Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia - Terapia compressiva
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Mensile – Sped. Abb. Post. – 45% art. 2, comma 20B, Legge 662/96 - Filiale di Pavia. Il mittente chiede la restituzione dei fascicoli non consegnati impegnandosi a pagare le tasse dovute<br />
haematologica<br />
journal of<br />
hematology<br />
ISSN 0390-6078<br />
volume 87,<br />
supplement to n. 12<br />
december 2002<br />
published by the<br />
ferrata-storti<br />
foundation,<br />
pavia, italy<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> <strong>SISET</strong><br />
<strong>in</strong> <strong>Ostetricia</strong> e G<strong>in</strong>ecologia<br />
Guest Editor: Domenico Prisco<br />
h
h<br />
journal of<br />
hematology<br />
haematologica<br />
ISSN 0390-6078<br />
volume 87,<br />
supplement to n. 12<br />
december 2002<br />
published by the<br />
ferrata-storti<br />
foundation,<br />
pavia, italy<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> <strong>SISET</strong><br />
<strong>in</strong> <strong>Ostetricia</strong> e G<strong>in</strong>ecologia<br />
Guest Editor: Domenico Prisco
haematologica<br />
h<br />
official organ of<br />
AEHH (Spanish Association of Hematology and<br />
Hemotherapy)<br />
AIEOP (Italian Association of Pediatric<br />
Hematology/Oncology)<br />
SETH (Spanish Society of Thrombosis and<br />
Hemostasis)<br />
SIE (Italian Society of Hematology)<br />
SIES (Italian Society of Experimental Hematology)<br />
<strong>SISET</strong> (Italian Society for Studies on Hemostasis and<br />
Thrombosis)<br />
Associated with USPI,<br />
Unione Stampa Periodica Italiana.<br />
Premiato per l’alto valore culturale dal M<strong>in</strong>istero dei<br />
Beni Culturali ed Ambientali<br />
editor-<strong>in</strong>-chief<br />
Mario Cazzola (Pavia)<br />
deputy editors<br />
Carlo Brugnara (Boston), Paolo G. Gobbi (Pavia), Francesco<br />
Lo Coco (Roma), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente<br />
Garcia (Murcia)<br />
scientific societies committee<br />
Michele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology),<br />
Giuseppe Basso (Padova, Italian Association of Pediatric<br />
Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona,<br />
Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman<br />
(Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemotherapy),<br />
Stefano Sacchi (Modena, Italian Society of Experimental<br />
Hematology), Francesco Violi (Roma, Italian Society for<br />
Studies on Hemostasis and Thrombosis)<br />
consult<strong>in</strong>g editors<br />
Adriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle),<br />
Justo Aznar Lucea (Valencia), Andrea Bacigalupo (Genova),<br />
Carlo L. Baldu<strong>in</strong>i (Pavia), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Begu<strong>in</strong><br />
(Liège), Marie Christ<strong>in</strong>e Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Javier<br />
Batlle Fonrodona (La Coruña), D<strong>in</strong>a Ben-Yehuda (Jerusalem),<br />
Mario Boccadoro (Tor<strong>in</strong>o), David T. Bowen (Dundee), Juan A.<br />
Bueren (Madrid) , Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo<br />
(Milano), Michele Cavo (Bologna), Francesco Dazzi (London),<br />
Valerio De Stefano (Roma), G<strong>in</strong>és Escolar Albadalejo<br />
(Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H. Frederik Falkenburg<br />
(Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj<br />
(Barcelona), Gianluca Gaidano (Novara), Renzo Galanello<br />
(Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Lawrence T. Goodnough<br />
(St. Louis), Rosangela Invernizzi (Pavia), Sakari Knuutila<br />
(Hels<strong>in</strong>ki), Mario Lazzar<strong>in</strong>o (Pavia), Ihor R. Lemischka<br />
(Pr<strong>in</strong>ceton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),<br />
Guglielmo Mariani (Palermo), Estella Matutes (London),<br />
Crist<strong>in</strong>a Mecucci (Perugia), Ulrike Nowak-Göttl (Münster),<br />
Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo (Pamplona),<br />
Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona),<br />
Raymond Powles (London), Susana Raimondi (Memphis),<br />
Alessandro Rambaldi (Bergamo), Paolo Rebulla (Milano),<br />
Gilles Salles (Lyon), Guillermo F. Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak<br />
(Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott<br />
P. Vich<strong>in</strong>sky (Oakland), Neal S. Young (Bethesda),<br />
Emanuele Zucca (Bell<strong>in</strong>zona)<br />
editorial office<br />
Gaetano Bergamaschi, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto,<br />
Michele Moscato, Lorella Ripari, Vittorio Rosti,<br />
Rachel Stenner
haematologica<br />
h<br />
table of contents<br />
2002; vol. 87;<br />
supplement to no. 12,<br />
december 2002<br />
(<strong>in</strong>dexed by Current<br />
Contents/Life Sciences<br />
and <strong>in</strong> Faxon F<strong>in</strong>der and<br />
Faxon XPRESS, also<br />
available on diskette<br />
with abstracts)<br />
1<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> <strong>SISET</strong><br />
<strong>in</strong> <strong>Ostetricia</strong> e G<strong>in</strong>ecologia<br />
Coord<strong>in</strong>atore:<br />
Prof. Domenico Prisco<br />
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica,<br />
Università di Firenze, Centro Trombosi,<br />
Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> sull’uso dei farmaci anticoagulanti<br />
ed antiaggreganti <strong>in</strong> ostetricia e g<strong>in</strong>ecologia<br />
ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO), GIOVANNA GUIOTTO,<br />
ANNA MARIA CERBONE, GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)<br />
COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),<br />
MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO<br />
(FIRENZE), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)..................................................1<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> sulla profilassi della trombosi venosa<br />
profonda e dell’embolia polmonare <strong>in</strong> chirurgia<br />
g<strong>in</strong>ecologica<br />
DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)<br />
COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),<br />
MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO<br />
(VICENZA) .....................................................................................21
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> sull’uso dei farmaci<br />
anticoagulanti ed antiaggreganti <strong>in</strong><br />
ostetricia e g<strong>in</strong>ecologia<br />
ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO),<br />
GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE,<br />
GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)<br />
COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA),<br />
IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO),<br />
GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO (FIRENZE),<br />
ALBERTO TOSETTO (VICENZA)<br />
Farmaci antitrombotici e gravidanza<br />
1) Epar<strong>in</strong>a non frazionata<br />
L’epar<strong>in</strong>a non frazionata (ENF) è farmaco di scelta<br />
per la profilassi ed il trattamento del tromboembolismo<br />
venoso (TEV) <strong>in</strong> gravidanza. L’ENF non passa<br />
la barriera feto-placentare e perciò non ha<br />
potenzialità teratogena né emorragipara nel feto. 1–4<br />
Le complicanze materne più frequenti descritte <strong>in</strong><br />
corso di trattamento con ENF (osteoporosi, trombocitopenia,<br />
allergia ed emorragie) hanno una <strong>in</strong>cidenza<br />
complessiva del 3%. 5,6<br />
Uno studio di coorte non randomizzato, riportava<br />
una <strong>in</strong>cidenza per anno-paziente di emorragie<br />
maggiori <strong>in</strong> gravide, <strong>in</strong> corso di trattamento con<br />
epar<strong>in</strong>a, del 2%; 5 tale dato è paragonabile a quello<br />
descritto <strong>in</strong> corso di terapia epar<strong>in</strong>ica, al di fuori<br />
della gravidanza, 7 e durante la terapia per trombosi<br />
venosa profonda (TVP) con warfar<strong>in</strong>. 8<br />
2) Epar<strong>in</strong>e a basso peso molecolare<br />
Le epar<strong>in</strong>e a basso peso molecolare (EBPM) sono<br />
state ampiamente utilizzate per la prevenzione ed<br />
il trattamento delle TVP. 9-11 In studi cl<strong>in</strong>ici condotti<br />
su pazienti non <strong>in</strong> gravidanza, le EBPM sono risultate<br />
paragonabili all’ENF per efficacia e sicurezza<br />
nel trattamento della TVP prossimale acuta e nella<br />
profilassi della TVP <strong>in</strong> chirurgia. 12,13 Come l'ENF,<br />
anche le EBPM non attraversano la placenta 14 e<br />
sono pertanto sicure per il feto. 15-17<br />
Le EBPM presentano i vantaggi di una migliore<br />
biodisponibiltà, di un'emivita più lunga e di un'attività<br />
anticoagulante maggiormente prevedibile;<br />
consentono, qu<strong>in</strong>di, l’uso di dosaggi fissi basati sul<br />
peso corporeo <strong>in</strong>dividuale, e non necessitano del<br />
monitoraggio dell’aPTT. Studi condotti <strong>in</strong> gravidanza<br />
sembrano dimostrare che le EBPM si associano<br />
ad una m<strong>in</strong>ore <strong>in</strong>cidenza di trombocitopenia 17 e ad<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> <strong>SISET</strong> <strong>in</strong> <strong>Ostetricia</strong> e G<strong>in</strong>ecologia<br />
haematologica 2002; 87<br />
(supplement to no. 12):1-20<br />
Correspondence: Unità di Aterosclerosi e Trombosi, IRCCS “Casa Sollievo<br />
della Sofferenza”, viale Cappucc<strong>in</strong>i, 71013 San Giovanni Rotondo. Tel<br />
0882.416286.<br />
un più basso rischio di osteoporosi 9-11,15–17 sebbene<br />
ampi studi sistematici e ben disegnati sull' argomento<br />
non siano stati condotti. Non vi sono molti<br />
dati circa la dose appropriata di EBPM <strong>in</strong> gravidanza;<br />
<strong>in</strong> generale si utilizza una dose stabilita <strong>in</strong> base<br />
al peso corporeo.<br />
L’efficacia delle EBPM nella profilassi antitrombotica<br />
<strong>in</strong> gravidanza è stata dimostrata anche nello<br />
studio di Boda 18 che ha utilizzato nadropar<strong>in</strong>a <strong>in</strong><br />
7 primipare con trombofilia ereditaria (2 con deficit<br />
di antitromb<strong>in</strong>a, 4 con deficit di prote<strong>in</strong>a C e 1<br />
con deficit di prote<strong>in</strong>a S) <strong>in</strong> terapia anticoagulante<br />
cronica per pregressi episodi di TVP. Tutte le pazienti<br />
hanno sospeso i dicumarolici prima del concepimento,<br />
<strong>in</strong>iziando parallelamente nadropar<strong>in</strong>a, sulla<br />
base del peso corporeo (2.850-3.800 UI anti-Xa,<br />
