condizioni trombofiliche - PATCLIN, argomenti di patologia clinica

patclin.unito.it

condizioni trombofiliche - PATCLIN, argomenti di patologia clinica

CONDIZIONI TROMBOFILICHE:

COSA E’ E CAMBIATO

MARIO BAZZAN

Referente SISET Piemonte e Valle d’Aosta d Aosta

Unità Unit di Ematologia e Malattie Trombotiche, Cellini Humanitas,

Consulente CMID – Osp. Giovanni Bosco,

Consulente IRCC Candiolo


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Qualsiasi condizione, situazione o

patologia congenita o acquisita

che fa aumentare in modo

statisticamente significativo il

rischio di malattia tromboembolica

venosa o di trombosi arteriosa nel

soggetto esposto.


…..prima ..prima delle trombofilie……

trombofilie……

E’ indispensabile conoscere il peso

epidemiologico ed il conseguente carico

economico sul SSN della malattia

tromboembolica venosa.


Venous thromboembolism in Europe –

VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764

Studio sulla prevalenza, morbilità morbilit e mortalità mortalit da

MTEV

6 paesi Europei : Svezia, Inghilterra, Francia,

Spagna, Italia, Germania – Anno 2004

465.000 eventi sintomatici/anno di TVP, 295.292 EP,

370.000 decessi correlati a MTEV

Fra le EP, 7% diagnosticati ante-mortem, ante mortem, 34%

caratterizzati da morte improvvisa, 59% diagnosi

post mortem

¾ degli eventi correlati all’ospedalizzazione

all ospedalizzazione


Venous thromboembolism in Europe –

VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764

2007;98:756 764

1 milione di VTE o morte da VTE in 6 paesi europei in

1 anno

La VTE costituisce un problema di salute

MAGGIORE nella UE

Nella sola Inghilterra è stato stimato un costo di 950

milioni di Euro/anno, senza contare i costi aggiuntivi

da sindrome post-trombotica

post trombotica

Poiché Poich esiste la reale possibilità possibilit di prevenzione,

prevenzione,

devono essere allocate risorse in questo contesto


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


“Tromboembolismo Tromboembolismo venoso : ruolo della genetica,

dell’ambiente, dell ambiente, dei comportamenti” comportamenti Frits Rosendaal,

Frits Rosendaal, ASH, 2005

Nelle ultime decadi si è assistito alla identificazione di

numerosissimi nuovi fattori di rischio per trombosi

venosa (genetici ed acquisiti)

Alcuni fattori di rischio sono noti fin dal Medio Evo

(gravidanza e puerperio), altri sono emersi da poco

(lunghi viaggi aerei)

Da decenni è nota la familiarità familiarit per tromboembolismo

(deficit di AT : anni 70); anche i deficit di proteina C ed S

(anni 80) sono rari e “forti forti” fattori di rischio per trombosi

Negli ultimi 10 anni sono stati scoperti fattori di rischio

genetici frequenti e deboli (mutazioni genetiche), il cui

ruolo deve essere ancora ben definito


Table 1. Risk factors for venous thrombosis.

Acquired Inherited Mixed/Unknown

Bed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIII

Plaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX

Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI

Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogen

Orthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI

Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI

Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the

Hormonal replacement ther. absence of FVL

Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia

Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3)

Polycythemia vera

Central venous catheters

Age

obesity

Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor

pathway


CONDIZIONI TROMBOFILICHE “EMATOLOGICHE

EMATOLOGICHE”

Ereditarie:

Da deficit di inibitore (di tipo I° I o II°): II ):

AT, proteina C ed S

Da mutazione :

fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote)

Per “guadagno guadagno” di fattore :

VIII:C, IX:C, XI:C

Associate (es. eterozigosi V°+II V +II°)

Alterazione della fibrinolisi

Acquisite:

Anticorpi anti-PL anti PL

HIT

Malattie mieloproliferative croniche, JAK2 mutation

Altre:

Iperomocisteinemia


SCREENING TROMBOFILIA – LG SISET

Ereditarie:

Da deficit di inibitore (di tipo I° I o II°): II ):

AT, proteina C ed S

Da mutazione :

fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote)

Per “guadagno guadagno” di fattore :

VIII:C, IX:C, XI:C

Associate (es. eterozigosi V°+II V +II°)

Alterazione della fibrinolisi

Acquisite:

Anticorpi anti-PL anti PL (LAC, ACA, antibeta 2 GP1)

HIT

Malattie mieloproliferative croniche, JAK2 mutation

Altre:

Omocisteinemia


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


NO !

