La dimensione del problema diagnostico

IL PROBLEMA
La necessita’ di un linguaggio
comune e di una standardizzazione
delle procedure.
ENRICO TAVANI - RHO

A CHE PUNTO SIAMO
• I programmi di screening del CCR hanno consentito
di evidenziare , in Italia come all’estero, rilevanti
problemi di disomogeneita’ sia nell’interpretazione
dei quadri morfologici che nel trattamento del
materiale.
• Dal momento che il ruolo del patologo e’ fortemente
condizionante il successivo comportamento clinico,
ci si DEVE proporre – imporre, come target primario,
la riduzione delle troppo vaste aree grigie tuttora
presenti.

A CHE PUNTO SIAMO
• Trattiamo dell’argomento da quasi 30 anni ed ancora
non ne siamo venuti a capo in maniera
•
soddisfaciente.
I diversi parametri qualitativi e quantitativi
valutazione morfologica sono definiti da tempo.
di
• Lo stesso potremmo
valenza prognostica.
forse affermare della loro
• Ben chiari, infine, parrebbero i differenti outcomes
clinici.

RISPOSTE DIFFICILI....COLPE (?).....DATI DI FATTO......
• Definiti i parametri morfologici e clinici,e’ stata
prodotta un’enorme mole di lavori nei quali
sono state valutate tutte o quasi le possibili
combinazioni.
• Si e’ trattato sempre, inevitabilmente ,di studi
retrospettivi su casistiche cliniche e dati
morfologici raramente omogenei.
• Il “fattore umano” e’ stato costante ed
inevitabile elemento di “turbativa”.

• Il risultato,largamente prevedibile, e’ stato quello di
una estrema parcellizazione dei dati, spesso
incongruenti e/o difficilmente comparabili.
• Ma, soprattutto, si e’ data eccessiva valenza a
modalita’ interpretative affatto scontate nonostante
un’apparente semplicita’.
• In buona sostanza,si e’ dato per scontato l’uso di un
linguaggio comune,che comune forse non e’ mai
stato.

Gli “oggetti oggetti” del contendere.....
• La definizione di displasia.
• Il grading della displasia.
• La displasia severa vs adenocarcinoma ben
differenziato.
• Adenocarcinoma in situ ed intramucoso.
• Grading dell’adenocarcinoma
• Il superamento della muscolaris mucosae.
• La pseudoinfiltrazione stromale.

• L’infiltrazione vascolare venosa e/o linfatica
e suo significato prognostico.
• La definizione delle caratteristiche del
margine di resezione endoscopico.
• Il fenomeno del “budding” : come definirlo e
come valutarlo.

COSE OVVIE..
• TUTTO APPARENTEMENTE CHIARO,
MA…………

In realta’,la realta ,la letteratura ...…… ... ……
Thomas e coll.(1983) parlano di tasso di
concordanza nella valutazione di una neoplasia
scarsamente differenziata (5 osservatori,50 casi con
biopsia e pezzo operatorio) non superiore al 33% per
le biopsie ed al 40% per il pezzo operatorio.
Cooper e coll.(1995) forniscono dati di sostanziale
agreement interpretativo dei vari parametri da parte
di vari osservatori,su casistiche anche ampie.
Komuta e coll. (2004) hanno evidenziato invece
significative differenze di valutazione tra osservatori
con differenti “competenze” e cioe’ tra patologi
“generalisti” e patologi “specialisti”.

Ed ancora nel 2008........
• Uno studio multicentrico condotto con la
partecipazione di 104 patologi con lo scopo di
valutare il tasso di concordanza nel grading della
neoplasia,utilizzando sia lo score a 2 che quello a 3
gradi ,ha dimostrato valori appena discreti (valore K
medio di 0,35,su una scala da 0,20 a 1,00),con le
maggiori discrepanze verificate nella distinzione tra
“moderatamente differenziato” e “scarsamente
differenziato” (Chandler e Houlston,2008).

