Indicazioni uso appropriato ( 1781KB) - Centro Francesco Redi

Commissione per il Buon Uso del Farmaco
INDICAZIONI ALL’USO
APPROPRIATO DELLE EPARINE
A BASSO PESO MOLECOLARE
(EBPM)

Le EBPM e il Fondaparinux sono stati approvati
inizialmente per la prevenzione del
tromboembolismo venoso e successivamente, per il
trattamento di trombosi venose, embolia polmonare e
angina instabile.
La presente trattazione e’ relativa unicamente alle
indicazioni di profilassi e trattamento del
tromboembolismo venoso TEV che accomuna la
trombosi venosa profonda TVP e l’embolia
polmonare EP

Le EBPM presentano alcuni importanti vantaggi nel profilo
farmacocinetico rispetto alle Eparine non frazionate(ENF)
sintetizzabili in:
migliore biodisponibilita’
attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi
somministrate e livelli plasmatici
un’emivita piu’ lunga che ne permette la somministrazione
giornaliera singola o duplice
minore tendenza ad inibire l’aggregazione piastrinica e quindi
minor rischio di causare emorragie
Il Fondaparinux e’ invece un anticoagulante di sintesi di
recente introdotto in commercio, con indicazioni analoghe a
quelle delle EBPM.

L’ eliminazione delle EBPM avviene per via renale in percentuale
variabile a seconda delle molecole e, pertanto, la loro emivita biologica
aumenta nei pazienti con insufficienza renale.
Precauzioni nei pazienti con Insufficienza renale cronica:
Particolare attenzione va riservata all’ utilizzo di tutte le EBPM e del
Fondaparinux nei pazienti con IRC, soprattutto in pazienti anziani
diabetici ed in quelli a elevato rischio emorragico.
Per alcuni prodotti (Fondaparinux) il loro utilizzo e’ controindicato in
pazienti con grave IRC ( clearance della creatinina

Acquisite
Acquisite
Cause di TEV
età avanzata
interventi chirurgici o traumi
prolungata immobilizzazione
neoplasie maligne
disordini mieloproliferativi
precedenti eventi tromboembolici
gravidanza e puerperio
uso di contraccettivi e di preparati contenenti estrogeni
resistenza alla proteina C attivata non causata dalla presenza di
fattore V Leiden
presenza di catetere venoso centrale
pazienti con patologie internistiche
lieve-moderata iperomocisteinemia
Anticorpi antifosfolipidi

EREDITARIE
EREDITARIE
Cause del TEV
Comuni
mutazione G1691A del gene del fattore V (fattore V Leiden)
mutazione G20210A del gene della protrombina (fattore II)
mutazione omozigote C677T del gene della metilenetetra-
metilenetetra-
idrofolato reduttasi
Rare
difetto di Antitrombina III
difetto di Proteina C
difetto di Proteina S
Molto rare
disfibrinogenemia
omocistinuria omozigote
Probabilmente ereditarie
aumentati livelli di fattore VIII, fattore IX, fattore XI o fibrinogeno

TABELLA: Rischio di TVP in pazienti chirurgici o medici in assenza di profilassi e strategie sugg
Categorie di Rischio TVP EP sintomatica Strategie Preventive
% %
Basso Rischio
Chirurgia minore in pazienti
Mobilizzati, di eta’

Profilassi del TEV
Numerosi studi dimostrano che, nel paziente a rischio
moderato e alto, la profilassi e’ la strategia più
efficace, sicura e anche conveniente in termini
economici in quanto riduce i notevoli costi legati alle
complicanze tromboemboliche.
Per prevenire l’ insorgenza del TEV e’ possibile
ricorrere a diverse strategie di profilassi che,
schematicamente, possono essere divise fra:
1- metodi meccanici
2- farmaci anticoagulanti quali: l’ ENF, le EBPM, il
Fondapariniux e gli anticoagulanti orali .

Profilassi del TEV
L’uso ottimale dell’ armamentario
farmacologico va adattato al livello di rischio
tromboembolico del paziente.
Percio’ il dosaggio ottimale dell’ ENF e delle
EBPM varia a secondo che si tratti di:
un paziente a Rischio Moderato di TEV o
di un paziente ad Alto Rischio di TEV.

