Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

In relazione all’azione di questi
due farmaci, si prenderanno in
considerazione due geni che codificano
per enzimi necessari alla
sintesi dei leucotrieni – la 5-lipossigenasi
(ALOX5) e la leucotriene
C4 sintasi (LTC4S) – e due polimorfismi
di questi geni che determinano
un’alterazione della risposta
agli antileucotrieni.
In particolare, per quanto riguarda
la 5-lipossigenasi, uno studio
pubblicato su Nature Genetics nel
1999 ha indagato l’associazione
tra il polimorfismo -147Sp1 e la
risposta all’inibitore ABT-761, un
derivato del farmaco zileuton (4).
Nella tabella 3 in questa pagina
sono indicati i risultati della ricerca.
Si consideri che il polimorfismo
consiste nella variazione del
numero di ripetizioni di una
sequenza di sei nucleotidi localizzati
nel promotore (la regione che
si trova a monte di ogni gene e che
ne regola la trascrizione cioè, in
pratica, la quantità di proteina
prodotta), e che l’allele più comune
ha cinque ripetizioni. Come si
può osservare gli individui che
hanno un genotipo 5/5 (indica il
numero di ripetizioni), hanno una
risposta migliore di quelli che
invece hanno le varianti polimorfiche
(qualsiasi altro numero di
ripetizioni: 3, 4, o 6). In questo
caso, a differenza dei due precedenti,
l’eterozigote non dà risposta
intermedia, quindi basta una
dose del gene normale per ottenere
la risposta desiderata. Inoltre,
mentre nei casi precedenti la percentuale
dei soggetti che non
rispondevano alla terapia era
piuttosto alta, in questo caso solo
il 9 per cento degli esaminati si
trova in questa situazione.
Passando all’ultimo esempio di un
polimorfismo che influenza la
risposta agli antileucotrieni,
anche in questo caso si tratta di
una mutazione nel promotore di
un gene, la leucotriene C4 sintasi
o LTC4S (5). Il polimorfismo,
meno noto dei precedenti, provoca
il cambiamento di una base
nucleotidica, da un’adenina a una
citosina, e viene indicato come
-444 A/C. I ricercatori hanno analizzato
un campione di 68 indivi-
tabella 3
Associazione tra il gene della 5-lipossigenasi (polimorfismo -147Sp1) e la risposta all’ABT-761
genotipo numero di pazienti risposta
(variazione del FEV1)
5/5 64 (56%) + 19%
5/3, 4, 6 40 (35%) + 23%
3, 4, 6/3, 4, 6 10 (9%) - 1%
tabella 4
Associazione tra il gene della leucotriene C 4 sintasi (polimorfismo -444A/C) e il zafirlukast
genotipo numero di pazienti risposta
(variazione del FEV1)
A/A 34 (50%) + 9%
A/C 30 (44%) + 9%
C/C 4 (6%) - 3%
IN PRATICA
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