Un deficit di At non costituisce lo stesso

rischio di MTEV e di recidiva di una

mutazione eterozigote

Bisogna differenziare in termine di rischio

le varie condizioni trombofiliche, e

considerare anche i RF “convenzionali

convenzionali”


Negli ultimi 10 anni sono state identificate

varianti genetiche relativamente comuni

pressoché pressoch per ogni proteina ed inibitore

dell’emostasi

dell emostasi

Queste “varianti varianti genetiche” genetiche (genotipi) comuni

comportano un basso o nullo rischio di trombosi

(fenotipo)

Quindi ha assunto piu’ piu peso una valutazione

globale del rischio del paziente, che tiene conto

dei RF convenzionali e dello stile di vita oltre alle

eventuali condizioni trombofiliche


Oggi è possibile effettuare analisi di

sequenza su un grande numero di geni:

una sorta di mappaggio (progetto Hap

Map) genotipico dell’emostasi dell emostasi potrebbe

portare ad identificare nuovi fattori di

rischio ed uno “score score” di rischio

individuale


TROMBOFILIE CLASSIFICATE IN BASE ALLA

PREVALENZA ED ALLA PENETRANZA

Alto rischio (O.R.>8):

- AT

- Proteina C

- Proteina S

- Omozigosi delle

mutazioni del V° V e del II° II

- LAC

- Anomalie associate

(PREVALENZA


CONDIZIONI TROMBOFILICHE “EMATOLOGICHE

EMATOLOGICHE”

Ereditarie:

Da deficit di inibitore (di tipo I° I o II°): II ):

AT, proteina C ed S

Da mutazione :

fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote)

Per “guadagno guadagno” di fattore :

VIII:C, IX:C, XI:C

Associate (es. eterozigosi V°+II V +II°)

Alterazione della fibrinolisi

Acquisite:

Anticorpi anti-PL anti PL

HIT

Malattie mieloproliferative croniche, croniche,

JAK2 mutation

Altre:

Iperomocisteinemia

RISCHIO PER TROMBOSI ARTERIOSA


eventi ETA’ ETA E MTEV:

Età, per decadi

Un moltiplicatore

di rischio non

modificabile

Ruolo dell’et dell età come rischio di sviluppare MTEV

Ruolo dell’età come rischio di sviluppare

espressa ogni 100.000 abitanti

MTEV espressa ogni 100.000 abitanti


TROMBOFILIE GENETICHE

…cosa cosa c’è c’è

di nuovo ?


“Polimorphisms Polimorphisms in endotelial protein C

receptor gene and thrombophilia”

thrombophilia

P.Medina et al, Thrombosis Haemostasis 2007;98:564-569

2007;98:564 569

La proteina C è attivata sulla parete endoteliale dal

complesso trombina/trombomodulina

La proteina C attivata (APC) inibisce la formazione di

trombina “via via” inattivazione dei fattori V ed VIII:C

La generazione di APC dipende dalla presenza e

dalla funzionalità funzionalit del recettore endoteliale (EPCR)

Qualsiasi variazione (mutazione) dell’ dell EPCR può

causare un minor livello di APC: situazione

trombofilica

Non vi sono ancora chiari dati CLINICI sul RR di tali

mutazioni


VKORC1 MUTATION

VKORC1 è l’enzima enzima chiave del ciclo della

vit K (zimogeni k-dipendenti k dipendenti inattivi -> >

fattori attivati)

VKORC1 è il bersaglio molecolare dei

dicumarolici (Coumadin e Sintrom)