Terapia del TEV
Nella maggior parte dei pazienti con TEV la terapia si
basa sulla somministrazione di farmaci anticoagulanti
, indipendentemente dal tipo di presentazione clinica
(TVP o EP ). Per la terapia in fase acuta della TVP
sono disponibili quattro opzioni terapeutiche:
1: ENF per via endovenosa (eparina sodica)
2. EBPM a dosi scoagulanti
3. FONDAPARINUX a dosi terapeutiche
4. ENF per via sottocutanea ( eparina calcica)

Terapia del TEV
Sia che si utilizzi ENF o EBPM, l’ inizio della
Terapia Aanticoagulante Orale (TAO) dovrebbe
avvenire il più precocemente possibile (vale a dire nel
primo giorno di trattamento, in assenza di
controindicazioni ) per ridurre al minimo il tempo di
somministrazione delle eparine.
La terapia eparinica non va mai sospesa prima che la
TAO sia efficace : quindi l’ INR deve aver raggiunto
stabilmente un valore >2 e devono essere trascorsi
almeno 5 giorni dall’ inizio della TAO.

Molte Linee Guida di autorevoli Societa’
Scientifiche ( ACCP e NICE) consigliano le
EBPM nella profilassi e nel trattamento del
TEV senza indicare il tipo di molecola,
considerandole quindi come classe ma
raccomandano tuttavia che ognuna di esse sia
utilizzata secondo le specifiche di dosaggio
indicate dal produttore

E’ necessario ricordare che in Italia, per le
diverse EBPM, esistono differenze anche
rilevanti sia nelle indicazioni registrate in
scheda tecnica sia nella posologia. Per questo
ragione, non e’ possibile estendere le
risultanze cliniche di una molecola alla classe,
e una singola EBPM non puo’ essere
considerata efficace in un ambito patologico
nel quale non sia stata specificamente testata.

Raccomandazioni
Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare:
1. sulla stratificazione del rischio, riferendosi a modelli di
categorizzazione semplificata del rischio come quella proposta ormai da
anni dalle Linee Guida dell’ American College of Chest Physicians
(ACCP).
2. sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell’ ENF e delle EBPM che
varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o
un paziente ad Alto Rischio di TEV.
3. Sulle indicazioni di durata della terapia che varino a seconda
dell’intensità del rischio per le differenti patologie
4. Nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di
indicazione in scheda tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei
relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo.

TABELLA: Rischio di TVP in pazienti chirurgici o medici in assenza di profilassi e strategie sugg
Categorie di Rischio TVP EP sintomatica Strategie Preventive
% %
Basso Rischio
Chirurgia minore in pazienti
Mobilizzati, di eta’

Tabella costi terapia giornaliera ( dose di mantenimento)
Profilassi TEV
Dosi Rischio moderato:
Costo dosaggio giornaliero Euro
Dosi Alto rischio:
Costo dosaggio giornaliero Euro
Tabella costi terapia di 28 gg
Profilassi TEV
Dosi Rischio moderato:
Costo terapia 28 giorni Euro
Dosi Alto rischio:
Costo terapia 28 giorni Euro
Parnaparina
3200 UI
0,15
4250 UI
0,23
Parnaparina
3200 UI
4,2
4250 UI
6,44
Dalteparina
2500UI
0,28
5000 UI
0,51
Dalteparina
2500UI
7,84
5000 UI
14,28
Reviparina
1750UI
0,59
4200 UI
1,09
Reviparina
1750UI
16,52
4200 UI
30,52
Nadroparina
2850UI
1,32
5700 UI
2,36
Nadroparina
2850UI
36,96
5700 UI
66,08
Enoxaparina
2000 UI
1,32
4000 UI
2,51
Enoxaparina
2000 UI
36,96
4000 UI
70,28
Fondaparinux
2,5mg
1,71
2,5mg
1,71
Fondaparinux
2,5mg
47,88
2,5mg
47,88

Profilassi in pazienti chirurgici
1) Chirurgia Generale:
Nei pazienti con Rischio Moderato si raccomanda profilassi
con EBPM a dosi per rischio moderato o Fondaparinux
Nei pazienti ad Alto Rischio si raccomanda l’ uso di EBPM a
dosaggio per l’ Alto rischio o Fondaparinux
Si raccomanda di continuare la profilassi fino alla dimissione.
In pazienti selezionati a elevato rischio, inclusi i pazienti con
chirurgia maggiore per cancro o con pregresso TEV, si
suggerisce prolungamento extraospedaliero della profilassi con
EBPM fino a 28 giorni dall’ inizio della profilassi post
intervento.

