Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia - Terapia compressiva

terapiacompressiva.it

Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia - Terapia compressiva

Mensile – Sped. Abb. Post. – 45% art. 2, comma 20B, Legge 662/96 - Filiale di Pavia. Il mittente chiede la restituzione dei fascicoli non consegnati impegnandosi a pagare le tasse dovute

haematologica

journal of

hematology

ISSN 0390-6078

volume 87,

supplement to n. 12

december 2002

published by the

ferrata-storti

foundation,

pavia, italy

Linee guida SISET

in Ostetricia e Ginecologia

Guest Editor: Domenico Prisco

h


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journal of

hematology

haematologica

ISSN 0390-6078

volume 87,

supplement to n. 12

december 2002

published by the

ferrata-storti

foundation,

pavia, italy

Linee guida SISET

in Ostetricia e Ginecologia

Guest Editor: Domenico Prisco


haematologica

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official organ of

AEHH (Spanish Association of Hematology and

Hemotherapy)

AIEOP (Italian Association of Pediatric

Hematology/Oncology)

SETH (Spanish Society of Thrombosis and

Hemostasis)

SIE (Italian Society of Hematology)

SIES (Italian Society of Experimental Hematology)

SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis and

Thrombosis)

Associated with USPI,

Unione Stampa Periodica Italiana.

Premiato per l’alto valore culturale dal Ministero dei

Beni Culturali ed Ambientali

editor-in-chief

Mario Cazzola (Pavia)

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Carlo Brugnara (Boston), Paolo G. Gobbi (Pavia), Francesco

Lo Coco (Roma), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente

Garcia (Murcia)

scientific societies committee

Michele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology),

Giuseppe Basso (Padova, Italian Association of Pediatric

Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona,

Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman

(Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemotherapy),

Stefano Sacchi (Modena, Italian Society of Experimental

Hematology), Francesco Violi (Roma, Italian Society for

Studies on Hemostasis and Thrombosis)

consulting editors

Adriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle),

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Carlo L. Balduini (Pavia), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin

(Liège), Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Javier

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Bueren (Madrid) , Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo

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Valerio De Stefano (Roma), Ginés Escolar Albadalejo

(Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H. Frederik Falkenburg

(Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj

(Barcelona), Gianluca Gaidano (Novara), Renzo Galanello

(Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Lawrence T. Goodnough

(St. Louis), Rosangela Invernizzi (Pavia), Sakari Knuutila

(Helsinki), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka

(Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),

Guglielmo Mariani (Palermo), Estella Matutes (London),

Cristina Mecucci (Perugia), Ulrike Nowak-Göttl (Münster),

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Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona),

Raymond Powles (London), Susana Raimondi (Memphis),

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(Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott

P. Vichinsky (Oakland), Neal S. Young (Bethesda),

Emanuele Zucca (Bellinzona)

editorial office

Gaetano Bergamaschi, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto,

Michele Moscato, Lorella Ripari, Vittorio Rosti,

Rachel Stenner


haematologica

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table of contents

2002; vol. 87;

supplement to no. 12,

december 2002

(indexed by Current

Contents/Life Sciences

and in Faxon Finder and

Faxon XPRESS, also

available on diskette

with abstracts)

1

Linee guida SISET

in Ostetricia e Ginecologia

Coordinatore:

Prof. Domenico Prisco

Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica,

Università di Firenze, Centro Trombosi,

Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze

Linee guida sull’uso dei farmaci anticoagulanti

ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia

ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO), GIOVANNA GUIOTTO,

ANNA MARIA CERBONE, GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)

COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),

MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO

(FIRENZE), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)..................................................1

Linee guida sulla profilassi della trombosi venosa

profonda e dell’embolia polmonare in chirurgia

ginecologica

DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)

COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),

MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO

(VICENZA) .....................................................................................21


Linee guida sull’uso dei farmaci

anticoagulanti ed antiaggreganti in

ostetricia e ginecologia

ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO),

GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE,

GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)

COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA),

IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO),

GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO (FIRENZE),

ALBERTO TOSETTO (VICENZA)

Farmaci antitrombotici e gravidanza

1) Eparina non frazionata

L’eparina non frazionata (ENF) è farmaco di scelta

per la profilassi ed il trattamento del tromboembolismo

venoso (TEV) in gravidanza. L’ENF non passa

la barriera feto-placentare e perciò non ha

potenzialità teratogena né emorragipara nel feto. 1–4

Le complicanze materne più frequenti descritte in

corso di trattamento con ENF (osteoporosi, trombocitopenia,

allergia ed emorragie) hanno una incidenza

complessiva del 3%. 5,6

Uno studio di coorte non randomizzato, riportava

una incidenza per anno-paziente di emorragie

maggiori in gravide, in corso di trattamento con

eparina, del 2%; 5 tale dato è paragonabile a quello

descritto in corso di terapia eparinica, al di fuori

della gravidanza, 7 e durante la terapia per trombosi

venosa profonda (TVP) con warfarin. 8

2) Eparine a basso peso molecolare

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono

state ampiamente utilizzate per la prevenzione ed

il trattamento delle TVP. 9-11 In studi clinici condotti

su pazienti non in gravidanza, le EBPM sono risultate

paragonabili all’ENF per efficacia e sicurezza

nel trattamento della TVP prossimale acuta e nella

profilassi della TVP in chirurgia. 12,13 Come l'ENF,

anche le EBPM non attraversano la placenta 14 e

sono pertanto sicure per il feto. 15-17

Le EBPM presentano i vantaggi di una migliore

biodisponibiltà, di un'emivita più lunga e di un'attività

anticoagulante maggiormente prevedibile;

consentono, quindi, l’uso di dosaggi fissi basati sul

peso corporeo individuale, e non necessitano del

monitoraggio dell’aPTT. Studi condotti in gravidanza

sembrano dimostrare che le EBPM si associano

ad una minore incidenza di trombocitopenia 17 e ad

Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia

haematologica 2002; 87

(supplement to no. 12):1-20

Correspondence: Unità di Aterosclerosi e Trombosi, IRCCS “Casa Sollievo

della Sofferenza”, viale Cappuccini, 71013 San Giovanni Rotondo. Tel

0882.416286.

un più basso rischio di osteoporosi 9-11,15–17 sebbene

ampi studi sistematici e ben disegnati sull' argomento

non siano stati condotti. Non vi sono molti

dati circa la dose appropriata di EBPM in gravidanza;

in generale si utilizza una dose stabilita in base

al peso corporeo.

L’efficacia delle EBPM nella profilassi antitrombotica

in gravidanza è stata dimostrata anche nello

studio di Boda 18 che ha utilizzato nadroparina in

7 primipare con trombofilia ereditaria (2 con deficit

di antitrombina, 4 con deficit di proteina C e 1

con deficit di proteina S) in terapia anticoagulante

cronica per pregressi episodi di TVP. Tutte le pazienti

hanno sospeso i dicumarolici prima del concepimento,

iniziando parallelamente nadroparina, sulla

base del peso corporeo (2.850-3.800 UI anti-Xa,

cioè 0,3-0,4 ml). Tutte le gravidanze hanno avuto

esito favorevole, e non sono state complicate da

eventi trombotici, emorragici o da piastrinopenia.

In un recente studio, Hunt 19 ha utilizzato dalteparina

(5000 UI ogni 24 h nelle donne con peso

100 kg, mantenendo livelli di anti-Xa di 0.15-0.2

UI/mL, prima della somministrazione, e di 0.4-0.6

UI/mL 2 ore dopo l'iniezione) in 34 gravidanze ad

alto rischio. Sono state studiate 32 pazienti con

anamnesi positiva per TEV ( età media 30 anni, range

22-39): 11 con diagnosi di sindrome da anticorpi

antifosfolipidi (APS) (6 in forma primaria e 5 in

corso di lupus eritematoso sistemico), 2 con deficit

di proteina C, 4 con deficit di proteina S (in queste

4 pazienti sono state descritte 6 gravidanze), 11 con

tromboembolismo idiopatico e 4 in corso di

approfondimento diagnostico. Nessuna gravidanza

è stata complicata da eventi tromboembolici, trombocitopenia

o sanguinamento eccessivo. Una donna

è andata incontro ad un collasso vertebrale nel

postpartum; tale dato indicherebbe per le EBPM

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


2

un’incidenza di complicanze osteoporotiche paragonabili

all’ENF (2.2%).