Mutazioni della area del promoter del

VKORC1 costituiscono causa di

resistenza ai dicumarolici


“Current Current pharmacogenetic developments in

oral anticoagulation therapy: the influence of

variant VKORC1 and CYP2C9 Alleles” Alleles

J.Oldenburg et al, Haemostasis and thrombosis 2007; 98:570-578

98:570 578

La TAO ha una finestra terapeutica stretta, ed

ampie variazioni di dose intra ed inter-paziente

inter paziente

Il bersaglio molecolare dei dicumarolici è

l’enzima enzima vitamina K epossido reduttasi 1

(VKORC1)

I pazienti portatori della mutazione VKORC1*2

sono particolarmente instabili (a rischio di

trombosi e/o emorragia)

Dovrebbero essere usati particolari algoritmi per

il monitoraggio della TAO o basse dosi di vit K


NEOPLASIE E MALATTIA

TROMBOEMBOLICA

VENOSA


Table 1. Risk factors for venous thrombosis.

Acquired Inherited Mixed/Unknown

Bed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIII

Plaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX

Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI

Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogen

Orthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI

Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI

Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the

Hormonal replacement ther. absence of FVL

Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia

Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3)

Polycythemia vera

Central venous catheters

Age

obesity

Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor

pathway


Prof. Armand Trousseau

“Phlegmasia Phlegmasia alba dolens”. dolens .

Clinique Medical de l’Hotel l Hotel-Dieu Dieu

de Paris . Paris, France:

JB Balliere et Fils, 1856: 1856:

654-712 654 712


Venous thromboembolism and cancer,

a two-way two way clinical association

(1990)

MTEV come “spia spia” di neoplasia occulta

MTEV come frequente complicanza di

neoplasia


Neoplasie e MTEV : risultati degli studi

MTEV come indice prognostico estremamente

negativo di neoplasia (ridotta sopravvivenza,

mts)

Frequenti recidive di MTEV se neoplasia

Si intuisce una caratteristica biologica peculiare di alcune

neoplasie :

verosimile capacità capacit da parte di alcuni tumori

(oncogeni ?) di favorire simultaneamente la

MTEV e fornire un fenotipo tumorale più pi

aggressivo


I.R.C.C.

Institute for Cancer Research and

Treatment

University of Turin Medical School - Candiolo -

Torino - Italy

Il programma genetico che lega

il cancro ai disturbi della coagulazione

Prof.ssa Carla Boccaccio

(Nature, 2005)


Un modello innovativo di

progressione tumorale:

ALB-MET ALB MET-LV LV

Viene iniettato un oncogene dell’ epatocarcinoma nel topo…..


……rapida ……rapida

induzione di lesioni pre-

neoplastiche


……le ……le

lesioni preneoplastiche sono

accompagnate da trombosi venosa


ng/ml

5

4

3

2

1

0

……PAI ……PAI-1

1 è presente nei noduli pre-

cancerosi e nel sangue

Sangue Fegato

PAI-1

GFP

MET

Pre-cancerosi

Sonda PAI-1

normale


pg/ml

700

600

500

400

300

200

100

0

…..Cox ..Cox-2 2 è presente nei noduli pre-

cancerosi e nelle urine

urina Fegato

Pre-cancerosi normale

Prostacyclin Prostacyclin catabolytes

GFP

MET

Sonda anti-Cox-2


Evoluzione del cancro e dei

disturbi della coagulazione

Trombosi Emorragie

letali

50% 100%

Preneoplasia Neoplasia

0 4 8 12 16 20 Settimane

Manipolazione genetica, iniezione di MET


MET e trombosi nel topo

Per la prima volta evidenza di

correlazione oncogene -> > alterazione

coagulativa -> > trombosi

Evidenza di coagulopatia “bi bi-fasica fasica” :

trombosi in fase pre-neoplastica,

pre neoplastica,

CID in fase avanzata


ONCOGENI E TROMBOSI

La migliore conoscenza dell’espressione

dell espressione

di oncogeni, il loro eventuale rapporto con

uno stato di ipercoagulabilità ipercoagulabilit plasmatica e

con la MTEV potrà potr consentire di mettere a

punto nuove strategie di diagnosi precoce

di malattia tumorale e di terapia

antitumorale.


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


TVP/TEP

Tr.fleb.sup.li

TR.sede atip.