Profilassi in pazienti chirurgici
2)Chirurgia Ortopedica maggiore
Protesi elettiva d’ anca : EBPM a dosaggio per l’ Alto Rischio o
FONDAPARINUX
Protesi elettiva del ginocchio: ginocchio:
EBPM a dosaggio per l’ Alto Rischio o
FONDAPARINUX
Frattura d’anca: d’anca:
EBPM a dosaggio per l’ Alto Rischio o FONDAPARINUX
Durata della Profilassi:
Negli interventi di protesi o frattura d’anca o protesi di ginocchio , si raccomandano
almeno 10 giorni con qualunque tipo di profilassi. ( Raccomandazione di grado
1A)
Si raccomanda inoltre la estensione della profilassi fino a 35 giorni con
raccomandazioni di grado diverso secondo il farmaco utilizzato:
- nella protesi d’anca si raccomanda la estensione della profilassi fino al giorno 35
post-intervento con EBPM (grado 1A), o anticoagulanti orali (grado 1 B) o
fondaparinux (grado 1C)
- nella protesi di ginocchio si suggerisce estensione della profilassi fino al giorno
35 post-intervento ( grado 2B) con EBPM, Anticoagulanti orali o Fondaparinux
(grado1C)

Profilassi in pazienti chirurgici
3) Altra chirurgia ortopedica
Tutti gli altri interventi di chirurgia ortopedica
vanno considerati a rischio moderato. Si
raccomanda profilassi con EBPM a dosi per
rischio moderato o Fondaparinux
Si raccomanda di continuare la profilassi fino
alla dimissione

Profilassi in pazienti chirurgici
4)Traumi maggiori
Nei pazienti con traumi maggiori, in assenza di
controindicazioni maggiori, appena ritenuto sicuro si
raccomanda di iniziare profilassi routinaria con EBPM
Si raccomanda prosecuzione della profilassi fino alla
dimissione .
Nei pazienti in riabilitazione con ridotta mobilita’ si consiglia
prosecuzione della profilassi con EBPM.o con TAO
5)Traumi isolati degli arti inferiori
Nei pazienti con traumi distali al ginocchio si suggerisce di
non utilizzare profilassi routinaria.( grado 2 A)
6)Altri traumatismi
Nei pazienti con traumi in altri segmenti corporei non vi è
indicazione alla profilassi

Profilassi in pazienti non chirurgici
7) Pazienti medici acuti ricoverati
Nei pazienti medici acuti ricoverati per scompenso cardiaco,
grave insufficienza respiratoria, allettamento e con fattori di
rischio aggiuntivi quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o
malattia infiammatoria intestinale cronica si raccomanda
profilassi con EBPM o Fondaparinux.
Non tutte le EBPM hanno studi clinici che supportano tale
indicazione e poche ( solo Enoxaparina e Fondaparinux)
hanno questa indicazione in scheda tecnica.
La durata breve ( 14 giorni ) della profilassi utilizzata negli
studi clinici in questi pazienti limita la trasferibilita’ dei dati
nel lungo periodo. Pertanto non vi sono indicazioni ad una
profilassi superiore ai 14 giorni

Profilassi in pazienti non chirurgici a
domicilio
8) Pazienti medici acuti a domicilio o pazienti cronici
Non sappiamo molto dei pazienti non ospedalizzati.
Non vi sono evidenze disponibili dell’ efficacia delle EBPM
in pazienti medici non ricoverati.
Tuttavia nei pazienti a domicilio affetti da patologia acuta
analoga al punto 7 (scompenso cardiaco, grave insufficienza
respiratoria, allettamento e con fattori di rischio aggiuntivi
quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o malattia
infiammatoria intestinale cronica) trova comunque indicazione
una profilassi di breve (14 giorni ) durata.
In questo caso la dose di anticoagulante ( in analogia col punto
7 Enoxaparina e Fondaparinux) è quella moderata e/o indicata
in scheda tecnica e trova ancora indicazione la profilassi con
ENF

Profilassi in pazienti oncologici
9)Profilassi 9) Profilassi in pazienti oncologici
Nei pazienti con cancro che debbono sottoporsi a una
procedura chirurgica si raccomanda profilassi routinaria
appropriata al tipo di chirurgia
Nei pazienti con cancro allettati per una malattia medica acuta
si raccomanda una profilassi routinaria come peri pazienti a
elevato rischio medico
Nei pazienti con cancro portatori di cateteri venosi centrali si
raccomanda di non utilizzare di routine una profilassi con
EBPM o minidosi di anticogulanti orali per prevenire la
trombosi catetere-correlata (grado 1B)
Anche nei pazienti con chemioterapia o terapia ormonale si
raccomanda di non utilizzare una profilassi routinaria

Terapia del Tromboembolismo venoso
Le EBPM ed il Fondaparinux trovano
indicazione solo nel trattamento iniziale della
TEV.
In particolare si raccomanda il trattamento
iniziale della TVP e della EP con EBPM o
FONDAPARINUX contemporaneo all’ inizio
della TAO per almeno 5 giorni o fino a quando
l’ INR non ha raggiunto il range terapeutico
( INR tra 2 e 3 ).