La sicurezza dell' uso delle EBPM in gravidanza è

stata recentemente convalidata da una metanalisi di

Sanson et al. 20 Esaminando tutti i lavori scientifici

pubblicati relativi all'uso delle EBPM in gravidanza,

gli autori hanno suddiviso i casi studiati in 2 sottogruppi,

a seconda della presenza o meno di patologie

materne associate. Il gruppo con patologie associate

(n=290) ha riportato un'incidenza di outcome

fetali sfavorevoli del 13.4% mentre nel gruppo senza

patologie associate (n=196) solo il 3.1% ha manifestato

eventi feto-neonatali avversi (come morte

endouterina, o parto pretermine) in accordo con i

dati osservati nella popolazione normale.

Vi sono pochi dati in letteratura sulle complicanze

emorragiche da parto vaginale in donne che assumono

EBPM. In un recente studio Lindqvist 21 ha confrontato

34 parti spontanei in corso di tromboprofilassi

con EBPM (31 donne per eventi tromboembolici

recenti, 3 per familiarità per TEV) con 1697 parti,

senza terapia, avvenuti all'Ospedale di Malmö

(Svezia) dal 1995 al 1998. Nelle donne in profilassi

con EBPM è stato osservato un aumentato rischio di

emorragie profuse (> 600 mL) durante il parto

(26.5% vs. 7.4%, p=0.001; OR 4.5; 95% CI 2.1-9.8)

e di anemia post-partum (Hb


denza complessiva di embriopatie è stata del 29.6%

nel gruppo III e del 25.0% nel gruppo II mentre era

assente nel gruppo I. Questi dati concordano con

quanto riportato da Hall 28 sulla teratogenicità dei

dicumarolici somministrati tra la 6ª e la 9ª settimana

di gestazione. Appare chiaro, quindi, che i derivati

cumarinici debbano essere interrotti prima della

6ª settimana di gestazione.

A causa dell’effetto anticoagulante anche a carico

del feto, i derivati cumarinici possono causare

gravi emorragie neonatali al momento del parto

quando somministrati nelle ultime settimane di

gestazione. 30 Essi possono, invece, essere usati con

tranquillità nel puerperio e durante l’allattamento,

non essendo escreti nel latte materno. 31

4) Acido acetilsalicilico

Gli studi sull’utilizzo dell’acido acetilsalicilico

(ASA) in gravidanza riguardano soprattutto la profilassi

dell’ipertensione gestazionale e del conseguente

ritardo di crescita intrauterino nonché la

prevenzione di complicanze ostetriche in donne con

sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS).

Tutti gli studi condotti, indipendentemente dall'efficacia

riportata, hanno evidenziato che l’ASA è

un farmaco sicuro in gravidanza quando somministrato

a basse dosi (50-150 mg). Sebbene alcuni

foglietti illustrativi riportino ancora un rischio fetale

di cardiopatia è da sottolineare che tale rischio

non è stato mai confermato. 32

L'efficacia dell'ASA a basse dosi nella prevenzione

primaria della preeclampsia e del ritardo di crescita

fetale, è stata valutata in molti studi clinici

controllati. 33-35 La profilassi con ASA (75 mg) in donne

sane (12ª-32ª settimana di gestazione) non

determina, rispetto al placebo, nessuna differenza

significativa nell'incidenza di preeclampsia, di parto

pretermine, di peso alla nascita


4

puerperio, dunque dopo la dimissione dall'ospedale.

38 Più dei tre quarti delle morti postpartum per

TEV avviene dopo taglio cesareo. 37

Per quanto riguarda l'incidenza di TVP e di EP non

fatale, i dati a nostra disposizione sono discordanti,

soprattutto per l'inadeguatezza della diagnosi clinica

di TVP. 39 In passato, studi basati sulla diagnosi

clinica di TVP stimavano l'incidenza di TVP in gravidanza

tra lo 0.05% e l'1.8%, 40-42 con una stima di

0.08-1.2% dopo parto spontaneo 43,44 e di 2.2-3.0%

dopo taglio cesareo. 40 Tuttavia, uno studio condotto

con fibrinogeno marcato da Friend e Kakkar nel

1970, 45 riportava un'incidenza di TVP, dopo parto

vaginale, del 2.6%, sottolineando la sottostima degli

eventi con la sola diagnosi clinica. Più recentemente

Macklon 46 ha riportato un'incidenza di TVP in gravidanza

di 0.615 per 1000 in donne con età inferiore

a 35 anni e di 1.216 per 1000 in donne con età

superiore a 35 anni. Dati recenti ottenuti in Scozia

47 hanno riportato un'incidenza di eventi trombotici

di 0.97/1000 donne-anno-gravidanza e di

7.19/1000 donne-anno-puerperio. Rispetto alle

donne non gravide della stessa età, questa incidenza

corrisponde ad un rischio di eventi trombotici

aumentato, rispettivamente, di 2.5 volte in gravidanza

e di 20 volte nel puerperio.

Negli Stati Uniti l'incidenza di TVP in gravidanza

è stata recentemente stimata tra 0.5 e 0.7 eventi

ogni 1000 parti, mentre per l'EP l'incidenza stimata

è compresa tra 1:2500 e 1:10000 parti. 48 Inoltre,

l'incidenza di sindrome post-trombotica è maggiore

per le TVP in gravidanza rispetto a quelle in donne

non gravide. 49

Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa

l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle

donne non gravide. Questa differenza riflette il

diverso decorso delle arterie ovariche che, a sinistra,

incrociano la vena iliaca interna e giustifica il fatto

che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileofemorale

piuttosto che femoro-poplitea (72% vs.

9%). 47,49

E’ noto che in gravidanza si assiste ad un aumento

di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von

Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno), una

riduzione della proteina S e una resistenza acquisita

alla proteina C attivata. 50 L’origine dell’aumento

dei fattori della coagulazione in gravidanza è verosimilmente

multifattoriale, ma in gran parte ancora

poco nota. Parallelamente, inoltre, si assiste ad un

incremento di PAI-1 e PAI-2; 1 quest'ultimo è prodotto

dalla placenta.

La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine

del primo trimestre di gestazione e raggiunge il pic-

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002

E. Grandone et al.

Tabella 1. Modalità di espletamento del parto e Rischio

tromboembolico (ref. n. 54).

Modalità del parto No. di eventi tromboembolici/ Rischio per mille

No. di gravidanze gravidanze (95% intervallo

di confidenza)

Parto vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96)

Taglio cesareo elettivo 23 / 33779 0.68 (0.4-0.96)

Taglio cesareo in urgenza 47 / 55839 0.84 (0.6-1.01)

Tutti i tagli cesarei 70 / 89618 0.78 (0.6-0.96)

co alla 36ª settimana. 2

La malattia tromboembolica in gravidanza è una

delle più importanti cause di morbosità e mortalità

nei Paesi industrializzati. 51-54 Il numero di morti per

milione di gravidanze non è cambiato nel corso degli

ultimi 20 anni. I fattori di rischio di mortalità per TEV

sono: storia personale di TEV, parto operativo, obesità,

immobilizzazione, e l' incremento dell'età

materna.

Il parto operativo rappresenta un importante fattore

di rischio per lo sviluppo di TEV nel post-partum.

L'incidenza di TEV successivo al parto è mostrata

in Tabella 1. Complessivamente, il rischio legato

al taglio cesareo è circa 3 volte maggiore di quello

legato al parto spontaneo (95% CI 2.4-4.2) anche se,

in ogni caso, il rischio assoluto è basso (meno di 1

su 1000 gravidanze).

Allo scopo di individuare le donne da sottoporre a

profilassi antitrombotica, occorre innanzitutto definire

il rischio trombotico in gravidanza.

Il Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

54 ha recentemente definito le seguenti categorie

di rischio tromboembolico in donne sottoposte a

taglio cesareo. Tali categorie sono utilizzabili anche

da un punto di vista generale:

Basso rischio

—Età < 35 anni

—Anamnesi familiare e personale negativa

—Taglio cesareo elettivo in gravidanza non complicata

e in assenza di altri fattori di rischio

Rischio moderato

—Varicosità di grado severo

—Età > 35 anni

—Obesità (> 80 kg)

—Parità ≥ 4

—Infezione concomitante

—Preeclampsia

—Immobilità pre-intervento (> 4 giorni)


—Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica,

colite ulcerosa, ecc)

—Parto cesareo urgente in corso di travaglio

Alto rischio

—Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato

—Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.

cesareo + isterectomia)

—Paralisi agli arti inferiori

—Storia personale o familiare positiva per TVP, EP o

trombofilia.