cioè 0,3-0,4 ml). Tutte le gravidanze hanno avuto<br />
esito favorevole, e non sono state complicate da<br />
eventi trombotici, emorragici o da piastr<strong>in</strong>openia.<br />
In un recente studio, Hunt 19 ha utilizzato daltepar<strong>in</strong>a<br />
(5000 UI ogni 24 h nelle donne con peso<br />
100 kg, mantenendo livelli di anti-Xa di 0.15-0.2<br />
UI/mL, prima della somm<strong>in</strong>istrazione, e di 0.4-0.6<br />
UI/mL 2 ore dopo l'<strong>in</strong>iezione) <strong>in</strong> 34 gravidanze ad<br />
alto rischio. Sono state studiate 32 pazienti con<br />
anamnesi positiva per TEV ( età media 30 anni, range<br />
22-39): 11 con diagnosi di s<strong>in</strong>drome da anticorpi<br />
antifosfolipidi (APS) (6 <strong>in</strong> forma primaria e 5 <strong>in</strong><br />
corso di lupus eritematoso sistemico), 2 con deficit<br />
di prote<strong>in</strong>a C, 4 con deficit di prote<strong>in</strong>a S (<strong>in</strong> queste<br />
4 pazienti sono state descritte 6 gravidanze), 11 con<br />
tromboembolismo idiopatico e 4 <strong>in</strong> corso di<br />
approfondimento diagnostico. Nessuna gravidanza<br />
è stata complicata da eventi tromboembolici, trombocitopenia<br />
o sangu<strong>in</strong>amento eccessivo. Una donna<br />
è andata <strong>in</strong>contro ad un collasso vertebrale nel<br />
postpartum; tale dato <strong>in</strong>dicherebbe per le EBPM<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
2<br />
un’<strong>in</strong>cidenza di complicanze osteoporotiche paragonabili<br />
all’ENF (2.2%).<br />
La sicurezza dell' uso delle EBPM <strong>in</strong> gravidanza è<br />
stata recentemente convalidata da una metanalisi di<br />
Sanson et al. 20 Esam<strong>in</strong>ando tutti i lavori scientifici<br />
pubblicati relativi all'uso delle EBPM <strong>in</strong> gravidanza,<br />
gli autori hanno suddiviso i casi studiati <strong>in</strong> 2 sottogruppi,<br />
a seconda della presenza o meno di patologie<br />
materne associate. Il gruppo con patologie associate<br />
(n=290) ha riportato un'<strong>in</strong>cidenza di outcome<br />
fetali sfavorevoli del 13.4% mentre nel gruppo senza<br />
patologie associate (n=196) solo il 3.1% ha manifestato<br />
eventi feto-neonatali avversi (come morte<br />
endouter<strong>in</strong>a, o parto preterm<strong>in</strong>e) <strong>in</strong> accordo con i<br />
dati osservati nella popolazione normale.<br />
Vi sono pochi dati <strong>in</strong> letteratura sulle complicanze<br />
emorragiche da parto vag<strong>in</strong>ale <strong>in</strong> donne che assumono<br />
EBPM. In un recente studio L<strong>in</strong>dqvist 21 ha confrontato<br />
34 parti spontanei <strong>in</strong> corso di tromboprofilassi<br />
con EBPM (31 donne per eventi tromboembolici<br />
recenti, 3 per familiarità per TEV) con 1697 parti,<br />
senza terapia, avvenuti all'Ospedale di Malmö<br />
(Svezia) dal 1995 al 1998. Nelle donne <strong>in</strong> profilassi<br />
con EBPM è stato osservato un aumentato rischio di<br />
emorragie profuse (> 600 mL) durante il parto<br />
(26.5% vs. 7.4%, p=0.001; OR 4.5; 95% CI 2.1-9.8)<br />
e di anemia post-partum (Hb
denza complessiva di embriopatie è stata del 29.6%<br />
nel gruppo III e del 25.0% nel gruppo II mentre era<br />
assente nel gruppo I. Questi dati concordano con<br />
quanto riportato da Hall 28 sulla teratogenicità dei<br />
dicumarolici somm<strong>in</strong>istrati tra la 6ª e la 9ª settimana<br />
di gestazione. Appare chiaro, qu<strong>in</strong>di, che i derivati<br />
cumar<strong>in</strong>ici debbano essere <strong>in</strong>terrotti prima della<br />
6ª settimana di gestazione.<br />
A causa dell’effetto anticoagulante anche a carico<br />
del feto, i derivati cumar<strong>in</strong>ici possono causare<br />
gravi emorragie neonatali al momento del parto<br />
quando somm<strong>in</strong>istrati nelle ultime settimane di<br />
gestazione. 30 Essi possono, <strong>in</strong>vece, essere usati con<br />
tranquillità nel puerperio e durante l’allattamento,<br />
non essendo escreti nel latte materno. 31<br />
4) Acido acetilsalicilico<br />
Gli studi sull’utilizzo dell’acido acetilsalicilico<br />
(ASA) <strong>in</strong> gravidanza riguardano soprattutto la profilassi<br />
dell’ipertensione gestazionale e del conseguente<br />
ritardo di crescita <strong>in</strong>trauter<strong>in</strong>o nonché la<br />
prevenzione di complicanze ostetriche <strong>in</strong> donne con<br />
s<strong>in</strong>drome da anticorpi antifosfolipidi (APS).<br />
Tutti gli studi condotti, <strong>in</strong>dipendentemente dall'efficacia<br />
riportata, hanno evidenziato che l’ASA è<br />
un farmaco sicuro <strong>in</strong> gravidanza quando somm<strong>in</strong>istrato<br />
a basse dosi (50-150 mg). Sebbene alcuni<br />
foglietti illustrativi riport<strong>in</strong>o ancora un rischio fetale<br />
di cardiopatia è da sottol<strong>in</strong>eare che tale rischio<br />
non è stato mai confermato. 32<br />
L'efficacia dell'ASA a basse dosi nella prevenzione<br />
primaria della preeclampsia e del ritardo di crescita<br />
fetale, è stata valutata <strong>in</strong> molti studi cl<strong>in</strong>ici<br />
controllati. 33-35 La profilassi con ASA (75 mg) <strong>in</strong> donne<br />
sane (12ª-32ª settimana di gestazione) non<br />
determ<strong>in</strong>a, rispetto al placebo, nessuna differenza<br />
significativa nell'<strong>in</strong>cidenza di preeclampsia, di parto<br />
preterm<strong>in</strong>e, di peso alla nascita
4<br />
puerperio, dunque dopo la dimissione dall'ospedale.<br />
38 Più dei tre quarti delle morti postpartum per<br />
TEV avviene dopo taglio cesareo. 37<br />
Per quanto riguarda l'<strong>in</strong>cidenza di TVP e di EP non<br />
fatale, i dati a nostra disposizione sono discordanti,<br />
soprattutto per l'<strong>in</strong>adeguatezza della diagnosi cl<strong>in</strong>ica<br />
di TVP. 39 In passato, studi basati sulla diagnosi<br />
cl<strong>in</strong>ica di TVP stimavano l'<strong>in</strong>cidenza di TVP <strong>in</strong> gravidanza<br />
tra lo 0.05% e l'1.8%, 40-42 con una stima di<br />
0.08-1.2% dopo parto spontaneo 43,44 e di 2.2-3.0%<br />
dopo taglio cesareo. 40 Tuttavia, uno studio condotto<br />
con fibr<strong>in</strong>ogeno marcato da Friend e Kakkar nel<br />
1970, 45 riportava un'<strong>in</strong>cidenza di TVP, dopo parto<br />
vag<strong>in</strong>ale, del 2.6%, sottol<strong>in</strong>eando la sottostima degli<br />
eventi con la sola diagnosi cl<strong>in</strong>ica. Più recentemente<br />
Macklon 46 ha riportato un'<strong>in</strong>cidenza di TVP <strong>in</strong> gravidanza<br />
di 0.615 per 1000 <strong>in</strong> donne con età <strong>in</strong>feriore<br />
a 35 anni e di 1.216 per 1000 <strong>in</strong> donne con età<br />
superiore a 35 anni. Dati recenti ottenuti <strong>in</strong> Scozia<br />
47 hanno riportato un'<strong>in</strong>cidenza di eventi trombotici<br />
di 0.97/1000 donne-anno-gravidanza e di<br />
7.19/1000 donne-anno-puerperio. Rispetto alle<br />
donne non gravide della stessa età, questa <strong>in</strong>cidenza<br />
corrisponde ad un rischio di eventi trombotici<br />
aumentato, rispettivamente, di 2.5 volte <strong>in</strong> gravidanza<br />
e di 20 volte nel puerperio.<br />
Negli Stati Uniti l'<strong>in</strong>cidenza di TVP <strong>in</strong> gravidanza<br />
è stata recentemente stimata tra 0.5 e 0.7 eventi<br />
ogni 1000 parti, mentre per l'EP l'<strong>in</strong>cidenza stimata<br />
è compresa tra 1:2500 e 1:10000 parti. 48 Inoltre,<br />
l'<strong>in</strong>cidenza di s<strong>in</strong>drome post-trombotica è maggiore<br />
per le TVP <strong>in</strong> gravidanza rispetto a quelle <strong>in</strong> donne<br />
non gravide. 49<br />
Circa il 90% delle TVP <strong>in</strong> corso di gravidanza <strong>in</strong>teressa<br />
l'arto <strong>in</strong>feriore s<strong>in</strong>istro, rispetto al 55% nelle<br />
donne non gravide. Questa differenza riflette il<br />
diverso decorso delle arterie ovariche che, a s<strong>in</strong>istra,<br />
<strong>in</strong>crociano la vena iliaca <strong>in</strong>terna e giustifica il fatto<br />
che, <strong>in</strong> gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileofemorale<br />
piuttosto che femoro-poplitea (72% vs.<br />
9%). 47,49<br />
E’ noto che <strong>in</strong> gravidanza si assiste ad un aumento<br />
di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von<br />
Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibr<strong>in</strong>ogeno), una<br />
riduzione della prote<strong>in</strong>a S e una resistenza acquisita<br />
alla prote<strong>in</strong>a C attivata. 50 L’orig<strong>in</strong>e dell’aumento<br />
dei fattori della coagulazione <strong>in</strong> gravidanza è verosimilmente<br />
multifattoriale, ma <strong>in</strong> gran parte ancora<br />
poco nota. Parallelamente, <strong>in</strong>oltre, si assiste ad un<br />
<strong>in</strong>cremento di PAI-1 e PAI-2; 1 quest'ultimo è prodotto<br />
dalla placenta.<br />
La stasi venosa, <strong>in</strong>oltre, si manifesta già dalla f<strong>in</strong>e<br />
del primo trimestre di gestazione e raggiunge il pic-<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002<br />
E. Grandone et al.<br />
Tabella 1. Modalità di espletamento del parto e Rischio<br />
tromboembolico (ref. n. 54).<br />
Modalità del parto No. di eventi tromboembolici/ Rischio per mille<br />
No. di gravidanze gravidanze (95% <strong>in</strong>tervallo<br />
di confidenza)<br />
Parto vag<strong>in</strong>ale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96)<br />
Taglio cesareo elettivo 23 / 33779 0.68 (0.4-0.96)<br />
Taglio cesareo <strong>in</strong> urgenza 47 / 55839 0.84 (0.6-1.01)<br />
Tutti i tagli cesarei 70 / 89618 0.78 (0.6-0.96)<br />
co alla 36ª settimana. 2<br />
La malattia tromboembolica <strong>in</strong> gravidanza è una<br />
delle più importanti cause di morbosità e mortalità<br />
nei Paesi <strong>in</strong>dustrializzati. 51-54 Il numero di morti per<br />
milione di gravidanze non è cambiato nel corso degli<br />
ultimi 20 anni. I fattori di rischio di mortalità per TEV<br />
sono: storia personale di TEV, parto operativo, obesità,<br />
immobilizzazione, e l' <strong>in</strong>cremento dell'età<br />
materna.<br />
Il parto operativo rappresenta un importante fattore<br />
di rischio per lo sviluppo di TEV nel post-partum.<br />
L'<strong>in</strong>cidenza di TEV successivo al parto è mostrata<br />
<strong>in</strong> Tabella 1. Complessivamente, il rischio legato<br />
al taglio cesareo è circa 3 volte maggiore di quello<br />
legato al parto spontaneo (95% CI 2.4-4.2) anche se,<br />
<strong>in</strong> ogni caso, il rischio assoluto è basso (meno di 1<br />