Terapia del Tromboembolismo venoso
Nei pazienti con grave insufficienza renale si
suggerisce particolare attenzione all’ utilizzo
di EBPM e Fondaparinux seguendo
indicazioni da scheda tecnica o eventuale
utilizzo di ENF con monitoraggio con PTT.

Terapia del TEV in pazienti oncologici
Nel paziente oncologico si raccomanda il
trattamento con EBPM per i primi 3-6 mesi da
proseguire con TAO o EBPM a tempo
illimitato o fino alla (eventuale ) guarigione
della neoplasia.

Terapia del TEV
Nella scelta della singola molecola da
utilizzare, a parità di indicazione in scheda
tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei
relativi costi attuali per la Azienda
Sanitaria USL8 Arezzo

Tabella: Dosaggi e costi di EBPM e Fondaparinux per l’inizio della terapia del TEV
(calcolata su soggetto di 80 Kg e arrotondata ad unità posologica)
dosaggio
Costo
Parnaparina
12.800 UI
Dalteparina
15.000UI
Reviparina
12.600UI
Nadroparina
15.200UI
Enoxaparina
16.000 UI
Fondaparinux
7,5 mg

Terapia della Tromboflebite
Superficiale (TFS)
Per i pazienti con TFS come complicanza di infusioni EV e'
suggerita terapia orale con diclofenac o altri FANS, diclofenac
gel topico, o gel di eparina ( grado di raccomandazione 2B)
fino a risoluzione dei sintomi o fino a due settimane. Si
raccomanda di non utilizzare terapia anticoagulante sistemica
(grado 1C).
Nei pazienti con TFS spontanea si suggerisce EBPM a
dosaggio profilattico o intermedio ( grado 2B), o ENF a
dosaggio intermedio (grado 2B) per almeno 4 settimane.
Le tromboflebiti della safena interna con interessamento della
cross safeno-femorale o a distanza inferiore a 3 cm dalla cross
vanno trattate con una TVP.

Superficial Venous Thrombosis and Venous Thromboembolism: A Large,
Prospective Epidemiologic Study
Ann Intern Med February 16, 2010 152:218224;
BACKGROUND: Superficial venous thrombosis (SVT) is perceived to have a benign
prognosis. OBJECTIVE: To assess the prevalence of venous thromboembolism in patients
with SVT and to determine the 3-month incidence of thromboembolic complications.
DESIGN: National cross-sectional and prospective epidemiologic cohort study.
(ClinicalTrials.gov registration number: NCT00818688) SETTING: French office- and
hospital-based vascular medicine specialists. PATIENTS: 844 consecutive patients with
symptomatic SVT of the lower limbs that was at least 5 cm on compression ultrasonography.
MEASUREMENTS: Incidence of venous thromboembolism and extension or recurrence of
SVT in patients with isolated SVT at presentation. RESULTS: Among 844 patients with SVT
at inclusion (median age, 65 years; 547 women), 210 (24.9%) also had deep venous
thrombosis (DVT) or symptomatic pulmonary embolism. Among 600 patients without DVT or
pulmonary embolism at inclusion who were eligible for 3-month follow-up, 58 (10.2%)
developed thromboembolic complications at 3 months (pulmonary embolism, 3 [0.5%]; DVT,
15 [2.8%]; extension of SVT, 18 [3.3%]; and recurrence of SVT, 10 [1.9%]), despite 540
patients (90.5%) having received anticoagulants. Risk factors for complications at 3 months
were male sex, history of DVT or pulmonary embolism, previous cancer, and absence of
varicose veins. LIMITATION: The findings are from a specialist referral setting, and the study
was terminated before the target patient population was reached because of slow recruitment.
CONCLUSION: A substantial number of patients with SVT exhibit venous thromboembolism
at presentation, and some that do not can develop this complication in the subsequent 3
months.