Parenti (I° (I grado del

propositus)

PILLOLA

HRT

Fecond. Ass.

Poliabortività

Poliabortivit

SCREENING TROMBOFILIE : QUANDO ESEGUIRLO

TR/ISCH. ARTER.

Compl.ostetr. Gravi

SI

Idiopatiche, età et < 50

Spontanee e recidivanti

Spontanee, tutte

50 et >50

Secondarie, terreno varicoso, non

recidivanti

Evidente secondarietà secondariet e primo

episodio

Di routine

A tappeto

idem

A tappeto

Dopo il I° I e II° II aborto

No screening di massa

Secondarie Secondarie 50 ?

Spontanea, singola

e giovanile ?

> 50 anni, recidive e

non altri RF

Genitori, Genitori, se asint.

ed anziani, senza

fratelli/sorelle ?

Consenso Consenso ?

Solo mut. II° II e V° V ?

idem

DUBBI

Dopo il II° II

insuccesso

Dopo Dopo il II°in II in casi

particolari (eta’ (eta

materna avanzata)


Cos’è Cos’è

una condizione trombofilica ?

Quali sono le più pi rilevanti condizioni

trombofiliche congenite ed acquisite ?

Le condizioni trombofiliche sono tutte

eguali ?

In quali pazienti ricercare una

condizione trombofilica ?

Che peso hanno le trombofilie nel

comportamento clinico pratico ?


TROMBOFILIE E COMPORTAMENTO

CLINICO

LG recenti (CHEST/ACCP ( CHEST/ACCP 2004, LG

SISET) SISET)

stratificano i pazienti con

trombofilie fra quelli a rischio elevato:

Durata ottimale della TAO dopo un primo

episodio spontaneo di MTEV aumentata

Differente profilassi chirurgica

Controindicazioni a C.O., indicazione

profilassi in gravidanza (non per tutte le

trombofilie).


LA SINDROME DA

ANTICORPI ANTI- ANTI

FOSFOLIPIDI (APS)


LE L.G., ED UNA STRATEGIA

DA PORTARE A CASA…….


LG SISET, SISET,

Haematologica, Dic. 2003

Raccomandazioni 1 :

Effettuare lo screening solo in soggetti

selezionati

Non è indicato chiedere altri esami oltre a

quelli indicati dalle LG (evitare MTHFR,

mutazione R2, ecc.)

Lo screening è dedicato prevalentemente

a pazienti con MTEV spontanea ed età et <

50 anni


CONDIZIONI TROMBOFILICHE DA TESTARE

Ereditarie:

Deficit di inibitore :

AT, proteina C ed S

Mutazioni :

LG SISET

fattore V G1691A, fattore II G20210A

Da “guadagno guadagno” di fattore :

VIII:C

Acquisite:

LAC, ACA, antibeta 2 GP1

Altre:

Omocisteina


Età < 50 anni Età > 50 anni

Secondaria Spontanea

No screening

Recidiva

Omolaterale,

secondaria

No screening

Screening

Controlaterale,

spontanea

MTEV

Secondaria Spontanea

No screening

PROPOSTA DI

APPROCCIO

DIAGNOSTICO

EZIOLOGICO

Escludere

neoplasia occulta

Se esclusa

Screening ?


LG SISET, SISET,

Haematologica, Dic 2003

Raccomandazioni 2 :

Nella valutazione clinica globale includere i

fattori di rischio convenzionali (fumo,

ipertensione, obesità, obesit , ecc.) e le situazioni

acquisite (altre patologie, farmaci, ecc)

Non dimenticare il ruolo di eventuali neoplasie

occulte se età et > 50 anni e MTEV idiopatica

Tenere conto di una condizione trombofilica

(non sono tutte eguali !) nella durata ottimale

della TAO, nella sua intensità, intensit , nella profilassi

medica e chirurgica


…………....èèèè sempre sempre sempre sempre una una una una sfida sfida sfida sfida navigare navigare navigare navigare nelle nelle nelle nelle acque acque acque acque tempestose tempestose tempestose tempestose dell’’’’emostasi dell dell dell emostasi emostasi emostasi !

! ! !

More magazines by this user
Similar magazines