—Presenza di anticorpi antifosfolipidi.

Per quanto, tuttavia, attiene alla trombofilia e alla

presenza di anticorpi antifosfolipidi, va sottolineato

che esiste un gradiente di rischio a seconda del

tipo di difetto e che le anomalie associate ad un

maggior rischio sulla base delle conoscenze attuali

sono il deficit di antitrombina, l’omozigosi per il fattore

(F)V Leiden, la positività stabile ad alti titoli di

anticorpi antifosfolipidi e la presenza di difetti combinati.

Un’accurata anamnesi è quindi fondamentale

per la valutazione del rischio tromboembolico in

gravidanza. Essa serve a definire: 1) la necessità di

misure di prevenzione antitrombotica di tipo farmacologico

e 2) l’opportunità di un ulteriore

approfondimento diagnostico.

Sebbene la storia familiare positiva non rappresenti

un criterio assoluto, in presenza di anamnesi

familiare positiva (cioè in presenza di un familiare

di primo grado con TEV


6

dosi aggiustate con aPTT, essendo i casi di fallimento

riportati in letteratura concomitanti con valori di

aPTT non prolungati. 61

Profilassi del tromboembolismo venoso in

gravidanza nella trombofilia ereditaria

Nelle donne con carenza congenita di proteina C,

proteina S e antitrombina, la gravidanza e il puerperio

si associano ad un rischio aumentato di TEV. 62-65

Tuttavia, il rischio tromboembolico in gravidanza

e puerperio sembra essere diverso nelle portatrici

asintomatiche di deficit, rispetto alle donne con pregressi

eventi. L'associazione tra fattore V Leiden [la

causa più importante di resistenza alla proteina C

attivata (APCR)] e TVP in gravidanza è stata variamente

descritta, a seconda delle popolazioni studiate.

66-69 Un dato interessante è stato il riscontro di

una ridotta incidenza di emorragie profuse (3.7%

vs. 7.9%, p=0.02) e di minori perdite ematiche (340

mL vs. 361 mL, p=0.04) durante il parto nelle donne

con APCR. 69

La mutazione 20210A del gene della protrombina

(FII A20210) si associa ad un incremento dei livelli

plasmatici della protrombina del 20-50% e un

aumento di circa 3 volte del rischio trombotico. 70,71

Il rischio di eventi durante la gravidanza e il puerperio

sembra essere maggiore nelle donne eterozigoti

per il fattore V Leiden rispetto a quelle eterozigoti

per la mutazione FII A20210 (OR 16.3 vs OR

10.2). 71

In uno studio retrospettivo, Friederich 65 ha studiato

129 donne asintomatiche provenienti da famiglie

con documentato deficit di anticoagulanti naturali.

Il rischio complessivo per eventi tromboembolici

in gravidanza e puerperio, è risultato otto volte

maggiore nelle donne con deficit di anticoagulanti

naturali rispetto alle donne senza deficit (OR=8.0;

95% CI 1.2-184; p< 0.03). Secondo questi autori,

dunque, nelle donne con deficit di anticoagulanti

naturali e assenza di pregressi eventi tromboembolici,

è consigliabile effettuare una profilassi antitrombotica

nell’ultimo trimestre di gravidanza e nel

puerperio.

Uno studio più recente 72 condotto su familiari di

probandi con pregresso TEV in presenza di omozigosi

per la mutazione FV Leiden o doppia eterozigosi (FV

Leiden e FII A20210) mostra che il rischio di un primo

evento TEV associato alla gravidanza è particolarmente

elevato negli omozigoti FV Leiden (OR

41.3). Uno studio prospettico condotto in donne

gravide con pregresso TEV in gravidanza mostra,

comunque, una ricorrenza di tale evento durante la

gravidanza globalmente bassa anche in donne con

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002

E. Grandone et al.

trombofilia, sebbene una maggiore prevalenza di

eventi ricorrenti si registri nel gruppo di donne con

FV Leiden. 73

Raccomandazioni su terapia e profilassi

del tromboembolismo venoso in

gravidanza

1. Terapia

ENF e.v. 50-100 U/kg in bolo seguite da 1250-

1500 U/h in infusione continua (aPTT ratio=1.5-

2.0) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 ore

a dosi aggiustate (aPTT ratio 1.5-2.5 a 6 h da

ciascuna somministrazione) fino al termine della

gravidanza (grado A). Alternativamente,

EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina)

80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h in fase terapeutica

e poi 50-80 U/kg ogni 12 h successivamente.

Se è indispensabile monitorare la terapia,

dosare l' attività anti-Xa a 2-4 h dall’iniezione

(range 0.5-1.2 UI/mL) (grado A).

La terapia eparinica s.c. in gravidanza può causare

un persistente effetto anticoagulante al

momento del parto. Perciò è consigliabile ridurre

il dosaggio di ENF (5000-7500 UI sc ogni 12

ore) all'inizio del travaglio o prima di un taglio

cesareo elettivo (grado C). Per le EBPM è, invece,

consigliata la sospensione all’inizio del travaglio

o 12 ore prima di un taglio cesareo elettivo

(grado C).

La somministrazione di eparina può essere

ripresa, salvo complicanze emorragiche, a circa

2 ore dal parto e continuata fino a che la terapia

anticoagulante orale non abbia raggiunto

livelli terapeutici (INR 2-3). L’anestesia epidurale

va praticata ad almeno 10-12 ore dall’ultima

somministrazione di ENF o EBPM (grado C).

2. Profilassi primaria

A tutt’oggi non esistono trial clinici randomizzati

sulla tromboprofilassi in gravidanza. Sono

attualmente in corso trial clinici randomizzati

che daranno risposta a questa domanda. Ciò

premesso, alla luce delle conoscenze attuali,

sembra utile il seguente atteggiamento:

—nelle donne a rischio basso-moderato (secondo

la Classificazione del Royal College of

Obstetricians and Gynaecologists) è utile intraprendere

misure di prevenzione primaria di tipo

non farmacologico (elastocompressione, attenta

osservazione clinica e/o strumentale, intervento

su abitudini di vita). E', inoltre, raccomandata

la mobilizzazione precoce, soprattut-


to dopo taglio cesareo (grado C);

—nelle donne ad alto rischio è necessario effettuare

una profilassi farmacologica; nelle ultime

settimane di gravidanza: ENF 5000-7500

UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM (dalteparina,

enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UI

s.c./die a seconda del peso della paziente e del

tipo di eparina utilizzata (grado C); dopo il parto:

mobilizzazione precoce, sospensione della

profilassi al momento della dimissione o dopo

la completa mobilizzazione della paziente (grado

C). In ogni caso associare l'uso di calze elastiche

a compressione graduata (grado C).

Prevenzione primaria nelle portatrici di trombofilia

congenita. Non esistono trial multicentrici

che abbiano valutato l'opportunità di profilassi

o terapia antitrombotica in donne gravide portatrici

di cause congenite o acquisite di trombofilia.

Gli studi retrospettivi sembrano dimostrare

che i soggetti portatori di deficit di antitrombina,

proteina C, proteina S, gli omozigoti per il

fattore V Leiden e, in misura minore, i doppi eterozigoti

(fattore V Leiden e protrombina

A20210), abbiano un aumentato rischio di primo

evento tromboembolico. Pertanto, potrebbe

essere utile attuare profilassi eparinica durante

tutta la gravidanza e sicuramente nel puerperio;

inoltre, è sempre utile l'elastocompressione sin

dall'inizio della gravidanza +correzione di eventuali

fattori di rischio aggiuntivo (fumo, obesità,

ecc.)(grado C).

3. Profilassi secondaria

Attualmente non si dispone di studi clinici controllati

relativi all'opportunità di effettuare una

profilassi farmacologica in donne con anamnesi

di TEV nel corso di una precedente gravidanza o

di altra situazione a rischio.

Pertanto, si consiglia la profilassi dall’ inizio

della gravidanza nelle donne con pregresso TEV

idiopatico con o senza trombofilia (grado B) e di

continuare fino a 4-6 settimane post-partum.

Donne con deficit di antitrombina meritano particolare

attenzione e necessitano di dosi aggiustate

di ENF (grado B). Negli altri casi potrebbe

essere utile attuare una profilassi in gravidanza

(grado C) e continuare fino a 4-6 settimane

post-partum.

A tal fine si può utilizzare, durante la gravidanza:

ENF 2500-5000 UI s.c. ogni 12 h oppure

EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina)

2000-5000 UI (a secondo del peso della

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 7

paziente e del tipo di EBPM utilizzata) s.c. ogni

24 h; nel puerperio: continuare con EBPM o

anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 settimane.