su 1000 gravidanze).<br />
Allo scopo di <strong>in</strong>dividuare le donne da sottoporre a<br />
profilassi antitrombotica, occorre <strong>in</strong>nanzitutto def<strong>in</strong>ire<br />
il rischio trombotico <strong>in</strong> gravidanza.<br />
Il Royal College of Obstetricians and Gynaecologists<br />
54 ha recentemente def<strong>in</strong>ito le seguenti categorie<br />
di rischio tromboembolico <strong>in</strong> donne sottoposte a<br />
taglio cesareo. Tali categorie sono utilizzabili anche<br />
da un punto di vista generale:<br />
Basso rischio<br />
—Età < 35 anni<br />
—Anamnesi familiare e personale negativa<br />
—Taglio cesareo elettivo <strong>in</strong> gravidanza non complicata<br />
e <strong>in</strong> assenza di altri fattori di rischio<br />
Rischio moderato<br />
—Varicosità di grado severo<br />
—Età > 35 anni<br />
—Obesità (> 80 kg)<br />
—Parità ≥ 4<br />
—Infezione concomitante<br />
—Preeclampsia<br />
—Immobilità pre-<strong>in</strong>tervento (> 4 giorni)
—Patologia concomitante (es. s<strong>in</strong>drome nefrosica,<br />
colite ulcerosa, ecc)<br />
—Parto cesareo urgente <strong>in</strong> corso di travaglio<br />
Alto rischio<br />
—Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato<br />
—Chirurgia addom<strong>in</strong>ale o pelvica maggiore (es.<br />
cesareo + isterectomia)<br />
—Paralisi agli arti <strong>in</strong>feriori<br />
—Storia personale o familiare positiva per TVP, EP o<br />
trombofilia.<br />
—Presenza di anticorpi antifosfolipidi.<br />
Per quanto, tuttavia, attiene alla trombofilia e alla<br />
presenza di anticorpi antifosfolipidi, va sottol<strong>in</strong>eato<br />
che esiste un gradiente di rischio a seconda del<br />
tipo di difetto e che le anomalie associate ad un<br />
maggior rischio sulla base delle conoscenze attuali<br />
sono il deficit di antitromb<strong>in</strong>a, l’omozigosi per il fattore<br />
(F)V Leiden, la positività stabile ad alti titoli di<br />
anticorpi antifosfolipidi e la presenza di difetti comb<strong>in</strong>ati.<br />
Un’accurata anamnesi è qu<strong>in</strong>di fondamentale<br />
per la valutazione del rischio tromboembolico <strong>in</strong><br />
gravidanza. Essa serve a def<strong>in</strong>ire: 1) la necessità di<br />
misure di prevenzione antitrombotica di tipo farmacologico<br />
e 2) l’opportunità di un ulteriore<br />
approfondimento diagnostico.<br />
Sebbene la storia familiare positiva non rappresenti<br />
un criterio assoluto, <strong>in</strong> presenza di anamnesi<br />
familiare positiva (cioè <strong>in</strong> presenza di un familiare<br />
di primo grado con TEV
6<br />
dosi aggiustate con aPTT, essendo i casi di fallimento<br />
riportati <strong>in</strong> letteratura concomitanti con valori di<br />
aPTT non prolungati. 61<br />
Profilassi del tromboembolismo venoso <strong>in</strong><br />
gravidanza nella trombofilia ereditaria<br />
Nelle donne con carenza congenita di prote<strong>in</strong>a C,<br />
prote<strong>in</strong>a S e antitromb<strong>in</strong>a, la gravidanza e il puerperio<br />
si associano ad un rischio aumentato di TEV. 62-65<br />
Tuttavia, il rischio tromboembolico <strong>in</strong> gravidanza<br />
e puerperio sembra essere diverso nelle portatrici<br />
as<strong>in</strong>tomatiche di deficit, rispetto alle donne con pregressi<br />
eventi. L'associazione tra fattore V Leiden [la<br />
causa più importante di resistenza alla prote<strong>in</strong>a C<br />
attivata (APCR)] e TVP <strong>in</strong> gravidanza è stata variamente<br />
descritta, a seconda delle popolazioni studiate.<br />
66-69 Un dato <strong>in</strong>teressante è stato il riscontro di<br />
una ridotta <strong>in</strong>cidenza di emorragie profuse (3.7%<br />
vs. 7.9%, p=0.02) e di m<strong>in</strong>ori perdite ematiche (340<br />
mL vs. 361 mL, p=0.04) durante il parto nelle donne<br />
con APCR. 69<br />
La mutazione 20210A del gene della protromb<strong>in</strong>a<br />
(FII A20210) si associa ad un <strong>in</strong>cremento dei livelli<br />
plasmatici della protromb<strong>in</strong>a del 20-50% e un<br />
aumento di circa 3 volte del rischio trombotico. 70,71<br />
Il rischio di eventi durante la gravidanza e il puerperio<br />
sembra essere maggiore nelle donne eterozigoti<br />
per il fattore V Leiden rispetto a quelle eterozigoti<br />
per la mutazione FII A20210 (OR 16.3 vs OR<br />
10.2). 71<br />
In uno studio retrospettivo, Friederich 65 ha studiato<br />
129 donne as<strong>in</strong>tomatiche provenienti da famiglie<br />
con documentato deficit di anticoagulanti naturali.<br />
Il rischio complessivo per eventi tromboembolici<br />
<strong>in</strong> gravidanza e puerperio, è risultato otto volte<br />
maggiore nelle donne con deficit di anticoagulanti<br />
naturali rispetto alle donne senza deficit (OR=8.0;<br />
95% CI 1.2-184; p< 0.03). Secondo questi autori,<br />
dunque, nelle donne con deficit di anticoagulanti<br />
naturali e assenza di pregressi eventi tromboembolici,<br />
è consigliabile effettuare una profilassi antitrombotica<br />
nell’ultimo trimestre di gravidanza e nel<br />
puerperio.<br />
Uno studio più recente 72 condotto su familiari di<br />
probandi con pregresso TEV <strong>in</strong> presenza di omozigosi<br />
per la mutazione FV Leiden o doppia eterozigosi (FV<br />
Leiden e FII A20210) mostra che il rischio di un primo<br />
evento TEV associato alla gravidanza è particolarmente<br />
elevato negli omozigoti FV Leiden (OR<br />
41.3). Uno studio prospettico condotto <strong>in</strong> donne<br />
gravide con pregresso TEV <strong>in</strong> gravidanza mostra,<br />
comunque, una ricorrenza di tale evento durante la<br />
gravidanza globalmente bassa anche <strong>in</strong> donne con<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002<br />
E. Grandone et al.<br />
trombofilia, sebbene una maggiore prevalenza di<br />
eventi ricorrenti si registri nel gruppo di donne con<br />
FV Leiden. 73<br />
Raccomandazioni su terapia e profilassi<br />
del tromboembolismo venoso <strong>in</strong><br />
gravidanza<br />
1. <strong>Terapia</strong><br />
ENF e.v. 50-100 U/kg <strong>in</strong> bolo seguite da 1250-<br />
1500 U/h <strong>in</strong> <strong>in</strong>fusione cont<strong>in</strong>ua (aPTT ratio=1.5-<br />
2.0) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 ore<br />
a dosi aggiustate (aPTT ratio 1.5-2.5 a 6 h da<br />
ciascuna somm<strong>in</strong>istrazione) f<strong>in</strong>o al term<strong>in</strong>e della<br />
gravidanza (grado A). Alternativamente,<br />
EBPM (daltepar<strong>in</strong>a, enoxapar<strong>in</strong>a e nadropar<strong>in</strong>a)<br />
80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h <strong>in</strong> fase terapeutica<br />
e poi 50-80 U/kg ogni 12 h successivamente.<br />
Se è <strong>in</strong>dispensabile monitorare la terapia,<br />
dosare l' attività anti-Xa a 2-4 h dall’<strong>in</strong>iezione<br />
(range 0.5-1.2 UI/mL) (grado A).<br />
La terapia epar<strong>in</strong>ica s.c. <strong>in</strong> gravidanza può causare<br />
un persistente effetto anticoagulante al<br />
momento del parto. Perciò è consigliabile ridurre<br />
il dosaggio di ENF (5000-7500 UI sc ogni 12<br />
ore) all'<strong>in</strong>izio del travaglio o prima di un taglio<br />
cesareo elettivo (grado C). Per le EBPM è, <strong>in</strong>vece,<br />
consigliata la sospensione all’<strong>in</strong>izio del travaglio<br />
o 12 ore prima di un taglio cesareo elettivo<br />
(grado C).<br />
La somm<strong>in</strong>istrazione di epar<strong>in</strong>a può essere<br />
ripresa, salvo complicanze emorragiche, a circa<br />
2 ore dal parto e cont<strong>in</strong>uata f<strong>in</strong>o a che la terapia<br />
anticoagulante orale non abbia raggiunto<br />
livelli terapeutici (INR 2-3). L’anestesia epidurale<br />
va praticata ad almeno 10-12 ore dall’ultima<br />
somm<strong>in</strong>istrazione di ENF o EBPM (grado C).<br />
2. Profilassi primaria<br />
A tutt’oggi non esistono trial cl<strong>in</strong>ici randomizzati<br />
sulla tromboprofilassi <strong>in</strong> gravidanza. Sono<br />
attualmente <strong>in</strong> corso trial cl<strong>in</strong>ici randomizzati<br />
che daranno risposta a questa domanda. Ciò<br />
premesso, alla luce delle conoscenze attuali,<br />
sembra utile il seguente atteggiamento:<br />
—nelle donne a rischio basso-moderato (secondo<br />
la Classificazione del Royal College of<br />
Obstetricians and Gynaecologists) è utile <strong>in</strong>traprendere<br />
misure di prevenzione primaria di tipo<br />
non farmacologico (elastocompressione, attenta<br />
osservazione cl<strong>in</strong>ica e/o strumentale, <strong>in</strong>tervento<br />
su abitud<strong>in</strong>i di vita). E', <strong>in</strong>oltre, raccomandata<br />
la mobilizzazione precoce, soprattut-
to dopo taglio cesareo (grado C);<br />
—nelle donne ad alto rischio è necessario effettuare<br />
una profilassi farmacologica; nelle ultime<br />
settimane di gravidanza: ENF 5000-7500<br />
UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM (daltepar<strong>in</strong>a,<br />
enoxapar<strong>in</strong>a e nadropar<strong>in</strong>a) 2000-5000 UI<br />
s.c./die a seconda del peso della paziente e del<br />
tipo di epar<strong>in</strong>a utilizzata (grado C); dopo il parto:<br />
mobilizzazione precoce, sospensione della<br />
profilassi al momento della dimissione o dopo<br />
la completa mobilizzazione della paziente (grado<br />
C). In ogni caso associare l'uso di calze elastiche<br />
a compressione graduata (grado C).<br />
Prevenzione primaria nelle portatrici di trombofilia<br />
congenita. Non esistono trial multicentrici<br />
che abbiano valutato l'opportunità di profilassi<br />
o terapia antitrombotica <strong>in</strong> donne gravide portatrici<br />
di cause congenite o acquisite di trombofilia.<br />
Gli studi retrospettivi sembrano dimostrare<br />
che i soggetti portatori di deficit di antitromb<strong>in</strong>a,<br />
prote<strong>in</strong>a C, prote<strong>in</strong>a S, gli omozigoti per il<br />
fattore V Leiden e, <strong>in</strong> misura m<strong>in</strong>ore, i doppi eterozigoti<br />
(fattore V Leiden e protromb<strong>in</strong>a<br />
A20210), abbiano un aumentato rischio di primo<br />
evento tromboembolico. Pertanto, potrebbe<br />
essere utile attuare profilassi epar<strong>in</strong>ica durante<br />
tutta la gravidanza e sicuramente nel puerperio;<br />
<strong>in</strong>oltre, è sempre utile l'elastocompressione s<strong>in</strong><br />
dall'<strong>in</strong>izio della gravidanza +correzione di eventuali<br />
fattori di rischio aggiuntivo (fumo, obesità,<br />
ecc.)(grado C).<br />
3. Profilassi secondaria<br />
Attualmente non si dispone di studi cl<strong>in</strong>ici controllati<br />