Ed in effetti come valutiamo il grado di
differenziazione di una neoplasia ?
Con un criterio a 2 (LGvsHG) o a 3 gradi (1,2,3) ?
In base all’aspetto “prevalente” o in base all’area
meno differenziata anche se focale ?
• Sappiamo ad esempio che il Royal College Of
Pathologist raccomanda di graduare facendo
•
riferimento all’aspetto “prevalente”.
Contrariamente,la WHO raccomanda che il grading
debba fare riferimento alla “componente meno
differenziata”.

• La presenza di un carcinoma scarsamente
differenziato “intramucoso” e’ da sempre
considerato indicatore indipendente di “alto
rischio”,pur considerando sempre valida l’assenza
di linfatici intramucosi.
• Lewin,Montgomery e coll. (2007-2008), pur in uno
studio preliminare su soli 15 casi,ci suggeriscono la
possibilita’ di intervento conservativo,in neoplasie
peduncolate, ANCHE in questo caso.........

Ma anche in questo caso....
• Shia e Climstra (2008) ,in replica alle considerazioni
di Lewin e Montgomery, riportano due casi di
adenocarcinoma scarsamente differenziato
intramucoso (pT1) con evoluzione sfavorevole.
• Gli autori integrano le loro osservazioni con precisi
riferimenti sia alla presenza di vasi linfatici alla base
della mucosa e nella muscolaris mucosae
(evidenziati con immunoistochimica) , sia
all’importanza del numero di sezioni eseguite per
poter giunger e a delle conclusioni piu’ sicure.

E ancora......
• Ancora Komuta e coll.(2004) e Cooper e coll.(1995) ci
parlano di significative differenze nella valutazione
dell’infiltrazione vascolare venosa e/o linfatica.
• L’infiltrazione vascolare e’ considerata da alcuni un
indicatore significativo (17,6% dei polipi maligni,
Hassan e coll.,2005) ,ma altri (Mitchell e coll.,2007)
ne sottolineano la difficile definizione (“artefatti da
retrazione”) mettendo in discussione anche l’uso
delle comuni indagini immunoistochimiche.
• Lo stesso Hassan (2005) ci dice tuttavia che dai suoi
dati non emergono significative differenze di
outcome clinico tra polipi maligni low-risk e polipi
con la “sola invasione vascolare”

E ancora......
• Cooper e coll. (1995) definiscono come ad alto
rischio un margine libero inferiore ad 1mm.
• Seitz e coll.(2004) parlano di 2mm come misura di
sicurezza,pur aggiungendo che nella loro casistica
oltre il 70% dei casi operati NON aveva neoplasia
residua e dunque,FORSE,2mm erano anche “troppi”
(sic !).

E ancora...
• Chapman e coll.(2000) tirano la “fondamentale”
conclusione che la resezione endoscopica
e’senza dubbio adeguata nei casi in cui si abbia
la certezza della radicalita’ (??), aggiungendo
poi che “comunque” 4 DEI 45 POLIPI LOW-
RISK erano morti per diffusione della malattia.

E ancora......
• Il cosiddetto “tumor budding”,indicato da molti
come fattore positivamente correlato con la
localizzazione linfonodale (Ueno, 2002,2004 -
Prall ,2005,2007 ),e’ in realta’ un’entita’
metafisica se non si definiscono rigidi paramentri
di valutazione morfologica......

Tumour budding
• Definizione : piccoli aggregati cellulari e/o
singole cellule (max 5),di aspetto fusato, che si
“distaccano” dal fronte della neoplasia ed
infiltrano lo stroma.Forse rappresentano un
segno di sdifferenziazione della neoplasia.
• Il quadro puo’ essere chiaro in caso di neoplasie
ben o moderatamente differenziate,mentre nel
caso di neoplasie indifferenziate a cellule isolate
o solide, l’identificazione puo’ essere molto piu’
complicata.

Tumour budding
• Studi recenti (Kazama et alii,2008) tenderebbero a
considerare il tumour budding come fattore prognostico
importante ed indipendente dagli altri noti parametri di
valutazione.
• La presenza contemporanea di chiaro budding e di
invasione linfatica in prossimita’ del margine di
resezione,avrebbero valenza prognostica negativa e
sarebbero indice di elevata probabilita’ di metastasi
linfonodali.
• Tuttavia ,l’attuale mancanza di sufficiente
standardizzazione sia delle procedure che dei criteri
diagnostici del tumour budding rappresenta
l’ostacolo maggiore ad un routinario utilizzo di
questo parametro.