Nelle portatrici di trombofilia congenita e

pregresso TEV tale profilassi è comunque consigliata

durante tutta la gravidanza e nel puerperio,

indipendentemente dalle circostanze del primo

evento idiopatico o con concausa (grado C).

Prevenzione secondaria nelle portatrici di

trombofilia congenita. Nelle pazienti con pregressi

eventi tromboembolici, profilassi farmacologica

durante tutta la gravidanza e nel puerperio

(grado C): ENF 5000-7500 UI s.c. ogni 12

h, oppure EBPM (dalteparina, enoxaparina e

nadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda del

tipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 h; nel

puerperio: EBPM (dalteparina, enoxaparina e

nadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda del

tipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 h

oppure anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-

6 settimane.

Patologia gestazionale da danno

vascolare placentare

Cause congenite di trombofilia si possono associare

anche ad un’aumentata incidenza di patologie

ostetriche, in cui è ipotizzabile un danno vascolare

a carico del trofoblasto o del circolo placentare.

Aborto ricorrente (Recurrent Pregnancy

Loss, RPL)

L’aborto ricorrente, definito da 3 o più aborti

spontanei consecutivi, è un problema piuttosto

comune (1-2% delle donne in età fertile). 74,75

Diverse sono le cause descritte: alterazioni cromosomiche,

uterine, endocrinologiche e disordini

autoimmuni, 76,77 tuttavia la maggior parte degli

aborti ricorrenti resta inspiegata. L’RPL è stato associato

ad alcuni stati trombofilici acquisiti come la

trombocitemia essenziale e la APS. 78,79

L'associazione tra trombofilia ereditaria ed RPL è

stata oggetto di vari studi. 80,81 L’associazione tra la

mutazione fattore V Leiden e l' abortività ricorrente

apparentemente inspiegata è stata oggetto di

numerosi studi caso-controllo (Tabella 2).

Da quanto riportato si evince però che, sebbene il

fattore V Leiden sembri coinvolto nell’aborto ricorrente,

la maggior parte delle donne portatrici della

mutazione non va incontro ad eventi. L’alta prevalenza

della mutazione nella popolazione generale

potrebbe determinare in parte la prevalenza nelle

donne con RPL. Tale mutazione ha un ruolo impor-

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


8

Tabella 2. Fattore V Leiden nelle donne con aborti ricorrenti

(refs. 82-86).

Studio (ref.) Pazienti Controlli O.R. 95% C.I. p

Ridker 82 9/113 (8%) 16/437 (3.7%) 2.3 1.0-5.2 0.05

Grandone 83 7/43 (16%) 5/118 (4%) 4.4 1.3-14.7 0.01

Brenner 84 24/76 (32%) 11/106 (10%) 4.0 1.8-8.8 0.001

Wramsby 85 13/84 (15.5%) 2/69 (2.9%) 7.2 1.5-34.0 0.008

Foka 86 15/80 (18.8%) 2/100 (2.0%) 5.5 1.7-17 0.003

tante anche negli eventi tardivi (morti endouterine

fetali). 83,87

Il ruolo della mutazione G20210A del gene della

protrombina nell’aborto ricorrente, recentemente

valutato in alcuni studi 74,87-89 è, comunque, attualmente

controverso soprattutto nel determinismo di

eventi precoci (aborti


in donne ad alto rischio di preeclampsia ad

insorgenza precoce (


10

ne (ipertensione gestazionale, preeclampsia, parto

pretermine secondario a rottura prematura delle

membrane, osteoporosi); effetti evidenti anche utilizzando

dosi ridotte di prednisone. Per questo motivo,

probabilmente l’uso dei corticosteroidi dovrebbe

essere riservato ai casi di APS secondaria a LES

od altre connettivopatie. 122

Alcuni studi prospettici controllati, 123-125 sebbene

di piccole dimensioni, hanno dimostrato che il trattamento

con ENF s.c. più ASA a basse dosi aumenta

il tasso di sopravvivenza fetale dal 50 all’80%, in

donne con almeno 2 aborti pregressi e positività

degli anticorpi antifosfolipidi rispetto alla terapia

con la sola aspirina (Tabella 4). In tutti gli studi, il

trattamento è stato incominciato subito dopo la

conferma della gravidanza e continuato fino a poco

prima del parto.

Non esistono studi clinici controllati sull’utilizzo

delle EBPM nella prevenzione delle complicanze

fetali in donne con APS. Uno studio clinico non randomizzato

condotto da Granger 126 ha valutato 387

gravidanze consecutive con precedenti RPL; in 16 è

stata associata all'ASA dalteparina 5000 UI s.c./die,

dall’inizio della gravidanza e fino a 6 settimane dal

parto. Delle 53 gravidanze descritte, 37 hanno avuto

un esito favorevole, in termini di feti nati vivi e

di peso adeguato all'epoca gestazionale. Nel gruppo

trattato con sola aspirina 28/37 gravidanze

(76%) hanno avuto esito favorevole, mentre, in

quello trattato con ASA più EBPM, solo 9/16 pazienti

(56%) hanno portato a termine la gravidanza.

Nessun caso di osteoporosi è stato descritto nelle

pazienti trattate con EBPM.

Uno studio prospettico italiano 126bis ha valutato

25 gravidanze in donne con trombofilia congenita o

acquisita; nel caso di pazienti con solo alterazioni di

laboratorio indicanti trombofilia acquisita il trattamento

è stato condotto unicamente con ASA, nelle

pazienti con APS si è associata all’ASA nadroparina

3800-5700 UI/die s.c. mentre nelle pazienti con

trombofilia congenita e precedenti eventi clinici si

è utilizzata nadroparina 3800-5700 UI/die s.c. come

monoterapia. Il trattamento è stato iniziato dopo il

rilievo di Gravindex positivo e, per nadroparina, proseguito

per tutto il puerperio. Solamente 2 donne

del gruppo ASA hanno avuto aborto spontaneo precoce

mentre negli altri casi la gravidanza è stata

portata a termine con successo (2 parti prematuri di

cui uno


Raccomandazioni

Presenza (pregressa o intermittente) di anticorpi

antifosfolipidi, in donne con anamnesi

negativa per aborti o trombosi: nessuna terapia

o ASA a basse dosi (50-100 mg). Raccomandata

una stretta e ravvicinata sorveglianza ostetrica

soprattutto dopo le 20 settimane di gestazione

(grado C).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa

trombosi (in corso di gravidanza e no): ENF s.c.

(PTT ratio 1.5-2.0) o EBPM durante tutta la gravidanza

e fino a 4-6 settimane dal parto (in questo

periodo è possibile anche usare la terapia

anticoagulante orale). E' ragionevole ritenere

che se un precedente episodio si è verificato in

gravidanza la profilassi in una successiva gravidanza

vada iniziata qualche settimana prima

dell'epoca nella quale si è verificato l’evento

(grado C).

In donne con pregresso TEV non in gravidanza,

va raccomandata la profilassi in puerperio e,

a seconda della presenza o assenza di altri fattori

di rischio, anche nel corso della gravidanza.

E' sempre consigliabile associare l'uso di calze

elastiche a compressione graduata nel corso di

tutta la gestazione (grado C).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressi

aborti precoci (almeno 2) o tardivi (>15 settimane

di gestazione) o di almeno 1 morte

endouterina fetale (> 24 settimane di gestazione)

in assenza di altre cause note di aborti o

morte endouterina: ASA a basse dosi dal I trimestre

+ ENF s.c. (5000 UI ogni 12 h) o EBPM

(3800-4000 UI/die) (grado B).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa

patologia ostetrica (preeclampsia e ritardo di

crescita fetale): ASA a basse dosi (grado C).

A differenza dei dati sulla prevenzione dell’aborto

ricorrente in donne con APS, i dati attualmente

disponibili sul trattamento dell'RPL in

donne con trombofilia congenita emergono

principalmente da studi clinici non randomizzati

e condotti su di un numero limitato di pazienti.

Nadroparina 3800-5700 UI/die con o senza

ASA e enoxaparina 40-80 mg/die si sono dimostrate

efficaci nel ridurre i casi di aborto spontaneo

nelle donne con trombofilia (grado C).

Profilassi tromboembolica in gravidanza

nelle donne con valvole cardiache

meccaniche

I pazienti portatori di valvole cardiache artificiali

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 11

necessitano di una terapia anticoagulante a lungo

termine per l'alto rischio di eventi tromboembolici.