relativi all'opportunità di effettuare una<br />
profilassi farmacologica <strong>in</strong> donne con anamnesi<br />
di TEV nel corso di una precedente gravidanza o<br />
di altra situazione a rischio.<br />
Pertanto, si consiglia la profilassi dall’ <strong>in</strong>izio<br />
della gravidanza nelle donne con pregresso TEV<br />
idiopatico con o senza trombofilia (grado B) e di<br />
cont<strong>in</strong>uare f<strong>in</strong>o a 4-6 settimane post-partum.<br />
Donne con deficit di antitromb<strong>in</strong>a meritano particolare<br />
attenzione e necessitano di dosi aggiustate<br />
di ENF (grado B). Negli altri casi potrebbe<br />
essere utile attuare una profilassi <strong>in</strong> gravidanza<br />
(grado C) e cont<strong>in</strong>uare f<strong>in</strong>o a 4-6 settimane<br />
post-partum.<br />
A tal f<strong>in</strong>e si può utilizzare, durante la gravidanza:<br />
ENF 2500-5000 UI s.c. ogni 12 h oppure<br />
EBPM (daltepar<strong>in</strong>a, enoxapar<strong>in</strong>a e nadropar<strong>in</strong>a)<br />
2000-5000 UI (a secondo del peso della<br />
I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti <strong>in</strong> ostetricia e g<strong>in</strong>ecologia 7<br />
paziente e del tipo di EBPM utilizzata) s.c. ogni<br />
24 h; nel puerperio: cont<strong>in</strong>uare con EBPM o<br />
anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 settimane.<br />
Nelle portatrici di trombofilia congenita e<br />
pregresso TEV tale profilassi è comunque consigliata<br />
durante tutta la gravidanza e nel puerperio,<br />
<strong>in</strong>dipendentemente dalle circostanze del primo<br />
evento idiopatico o con concausa (grado C).<br />
Prevenzione secondaria nelle portatrici di<br />
trombofilia congenita. Nelle pazienti con pregressi<br />
eventi tromboembolici, profilassi farmacologica<br />
durante tutta la gravidanza e nel puerperio<br />
(grado C): ENF 5000-7500 UI s.c. ogni 12<br />
h, oppure EBPM (daltepar<strong>in</strong>a, enoxapar<strong>in</strong>a e<br />
nadropar<strong>in</strong>a) 2000-5000 UI s.c. a seconda del<br />
tipo di epar<strong>in</strong>a e del peso corporeo ogni 24 h; nel<br />
puerperio: EBPM (daltepar<strong>in</strong>a, enoxapar<strong>in</strong>a e<br />
nadropar<strong>in</strong>a) 2000-5000 UI s.c. a seconda del<br />
tipo di epar<strong>in</strong>a e del peso corporeo ogni 24 h<br />
oppure anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-<br />
6 settimane.<br />
Patologia gestazionale da danno<br />
vascolare placentare<br />
Cause congenite di trombofilia si possono associare<br />
anche ad un’aumentata <strong>in</strong>cidenza di patologie<br />
ostetriche, <strong>in</strong> cui è ipotizzabile un danno vascolare<br />
a carico del trofoblasto o del circolo placentare.<br />
Aborto ricorrente (Recurrent Pregnancy<br />
Loss, RPL)<br />
L’aborto ricorrente, def<strong>in</strong>ito da 3 o più aborti<br />
spontanei consecutivi, è un problema piuttosto<br />
comune (1-2% delle donne <strong>in</strong> età fertile). 74,75<br />
Diverse sono le cause descritte: alterazioni cromosomiche,<br />
uter<strong>in</strong>e, endocr<strong>in</strong>ologiche e disord<strong>in</strong>i<br />
autoimmuni, 76,77 tuttavia la maggior parte degli<br />
aborti ricorrenti resta <strong>in</strong>spiegata. L’RPL è stato associato<br />
ad alcuni stati trombofilici acquisiti come la<br />
trombocitemia essenziale e la APS. 78,79<br />
L'associazione tra trombofilia ereditaria ed RPL è<br />
stata oggetto di vari studi. 80,81 L’associazione tra la<br />
mutazione fattore V Leiden e l' abortività ricorrente<br />
apparentemente <strong>in</strong>spiegata è stata oggetto di<br />
numerosi studi caso-controllo (Tabella 2).<br />
Da quanto riportato si ev<strong>in</strong>ce però che, sebbene il<br />
fattore V Leiden sembri co<strong>in</strong>volto nell’aborto ricorrente,<br />
la maggior parte delle donne portatrici della<br />
mutazione non va <strong>in</strong>contro ad eventi. L’alta prevalenza<br />
della mutazione nella popolazione generale<br />
potrebbe determ<strong>in</strong>are <strong>in</strong> parte la prevalenza nelle<br />
donne con RPL. Tale mutazione ha un ruolo impor-<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
8<br />
Tabella 2. Fattore V Leiden nelle donne con aborti ricorrenti<br />
(refs. 82-86).<br />
Studio (ref.) Pazienti Controlli O.R. 95% C.I. p<br />
Ridker 82 9/113 (8%) 16/437 (3.7%) 2.3 1.0-5.2 0.05<br />
Grandone 83 7/43 (16%) 5/118 (4%) 4.4 1.3-14.7 0.01<br />
Brenner 84 24/76 (32%) 11/106 (10%) 4.0 1.8-8.8 0.001<br />
Wramsby 85 13/84 (15.5%) 2/69 (2.9%) 7.2 1.5-34.0 0.008<br />
Foka 86 15/80 (18.8%) 2/100 (2.0%) 5.5 1.7-17 0.003<br />
tante anche negli eventi tardivi (morti endouter<strong>in</strong>e<br />
fetali). 83,87<br />
Il ruolo della mutazione G20210A del gene della<br />
protromb<strong>in</strong>a nell’aborto ricorrente, recentemente<br />
valutato <strong>in</strong> alcuni studi 74,87-89 è, comunque, attualmente<br />
controverso soprattutto nel determ<strong>in</strong>ismo di<br />
eventi precoci (aborti
<strong>in</strong> donne ad alto rischio di preeclampsia ad<br />
<strong>in</strong>sorgenza precoce (
10<br />
ne (ipertensione gestazionale, preeclampsia, parto<br />
preterm<strong>in</strong>e secondario a rottura prematura delle<br />
membrane, osteoporosi); effetti evidenti anche utilizzando<br />
dosi ridotte di prednisone. Per questo motivo,<br />
probabilmente l’uso dei corticosteroidi dovrebbe<br />
essere riservato ai casi di APS secondaria a LES<br />
od altre connettivopatie. 122<br />
Alcuni studi prospettici controllati, 123-125 sebbene<br />
di piccole dimensioni, hanno dimostrato che il trattamento<br />
con ENF s.c. più ASA a basse dosi aumenta<br />
il tasso di sopravvivenza fetale dal 50 all’80%, <strong>in</strong><br />
donne con almeno 2 aborti pregressi e positività<br />
degli anticorpi antifosfolipidi rispetto alla terapia<br />
con la sola aspir<strong>in</strong>a (Tabella 4). In tutti gli studi, il<br />
trattamento è stato <strong>in</strong>com<strong>in</strong>ciato subito dopo la<br />
conferma della gravidanza e cont<strong>in</strong>uato f<strong>in</strong>o a poco<br />
prima del parto.<br />
Non esistono studi cl<strong>in</strong>ici controllati sull’utilizzo<br />
delle EBPM nella prevenzione delle complicanze<br />
fetali <strong>in</strong> donne con APS. Uno studio cl<strong>in</strong>ico non randomizzato<br />
condotto da Granger 126 ha valutato 387<br />
gravidanze consecutive con precedenti RPL; <strong>in</strong> 16 è<br />
stata associata all'ASA daltepar<strong>in</strong>a 5000 UI s.c./die,<br />
dall’<strong>in</strong>izio della gravidanza e f<strong>in</strong>o a 6 settimane dal<br />
parto. Delle 53 gravidanze descritte, 37 hanno avuto<br />
un esito favorevole, <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i di feti nati vivi e<br />
di peso adeguato all'epoca gestazionale. Nel gruppo<br />
trattato con sola aspir<strong>in</strong>a 28/37 gravidanze<br />
(76%) hanno avuto esito favorevole, mentre, <strong>in</strong><br />
quello trattato con ASA più EBPM, solo 9/16 pazienti<br />
(56%) hanno portato a term<strong>in</strong>e la gravidanza.<br />
Nessun caso di osteoporosi è stato descritto nelle<br />
pazienti trattate con EBPM.<br />
Uno studio prospettico italiano 126bis ha valutato<br />
25 gravidanze <strong>in</strong> donne con trombofilia congenita o<br />
acquisita; nel caso di pazienti con solo alterazioni di<br />
laboratorio <strong>in</strong>dicanti trombofilia acquisita il trattamento<br />
è stato condotto unicamente con ASA, nelle<br />
pazienti con APS si è associata all’ASA nadropar<strong>in</strong>a<br />
3800-5700 UI/die s.c. mentre nelle pazienti con<br />
trombofilia congenita e precedenti eventi cl<strong>in</strong>ici si<br />
è utilizzata nadropar<strong>in</strong>a 3800-5700 UI/die s.c. come<br />
monoterapia. Il trattamento è stato <strong>in</strong>iziato dopo il<br />
rilievo di Grav<strong>in</strong>dex positivo e, per nadropar<strong>in</strong>a, proseguito<br />
per tutto il puerperio. Solamente 2 donne<br />
del gruppo ASA hanno avuto aborto spontaneo precoce<br />
mentre negli altri casi la gravidanza è stata<br />
portata a term<strong>in</strong>e con successo (2 parti prematuri di<br />
cui uno
Raccomandazioni<br />
Presenza (pregressa o <strong>in</strong>termittente) di anticorpi<br />
antifosfolipidi, <strong>in</strong> donne con anamnesi<br />
negativa per aborti o trombosi: nessuna terapia<br />
o ASA a basse dosi (50-100 mg). Raccomandata<br />
una stretta e ravvic<strong>in</strong>ata sorveglianza ostetrica<br />
soprattutto dopo le 20 settimane di gestazione<br />
(grado C).<br />
Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa<br />
trombosi (<strong>in</strong> corso di gravidanza e no): ENF s.c.<br />
(PTT ratio 1.5-2.0) o EBPM durante tutta la gravidanza<br />
e f<strong>in</strong>o a 4-6 settimane dal parto (<strong>in</strong> questo<br />
periodo è possibile anche usare la terapia<br />
anticoagulante orale). E' ragionevole ritenere<br />
che se un precedente episodio si è verificato <strong>in</strong><br />
gravidanza la profilassi <strong>in</strong> una successiva gravidanza<br />
vada <strong>in</strong>iziata qualche settimana prima<br />
dell'epoca nella quale si è verificato l’evento<br />
(grado C).<br />
In donne con pregresso TEV non <strong>in</strong> gravidanza,<br />
va raccomandata la profilassi <strong>in</strong> puerperio e,<br />
a seconda della presenza o assenza di altri fattori<br />
di rischio, anche nel corso della gravidanza.<br />
E' sempre consigliabile associare l'uso di calze<br />
elastiche a compressione graduata nel corso di<br />
tutta la gestazione (grado C).<br />
Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressi<br />
aborti precoci (almeno 2) o tardivi (>15 settimane<br />
di gestazione) o di almeno 1 morte<br />
endouter<strong>in</strong>a fetale (> 24 settimane di gestazione)<br />
<strong>in</strong> assenza di altre cause note di aborti o<br />
morte endouter<strong>in</strong>a: ASA a basse dosi dal I trimestre<br />
+ ENF s.c. (5000 UI ogni 12 h) o EBPM<br />
(3800-4000 UI/die) (grado B).<br />
Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa<br />
patologia ostetrica (preeclampsia e ritardo di<br />
crescita fetale): ASA a basse dosi (grado C).<br />
A differenza dei dati sulla prevenzione dell’aborto<br />
ricorrente <strong>in</strong> donne con APS, i dati attualmente<br />
disponibili sul trattamento dell'RPL <strong>in</strong><br />
donne con trombofilia congenita emergono<br />
pr<strong>in</strong>cipalmente da studi cl<strong>in</strong>ici non randomizzati<br />
e condotti su di un numero limitato di pazienti.<br />
