDY
Objective: to investigate the relation between various patterns of use of HRT
and breast cancer incidence and mortality.
Partecipants: 1 084 110 UK women aged 50–64 years were recruited
Results: relative risk for breast cancer following tibolone therapy was
increased (1.45 [1·25–1·68], p

HORMONE REPLACEMENT THERAPY USE AND VARIATIONS
IN THE RISK OF BREAST CANCER
L. Opatrny, et al 2008
Objective: To determine the effect of different types and formulations of HRT on the risk of
breast cancer in postmenopausal women.
Design: Population-based case–control study
Setting: UK, 1998-2004
Partecipants: Women 50–75 years from GPRD (General Practice Research Database);
6347 incident cases of breast cancer that were matched with 31 516 controls.
Results: The rate of breast cancer was not increased among exclusive users of
unopposed estrogens (RR 0.97; 95% CI 0.86–1.09) or of tibolone (RR 0.86; 95% CI
0.65–1.13). Users of tibolone who had switched from opposed estrogens, however, had
an elevated rate (RR 1.29; 95% CI 1.09–1.52).

HORMONE REPLACEMENT THERAPY USE AND VARIATIONS
IN THE RISK OF BREAST CANCER
L. Opatrny, S. Dell’Aniello, S. Assouline, S. Suissab. 2008
Opatrny et al, 2008

Menopausa/Osteopenia/Osteoporosi
Timing del trattamento
Premenopausa Postmenopausa iniziale Postmenopausa
(sintomatica) avanzata
Ca+Vit.D; E/P ERT/HRT Bisfosfonati
Esercizio fisico Tibolone PTH – S. Ranelato
SERMs (o dopo 5 aa di HRT)
Mod. da:
Del Puente, Migliaccio, Esposito, Lello, Ott. Aging, 2004
Gandolini, Migliaccio, Lello, Bevilacqua, Malavolta. Aging, 2004