130 Ciò è particolarmente vero in gravidanza,

quando lo stato di ipercoagulabilità ed il sovraccarico

di circolo, che si vengono a creare in questo

periodo, espongono la madre ad un aumentato

rischio di embolizzazione sistemica fatale. 131 L’incidenza,

riportata in letteratura, di eventi tromboembolici

in gravidanza nelle donne con valvole meccaniche

132-135 è estremamente variabile (7.5-23% di

eventi tromboembolici maggiori). Ciò è ascrivibile

soprattutto al fatto che i regimi di anticoagulazione

usati sono diversi.

Gli antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo e ASA)

non offrono un'adeguata protezione in questi casi; 136

d'altra parte, la terapia con dicumarolici in gravidanza

comporta seri rischi per il feto soprattutto se

somministrati nel I trimestre (embriopatia e aborto)

ed in prossimità del parto (vedi paragrafo sui farmaci

anti-trombotici).

Nello studio di Iturbe-Alessio, precedentemente

descritto, 27 appare evidente che il trattamento con

ENF a dosi fisse, non offre un'adeguata protezione

contro gli eventi tromboembolici nelle donne in gravidanza,

portatrici di valvole cardiache meccaniche.

Sebbene la terapia a lungo termine con ENF s.c. a

dosi aggiustate sia risultata sicura ed efficace nel

trattamento delle TVP acute 5 non vi sono evidenze

che tali dosi possano essere altrettanto efficaci nella

prevenzione del tromboembolismo arterioso in

pazienti con valvole cardiache di tipo meccanico.

Alcuni autori 133,136 ritengono che un aPTT ratio di

1.5 possa essere considerato terapeutico nei pazienti

con protesi valvolari meccaniche. Tuttavia, dosando

i livelli di anti-Xa insieme all’aPTT, McGehee 137 ha

riscontrato che, in presenza di aPTT ratio di 1.5, il

50% dei pazienti trattati con eparina s.c. non raggiunge

concentrazioni terapeutiche minime di anti-

Xa; viceversa, un aPTT ratio ≥ 2, si correla con alti

livelli di anti-Xa (>0.55 IU) nel 90% dei casi esaminati.

Ciò è particolarmente vero in gravidanza,

soprattutto nell’ultimo trimestre, a causa di una

potenziale disparità tra aPTT e concentrazione eparinica;

138 il dosaggio dell’attività anti-Xa rappresenta,

pertanto, un parametro più sicuro per monitorare

la terapia eparinica in gravidanza. 139 Le EBPM

sembrano efficaci quanto l'ENF nel trattamento

anticoagulante dopo sostituzione valvolare. 140-142

Tuttavia, sono necessari studi randomizzati per

meglio definire questo approccio terapeutico.

Come riportato in una recente metanalisi, 136 il

regime terapeutico associato con un minor rischio

di tromboembolie è quello che prevede l’uso di anti-

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


12

coagulanti orali (3.9% delle gravidanze trattate,

95%CI: 2.9-5.9), sebbene l’ uso del warfarin nel primo

trimestre si associ al rischio di malformazioni

(6.4%, 95%CI: 4.6-8.9%).

Raccomandazioni

Durante tutto il corso della gestazione, gli

antiaggraganti piastrinici (dipiridamolo e ASA)

non offrono un'adeguata protezione in queste

donne, mentre la somministrazione di dicumarolici

comporta seri rischi per il feto soprattutto

se somministrati nel I trimestre (embriopatia

e aborto) e in prossimità del parto (emorragie

fetali).

Il trattamento con ENF s.c. a dosi fisse non

offre un'adeguata protezione contro gli eventi

tromboembolici nelle donne gravide portatrici di

valvole cardiache di tipo meccanico. Il dosaggio

dell’attività anti-Xa rappresenta il parametro più

sicuro per monitorare la terapia eparinica in gravidanza:

concentrazioni pari a 0.55-0.8 UI/mL

sono efficaci nella prevenzione del tromboembolismo

arterioso di queste pazienti. Tali concentrazioni

sono ottenibili con un’aPTT ratio ≥ 2

(grado B).

Il trattamento a lungo termine con EBPM in

donne gravide con valvole cardiache di tipo

meccanico non è stato ancora oggetto di studi

controllati. Tuttavia la terapia con EBPM, alle

dosi normalmente consigliate per il trattamento

delle TVP acute, è sicura ed efficace anche

per la tromboprofilassi di donne con valvole di

tipo meccanico, e va presa in considerazione

quando vi siano controindicazioni all’uso degli

anticoagulanti orali (grado B).

Pazienti ad alto rischio (protesi valvolari meccaniche

di prima generazione in posizione

mitralica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.5-

3.5) dal concepimento fino alla 12ª settimana;

warfarin (INR 3.0-4.5) fino alla 36ª settimana;

ENF e.v. (aPTT ratio> 2.5) fino al parto.

Pazienti a basso rischio (protesi valvolari di

seconda generazione e qualsiasi valvola in posizione

aortica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio

2.0-3.0) dal concepimento fino alla 12ª settimana;

warfarin (INR 2.5-3.0) fino alla 36ª settimana;

ENF s.c. (aPTT ratio 2.5-3.0) fino al parto

oppure ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.0-3.0)

per tutta la gravidanza salvo mantenere l’aPTT

ratio tra 2.5-3.0 dopo la 36° settimana.

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002

E. Grandone et al.

Contraccezione orale

Il trattamento con contraccettivi orali (CO) si

associa ad un aumentato rischio di TEV. 143-145

Uno studio collaborativo dell'Organizzazione

Mondiale della Sanità (OMS) 146 ha valutato 1143

donne (20-44 anni) con diagnosi di TEV (83.1% TVP

e 16.9% EP) e 2998 controlli. Lo studio ha evidenziato

che il rischio di TEV è 3-4 volte maggiore

(rischio assoluto 3-6 per 10.000 anni-donna) nelle

donne che assumono CO (entro 3 mesi dall’evento)

rispetto a quelle che non ne fanno uso. Tale dato è

vero sia in Europa (OR=4.15, 95% CI 3.09-5.57) che

nei Paesi in via di sviluppo (OR=3.25, 95% CI 2.59-

4.08). Gli studi più recenti dimostrano un rischio di

evento ancora minore (10-20 casi/100.000 annidonna).

E’ dunque evidente che il rischio assoluto di

eventi è in ogni caso basso.

L'incremento del rischio si manifesta entro 4 mesi

dall'inizio della terapia, non si modifica a seconda

della durata del trattamento e termina entro 3 mesi

dalla sospensione. 146 Il rischio relativo di TEV associato

alla terapia estroprogestinica non viene modificato

in modo significativo dall’età, dalla presenza

di ipertensione arteriosa (esclusa quella gravidica)

dal dosaggio di estrogeno né dal fumo. Viceversa il

body mass index (BMI) risulta essere un fattore di

rischio indipendente per TEV ed il rischio associato

ai CO è maggiore nelle donne con BMI >25. Inoltre

gli OR associati all’uso di CO contenenti progestinici

di terza generazione (desogestrel o gestodene)

sono risultati più alti di quelli osservati con i progestinici

di seconda (levonorgestrel) o di prima generazione

(noretindrone), in particolare quando gli

ultimi due sono utilizzati in preparati con ridotto

dosaggio di estrogeno (


gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.

Il rischio di TVP associato all’uso di differenti CO,

ed il possibile ruolo di altri fattori di rischio (storia

familiare positiva per eventi tromboembolici, pregresse

gravidanze, età, fattore V Leiden) è stato

valutato in studi caso-controllo. 148,149 Le donne che

fanno uso di CO a base di desogestrel hanno un

rischio di 2.5 volte maggiore (95% CI 1.2-5.2) rispetto

alle donne in trattamento con tutti gli altri CO

esaminati. Il rischio più alto durante terapia con

desogestrel sembra concentrarsi tra le donne più

giovani: nelle donne di età compresa tra 15-19 e

20-24 anni il rischio è risultato, rispettivamente,

aumentato di 7 e 4 volte rispetto ai preparati a base

di levonorgestrel. Anche in questo studio, i CO di

terza generazione determinano un rischio di TEV

maggiore rispetto a quelli di prima e seconda generazione.

Tale effetto è potenziato dalla presenza di

familiarità per eventi tromboembolici e della mutazione

fattore V Leiden.