Nadropar<strong>in</strong>a 3800-5700 UI/die con o senza<br />
ASA e enoxapar<strong>in</strong>a 40-80 mg/die si sono dimostrate<br />
efficaci nel ridurre i casi di aborto spontaneo<br />
nelle donne con trombofilia (grado C).<br />
Profilassi tromboembolica <strong>in</strong> gravidanza<br />
nelle donne con valvole cardiache<br />
meccaniche<br />
I pazienti portatori di valvole cardiache artificiali<br />
I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti <strong>in</strong> ostetricia e g<strong>in</strong>ecologia 11<br />
necessitano di una terapia anticoagulante a lungo<br />
term<strong>in</strong>e per l'alto rischio di eventi tromboembolici.<br />
130 Ciò è particolarmente vero <strong>in</strong> gravidanza,<br />
quando lo stato di ipercoagulabilità ed il sovraccarico<br />
di circolo, che si vengono a creare <strong>in</strong> questo<br />
periodo, espongono la madre ad un aumentato<br />
rischio di embolizzazione sistemica fatale. 131 L’<strong>in</strong>cidenza,<br />
riportata <strong>in</strong> letteratura, di eventi tromboembolici<br />
<strong>in</strong> gravidanza nelle donne con valvole meccaniche<br />
132-135 è estremamente variabile (7.5-23% di<br />
eventi tromboembolici maggiori). Ciò è ascrivibile<br />
soprattutto al fatto che i regimi di anticoagulazione<br />
usati sono diversi.<br />
Gli antiaggreganti piastr<strong>in</strong>ici (dipiridamolo e ASA)<br />
non offrono un'adeguata protezione <strong>in</strong> questi casi; 136<br />
d'altra parte, la terapia con dicumarolici <strong>in</strong> gravidanza<br />
comporta seri rischi per il feto soprattutto se<br />
somm<strong>in</strong>istrati nel I trimestre (embriopatia e aborto)<br />
ed <strong>in</strong> prossimità del parto (vedi paragrafo sui farmaci<br />
anti-trombotici).<br />
Nello studio di Iturbe-Alessio, precedentemente<br />
descritto, 27 appare evidente che il trattamento con<br />
ENF a dosi fisse, non offre un'adeguata protezione<br />
contro gli eventi tromboembolici nelle donne <strong>in</strong> gravidanza,<br />
portatrici di valvole cardiache meccaniche.<br />
Sebbene la terapia a lungo term<strong>in</strong>e con ENF s.c. a<br />
dosi aggiustate sia risultata sicura ed efficace nel<br />
trattamento delle TVP acute 5 non vi sono evidenze<br />
che tali dosi possano essere altrettanto efficaci nella<br />
prevenzione del tromboembolismo arterioso <strong>in</strong><br />
pazienti con valvole cardiache di tipo meccanico.<br />
Alcuni autori 133,136 ritengono che un aPTT ratio di<br />
1.5 possa essere considerato terapeutico nei pazienti<br />
con protesi valvolari meccaniche. Tuttavia, dosando<br />
i livelli di anti-Xa <strong>in</strong>sieme all’aPTT, McGehee 137 ha<br />
riscontrato che, <strong>in</strong> presenza di aPTT ratio di 1.5, il<br />
50% dei pazienti trattati con epar<strong>in</strong>a s.c. non raggiunge<br />
concentrazioni terapeutiche m<strong>in</strong>ime di anti-<br />
Xa; viceversa, un aPTT ratio ≥ 2, si correla con alti<br />
livelli di anti-Xa (>0.55 IU) nel 90% dei casi esam<strong>in</strong>ati.<br />
Ciò è particolarmente vero <strong>in</strong> gravidanza,<br />
soprattutto nell’ultimo trimestre, a causa di una<br />
potenziale disparità tra aPTT e concentrazione epar<strong>in</strong>ica;<br />
138 il dosaggio dell’attività anti-Xa rappresenta,<br />
pertanto, un parametro più sicuro per monitorare<br />
la terapia epar<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> gravidanza. 139 Le EBPM<br />
sembrano efficaci quanto l'ENF nel trattamento<br />
anticoagulante dopo sostituzione valvolare. 140-142<br />
Tuttavia, sono necessari studi randomizzati per<br />
meglio def<strong>in</strong>ire questo approccio terapeutico.<br />
Come riportato <strong>in</strong> una recente metanalisi, 136 il<br />
regime terapeutico associato con un m<strong>in</strong>or rischio<br />
di tromboembolie è quello che prevede l’uso di anti-<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
12<br />
coagulanti orali (3.9% delle gravidanze trattate,<br />
95%CI: 2.9-5.9), sebbene l’ uso del warfar<strong>in</strong> nel primo<br />
trimestre si associ al rischio di malformazioni<br />
(6.4%, 95%CI: 4.6-8.9%).<br />
Raccomandazioni<br />
Durante tutto il corso della gestazione, gli<br />
antiaggraganti piastr<strong>in</strong>ici (dipiridamolo e ASA)<br />
non offrono un'adeguata protezione <strong>in</strong> queste<br />
donne, mentre la somm<strong>in</strong>istrazione di dicumarolici<br />
comporta seri rischi per il feto soprattutto<br />
se somm<strong>in</strong>istrati nel I trimestre (embriopatia<br />
e aborto) e <strong>in</strong> prossimità del parto (emorragie<br />
fetali).<br />
Il trattamento con ENF s.c. a dosi fisse non<br />
offre un'adeguata protezione contro gli eventi<br />
tromboembolici nelle donne gravide portatrici di<br />
valvole cardiache di tipo meccanico. Il dosaggio<br />
dell’attività anti-Xa rappresenta il parametro più<br />
sicuro per monitorare la terapia epar<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> gravidanza:<br />
concentrazioni pari a 0.55-0.8 UI/mL<br />
sono efficaci nella prevenzione del tromboembolismo<br />
arterioso di queste pazienti. Tali concentrazioni<br />
sono ottenibili con un’aPTT ratio ≥ 2<br />
(grado B).<br />
Il trattamento a lungo term<strong>in</strong>e con EBPM <strong>in</strong><br />
donne gravide con valvole cardiache di tipo<br />
meccanico non è stato ancora oggetto di studi<br />
controllati. Tuttavia la terapia con EBPM, alle<br />
dosi normalmente consigliate per il trattamento<br />
delle TVP acute, è sicura ed efficace anche<br />
per la tromboprofilassi di donne con valvole di<br />
tipo meccanico, e va presa <strong>in</strong> considerazione<br />
quando vi siano contro<strong>in</strong>dicazioni all’uso degli<br />
anticoagulanti orali (grado B).<br />
Pazienti ad alto rischio (protesi valvolari meccaniche<br />
di prima generazione <strong>in</strong> posizione<br />
mitralica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.5-<br />
3.5) dal concepimento f<strong>in</strong>o alla 12ª settimana;<br />
warfar<strong>in</strong> (INR 3.0-4.5) f<strong>in</strong>o alla 36ª settimana;<br />
ENF e.v. (aPTT ratio> 2.5) f<strong>in</strong>o al parto.<br />
Pazienti a basso rischio (protesi valvolari di<br />
seconda generazione e qualsiasi valvola <strong>in</strong> posizione<br />
aortica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio<br />
2.0-3.0) dal concepimento f<strong>in</strong>o alla 12ª settimana;<br />
warfar<strong>in</strong> (INR 2.5-3.0) f<strong>in</strong>o alla 36ª settimana;<br />
ENF s.c. (aPTT ratio 2.5-3.0) f<strong>in</strong>o al parto<br />
oppure ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.0-3.0)<br />
per tutta la gravidanza salvo mantenere l’aPTT<br />
ratio tra 2.5-3.0 dopo la 36° settimana.<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002<br />
E. Grandone et al.<br />
Contraccezione orale<br />
Il trattamento con contraccettivi orali (CO) si<br />
associa ad un aumentato rischio di TEV. 143-145<br />
Uno studio collaborativo dell'Organizzazione<br />
Mondiale della Sanità (OMS) 146 ha valutato 1143<br />
donne (20-44 anni) con diagnosi di TEV (83.1% TVP<br />
e 16.9% EP) e 2998 controlli. Lo studio ha evidenziato<br />
che il rischio di TEV è 3-4 volte maggiore<br />
(rischio assoluto 3-6 per 10.000 anni-donna) nelle<br />
donne che assumono CO (entro 3 mesi dall’evento)<br />
rispetto a quelle che non ne fanno uso. Tale dato è<br />
vero sia <strong>in</strong> Europa (OR=4.15, 95% CI 3.09-5.57) che<br />
nei Paesi <strong>in</strong> via di sviluppo (OR=3.25, 95% CI 2.59-<br />
4.08). Gli studi più recenti dimostrano un rischio di<br />
evento ancora m<strong>in</strong>ore (10-20 casi/100.000 annidonna).<br />
E’ dunque evidente che il rischio assoluto di<br />
eventi è <strong>in</strong> ogni caso basso.<br />
L'<strong>in</strong>cremento del rischio si manifesta entro 4 mesi<br />
dall'<strong>in</strong>izio della terapia, non si modifica a seconda<br />
della durata del trattamento e term<strong>in</strong>a entro 3 mesi<br />
dalla sospensione. 146 Il rischio relativo di TEV associato<br />
alla terapia estroprogest<strong>in</strong>ica non viene modificato<br />
<strong>in</strong> modo significativo dall’età, dalla presenza<br />
di ipertensione arteriosa (esclusa quella gravidica)<br />
dal dosaggio di estrogeno né dal fumo. Viceversa il<br />
body mass <strong>in</strong>dex (BMI) risulta essere un fattore di<br />
rischio <strong>in</strong>dipendente per TEV ed il rischio associato<br />
ai CO è maggiore nelle donne con BMI >25. Inoltre<br />
gli OR associati all’uso di CO contenenti progest<strong>in</strong>ici<br />
di terza generazione (desogestrel o gestodene)<br />
sono risultati più alti di quelli osservati con i progest<strong>in</strong>ici<br />
di seconda (levonorgestrel) o di prima generazione<br />
(noret<strong>in</strong>drone), <strong>in</strong> particolare quando gli<br />
ultimi due sono utilizzati <strong>in</strong> preparati con ridotto<br />
dosaggio di estrogeno (
gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.<br />
Il rischio di TVP associato all’uso di differenti CO,<br />
ed il possibile ruolo di altri fattori di rischio (storia<br />
familiare positiva per eventi tromboembolici, pregresse<br />
gravidanze, età, fattore V Leiden) è stato<br />
valutato <strong>in</strong> studi caso-controllo. 148,149 Le donne che<br />
fanno uso di CO a base di desogestrel hanno un<br />
rischio di 2.5 volte maggiore (95% CI 1.2-5.2) rispetto<br />
alle donne <strong>in</strong> trattamento con tutti gli altri CO<br />
esam<strong>in</strong>ati. Il rischio più alto durante terapia con<br />
desogestrel sembra concentrarsi tra le donne più<br />
giovani: nelle donne di età compresa tra 15-19 e<br />
20-24 anni il rischio è risultato, rispettivamente,<br />
aumentato di 7 e 4 volte rispetto ai preparati a base<br />
di levonorgestrel. Anche <strong>in</strong> questo studio, i CO di<br />
terza generazione determ<strong>in</strong>ano un rischio di TEV<br />
maggiore rispetto a quelli di prima e seconda generazione.<br />
Tale effetto è potenziato dalla presenza di<br />
familiarità per eventi tromboembolici e della mutazione<br />
fattore V Leiden.<br />
L’associazione tra terapia estroprogest<strong>in</strong>ica e<br />
rischio tromboembolico <strong>in</strong> pazienti portatrici della<br />
mutazione A20210 della protromb<strong>in</strong>a e del fattore<br />
V Leiden è stata recentemente valutata da Aznar 150<br />
<strong>in</strong> uno studio caso-controllo condotto su 229<br />
pazienti con TVP e 246 controlli sani. Gli OR per il<br />
rischio di TVP, nelle pazienti <strong>in</strong> toto e <strong>in</strong> quelle con<br />
trombofilia sospetta, erano rispettivamente, 2.4<br />