Ed infine...
• Sempre Hassan e coll.(2005) ci suggeriscono cautela
nell’avviare subito al chirurgo i casi “high risk” poiche’
non piu’ del 30% dei casi operati,aveva neoplasia
residua, PROBABILMENTE a seguito della distruzione
termica dei residui tumorali durante la polipectomia
endoscopica........

IL CONVITATO DI PIETRA........

MACRO E MICRO DEL POLIPO ASPORTATO
• Oggettiva difficolta’ difficolta ad ottenere materiale ottimale : a
fresco,fissato,intero o frammentato,con o senza
margine contrassegnato......etc.
• Oggettive difficolta’ difficolta nel trattamento del pezzo :
materiale correttamente orientato,sezioni ottimali,
artefatti da coartazione, corrette misurazioni relative al
margine di resezione.
• Mancanza pressocche’ pressocche assoluta di indicazioni
universalmente condivise sul numero delle sezioni
opportune affinche’un affinche un certo parametro possa essere
descritto in maniera “affidabile affidabile” (vedi esperienza del
linfonodo sentinella nel carcinoma mammario).

MACRO E MICRO DEL POLIPO ASPORTATO
• Persistenza di elevati tassi di variabilita’ variabilita valutativa
tra osservatori (Douglas e coll.,1999,Chandler e
houlston,2008)
houlston,2008)
: second opinion come opportunita’
opportunita
??????????????????????
• Uso di tecniche immunoistochimiche non
standardizzato....
• VA DA SE’ CHE ALLA LUCE DI TUTTE QUESTE
VALUTAZIONI,I 30 ANNI “GRIGI” NON PARE
ABBIANO BISOGNO DI ULTERIORI SPIEGAZIONI....

CENNI DI BIBLIOGRAFIA
• Shia J,Klimstra DS : Intramucosal poorly differentiated colorectal carcinoma : can it be managed conservatively ?
Am J Pathol,32,10.1586,2008.
• Lewin MR,Fenton H,Burkart,Sheridan T,Abu-Alfa AK,Montgomery E : Intramucosal poorly differentiated
colorectal carcinoma : can it be managed conservatively ? Am J Surg Pathol,32,10.1586,2008.
• Chandler I,Houlston RS : Interobserver agreement in gradind of colorectal cancers-findings from a nationwide
web based survey of histopathologists.Histopathology,52,494,2008.
• Thomas GD,Dixon MF,Smeeton NC,Williams NS :Observer variation in the histological grading of rectal
carcinoma. J Clin Pathol,36,385,1983.
• Kazama S,Watanabe T,Ajioka Y,Kanazawa T,Nagawa H : Tumor budding at the deepest invasive margin
correlates with lymphnode metastasis in submucosal colorectal cancer detected by anicytokeratin antibody
CAM5.2. British Journal of Cancer,94,293,2006.
• Prall F,Nizze H,Barten : Tumor budding as a prognostic factor in stage I/II colorectal
carcinoma.Histopathology,47,17,2005
• Washington MK e coll : Protocol for the examination of specimen from patientas with primary carcinomas of the
colon and rectum.Arch Pathol Lab Med,132,1182,2008.
• Prall F :Tumor budding in colorectal carcinoma.Histopathology,50,151,2007
• Ueno H e coll : A new prognostic staging system for rectal cancer.Ann Surg 240,832,2004
• Ueno H e coll :Risk factors for the adverse outcome in early invasive colorectal
carcinoma.Gastroenterology,127,385,2004.
• Ueno H,Murphy J,Jass JR :tumor budding as an index to estimate the potential of aggressiveness in rectal
cancer.Histopathology,40,127,2002.
• Hassan C,Zullo A,Risio M : Histologic risk factors and clinical outcome in colorectal malignant polyp : a pooled
data analysis.Dis Colon Rectum,48,1588,2005.