L’associazione tra terapia estroprogestinica e

rischio tromboembolico in pazienti portatrici della

mutazione A20210 della protrombina e del fattore

V Leiden è stata recentemente valutata da Aznar 150

in uno studio caso-controllo condotto su 229

pazienti con TVP e 246 controlli sani. Gli OR per il

rischio di TVP, nelle pazienti in toto e in quelle con

trombofilia sospetta, erano rispettivamente, 2.4

(95% CI 1.0-6.3 ) e 5.2 (95% CI 1.4-19.5) in presenza

della mutazione della protombina A20210 e

6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI 3.3-64.6) nelle

portatrici del fattore V Leiden. Nelle donne che

assumevano CO, l’OR per il rischio di TVP era 3.5

(95% CI 1.5-8.2) rispetto alle pazienti non in trattamento.

Questi Autori raccomandano di evitare i

CO nelle donne con familiarità per trombosi; nelle

donne che sviluppano eventi trombotici durante

trattamento con CO, raccomandano di eseguire uno

screening per trombofilia e considerare metodi contraccettivi

alternativi. Un recente esame di otto studi

caso-controllo 145 dimostra, infine, che il rischio di

TEV in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore

rispetto a quelle che non ne fanno uso e che

in donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI:

5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione

A20210 protrombina è 7.14 (95% CI: 3.39-

15.04). Non si dispone, tuttavia, di dati prospettici,

che potrebbero fornire stime di rischio più aderenti

a quelle reali.

E’ stata, inoltre, descritta un’associazione tra le

suddette mutazioni e trombosi dei seni venosi cerebrali

(OR: 10.2, 95%CI: 2.3-31.0). 151 In donne porta-

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 13

trici di queste mutazioni che facciano uso di CO il

rischio di trombosi dei seni venosi cerebrali sembra

essere maggiore (OR: 22.1, 95% CI: 5.9-84.2). 151

L’unico studio disponibile relativo al rischio di TEV

in donne con deficit di anticoagulanti naturali tratate

con CO riporta un rischio del 27.5% anni/paziente

in donne con deficit di antitrombina, rispetto

ad un rischio del 3.4% registrato in quelle carenti

di antitrombina non trattate con CO. 152

In un recente studio prospettico 153 è stato valutato

il potere predittivo di una storia familiare di TEV

volto all' identificazione di soggetti portatori di cause

congenite di trombofilia. Questo studio conclude

che uno screening basato esclusivamente sulla

presenza in anamnesi familiare di TEV rischia di non

identificare la maggior parte delle donne a rischio di

TEV durante trattamento con CO.

L’effetto biologico in grado di spiegare l’aumentato

rischio trombotico in corso di trattamento con

CO, non è noto; i CO modificano la concentrazione

di diverse proteine coinvolte nella cascata coagulativa,

154 tuttavia tali variazioni sembrano essere piuttosto

modeste, visto che i fattori della coagulazione

di solito rimangono in range durante la terapia.

Uno studio recente ha evidenziato che i CO si

associano ad una resistenza acquisita alla proteina

C attivata (APC) particolarmente evidente nelle donne

che assumono i CO di terza generazione. 155 Gli

stessi autori 156 hanno inoltre dimostrato che i CO

contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel,

determinano un aumento maggiore dei

fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore

V. Infine, nello stesso campione il trattamento

con CO contenenti il desogestrel determinava una

riduzione significativa di proteina S e di antitrombina,

mentre la proteina C era aumentata in maniera

significativa rispetto ai valori basali. 157 Le stesse

modificazioni, sebbene non significative, venivano

osservate anche nel gruppo trattato con CO di

seconda generazione. Rispetto al levonorgestrel, i

CO contenenti desogestrel causano una riduzione

significativa di proteina S sia totale che libera ed

una più marcata resistenza alla APC.

Raccomandazioni

Nelle donne con familiarità per trombosi è

raccomandabile eseguire uno screening per

trombofilia. Nelle donne che sviluppano eventi

trombotici durante trattamento con CO, va eseguito

uno screening per trombofilia e vanno

considerati metodi contraccettivi alternativi

(grado C).

Considerare metodi contraccettivi alternativi

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


14

in donne con trombofilia severa in assenza di

storia personale di TEV (grado C). In donne con

trombofilia non severa senza storia personale di

TEV considerare l’uso di CO contenenti progestinici

di seconda generazione e basse dosi di

estradiolo dopo accurata valutazione con la

donna del rapporto rischio/beneficio (grado C).

Dove non sia possibile sospendere l’uso di CO,

le pazienti vanno valutate come soggetti ad alto

rischio tromboembolico e opportunamente trattate

sia in profilassi che in terapia, qualora sussistano

fattori di rischio aggiuntivi (grado C).

Terapia ormonale sostitutiva

La menopausa è caratterizzata da modificazioni

metaboliche che coinvolgono sia il sistema emocoagulativo,

con sbilanciamento verso uno stato di

ipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico. Essa,

infatti si associa ad un incremento dei livelli plasmatici

di fibrinogeno, fattore VII e PAI-1 158,159 che

a loro volta determinano un aumento dell’ antitrombina,

come meccanismo anticoagulante compensatorio,

160 oltre all’aumento delle LDL con riduzione

delle HDL. 161

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende

un'ampia varietà di farmaci somministrabili oralmente,

per via transdermica o vaginale. La via orale

è quella più largamente diffusa nel mondo, sia

con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement

therapy: ORT), generalmente utilizzati nelle donne

isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti

anche il progestinico (medrossiprogesterone

acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replacement

therapy: PORT). Quest'ultimo, di solito, viene

somministrato ciclicamente, cioè nella seconda

metà del ciclo oppure in modo continuo. 162 Analogamente,

i preparati transdermici contenenti estradiolo

(E2) possono essere somministrati ciclicamente

(21 gg su 28 di ciclo terapeutico) oppure in modo

continuo. Il razionale della terapia ciclica è rappresentato

dall'azione preventiva che la perdita ematica,

conseguente la sospensone del trattamento,

dovrebbe avere sull'iperplasia dell'endometrio; il

possibile svantaggio è, invece, rappresentato dalla

riesacerbazione dei sintomi climaterici nel periodo

senza terapia.

I differenti effetti della terapia transdermica,

rispetto alla terapia orale, sul metabolismo epatico

e, dunque, sui parametri emocoagulativi sono stati

indagati da Kroon 163 in uno studio condotto su 23

donne (40-57 aa) in menopausa chirurgica. Rispetto

ai valori basali, la HRT orale e quella transdermi-

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002

E. Grandone et al.

ca determinano un aumento di fattore VII:C

(p


donne a maggior rischio sembrano essere quelle in

trattamento da minor tempo. Come sottolineato da

McKenna 168 se la HRT è un fattore di rischio per TEV,

allora la prevalenza degli eventi tromboembolici

dovrebbe aumentare proporzionalmente alla durata

del trattamento.

Interessanti informazioni sul rischio tromboembolico

da HRT in presenza di altri fattori di rischio

trombotico emergono da un importante studio randomizzato

in doppio-cieco (HERS). 170 Tutte le donne

partecipanti allo studio erano affette da patologia

coronarica, non avevano assunto HRT da almeno 3

mesi e avevano un’anamnesi negativa per TEV.

Durante il periodo di osservazione (10.985 annidonna)

47 donne hanno riferito eventi tromboembolici:

34 nel gruppo trattato con HRT e 13 nel gruppo

trattato con placebo (RR 2.7, 95% CI 1.4-5.0;

p=0.003). Rispetto al placebo, la HRT è stata associata

ad un maggior numero sia di TVP (25 vs 9, RR

2.8, 95% CI 1.3-6.0; p=0.008) che di EP (11 vs 4, OR

2.8, 95% CI 0.9-8.7; p=0.08). Analizzando i dati per

anno di osservazione, si assiste ad una progressiva

riduzione del rischio di EP (p=0.05), mentre nessun

cambiamento è stato osservato per le TVP. Infine,

l’analisi multivariata dei differenti fattori di rischio

individuali ha evidenziato che l’unico fattore di

rischio indipendente per TEV, oltre alla terapia ormonale,

è l’età all’epoca dell’ultima mestruazione >52

aa (RR 3.6, 95% CI 2.0-6.4); questo dato potrebbe

essere spiegato da una maggiore produzione endogena

di estrogeni, o da altre differenze ormonali,

nelle donne che raggiungono la menopausa in età

più avanzata. Durante il periodo di osservazione,

invece, il rischio di TEV è risultato aumentato nelle

donne che avevano avuto fratture degli arti inferiori

(RR 18.1, 95% CI 5.4-60.4), che avevano sviluppato

neoplasie maligne (RR 3.9, 95% CI 1.6-9.4) e

in quelle sottoposte ad interventi chirurgici od ospedalizzate

da meno di 90 gg (RR 4.9 e 5.7, rispettivamente).