(95% CI 1.0-6.3 ) e 5.2 (95% CI 1.4-19.5) <strong>in</strong> presenza<br />
della mutazione della protomb<strong>in</strong>a A20210 e<br />
6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI 3.3-64.6) nelle<br />
portatrici del fattore V Leiden. Nelle donne che<br />
assumevano CO, l’OR per il rischio di TVP era 3.5<br />
(95% CI 1.5-8.2) rispetto alle pazienti non <strong>in</strong> trattamento.<br />
Questi Autori raccomandano di evitare i<br />
CO nelle donne con familiarità per trombosi; nelle<br />
donne che sviluppano eventi trombotici durante<br />
trattamento con CO, raccomandano di eseguire uno<br />
screen<strong>in</strong>g per trombofilia e considerare metodi contraccettivi<br />
alternativi. Un recente esame di otto studi<br />
caso-controllo 145 dimostra, <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e, che il rischio di<br />
TEV <strong>in</strong> donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore<br />
rispetto a quelle che non ne fanno uso e che<br />
<strong>in</strong> donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI:<br />
5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione<br />
A20210 protromb<strong>in</strong>a è 7.14 (95% CI: 3.39-<br />
15.04). Non si dispone, tuttavia, di dati prospettici,<br />
che potrebbero fornire stime di rischio più aderenti<br />
a quelle reali.<br />
E’ stata, <strong>in</strong>oltre, descritta un’associazione tra le<br />
suddette mutazioni e trombosi dei seni venosi cerebrali<br />
(OR: 10.2, 95%CI: 2.3-31.0). 151 In donne porta-<br />
I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti <strong>in</strong> ostetricia e g<strong>in</strong>ecologia 13<br />
trici di queste mutazioni che facciano uso di CO il<br />
rischio di trombosi dei seni venosi cerebrali sembra<br />
essere maggiore (OR: 22.1, 95% CI: 5.9-84.2). 151<br />
L’unico studio disponibile relativo al rischio di TEV<br />
<strong>in</strong> donne con deficit di anticoagulanti naturali tratate<br />
con CO riporta un rischio del 27.5% anni/paziente<br />
<strong>in</strong> donne con deficit di antitromb<strong>in</strong>a, rispetto<br />
ad un rischio del 3.4% registrato <strong>in</strong> quelle carenti<br />
di antitromb<strong>in</strong>a non trattate con CO. 152<br />
In un recente studio prospettico 153 è stato valutato<br />
il potere predittivo di una storia familiare di TEV<br />
volto all' identificazione di soggetti portatori di cause<br />
congenite di trombofilia. Questo studio conclude<br />
che uno screen<strong>in</strong>g basato esclusivamente sulla<br />
presenza <strong>in</strong> anamnesi familiare di TEV rischia di non<br />
identificare la maggior parte delle donne a rischio di<br />
TEV durante trattamento con CO.<br />
L’effetto biologico <strong>in</strong> grado di spiegare l’aumentato<br />
rischio trombotico <strong>in</strong> corso di trattamento con<br />
CO, non è noto; i CO modificano la concentrazione<br />
di diverse prote<strong>in</strong>e co<strong>in</strong>volte nella cascata coagulativa,<br />
154 tuttavia tali variazioni sembrano essere piuttosto<br />
modeste, visto che i fattori della coagulazione<br />
di solito rimangono <strong>in</strong> range durante la terapia.<br />
Uno studio recente ha evidenziato che i CO si<br />
associano ad una resistenza acquisita alla prote<strong>in</strong>a<br />
C attivata (APC) particolarmente evidente nelle donne<br />
che assumono i CO di terza generazione. 155 Gli<br />
stessi autori 156 hanno <strong>in</strong>oltre dimostrato che i CO<br />
contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel,<br />
determ<strong>in</strong>ano un aumento maggiore dei<br />
fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore<br />
V. Inf<strong>in</strong>e, nello stesso campione il trattamento<br />
con CO contenenti il desogestrel determ<strong>in</strong>ava una<br />
riduzione significativa di prote<strong>in</strong>a S e di antitromb<strong>in</strong>a,<br />
mentre la prote<strong>in</strong>a C era aumentata <strong>in</strong> maniera<br />
significativa rispetto ai valori basali. 157 Le stesse<br />
modificazioni, sebbene non significative, venivano<br />
osservate anche nel gruppo trattato con CO di<br />
seconda generazione. Rispetto al levonorgestrel, i<br />
CO contenenti desogestrel causano una riduzione<br />
significativa di prote<strong>in</strong>a S sia totale che libera ed<br />
una più marcata resistenza alla APC.<br />
Raccomandazioni<br />
Nelle donne con familiarità per trombosi è<br />
raccomandabile eseguire uno screen<strong>in</strong>g per<br />
trombofilia. Nelle donne che sviluppano eventi<br />
trombotici durante trattamento con CO, va eseguito<br />
uno screen<strong>in</strong>g per trombofilia e vanno<br />
considerati metodi contraccettivi alternativi<br />
(grado C).<br />
Considerare metodi contraccettivi alternativi<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
14<br />
<strong>in</strong> donne con trombofilia severa <strong>in</strong> assenza di<br />
storia personale di TEV (grado C). In donne con<br />
trombofilia non severa senza storia personale di<br />
TEV considerare l’uso di CO contenenti progest<strong>in</strong>ici<br />
di seconda generazione e basse dosi di<br />
estradiolo dopo accurata valutazione con la<br />
donna del rapporto rischio/beneficio (grado C).<br />
Dove non sia possibile sospendere l’uso di CO,<br />
le pazienti vanno valutate come soggetti ad alto<br />
rischio tromboembolico e opportunamente trattate<br />
sia <strong>in</strong> profilassi che <strong>in</strong> terapia, qualora sussistano<br />
fattori di rischio aggiuntivi (grado C).<br />
<strong>Terapia</strong> ormonale sostitutiva<br />
La menopausa è caratterizzata da modificazioni<br />
metaboliche che co<strong>in</strong>volgono sia il sistema emocoagulativo,<br />
con sbilanciamento verso uno stato di<br />
ipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico. Essa,<br />
<strong>in</strong>fatti si associa ad un <strong>in</strong>cremento dei livelli plasmatici<br />
di fibr<strong>in</strong>ogeno, fattore VII e PAI-1 158,159 che<br />
a loro volta determ<strong>in</strong>ano un aumento dell’ antitromb<strong>in</strong>a,<br />
come meccanismo anticoagulante compensatorio,<br />
160 oltre all’aumento delle LDL con riduzione<br />
delle HDL. 161<br />
La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende<br />
un'ampia varietà di farmaci somm<strong>in</strong>istrabili oralmente,<br />
per via transdermica o vag<strong>in</strong>ale. La via orale<br />
è quella più largamente diffusa nel mondo, sia<br />
con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement<br />
therapy: ORT), generalmente utilizzati nelle donne<br />
isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti<br />
anche il progest<strong>in</strong>ico (medrossiprogesterone<br />
acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replacement<br />
therapy: PORT). Quest'ultimo, di solito, viene<br />
somm<strong>in</strong>istrato ciclicamente, cioè nella seconda<br />
metà del ciclo oppure <strong>in</strong> modo cont<strong>in</strong>uo. 162 Analogamente,<br />
i preparati transdermici contenenti estradiolo<br />
(E2) possono essere somm<strong>in</strong>istrati ciclicamente<br />
(21 gg su 28 di ciclo terapeutico) oppure <strong>in</strong> modo<br />
cont<strong>in</strong>uo. Il razionale della terapia ciclica è rappresentato<br />
dall'azione preventiva che la perdita ematica,<br />
conseguente la sospensone del trattamento,<br />
dovrebbe avere sull'iperplasia dell'endometrio; il<br />
possibile svantaggio è, <strong>in</strong>vece, rappresentato dalla<br />
riesacerbazione dei s<strong>in</strong>tomi climaterici nel periodo<br />
senza terapia.<br />
I differenti effetti della terapia transdermica,<br />
rispetto alla terapia orale, sul metabolismo epatico<br />
e, dunque, sui parametri emocoagulativi sono stati<br />
<strong>in</strong>dagati da Kroon 163 <strong>in</strong> uno studio condotto su 23<br />
donne (40-57 aa) <strong>in</strong> menopausa chirurgica. Rispetto<br />
ai valori basali, la HRT orale e quella transdermi-<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002<br />
E. Grandone et al.<br />
ca determ<strong>in</strong>ano un aumento di fattore VII:C<br />
(p
donne a maggior rischio sembrano essere quelle <strong>in</strong><br />
trattamento da m<strong>in</strong>or tempo. Come sottol<strong>in</strong>eato da<br />
McKenna 168 se la HRT è un fattore di rischio per TEV,<br />
allora la prevalenza degli eventi tromboembolici<br />
dovrebbe aumentare proporzionalmente alla durata<br />
del trattamento.<br />
Interessanti <strong>in</strong>formazioni sul rischio tromboembolico<br />
da HRT <strong>in</strong> presenza di altri fattori di rischio<br />
trombotico emergono da un importante studio randomizzato<br />
<strong>in</strong> doppio-cieco (HERS). 170 Tutte le donne<br />
partecipanti allo studio erano affette da patologia<br />
coronarica, non avevano assunto HRT da almeno 3<br />
mesi e avevano un’anamnesi negativa per TEV.<br />
Durante il periodo di osservazione (10.985 annidonna)<br />
47 donne hanno riferito eventi tromboembolici:<br />
34 nel gruppo trattato con HRT e 13 nel gruppo<br />
trattato con placebo (RR 2.7, 95% CI 1.4-5.0;<br />
p=0.003). Rispetto al placebo, la HRT è stata associata<br />
ad un maggior numero sia di TVP (25 vs 9, RR<br />
2.8, 95% CI 1.3-6.0; p=0.008) che di EP (11 vs 4, OR<br />
2.8, 95% CI 0.9-8.7; p=0.08). Analizzando i dati per<br />
anno di osservazione, si assiste ad una progressiva<br />
riduzione del rischio di EP (p=0.05), mentre nessun<br />
cambiamento è stato osservato per le TVP. Inf<strong>in</strong>e,<br />
l’analisi multivariata dei differenti fattori di rischio<br />
<strong>in</strong>dividuali ha evidenziato che l’unico fattore di<br />
rischio <strong>in</strong>dipendente per TEV, oltre alla terapia ormonale,<br />
è l’età all’epoca dell’ultima mestruazione >52<br />
aa (RR 3.6, 95% CI 2.0-6.4); questo dato potrebbe<br />
essere spiegato da una maggiore produzione endogena<br />
di estrogeni, o da altre differenze ormonali,<br />
nelle donne che raggiungono la menopausa <strong>in</strong> età<br />
più avanzata. Durante il periodo di osservazione,<br />
<strong>in</strong>vece, il rischio di TEV è risultato aumentato nelle<br />
donne che avevano avuto fratture degli arti <strong>in</strong>feriori<br />
(RR 18.1, 95% CI 5.4-60.4), che avevano sviluppato<br />
neoplasie maligne (RR 3.9, 95% CI 1.6-9.4) e<br />
<strong>in</strong> quelle sottoposte ad <strong>in</strong>terventi chirurgici od ospedalizzate<br />
da meno di 90 gg (RR 4.9 e 5.7, rispettivamente).<br />
Le donne con <strong>in</strong>farto del miocardio hanno<br />
mostrato un rischio 2 volte maggiore di sviluppare<br />
un episodio di TEV durante il periodo di osservazione,<br />