Le donne con infarto del miocardio hanno

mostrato un rischio 2 volte maggiore di sviluppare

un episodio di TEV durante il periodo di osservazione,

rischio che aumentava fino a 6 volte durante

i primi 90 gg dall’infarto (RR 5.9, 95% CI 2.3-

15.3; p


16

Particolare attenzione dovrebbere essere

posta, inoltre, nel prescrivere HRT alle pazienti

obese, con età menopausale avanzata e in quelle

con anamnesi familiare e personale positiva

per TEV (grado C).

Nelle donne che devono iniziare HRT si raccomanda

un'accurata anamnesi personale e familiare

relativamente al TEV e la valutazione di

fattori rischio addizionali (grado C).

In presenza di storia personale o familiare di

TEV, si raccomanda screening trombofilico (grado

C). In caso di trombofilia si consiglia cautela

nella prescrizione, con attenta valutazione del

rapporto rischio-beneficio.

APPENDICE

Classificazione dei livelli di evidenza

Ia Evidenza ottenuta da meta-analisi o da trial clinici

randomizzati.

Ib Evidenza ottenuta da almeno un trial clinico randomizzato.

IIa Evidenza ottenuta da almeno uno studio clinico

controllato ben disegnato non randomizzato.

IIb Evidenza ottenuta da almeno uno studio ben

disegnato di un altro tipo.

III Evidenza ottenuta da studi descrittivi non sperimentali,

come studi comparativi, studi di correlazione

e case-report.

IV Evidenza ottenuta da report di un Comitato di

esperti o derivata da opinioni e/o esperienza clinica

di autorità nel settore.

Grado di raccomandazioni

— Raccomandazioni di grado A: trial clinici randomizzati.

— Raccomandazioni di grado B: evidenze da studi

sperimentali o osservazionali non randomizzati.

— Raccomandazioni di grado C: evidenze da piccoli

studi o derivanti dall'opinione di esperti nel settore.

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Linee guida sulla profilassi della

trombosi venosa profonda e

dell’embolia polmonare in chirurgia

ginecologica

DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)

COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA

MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO

PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)

Introduzione

La prevenzione della trombosi venosa profonda

(TVP) e dell’embolia polmonare (EP) rappresenta

uno degli interventi più importanti per ottenere

una riduzione delle complicanze post-chirurgiche.

In chirurgia ginecologica la TVP presenta un’incidenza

relativamente elevata, compresa tra il 4% ed

il 45% degli interventi, ed è circa doppia nelle

pazienti operate per patologia oncologica. Questo

dato è particolarmente rilevante se si considera

che l’EP, spesso complicanza della TVP, è la causa

di circa 1/5 delle morti perioperatorie per isterectomia.

1,2

Una profilassi razionale si basa sulla conoscenza

dei fattori di rischio. 3 Esistono diverse proposte

di quantificazione del rischio basate su caratteristiche

proprie della paziente e del tipo di intervento.

Si possono così classificare situazioni a basso,

medio e alto rischio tromboembolico venoso

da affrontare con metodi di prevenzione fisica e/o

farmacologica. Inoltre, diverse condizioni incrementano

il rischio di TVP in ambito chirurgico, in

modo particolare l'età avanzata, pregressi eventi

tromboembolici venosi, la chirurgia per malattia

neoplastica, e le procedure eseguite per via addominale

piuttosto che per via vaginale. 4

La chirurgia ginecologica, rispetto ad altri tipi di

chirurgia, presenta alcune peculiarità che rendono

particolarmente rilevante il rischio di tromboembolismo

venoso (TEV). In primo luogo, le correlazioni

di ordine ormonale. L’uso di contraccettivi

orali o il ricorso alla terapia ormonale sostitutiva

aumentano il rischio di TEV di circa 4 volte. 5-7

Inoltre, la chirurgia ginecologica riguarda un

distretto anatomico particolare, con patologia

occupante spazio in una zona di drenaggio del circolo

periferico. È necessario infine ricordare che il

Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia

haematologica 2002; 87

(supplement to no. 12):21-26

Correspondence: Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Università

di Firenze, Centro Trombosi, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze.

10% della popolazione femminile ha più di 65 anni

e che circa il 30% degli interventi ginecologici viene

effettuato su donne di oltre 65 anni.

Nel caso della chirurgia ginecologica per malattia

neoplastica, molti dei fattori di rischio vengono

a sommarsi nella singola paziente, quali la presenza

della malattia neoplastica di per sé, e l'età

avanzata; in alcuni casi può verificarsi la compressione

delle maggiori vene del distretto pelvico

da parte della massa neoplastica, nonché una

loro lesione durante la procedura chirurgica. L'intervento

ha spesso lunga durata e non sempre è

radicale; si realizza inoltre spesso una riduzione

della mobilità nel post-operatorio, senza considerare

le potenzialità trombogeniche della chemioterapia,

qualora questa venga instaurata.

Come in altri tipi di chirurgia, nonostante i trombi

inizino a formarsi durante l'intervento o immediatamente

dopo, 8 la maggior parte degli eventi

diventa clinicamente manifesto dopo la dimissione.

9

Quantificazione del rischio

Vi sono varie proposte di quantificazione del

rischio di TEV in chirurgia ginecologica. Nella valutazione

dell’International Consensus Statement,

che è quella più largamente utilizzata e a cui faremo

riferimento (Tabella 1), si attua una distinzione

tra chirurgia vaginale e addominale, si introduce

come fattore di rischio aggiuntivo la terapia

estrogenica nelle donne giovani e si sottolinea l’alto

rischio in caso di patologia oncologica o di pregressa

TVP. 1 Esistono poi altre classificazioni che

hanno avuto minore diffusione, fra le quali quella

della Assistance Publique-Hopitaux de Paris

(Tabella 2) che applica un punteggio sia ad alcuni

parametri della procedura chirurgica che ad alcu-

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


22

Tabella 1. Definizione del rischio di TEV in chirurgia ginecologica

(da International Consensus Statement, 1997, modificato).

Chirurgia* Età Fattori di rischio

Basso rischio Minore


La profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare in chirurgia ginecologica

pneumatica intermittente (CPI), riportando una

riduzione del rischio di TVP sintomatica ed EP del

69%; 19 peraltro è bene precisare che tale rassegna

prende in considerazione anche studi con casistiche

diverse (non ginecologiche).

Gli studi analizzati nella recente rassegna di

Geerts relativi all’impiego della CPI per la prevenzione

della malattia tromboembolica venosa in chirurgia

ginecologica sono stati quattro. 20-23 L'impiego

della CPI solo durante l'intervento e nelle prime

24 ore dopo l'intervento non si è dimostrato efficace,

20 mentre la CPI continuata per almeno 5 giorni

dopo l'intervento è risultata efficace nella prevenzione

della TEV, dando luogo, in due studi, ad

una protezione paragonabile a quella ottenuta con

basse dosi di eparina. 21,22 In un recente studio randomizzato

condotto in donne sottoposte ad intervento

chirurgico per neoplasia ginecologica, la CPI

è risultata di efficacia paragonabile a quella dell’eparina

a basso peso molecolare (EBPM) (dalteparina

al dosaggio di 2500 UI sc 1-2 ore prima dell’intervento,

2500 UI 12 ore dopo la prima somministrazione,

poi 5000 UI/die). 23

Le evidenze più forti dell'efficacia della profilassi

in chirurgia ginecologica sono state ottenute con

l'impiego dell'eparina non frazionata (ENF) a basso

dosaggio. Nella rassegna pubblicata da Maxwell

sono stati analizzati i dati di diversi trials di confronto

fra ENF vs. nessuna modalità di profilassi, 19

ottenendo una riduzione globale del rischio di TVP

sintomatica e di EP del 68% (va ricordato che tale

dato è ottenuto tenendo in considerazione anche

studi condotti in casistiche non ginecologiche).