rischio che aumentava f<strong>in</strong>o a 6 volte durante<br />
i primi 90 gg dall’<strong>in</strong>farto (RR 5.9, 95% CI 2.3-<br />
15.3; p
16<br />
Particolare attenzione dovrebbere essere<br />
posta, <strong>in</strong>oltre, nel prescrivere HRT alle pazienti<br />
obese, con età menopausale avanzata e <strong>in</strong> quelle<br />
con anamnesi familiare e personale positiva<br />
per TEV (grado C).<br />
Nelle donne che devono <strong>in</strong>iziare HRT si raccomanda<br />
un'accurata anamnesi personale e familiare<br />
relativamente al TEV e la valutazione di<br />
fattori rischio addizionali (grado C).<br />
In presenza di storia personale o familiare di<br />
TEV, si raccomanda screen<strong>in</strong>g trombofilico (grado<br />
C). In caso di trombofilia si consiglia cautela<br />
nella prescrizione, con attenta valutazione del<br />
rapporto rischio-beneficio.<br />
APPENDICE<br />
Classificazione dei livelli di evidenza<br />
Ia Evidenza ottenuta da meta-analisi o da trial cl<strong>in</strong>ici<br />
randomizzati.<br />
Ib Evidenza ottenuta da almeno un trial cl<strong>in</strong>ico randomizzato.<br />
IIa Evidenza ottenuta da almeno uno studio cl<strong>in</strong>ico<br />
controllato ben disegnato non randomizzato.<br />
IIb Evidenza ottenuta da almeno uno studio ben<br />
disegnato di un altro tipo.<br />
III Evidenza ottenuta da studi descrittivi non sperimentali,<br />
come studi comparativi, studi di correlazione<br />
e case-report.<br />
IV Evidenza ottenuta da report di un Comitato di<br />
esperti o derivata da op<strong>in</strong>ioni e/o esperienza cl<strong>in</strong>ica<br />
di autorità nel settore.<br />
Grado di raccomandazioni<br />
— Raccomandazioni di grado A: trial cl<strong>in</strong>ici randomizzati.<br />
— Raccomandazioni di grado B: evidenze da studi<br />
sperimentali o osservazionali non randomizzati.<br />
— Raccomandazioni di grado C: evidenze da piccoli<br />
studi o derivanti dall'op<strong>in</strong>ione di esperti nel settore.<br />
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<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> sulla profilassi della<br />
trombosi venosa profonda e<br />
dell’embolia polmonare <strong>in</strong> chirurgia<br />
g<strong>in</strong>ecologica<br />
DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)<br />
COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA<br />
MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO<br />
PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)<br />
Introduzione<br />
La prevenzione della trombosi venosa profonda<br />
(TVP) e dell’embolia polmonare (EP) rappresenta<br />
uno degli <strong>in</strong>terventi più importanti per ottenere<br />
una riduzione delle complicanze post-chirurgiche.<br />
In chirurgia g<strong>in</strong>ecologica la TVP presenta un’<strong>in</strong>cidenza<br />
relativamente elevata, compresa tra il 4% ed<br />
il 45% degli <strong>in</strong>terventi, ed è circa doppia nelle<br />
pazienti operate per patologia oncologica. Questo<br />
dato è particolarmente rilevante se si considera<br />
che l’EP, spesso complicanza della TVP, è la causa<br />
di circa 1/5 delle morti perioperatorie per isterectomia.<br />
1,2<br />
Una profilassi razionale si basa sulla conoscenza<br />
dei fattori di rischio. 3 Esistono diverse proposte<br />
di quantificazione del rischio basate su caratteristiche<br />
proprie della paziente e del tipo di <strong>in</strong>tervento.<br />
Si possono così classificare situazioni a basso,<br />
medio e alto rischio tromboembolico venoso<br />
da affrontare con metodi di prevenzione fisica e/o<br />
farmacologica. Inoltre, diverse condizioni <strong>in</strong>crementano<br />
il rischio di TVP <strong>in</strong> ambito chirurgico, <strong>in</strong><br />
modo particolare l'età avanzata, pregressi eventi<br />
tromboembolici venosi, la chirurgia per malattia<br />
neoplastica, e le procedure eseguite per via addom<strong>in</strong>ale<br />
piuttosto che per via vag<strong>in</strong>ale. 4<br />
La chirurgia g<strong>in</strong>ecologica, rispetto ad altri tipi di<br />
chirurgia, presenta alcune peculiarità che rendono<br />
particolarmente rilevante il rischio di tromboembolismo<br />
venoso (TEV). In primo luogo, le correlazioni<br />
di ord<strong>in</strong>e ormonale. L’uso di contraccettivi<br />
orali o il ricorso alla terapia ormonale sostitutiva<br />
aumentano il rischio di TEV di circa 4 volte. 5-7<br />
Inoltre, la chirurgia g<strong>in</strong>ecologica riguarda un<br />
distretto anatomico particolare, con patologia<br />
occupante spazio <strong>in</strong> una zona di drenaggio del circolo<br />
periferico. È necessario <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e ricordare che il<br />
<strong>L<strong>in</strong>ee</strong> <strong>guida</strong> <strong>SISET</strong> <strong>in</strong> <strong>Ostetricia</strong> e G<strong>in</strong>ecologia<br />
haematologica 2002; 87<br />
(supplement to no. 12):21-26<br />
Correspondence: Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Università<br />
di Firenze, Centro Trombosi, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze.<br />
10% della popolazione femm<strong>in</strong>ile ha più di 65 anni<br />
e che circa il 30% degli <strong>in</strong>terventi g<strong>in</strong>ecologici viene<br />
effettuato su donne di oltre 65 anni.<br />
Nel caso della chirurgia g<strong>in</strong>ecologica per malattia<br />
neoplastica, molti dei fattori di rischio vengono<br />
a sommarsi nella s<strong>in</strong>gola paziente, quali la presenza<br />
della malattia neoplastica di per sé, e l'età<br />
avanzata; <strong>in</strong> alcuni casi può verificarsi la compressione<br />
delle maggiori vene del distretto pelvico<br />
da parte della massa neoplastica, nonché una<br />
loro lesione durante la procedura chirurgica. L'<strong>in</strong>tervento<br />
ha spesso lunga durata e non sempre è<br />
radicale; si realizza <strong>in</strong>oltre spesso una riduzione<br />
della mobilità nel post-operatorio, senza considerare<br />
le potenzialità trombogeniche della chemioterapia,<br />
qualora questa venga <strong>in</strong>staurata.<br />
Come <strong>in</strong> altri tipi di chirurgia, nonostante i trombi<br />
<strong>in</strong>iz<strong>in</strong>o a formarsi durante l'<strong>in</strong>tervento o immediatamente<br />
dopo, 8 la maggior parte degli eventi<br />
diventa cl<strong>in</strong>icamente manifesto dopo la dimissione.<br />
9<br />
Quantificazione del rischio<br />
Vi sono varie proposte di quantificazione del<br />
rischio di TEV <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica. Nella valutazione<br />
dell’International Consensus Statement,<br />
che è quella più largamente utilizzata e a cui faremo<br />
riferimento (Tabella 1), si attua una dist<strong>in</strong>zione<br />
tra chirurgia vag<strong>in</strong>ale e addom<strong>in</strong>ale, si <strong>in</strong>troduce<br />
come fattore di rischio aggiuntivo la terapia<br />
estrogenica nelle donne giovani e si sottol<strong>in</strong>ea l’alto<br />
rischio <strong>in</strong> caso di patologia oncologica o di pregressa<br />
TVP. 1 Esistono poi altre classificazioni che<br />
hanno avuto m<strong>in</strong>ore diffusione, fra le quali quella<br />
della Assistance Publique-Hopitaux de Paris<br />
(Tabella 2) che applica un punteggio sia ad alcuni<br />
parametri della procedura chirurgica che ad alcu-<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
22<br />
Tabella 1. Def<strong>in</strong>izione del rischio di TEV <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica<br />
(da International Consensus Statement, 1997, modificato).<br />
Chirurgia* Età Fattori di rischio<br />
Basso rischio M<strong>in</strong>ore
La profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica<br />
pneumatica <strong>in</strong>termittente (CPI), riportando una<br />
riduzione del rischio di TVP s<strong>in</strong>tomatica ed EP del<br />
69%; 19 peraltro è bene precisare che tale rassegna<br />
prende <strong>in</strong> considerazione anche studi con casistiche<br />
diverse (non g<strong>in</strong>ecologiche).<br />
Gli studi analizzati nella recente rassegna di<br />
Geerts relativi all’impiego della CPI per la prevenzione<br />
della malattia tromboembolica venosa <strong>in</strong> chirurgia<br />
g<strong>in</strong>ecologica sono stati quattro. 20-23 L'impiego<br />
della CPI solo durante l'<strong>in</strong>tervento e nelle prime<br />
24 ore dopo l'<strong>in</strong>tervento non si è dimostrato efficace,<br />
20 mentre la CPI cont<strong>in</strong>uata per almeno 5 giorni<br />
dopo l'<strong>in</strong>tervento è risultata efficace nella prevenzione<br />
della TEV, dando luogo, <strong>in</strong> due studi, ad<br />
una protezione paragonabile a quella ottenuta con<br />
basse dosi di epar<strong>in</strong>a. 21,22 In un recente studio randomizzato<br />
condotto <strong>in</strong> donne sottoposte ad <strong>in</strong>tervento<br />
chirurgico per neoplasia g<strong>in</strong>ecologica, la CPI<br />
è risultata di efficacia paragonabile a quella dell’epar<strong>in</strong>a<br />
a basso peso molecolare (EBPM) (daltepar<strong>in</strong>a<br />
al dosaggio di 2500 UI sc 1-2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento,<br />
2500 UI 12 ore dopo la prima somm<strong>in</strong>istrazione,<br />
poi 5000 UI/die). 23<br />
Le evidenze più forti dell'efficacia della profilassi<br />
<strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica sono state ottenute con<br />
l'impiego dell'epar<strong>in</strong>a non frazionata (ENF) a basso<br />
dosaggio. Nella rassegna pubblicata da Maxwell<br />
sono stati analizzati i dati di diversi trials di confronto<br />
fra ENF vs. nessuna modalità di profilassi, 19<br />
ottenendo una riduzione globale del rischio di TVP<br />
s<strong>in</strong>tomatica e di EP del 68% (va ricordato che tale<br />
dato è ottenuto tenendo <strong>in</strong> considerazione anche<br />
studi condotti <strong>in</strong> casistiche non g<strong>in</strong>ecologiche).<br />
Analogamente, nei sei trials randomizzati con un<br />
gruppo di controllo non trattato presi <strong>in</strong> considerazione<br />
da Geerts et al., con la somm<strong>in</strong>istrazione di<br />
basse dosi di ENF è stata ottenuta una riduzione del<br />
rischio relativo per TVP del 64% (20% vs 7%). 12-15,24-<br />
25 Nelle pazienti sottoposte a chirurgia g<strong>in</strong>ecologica<br />
per malattia neoplastica sono stati ottenuti<br />
m<strong>in</strong>ori benefici con ENF a basso dosaggio due volte<br />
al dì rispetto a quelle sottoposte a chirurgia per<br />
malattia benigna; 13,26 nelle pazienti con malattia<br />
neoplastica risulta <strong>in</strong>fatti più efficace un regime<br />
profilattico che preveda tre somm<strong>in</strong>istrazioni al dì<br />
di ENF a basso dosaggio anziché due. 13,15,22 Un<br />
aumento degli eventi emorragici con il trattamento<br />
con ENF a basse dosi è stato descritto solo <strong>in</strong><br />
alcuni studi, 22,26 ma non <strong>in</strong> altri. 15 Il rischio di complicanza<br />
emorragica medica (necessità trasfusionale)<br />
e complicanza emorragica chirurgica (necessità<br />
di re<strong>in</strong>tervento) è stato quantificato rispettivamente<br />
<strong>in</strong>torno al 5% e 2%, sia per il trattamen-<br />
23<br />
Tabella 3. Modalità di prevenzione farmacologica della TEV<br />
con epar<strong>in</strong>a <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica (rischio moderato).<br />
ENF Epar<strong>in</strong>a 5000 UI sc, ogni 12 ore <strong>in</strong>iziando 1-2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento<br />
EBPM* Daltepar<strong>in</strong>a, 2500 UI sc 1-2 h prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo<br />
l’<strong>in</strong>tervento.<br />
Enoxapar<strong>in</strong>a, 2000 UI sc 1-2 h prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo<br />
l’<strong>in</strong>tervento.<br />
Nadropar<strong>in</strong>a, 2850 UI sc 2-4 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì<br />
dopo l’<strong>in</strong>tervento.<br />
T<strong>in</strong>zapar<strong>in</strong>a, 3500 UI sc 2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo<br />
l’<strong>in</strong>tervento.<br />
*Dosi espresse <strong>in</strong> unità anti-Xa. NB. Le EBPM <strong>in</strong>dicate corrispondono a quelle<br />
utilizzate <strong>in</strong> studi cl<strong>in</strong>ici controllati. Anche se le proprietà farmacod<strong>in</strong>amiche delle<br />
varie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,<br />
oltre a quelle <strong>in</strong>dicate <strong>in</strong> tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possano<br />
essere ugualmente efficaci.<br />
to con ENF che per quello con EBPM. 19 L'aspir<strong>in</strong>a e<br />
il destrano hanno dimostrato un'efficacia da 2 a 4<br />
volte <strong>in</strong>feriore rispetto all' ENF a basso dosaggio <strong>in</strong><br />
chirurgia g<strong>in</strong>ecologica, per cui l'impiego di questi<br />
farmaci non è raccomandato. 24–26,27<br />
Tre studi di piccole dimensioni hanno dimostrato<br />
l'efficacia della profilassi con anticoagulanti orali<br />
a dosaggio pieno o <strong>in</strong> m<strong>in</strong>i dosi, <strong>in</strong>iziando il trattamento<br />
almeno una settimana prima dell'<strong>in</strong>tervento,<br />
rispetto all'assenza di profilassi, 14,28-29 anche<br />
se l' ENF a basso dosaggio ha almeno la stessa efficacia<br />
ed una maggiore maneggevolezza. 14 La warfar<strong>in</strong>a<br />
non è consigliata per la profilassi di rout<strong>in</strong>e,<br />
ma può avere un ruolo importante quando l’epar<strong>in</strong>a<br />
a basse dosi è contro<strong>in</strong>dicata (per esempio<br />
quando vi è una storia di trombocitopenia da epar<strong>in</strong>a).<br />
Nonostante esistano pochi studi <strong>in</strong> letteratura di<br />
confronto fra EBPM vs nessun trattamento nella<br />
prevenzione della malattia tromboembolica venosa,<br />
le EBPM sembrano avere una efficacia paragonabile<br />
a quella dell'epar<strong>in</strong>a a basso dosaggio,30–34<br />
con una riduzione del rischio di TVP s<strong>in</strong>tomatica<br />
ed EP stimata da Maxwell e coll <strong>in</strong>torno al 68%.19<br />
In una serie non controllata di 2030 pazienti sottoposte<br />
ad <strong>in</strong>terventi di chirurgia g<strong>in</strong>ecologica<br />
maggiore, a cui veniva somm<strong>in</strong>istrata enoxapar<strong>in</strong>a<br />
al dosaggio di 20 mg una volta al dì, è stato documentato<br />
un solo caso di EP fatale, e solo 7 pazienti<br />
(0.3%) hanno avuto eventi tromboembolici s<strong>in</strong>tomatici.35<br />
In un recente studio retrospettivo la<br />
somm<strong>in</strong>istrazione di nadropar<strong>in</strong>a al dosaggio di<br />
2.850 UI (espresse secondo la più recente classificazione<br />
della Pharmacopea Europea) 2 ore prima<br />
dell’<strong>in</strong>tervento seguita da 2.850 UI/die <strong>in</strong> pazienti<br />
haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002
24<br />
Tabella 4. Modalità di prevenzione farmacologica della TEV<br />
con epar<strong>in</strong>a <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica (alto rischio).<br />
ENF Epar<strong>in</strong>a 5000 UI sc, ogni 8 ore, <strong>in</strong>iziando 1-2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento<br />
EBPM* Daltepar<strong>in</strong>a, 5000 UI sc 8-12 h prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo<br />
l’<strong>in</strong>tervento<br />
Enoxapar<strong>in</strong>a, 4000 UI sc 12 h prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo<br />
l’<strong>in</strong>tervento<br />
Nadropar<strong>in</strong>a 3800 UI 12 h prima dell’<strong>in</strong>tervento e una volta al dì dopo l’<strong>in</strong>tervento<br />
*Dosi espresse <strong>in</strong> unità anti-Xa. NB. 1. Le EBPM <strong>in</strong>dicate corrispondono a quelle<br />
utilizzate <strong>in</strong> studi cl<strong>in</strong>ici controllati. Anche se le proprietà farmacod<strong>in</strong>amiche delle<br />
varie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,<br />
oltre a quelle <strong>in</strong>dicate <strong>in</strong> tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possano<br />
essere ugualmente efficaci. 2. In chirurgia oncologica è raccomandata una durata<br />
della profilassi per almeno un mese. Tale raccomandazione deriva da uno studio<br />
condotto con enoxapar<strong>in</strong>a 40 mg/die <strong>in</strong> un gruppo eterogeneo di pazienti<br />
con neoplasie addom<strong>in</strong>ali e pelviche. Per analogia con altre condizioni è<br />
ragionevole che anche le altre EBPM alle dosi comuni per l’alto rischio siano efficaci<br />
per questa <strong>in</strong>dicazione.<br />
sottoposte a chirurgia g<strong>in</strong>ecologica, si è dimostrata<br />
efficace nella prevenzione della TVP (p
La profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare <strong>in</strong> chirurgia g<strong>in</strong>ecologica<br />
mandabile, come <strong>in</strong> altri tipi di chirurgia, somm<strong>in</strong>istrare<br />
la prima dose di EBPM 1-4 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento<br />
per i bassi dosaggi e 8-12 ore prima<br />
dell’<strong>in</strong>tervento per gli alti dosaggi.<br />
Utilizzo delle epar<strong>in</strong>e a basso peso<br />
molecolare nelle pazienti sottoposte ad<br />
anestesia sp<strong>in</strong>ale<br />
Particolari precauzioni vanno usate con le EBPM<br />
nelle pazienti sottoposte ad anestesia sp<strong>in</strong>ale o<br />
quando vengano applicati cateteri epidurali per l'anestesia<br />
o l'analgesia regionale poiché sono stati<br />
descritti casi di ematoma con compressione midollare.<br />
È necessario qu<strong>in</strong>di che la terapia o la profilassi<br />
antitrombotica venga usata con prudenza<br />
facendo attenzione che sia il posizionamento che<br />
la rimozione del catetere anestesiologico non co<strong>in</strong>cidano<br />
con la fase di picco dell’epar<strong>in</strong>emia e del<br />
suo effetto anticoagulante, per cui è sconsigliabile<br />
somm<strong>in</strong>istrare EBPM nelle 10-12 ore immediatamente<br />
precedenti e nelle 2-4 ore successive a<br />
queste manovre. 39 In assenza di dati solidi esistono<br />
atteggiamenti più conservativi che consigliano<br />
attese maggiori (8-12 ore). 40 Nel caso <strong>in</strong> cui ci siano<br />
stati traumatismi nella puntura o difficoltà nell’<strong>in</strong>serimento<br />
del catetere si raccomanda di eseguire<br />
la successiva somm<strong>in</strong>istrazione di EBPM ad<br />
almeno 24 ore dall’<strong>in</strong>tervento (raccomandazione di<br />
grado C). 11,39<br />
Raccomandazioni (classi di rischio secondo<br />
Tabella 1)<br />
Basso rischio: nessun trattamento farmacologico,<br />
mobilizzazione precoce e adeguata idratazione,<br />
eventualmente calze elastiche a compressione<br />
graduata (grado C).<br />
Medio rischio: i) ENF 5000 UI due volte al dì<br />
(eseguendo la prima <strong>in</strong>iezione 2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento)<br />
(grado A). ii) EBPM (a seconda del<br />
preparato da 2000 a 3500 UI anti-Xa una volta<br />
al dì <strong>in</strong>iziando 2-4 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento)<br />
(grado C). iii) CPI <strong>in</strong>iziata immediatamente<br />
prima dell'<strong>in</strong>tervento e proseguita per almeno<br />
5 giorni (grado C).<br />
Rischio elevato: i) ENF 5000 UI tre volte al dì<br />
(eseguendo la prima <strong>in</strong>iezione 2 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento)<br />
(grado A); ii) EBPM (a seconda del<br />
preparato da 3800 a 5000 UI anti-Xa al dì <strong>in</strong>iziando<br />
10-12 ore prima dell’<strong>in</strong>tervento) (grado<br />
C); iii) l’associazione di mezzi di profilassi meccanica<br />
con calze elastiche o CPI al trattamento<br />
con epar<strong>in</strong>a può apportare ulteriore protezione<br />
(grado C); iv) nelle pazienti operate per neo-<br />
25<br />
plasie g<strong>in</strong>ecologiche addom<strong>in</strong>ali o pelviche si<br />
raccomanda la profilassi con EBPM per almeno<br />
un mese (grado C). v) Nelle pazienti sottoposte<br />
ad irradiazione pelvica post-chirurgia per neoplasia<br />
g<strong>in</strong>ecologica è raccomandata un’estensione<br />
della profilassi antitrombotica per la durata<br />
della radioterapia (grado C).<br />
Anestesia sp<strong>in</strong>ale. In caso di anestesia sp<strong>in</strong>ale<br />
le manovre <strong>in</strong>vasive (posizionamento e/o<br />
rimozione di catetere) vanno eseguite non prima<br />
di 10-12 ore dall'ultima somm<strong>in</strong>istrazione<br />
di EBPM. La successiva somm<strong>in</strong>istrazione di<br />
EBPM deve essere eseguita a non meno di 8-<br />
12 ore di distanza (grado C). Nel caso <strong>in</strong> cui ci<br />
siano stati traumatismi nella puntura o difficoltà<br />
nell’<strong>in</strong>serimento del catetere si raccomanda<br />
di eseguire la successiva somm<strong>in</strong>istrazione<br />
di EBPM ad almeno 24 ore dall’<strong>in</strong>tervento<br />
(grado C).<br />
Nota<br />
Pur nella sostanziale omogeneità dei concetti<br />
generali, manca ancora una def<strong>in</strong>izione univoca<br />
delle classi di rischio e alcune delle raccomandazioni<br />
qui riportate sono solo di grado C.<br />
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