Analogamente, nei sei trials randomizzati con un

gruppo di controllo non trattato presi in considerazione

da Geerts et al., con la somministrazione di

basse dosi di ENF è stata ottenuta una riduzione del

rischio relativo per TVP del 64% (20% vs 7%). 12-15,24-

25 Nelle pazienti sottoposte a chirurgia ginecologica

per malattia neoplastica sono stati ottenuti

minori benefici con ENF a basso dosaggio due volte

al dì rispetto a quelle sottoposte a chirurgia per

malattia benigna; 13,26 nelle pazienti con malattia

neoplastica risulta infatti più efficace un regime

profilattico che preveda tre somministrazioni al dì

di ENF a basso dosaggio anziché due. 13,15,22 Un

aumento degli eventi emorragici con il trattamento

con ENF a basse dosi è stato descritto solo in

alcuni studi, 22,26 ma non in altri. 15 Il rischio di complicanza

emorragica medica (necessità trasfusionale)

e complicanza emorragica chirurgica (necessità

di reintervento) è stato quantificato rispettivamente

intorno al 5% e 2%, sia per il trattamen-

23

Tabella 3. Modalità di prevenzione farmacologica della TEV

con eparina in chirurgia ginecologica (rischio moderato).

ENF Eparina 5000 UI sc, ogni 12 ore iniziando 1-2 ore prima dell’intervento

EBPM* Dalteparina, 2500 UI sc 1-2 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo

l’intervento.

Enoxaparina, 2000 UI sc 1-2 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo

l’intervento.

Nadroparina, 2850 UI sc 2-4 ore prima dell’intervento e una volta al dì

dopo l’intervento.

Tinzaparina, 3500 UI sc 2 ore prima dell’intervento e una volta al dì dopo

l’intervento.

*Dosi espresse in unità anti-Xa. NB. Le EBPM indicate corrispondono a quelle

utilizzate in studi clinici controllati. Anche se le proprietà farmacodinamiche delle

varie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,

oltre a quelle indicate in tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possano

essere ugualmente efficaci.

to con ENF che per quello con EBPM. 19 L'aspirina e

il destrano hanno dimostrato un'efficacia da 2 a 4

volte inferiore rispetto all' ENF a basso dosaggio in

chirurgia ginecologica, per cui l'impiego di questi

farmaci non è raccomandato. 24–26,27

Tre studi di piccole dimensioni hanno dimostrato

l'efficacia della profilassi con anticoagulanti orali

a dosaggio pieno o in mini dosi, iniziando il trattamento

almeno una settimana prima dell'intervento,

rispetto all'assenza di profilassi, 14,28-29 anche

se l' ENF a basso dosaggio ha almeno la stessa efficacia

ed una maggiore maneggevolezza. 14 La warfarina

non è consigliata per la profilassi di routine,

ma può avere un ruolo importante quando l’eparina

a basse dosi è controindicata (per esempio

quando vi è una storia di trombocitopenia da eparina).

Nonostante esistano pochi studi in letteratura di

confronto fra EBPM vs nessun trattamento nella

prevenzione della malattia tromboembolica venosa,

le EBPM sembrano avere una efficacia paragonabile

a quella dell'eparina a basso dosaggio,30–34

con una riduzione del rischio di TVP sintomatica

ed EP stimata da Maxwell e coll intorno al 68%.19

In una serie non controllata di 2030 pazienti sottoposte

ad interventi di chirurgia ginecologica

maggiore, a cui veniva somministrata enoxaparina

al dosaggio di 20 mg una volta al dì, è stato documentato

un solo caso di EP fatale, e solo 7 pazienti

(0.3%) hanno avuto eventi tromboembolici sintomatici.35

In un recente studio retrospettivo la

somministrazione di nadroparina al dosaggio di

2.850 UI (espresse secondo la più recente classificazione

della Pharmacopea Europea) 2 ore prima

dell’intervento seguita da 2.850 UI/die in pazienti

haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002


24

Tabella 4. Modalità di prevenzione farmacologica della TEV

con eparina in chirurgia ginecologica (alto rischio).

ENF Eparina 5000 UI sc, ogni 8 ore, iniziando 1-2 ore prima dell’intervento

EBPM* Dalteparina, 5000 UI sc 8-12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo

l’intervento

Enoxaparina, 4000 UI sc 12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo

l’intervento

Nadroparina 3800 UI 12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo l’intervento

*Dosi espresse in unità anti-Xa. NB. 1. Le EBPM indicate corrispondono a quelle

utilizzate in studi clinici controllati. Anche se le proprietà farmacodinamiche delle

varie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,

oltre a quelle indicate in tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possano

essere ugualmente efficaci. 2. In chirurgia oncologica è raccomandata una durata

della profilassi per almeno un mese. Tale raccomandazione deriva da uno studio

condotto con enoxaparina 40 mg/die in un gruppo eterogeneo di pazienti

con neoplasie addominali e pelviche. Per analogia con altre condizioni è

ragionevole che anche le altre EBPM alle dosi comuni per l’alto rischio siano efficaci

per questa indicazione.

sottoposte a chirurgia ginecologica, si è dimostrata

efficace nella prevenzione della TVP (p


La profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare in chirurgia ginecologica

mandabile, come in altri tipi di chirurgia, somministrare

la prima dose di EBPM 1-4 ore prima dell’intervento

per i bassi dosaggi e 8-12 ore prima

dell’intervento per gli alti dosaggi.

Utilizzo delle eparine a basso peso

molecolare nelle pazienti sottoposte ad

anestesia spinale

Particolari precauzioni vanno usate con le EBPM

nelle pazienti sottoposte ad anestesia spinale o

quando vengano applicati cateteri epidurali per l'anestesia

o l'analgesia regionale poiché sono stati

descritti casi di ematoma con compressione midollare.

È necessario quindi che la terapia o la profilassi

antitrombotica venga usata con prudenza

facendo attenzione che sia il posizionamento che

la rimozione del catetere anestesiologico non coincidano

con la fase di picco dell’eparinemia e del

suo effetto anticoagulante, per cui è sconsigliabile

somministrare EBPM nelle 10-12 ore immediatamente

precedenti e nelle 2-4 ore successive a

queste manovre. 39 In assenza di dati solidi esistono

atteggiamenti più conservativi che consigliano

attese maggiori (8-12 ore). 40 Nel caso in cui ci siano

stati traumatismi nella puntura o difficoltà nell’inserimento

del catetere si raccomanda di eseguire

la successiva somministrazione di EBPM ad

almeno 24 ore dall’intervento (raccomandazione di

grado C). 11,39

Raccomandazioni (classi di rischio secondo

Tabella 1)

Basso rischio: nessun trattamento farmacologico,

mobilizzazione precoce e adeguata idratazione,

eventualmente calze elastiche a compressione

graduata (grado C).

Medio rischio: i) ENF 5000 UI due volte al dì

(eseguendo la prima iniezione 2 ore prima dell’intervento)

(grado A). ii) EBPM (a seconda del

preparato da 2000 a 3500 UI anti-Xa una volta

al dì iniziando 2-4 ore prima dell’intervento)

(grado C). iii) CPI iniziata immediatamente

prima dell'intervento e proseguita per almeno

5 giorni (grado C).

Rischio elevato: i) ENF 5000 UI tre volte al dì

(eseguendo la prima iniezione 2 ore prima dell’intervento)

(grado A); ii) EBPM (a seconda del

preparato da 3800 a 5000 UI anti-Xa al dì iniziando

10-12 ore prima dell’intervento) (grado

C); iii) l’associazione di mezzi di profilassi meccanica

con calze elastiche o CPI al trattamento

con eparina può apportare ulteriore protezione

(grado C); iv) nelle pazienti operate per neo-

25

plasie ginecologiche addominali o pelviche si

raccomanda la profilassi con EBPM per almeno

un mese (grado C). v) Nelle pazienti sottoposte

ad irradiazione pelvica post-chirurgia per neoplasia

ginecologica è raccomandata un’estensione

della profilassi antitrombotica per la durata

della radioterapia (grado C).

Anestesia spinale. In caso di anestesia spinale

le manovre invasive (posizionamento e/o

rimozione di catetere) vanno eseguite non prima

di 10-12 ore dall'ultima somministrazione

di EBPM. La successiva somministrazione di

EBPM deve essere eseguita a non meno di 8-

12 ore di distanza (grado C). Nel caso in cui ci

siano stati traumatismi nella puntura o difficoltà

nell’inserimento del catetere si raccomanda

di eseguire la successiva somministrazione

di EBPM ad almeno 24 ore dall’intervento

(grado C).

Nota

Pur nella sostanziale omogeneità dei concetti

generali, manca ancora una definizione univoca

delle classi di rischio e alcune delle raccomandazioni

qui riportate sono solo di grado C.

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